CN115501122A - 抗菌矿化水凝胶与前体材料及其制备和应用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有抗菌和矿化功能的凝胶及其前体材料与其制备及应用，所述凝胶材料通过所述前体材料静置交联得到，所述前体材料包括由多巴胺基团接枝大分子聚合物得到的改性大分子聚合物、光敏剂及含有钙和硅元素的生物活性玻璃，所述改性大分子聚合物为多巴胺和/或盐酸多巴胺与氧化后的所述大分子聚合物形成的席夫碱类聚合物。本发明的水凝胶材料同时具有良好的杀菌及矿化能力及生物安全性。
Description
技术领域
本发明属于水凝胶材料的技术领域，具体涉及抗菌矿化水凝胶的技术领域。
背景技术
口腔中细菌侵蚀引发的牙齿脱矿是龋齿产生的重要因素，如若想阻止龋齿的产生和发展，必须同时解决细菌侵蚀和牙齿脱矿的问题，即需要杀死细菌的同时促进牙齿再矿化。传统的杀菌手段通常为使用抗生素及抗菌剂。其中，抗生素虽然简单有效，但容易使细菌产生耐药性，从而导致抗生素效力下降乃至失效；而许多抗菌剂在杀死细菌的同时，也会对人体产生一定的危害，亟需一种高效杀菌且生物危害低的材料。
光热/光动力疗法近年来因其高效性、低耐药性和可控性而广受欢迎，基于可产生热能和单线态氧的光敏剂为基础，设计可负载光敏剂的抗菌水凝胶具有重要意义。进一步引入能释放钙磷离子的生物活性玻璃作为矿物质来源，有望在牙齿表面促进无定型磷酸钙和羟基磷灰石的形成。但面对口腔复杂的动态液体环境，如何设计制备能有效负载光敏剂和生物活性玻璃的材料仍然是重要难题。
因而，开发同时具有杀菌及矿化能力的、具有较高生物安全性的水凝胶材料为亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术的缺陷，本发明的目的在于提出一种兼具杀菌矿化能力的水凝胶材料及其前体材料的制备方法，所制得的水凝胶材料同时具有良好的生物安全性。
本发明的技术方案如下：
具有抗菌和矿化功能的水凝胶的前体材料的制备方法，其包括：
获得改性大分子聚合物；
将光敏剂、生物活性玻璃、水及所述改性大分子聚合物混合，得到所述前体材料；
其中：
所述生物活性玻璃含有钙和硅元素；
所述改性大分子聚合物为多巴胺和/或盐酸多巴胺与氧化后的透明质酸形成的席夫碱类聚合物；
根据本发明的一些优选实施方式，所述光敏剂选用吲哚菁绿。
根据本发明的一些优选实施方式，所述生物活性玻璃的质量为所述前体材料总质量的5-15％。
根据本发明的一些优选实施方式，所述光敏剂的质量为所述前体材料总质量的0.8％-1.6％。
根据本发明的一些优选实施方式，所述改性大分子聚合物的质量为所述前体材料总质量的38％-55％。
根据本发明的一些优选实施方式，所述改性大分子聚合物的获得包括：
向加有pH为5的磷酸盐缓冲液的透明质酸中加入高碘酸钠，在避光环境下进行反应，将反应后的产物体系进行截留分子量为7000的水透析，并将截留液进行冻干，得到氧化后的透明质酸；
将所述氧化后的透明质酸与盐酸多巴胺在pH为5的磷酸盐缓冲液中进行反应，将反应后的产物体系进行截留分子量为7000的水透析，并将截留液进行冻干，得到多巴胺改性的透明质酸，即所述改性大分子聚合物。
上述制备方法：透明质酸中的羟基被高碘酸钠氧化为醛基，再与盐酸多巴胺形成席夫碱，得到多巴胺改性大分子聚合物。
根据本发明的一些优选实施方式，所述透明质酸与所述高碘酸钠的质量比为1:0.5。
根据本发明的一些优选实施方式，所述氧化后的透明质酸与所述盐酸多巴胺的质量比为1:1。
根据本发明的一些优选实施方式，所述生物活性玻璃的制备包括：
将乙醇、水、十二胺的混合溶液加热至40℃，其后加入原硅酸四乙酯，混合反应后加入磷酸三乙酯，再分批加入四水合硝酸钙，将反应后体系在室温下陈化20～28h，将陈化后得到固体在650℃下烧结，得到所述生物活性玻璃。
根据本发明的一些优选实施方式，所述乙醇、水、原硅酸四乙酯、磷酸三乙酯的体积比为80:25:16:1.5，所述十二胺与所述四水合硝酸钙的质量比为4:3.39；所述烧结的时间为3h。
