CN115433093A - 一种3-氯-4-三氟甲基苯胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑氯‑4‑三氟甲基苯胺的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)化合物(II)与醋酸酐反应生成化合物(III)；(2)化合物(III)经浓硫酸、硝酸硝化生成化合物(IV)；(3)化合物(IV)脱乙酰基生成化合物(V)；(4)化合物(V)与亚硝酸钠生成重氮盐，在次亚磷酸钠条件下重氮盐分解生成化合物(VI)；(5)化合物(VI)经还原反应生成化合物(I)。本发明制备方法的产率更高。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，尤其是涉及一种3-氯-4-三氟甲基苯胺的制备方法。
背景技术
3-氯-4-三氟甲基苯胺是一类关键的医药中间体，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters,2003,vol.13,#17,p.2929-2932公开了如下合成3-氯-4-三氟甲基苯胺的路线：
上述合成方法中，在合成3-氯-4-三氟甲基苯胺的过程中起始物料3-氯-4-碘硝基苯价格非常昂贵，且最后一步反应用三氟甲基化试剂不仅成本高昂，同时反应操作条件要求高，有异构体生成，后处理纯化麻烦，不利于工业化放大生成。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种3-氯-4-三氟甲基苯胺的制备方法。本发明制备方法的原料易得，产率更高。
本发明的技术方案如下：
本发明的目的在于提供一种3-氯-4-三氟甲基苯胺的制备方法，所述制备方法按照如下路线进行：
所述制备方法包括如下具体步骤：
(1)化合物(II)与醋酸酐反应生成化合物(III)；
(2)化合物(III)经浓硫酸、浓硝酸硝化生成化合物(IV)；
(3)化合物(IV)脱乙酰基生成化合物(V)；
(4)化合物(V)经重氮化脱氨基反应制得化合物(VI)；
(5)化合物(VI)经还原反应生成化合物(I)，即所述3-氯-4-三氟甲基苯胺。
在本发明的一个实施例中，步骤(1)中，化合物(II)与醋酸酐的摩尔比为1:1.0～1.2；反应条件为：温度为0～60℃，反应时间为1～5h。
进一步地，步骤(1)中，具体方法为：将化合物(II)溶于醋酸中，之后滴加醋酸酐，0～60℃下反应1～5h。
在本发明的一个实施例中，步骤(2)中，化合物(III)与浓硝酸的摩尔比为1:1.0～1.5；所述化合物(III)与浓硫酸的重量体积比为1:3g/ml；反应条件为：温度为0～30℃，反应时间为2～6h。
进一步地，步骤(2)中，具体方法为：将化合物(III)与浓硫酸混合，之后加入浓硝酸，0～30℃下反应2～6h。
在本发明的一个实施例中，步骤(2)中，浓硫酸的质量浓度为96～98％；浓硝酸的质量浓度为65～68％。
在本发明的一个实施例中，步骤(3)中，化合物(IV)与氢氧化钠的摩尔比为1:1.0～2.0；反应条件为：温度为60～90℃，反应时间为3～10h。
进一步地，步骤(3)中，具体方法为：将化合物(IV)溶于水中，之后加入氢氧化钠，加热至60～90℃，反应3～10h。
在本发明的一个实施例中，步骤(4)中，化合物(V)经与亚硝酸钠发生重氮化反应，重氮盐在次亚磷酸钠下发生脱氨基反应，过程中的溶剂为浓硫酸；所述化合物(V)与亚硝酸钠、次亚磷酸钠的摩尔比为1:1.2～1.4:2.0～3.0；所述重氮化反应条件为：温度为20～40℃，反应时间为1～3h；所述脱氨基反应的条件为：温度为20～40℃，反应时间为1～3h。
步骤(4)中，浓硫酸的质量浓度为96～98％。
在本发明的一个实施例中，步骤(5)中，还原反应采用铁粉为还原剂，所述化合物(VI)与铁粉的摩尔比为1:1.0～2.0；反应条件为：温度为60～90℃，反应时间为3～10h。
进一步地，步骤(5)中，具体方法为：将化合物(VI)溶于醋酸中，加热至60～90℃，再加入铁粉，保温反应3～10h。
本发明有益的技术效果在于：
本发明采用由3-三氟甲基-4-氯苯胺做起始物料的全合成路线过程中避免了使用价格昂贵的起始物料，且各步反应易处理，不需要过柱的方式纯化等繁琐操作，且各步骤中最低的收率也达73％，总收率达61.9％左右。成本低廉，收率高，非常适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例1所得3-氯-4-三氟甲基苯胺的1H-NMR图谱；
图2为实施例1所得3-氯-4-三氟甲基苯胺的GC图谱。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