本发明进一步提供了根据上述制备方法制备得到的所述前体材料。
本发明进一步提供了一种具有抗菌和矿化功能的水凝胶材料，其由上述制备方法制备得到的所述前体材料静置交联得到。
本发明进一步提供了根据上述制备方法制备得到的所述前体材料和/或所述水凝胶材料在制备牙齿修复用材料上的应用。
本发明的前体材料中，多巴胺接枝的大分子聚合物、生物活性玻璃粉末、光敏剂溶液结合后，通过简单的静置，即可发生氧化性交联，得到具有抗菌和矿化双功能水凝胶材料，因此可在牙齿修复中直接进行涂覆应用。
本发明的前体材料或水凝胶材料中，凝胶网络通过多巴胺基团氧化交联形成，多巴胺基团的氧化所需的碱性环境由组分中生物活性玻璃的溶解直接提供，交联过程中，生物活性玻璃溶解的同时释放硅、钙等离子，产生矿化能力，交联后材料中的氧化多巴胺和光敏剂可在近红外条件下产生明显的抗菌效果。
本发明的前体材料静置后，多巴胺基团与生物活性玻璃粉末反应，多巴胺基团得到氧化，多巴胺的氧化过程与光敏剂协同作用后，可产生光热光能，激发水凝胶材料在近红外下的抗菌功能，产生更高的光热转化效率。
本发明的制备方法可通过控制所加入的生物活性玻璃等组分的含量，调控凝胶固化的时间以及凝胶后的力学性能。
附图说明
图1为实施例1中DAHA的合成步骤。
图2为实施例1中DAHA的紫外谱图，可以见到明显的多巴胺峰特征峰，表明多巴胺接枝成功。
图3为实施例1中生物活性玻璃的SEM图片。
图4为实施例2中不同生物活性玻璃含量对凝胶的成胶时间和力学性能的影响对比图。
图5为实施例3中不同组分凝胶近红外照射5min能达到的最高温度随时间的变化对比图。
图6为实施例3中1mg/mL吲哚菁绿浓度、15mg生物活性玻璃凝胶在不同功率光照下的光热性能对比图。
图7为实施例4中不同组分凝胶的抗菌性能对比图。
图8为实施例5中凝胶矿化前后牙齿表面的情况对比图。
具体实施方式
以下结合实施例和附图对本发明进行详细描述，但需要理解的是，所述实施例和附图仅用于对本发明进行示例性的描述，而并不能对本发明的保护范围构成任何限制。所有包含在本发明的发明宗旨范围内的合理的变换和组合均落入本发明的保护范围。
实施例1
通过以下步骤制备具有抗菌和矿化功能的水凝胶材料：
一、参照附图1所示的合成步骤，合成多巴胺改性透明质酸(DAHA)：
(1)在250mL圆底烧瓶中，加入100mL pH为5的磷酸盐缓冲液溶液和1g分子量为80-150万的透明质酸，搅拌至充分溶解，加入0.5g高碘酸钠，在避光、25℃下搅拌5h，最后加入1ml乙二醇中和未反应的高碘酸钠，继续搅拌1h后将产物使用超纯水透析两天，每8h更换一次透析液，截留分子量为7000，将透析后的反应液冻干，得到氧化后透明质酸(AHA)，密封储存于4℃备用；
(2)在250mL圆底烧瓶中，加入100mL pH为5的磷酸盐缓冲液溶液和1g步骤(1)得到的氧化透明质酸，搅拌至充分溶解，加入1g盐酸多巴胺，25℃下搅拌10h后将产物使用超纯水透析两天，每8h更换一次透析液，截留分子量为7000；将透析后的反应液冻干，得到多巴胺改性透明质酸(DAHA)，密封储存于4℃备用。
对所得DAHA进行紫外光谱测试，得到如附图2所示的紫外谱图，其中可见到明显的多巴胺峰特征峰，表明产物中多巴胺接枝成功。
二、合成生物活性玻璃：
在250mL圆底烧瓶中，加入80mL乙醇、25mL超纯水，将再加入4g十二胺搅拌至溶解，将溶液加热到40℃，加入16mL原硅酸四乙酯，1小时后加入1.22mL磷酸三乙酯，再间隔半小时加入3.39g四水合硝酸钙，剧烈搅拌3小时，搅拌完成后，将体系在室温下陈化24h，使用乙醇和超纯水在2500rpm的离心速率下离心洗涤所得产物各3次，其后烘干24h，使用马弗炉以2℃/min升温至650℃，进行3小时烧结，得到生物活性玻璃。
对所得生物活性玻璃进行SEM表征，如附图3所示。
三、合成具有抗菌和矿化功能的水凝胶材料：