一种3-氯-4-三氟甲基苯胺的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)化合物III的合成
向反应瓶中加入195g(1.0mol)3-三氟甲基-4-氯苯胺，1500ml醋酸，降温至0℃滴加122.4g(1.2mol)醋酸酐，滴完保温搅拌5h，HPLC跟踪反应直至3-三氟甲基-4-氯苯胺反应完全；加1000ml水淬灭反应，析出固体，过滤烘干得234.6g的化合物III，摩尔收率：99.0％。
(2)化合物IV的合成
向反应瓶中加入213.3g(0.9mol)化合物III，640ml98％浓硫酸，降温至0℃滴加125g(1.35mol)68％浓硝酸，滴完0℃搅拌4h，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全；降温，淬灭到3000ml水中，固体过滤烘干得243.6g化合物IV，摩尔收率：96％。
(3)化合物V的合成
向反应瓶中加入225.6g(0.8mol)化合物IV，1000ml水，32g(0.8mol)氢氧化钠，加热至90℃搅拌10h，HPLC跟踪反应直至化合物IV反应完全；降温离心烘干得178.6g化合物V，摩尔收率：93％。
(4)化合物VI的合成
向反应瓶中加入300ml98％硫酸，降温至40℃，分批加入58g(0.84mol)亚硝酸钠，再缓慢加入168g(0.7mol)化合物V，控制反应温度40℃搅拌3小时，TLC点板跟踪反应直至化合物V反应完全；
取另外一个反应瓶，依次加入1000ml水、123.2g(1.4mol)次亚磷酸钠，控温40℃抽入上述重氮液，控制反应温度40℃搅拌3小时，TLC点板跟踪反应直至上述重氮化合物反应完全，加二氯乙烷分层，水层二氯乙烷萃取，有机层浓缩，甲醇结晶得115g化合物VI，摩尔收率：73％。
(5)化合物I的合成
向反应瓶中加入90g(0.4mol)化合物VI，400ml醋酸，加热至90℃，分批加入22.4g(0.4mol)铁粉，搅拌反应10h，HPLC跟踪反应直至化合物VI反应完全；过滤，反应液浓缩至干，甲苯重结晶烘干得70.2g化合物I，摩尔收率：90％。
图1为3-氯-4-三氟甲基苯胺的氢谱，1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝8.6Hz,1H，ArH),6.73(d,J＝2.2Hz,1H，ArH),6.56–6.50(m,1H，ArH),4.01(s,2H，NH2)
图2为3-氯-4-三氟甲基苯胺的气相色谱图，可以看出3-氯-4-三氟甲基苯胺的纯度大于98％。
实施例2
一种3-氯-4-三氟甲基苯胺的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)化合物III的合成
向反应瓶中加入195g(1.0mol)3-三氟甲基-4-氯苯胺，1500ml醋酸，降温至30℃滴加112g(1.1mol)醋酸酐，滴完保温搅拌3h，HPLC跟踪反应直至3-三氟甲基-4-氯苯胺反应完全；加1000ml水淬灭反应，析出固体，过滤烘干得229.9g的化合物III，摩尔收率：97.0％。
(2)化合物IV的合成
向反应瓶中加入213.3g(0.9mol)化合物III，640ml98％浓硫酸，降温至20℃滴加100g(1.08mol)68％浓硝酸，滴完20℃搅拌6h，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全；降温，淬灭到3000ml水中，固体过滤烘干得241.1g化合物IV，摩尔收率：95％。
(3)化合物V的合成
向反应瓶中加入225.6g(0.8mol)化合物IV，1000ml水，48g(1.2mol)氢氧化钠，加热至70℃搅拌5h，HPLC跟踪反应直至化合物IV反应完全；降温离心烘干得172.8g化合物V，摩尔收率：90％。
(4)化合物VI的合成
向反应瓶中加入300ml98％硫酸，降温至30℃，分批加入62.8g(0.91mol)亚硝酸钠，再缓慢加入168g(0.7mol)化合物V，控制反应温度30℃搅拌2小时，TLC点板跟踪反应直至化合物V反应完全；
取另外一个反应瓶，依次加入1000ml水、154g(1.75mol)次亚磷酸钠，控温30℃抽入上述重氮液，控制反应温度30℃搅拌2小时，TLC点板跟踪反应直至上述重氮化合物反应完全，加二氯乙烷分层，水层二氯乙烷萃取，有机层浓缩，甲醇结晶得118.1g化合物VI，摩尔收率：75％。
(5)化合物I的合成
向反应瓶中加入90g(0.4mol)化合物VI，400ml醋酸，加热至70℃，分批加入33.6g(0.6mol)铁粉，搅拌反应6h，HPLC跟踪反应直至化合物VI反应完全；过滤，反应液浓缩至干，甲苯重结晶烘干得68.6g化合物I，摩尔收率：88％。
实施例3