(1)配置浓度为0mg/mL、1mg/mL、2mg/mL的吲哚菁绿溶液各三组，分装到九个2mL离心管中，每管400μL，各组吲哚菁绿溶液中均分别加入15mg、22.5mg、30mg步骤二所得生物活性玻璃，再向每组中加入20mg步骤一所得DAHA，涡旋2min混匀，并超声1min防止生物活性玻璃团聚，得到九组凝胶前驱液；
(2)将得到的凝胶前驱液静置5分钟，待多巴胺氧化交联，得到九组不同吲哚菁绿溶液浓度及生物活性玻璃含量的所述水凝胶材料。
实施例2
使用转矩流变仪的振幅模式-时间扫描，对实施例1中吲哚菁绿浓度为1mg/mL，生物活性玻璃添加量为15mg、22.5mg、30mg的三组水凝胶材料的的成胶时间及力学性能进行测试，测试中使用50mm转子，基台温度设置为37℃，间隙设置为8mm，取刚配置好的凝胶前驱液，使用1mL移液枪注射至基台表面，降下转子，待转子降下后擦净溢出的前驱液，并使用甘油封闭基台四周，防止前驱液蒸发或继续溢出，开始测试，测试时长30min。
测试可得到如附图4所示的三组不同生物活性玻璃含量对凝胶的成胶时间和力学性能的影响情况，可以看出，生物活性玻璃添加量越多，凝胶成胶速度就越快，这可能归功于更多生物活性玻璃带来的更高pH值，使多巴胺以更快的速度氧化交联。
实施例3
使用近红外发射器和热成像仪对实施例1的九组水凝胶材料的光热性能进行测试，包括：
将每组制备的400μL的凝胶前驱液，加入2mL离心管中，静置五分钟等待凝胶形成。凝胶形成后，将近红外发射器激光头置于离心管侧面3.5cm处，直射凝胶主体，近红外激光发射器功率设置为0.75W cm-2，功率计实测功率为0.32W cm-2。测试0.32W cm-2照射5min能达到的最高温度随时间的变化、不同功率激光照射5min的温度变化。
测试可得到如附图5所示的不同组分凝胶近红外照射5min能达到的最高温度随时间的变化，及附图6所示的1mg/mL吲哚菁绿浓度、15mg生物活性玻璃添加量的凝胶材料在不同功率光照下的光热性能。可以看出，生物活性玻璃含量对凝胶的光热性能影响不大，相同含量吲哚菁绿的组别之间温度相近，而不同浓度的吲哚菁绿对凝胶的光热性能无明显影响；是否添加光敏剂对凝胶材料的光热性能有决定性影响，添加吲哚菁绿的组别能达到的最高温度要远高于仅靠聚多巴胺能达到的最高温度，并且对照纯吲哚菁绿溶液组，吲哚菁绿与聚多巴胺共同使用可以提高材料的光热转化效率。
实施例4
对实施例1中吲哚菁绿浓度为1mg/mL、2mg/mL，生物活性玻璃添加量为15mg、22.5mg、30mg的六个组的水凝胶材料进行抗菌性能测试，包括：
培养变异链球菌，从-80℃冰箱中取出变链标准株复苏，接种于BHI培养基，37℃厌氧条件下培养24h，挑取单个菌落接种于BHI液体培养基中培养过夜。过夜后，混匀于酶标仪600nm处调整悬液浓度至A＝0.3左右备用。将菌液稀释至106CFU/mL，取100μL注射至凝胶表面，近红外照射5min。照射结束后将凝胶与菌液共同超声3min，使细菌与凝胶分离，将菌液稀释十倍，取100μL涂板，37℃厌氧条件下培养24h，进行菌落计数。
以上测试过程中，另设三组只添加生物活性玻璃，不添加吲哚菁绿的对照组。
测试可得到如附图7所示的不同组分凝胶的抗菌性能，可以看出，是否添加吲哚菁绿对杀菌能力有关键性影响，对照实施例3，无吲哚菁绿的I0组可以达到的最高温度低，几乎无杀菌效果，有吲哚菁绿的I1、I2组能达到的最高温度高，杀菌效果好，而I1、I2组之间没有明显区别。
实施例5
对凝胶进行矿化能力测试，组分为吲哚菁绿含量2％，生物活性玻璃含量为52％，改性透明质酸含量为46％，如下：
取牛牙牙根部分的牙本质，使用切牙机切成边长4mm的正方形牙片，使用600目、2000目、4000目、7000目砂纸梯度打磨牙齿表面，将打磨完毕的牙齿放于次氯酸钠溶液中杀菌保存，其后使用37％磷酸酸蚀剂酸蚀牙齿表面2min，使用洗牙器将剩余的酸蚀剂冲洗干净，牙齿表面的水分使用氮气吹干；
将吹干后的牙齿放于48孔板中，被酸蚀的表面朝上，注射400μL凝胶前驱液至牙齿表面，将牙齿完全覆盖，等待凝胶矿化，向凝胶表面注射400μL模拟唾液，5天后去除牙齿，通过SEM观察牙齿矿化情况，可得到如附图8所示的凝胶矿化前后牙齿表面的情况，可以看出，牙齿表面形成了一层矿化物沉积层，对牙本质小管有很好的封堵效果。
以上实施例仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例。凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应该指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下的改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.具有抗菌和矿化功能的水凝胶的前体材料的制备方法，其特征在于，其包括：
获得改性大分子聚合物；
将光敏剂、生物活性玻璃粉末、水及所述改性大分子聚合物混合，得到所述前体材料；
其中：
所述生物活性玻璃含有钙和硅元素；
所述改性大分子聚合物为多巴胺和/或盐酸多巴胺与氧化后的透明质酸形成的席夫碱类聚合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述光敏剂选用吲哚菁绿。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，所述生物活性玻璃的质量为所述前体材料总质量的5-15％；和/或，所述光敏剂的质量为所述前体材料总质量的0.8％-1.6％；和/或，所述改性大分子聚合物的质量为所述前体材料总质量的38％-55％。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述改性大分子聚合物的获得包括：
(1)向加有pH为5的磷酸盐缓冲液的透明质酸中加入高碘酸钠，在避光环境下进行反应，将反应后的产物体系进行截留分子量为7000的水透析，并将截留液进行冻干，得到氧化后的透明质酸；
(2)将所述氧化后的透明质酸与盐酸多巴胺在pH为5的磷酸盐缓冲液中进行反应，将反应后的产物体系进行截留分子量为7000的水透析，并将截留液进行冻干，得到多巴胺改性的透明质酸，即所述改性大分子聚合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其中，所述透明质酸与所述高碘酸钠的质量比为1:0.5；和/或，所述氧化后的透明质酸与所述盐酸多巴胺的质量比为1:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述生物活性玻璃的制备包括：
将乙醇、水、十二胺的混合溶液加热至40℃，其后加入原硅酸四乙酯，混合反应后加入磷酸三乙酯，再分批加入四水合硝酸钙，将反应后体系在室温下陈化24h，将陈化后得到固体在650℃下烧结，得到所述生物活性玻璃。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其中，所述乙醇、水、原硅酸四乙酯、磷酸三乙酯的体积比为80:25:16:1.5，所述十二胺与所述四水合硝酸钙的质量比为4:3.39；所述烧结的时间为3h。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法制备得到的所述前体材料。
9.一种具有抗菌和矿化功能的水凝胶材料，其由权利要求1-7中任一项所述的制备方法制备得到的所述前体材料静置交联得到。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法制备得到的前体材料和/或根据权利要求9所述的水凝胶材料在制备牙齿修复用材料上的应用。
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