一种3-氯-4-三氟甲基苯胺的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)化合物III的合成
向反应瓶中加入195g(1.0mol)3-三氟甲基-4-氯苯胺，1500ml醋酸，升温至60℃滴加102g(1.0mol)醋酸酐，滴完保温搅拌1h，HPLC跟踪反应直至3-三氟甲基-4-氯苯胺反应完全；加1000ml水淬灭反应，析出固体，过滤烘干得232.3g的化合物III，摩尔收率：98.0％。
(2)化合物IV的合成
向反应瓶中加入213.3g(0.9mol)化合物III，640ml98％浓硫酸，降温至30℃滴加83.4g(0.9mol)68％浓硝酸，滴完30℃搅拌2h，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全；降温，淬灭到3000ml水中，固体过滤烘干得236.0g化合物IV，摩尔收率：93％。
(3)化合物V的合成
向反应瓶中加入225.6g(0.8mol)化合物IV，1000ml水，64g(1.6mol)氢氧化钠，加热至60℃搅拌3h，HPLC跟踪反应直至化合物IV反应完全；降温离心烘干得180.5g化合物V，摩尔收率：94％。
(4)化合物VI的合成
向反应瓶中加入300ml98％硫酸，降温至40℃，分批加入67.6g(0.98mol)亚硝酸钠，再缓慢加入168g(0.7mol)化合物V，控制反应温度20℃搅拌1小时，TLC点板跟踪反应直至化合物V反应完全；
取另外一个反应瓶，依次加入1000ml水、184.8g(2.1mol)次亚磷酸钠，控温20℃抽入上述重氮液，控制反应温度20℃搅拌1小时，TLC点板跟踪反应直至上述重氮化合物反应完全，加二氯乙烷分层，水层二氯乙烷萃取，有机层浓缩，甲醇结晶得121.3g化合物VI，摩尔收率：77％。
(5)化合物I的合成
向反应瓶中加入90g(0.4mol)化合物VI，400ml醋酸，加热至60℃，分批加入44.8g(0.8mol)铁粉，搅拌反应3h，HPLC跟踪反应直至化合物VI反应完全；过滤，反应液浓缩至干，甲苯重结晶烘干得66.3g化合物I，摩尔收率：85％。
Claims (8)
1.一种3-氯-4-三氟甲基苯胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法按照如下路线进行：
所述制备方法包括如下具体步骤：
(1)化合物(II)与醋酸酐反应生成化合物(III)；
(2)化合物(III)经浓硫酸、浓硝酸硝化生成化合物(IV)；
(3)化合物(IV)脱乙酰基生成化合物(V)；
(4)化合物(V)经重氮化脱氨基制得化合物(VI)；
(5)化合物(VI)经还原反应生成化合物(I)，即所述3-氯-4-三氟甲基苯胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物(II)与醋酸酐的摩尔比为1:1.0～1.2；反应条件为：温度为0～60℃，反应时间为1～5h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，化合物(III)与浓硝酸的摩尔比为1:1.0～1.5；所述化合物(III)与浓硫酸的重量体积比为1:3g/ml；反应条件为：温度为0～30℃，反应时间为2～6h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，浓硫酸的质量浓度为96～98％；浓硝酸的质量浓度为65～68％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，化合物(IV)与氢氧化钠的摩尔比为1:1.0～2.0；反应条件为：温度为60～90℃，反应时间为3～10h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，化合物(V)经与亚硝酸钠发生重氮化反应，重氮盐在次亚磷酸钠下发生脱氨基反应，过程中的溶剂为浓硫酸；所述化合物(V)与亚硝酸钠、次亚磷酸钠的摩尔比为1:1.2～1.4:2.0～3.0；所述重氮化反应条件为：温度为20～40℃，反应时间为1～3h；所述脱氨基反应的条件为：温度为20～40℃，反应时间为1～3h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，浓硫酸的质量浓度为96～98％。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，还原反应采用铁粉为还原剂，所述化合物(VI)与铁粉的摩尔比为1:1.0～2.0；反应条件为：温度为60～90℃，反应时间为3～10h。
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