CN112679361B - 一种3-氟-5-硝基吡啶-2-甲醛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种3‑氟‑5‑硝基苯甲醛的合成方法。本发明以化合物A作为起始原料，通过浓硫酸环境下生成化合物B，化合物B进行取代反应，生成化合物C，再将其与2,4,6‑三甲基‑1,3,5,2,4,6‑三氧杂三硼杂环己烷等进行反应，合成化合物D，最后与二氧化硒和二氧六环进行反应，合成3‑氟‑5‑硝基苯甲醛，所得到的产物收率较高，纯度高。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种3-氟-5-硝基吡啶-2-甲醛的合成方法。
背景技术
硝基苯甲醛作为一种重要的精细有机化工中间体，其工业应用广泛，需求量大，广泛用于医药燃料和有机合成。目前国内外对邻硝基苯甲醛和对硝基苯甲醛的合成路线的研究较为广泛，就化学合成方法来说主要有：氧化硝化法、置换法、和还原法等。
3-氟-5-硝基苯甲醛是硝基苯甲醛的一种衍生物，其在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前3-氟-5-硝基吡啶-2-甲醛的合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题：针对上述的问题，提供一种3-氟-5-硝基吡啶-2-甲醛的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下所述的技术方案是：
一种3-氟-5-硝基吡啶-2-甲醛的合成方法，该方法的化学式如下：
该合成方法包括如下步骤：
（1）将化合物A、浓硫酸混合，于20～25℃下滴加质量分数65％硝酸，保温反应，即得化合物B；
（2）将化合物B、三氯氧磷加入反应器，设定温度0～3℃，加入五氯化磷，搅拌，加热，反应，即得化合物C；
（3）将化合物C、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷、Pd(dppf)Cl2、碳酸铯和二氧六环，在氮气保护下，进行混合，加热，反应，即得化合物D；
（4）在氮气保护下，将化合物D、二氧化硒和二氧六环加入到反应器中，加热，反应，得化合物E，即为3-氟-5-硝基苯甲醛。
优选地，所述步骤（1）中化合物A、质量分数65％硝酸的质量比为3:4～7，化合物A、浓硫酸的固液g/mL比为1:5。
优选地，所述步骤（2）中化合物B、五氯化磷的质量比为1:2～4，化合物B、三氯氧磷固液g/mL比为1:6。
优选地，所述步骤（3）中化合物C、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷、Pd(dppf)Cl2、碳酸铯的质量比为12:22～25:3～5:70，化合物C、二氧六环固液g/mL比为1:30。
优选地，所述步骤（4）中化合物D、二氧化硒的质量比为4:5～10，化合物D、二氧六环固液g/mL比为1:20。
本发明与其他方法相比，有益技术效果是：
（1）本发明提供了3-氟-5-硝基吡啶-2-甲醛的合成方法，为3-氟-5-硝基苯甲醛的合成提供了合成路线；
（2）本发明提供的3-氟-5-硝基吡啶-2-甲醛的合成方法路线简短，设计合理，且操作简单，易于控制；
（3）本发明以化合物A作为起始原料，通过浓硫酸环境下生成化合物B，化合物B进行取代反应，生成化合物C，再将其与2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷等进行反应，合成化合物D，最后与二氧化硒和二氧六环进行反应，合成3-氟-5-硝基吡啶-2-甲醛，所得到的产物收率较高，纯度高。
具体实施方式
一种3-氟-5-硝基吡啶-2-甲醛的合成方法，该合成方法包括如下步骤：
（1）按照化合物A、质量分数65％硝酸的质量比为3:4～7，化合物A、浓硫酸的固液g/mL比为1:5，进行取料，将化合物A、浓硫酸混合，20~25℃下滴加质量分数65％硝酸，保温反应3～5h，即得化合物B；
（2）按照化合物B、五氯化磷的质量比为1:2～4，化合物B、三氯氧磷固液g/mL比为1:6，进行取料，将化合物B、三氯氧磷加入反应器，设定温度0～3℃，加入五氯化磷，搅拌，加热至60℃，反应3～6h，即得化合物C；
（3）按照化合物C、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷、Pd(dppf)Cl2、碳酸铯的质量比为12:22～25:3～5:70，化合物C、二氧六环固液g/mL比为1:30进行取料，将化合物C、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷、Pd(dppf)Cl2、碳酸铯和二氧六环，在氮气保护下，进行混合，加热至80～90℃，反应15～20h，即得化合物D；
（4）按照化合物D、二氧化硒的质量比为4:5～10，化合物D、二氧六环固液g/mL比为1:20，进行取料，在氮气保护下，将化合物D、二氧化硒和二氧六环加入到反应器中，加热到100～110℃，反应15～20h，得化合物E，即为3-氟-5-硝基吡啶-2-甲醛。
实施例1
一种3-氟-5-硝基吡啶-2-甲醛的合成方法，该合成方法包括如下步骤：
（1）将3g化合物A、15mL浓硫酸混合，25℃下滴加12g质量分数65％硝酸，保温反应5h，TLC检测，原料反应完毕，将反应液缓慢倒入400mL冰水中，黄色固体析出，过滤，滤饼干燥，即得3.8g化合物B。产率为90.6％，纯度为97.6％；
（2）将1g化合物B、6mL三氯氧磷加入反应器，设定温度3℃，加入2g五氯化磷，搅拌，加热至60℃，反应6h，TLC检测，原料反应完毕，将反应液倒入1000mL冰水中，乙酸乙酯萃取（600mL*4），有机相非常小心的加入饱和碳酸氢钠调pH至8，分液，有机相旋干，即得1.03g化合物C，产率为92.2％，纯度为98.6％；
（3）将12g化合物C、22g2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷、3gPd(dppf)Cl2、70g碳酸铯和二氧六环，在氮气保护下，进行混合，加热至90℃，反应20h，HPLC检测原料反应完全，反应液通过硅藻土过滤，浓缩，拌样，过柱，即得10.2g化合物D，产率为96.1％，纯度为97.9％；
（4）在氮气保护下，将4g化合物D、5g二氧化硒和80mL二氧六环加入到反应器中，加热到110℃，反应20h，TLC检测原料反应完全，反应液通过硅藻土过滤，浓缩，拌样，过柱，得4.2g化合物E，即为3-氟-5-硝基吡啶-2-甲醛，产率为96.4％，纯度为98.8％。
1H NMR（d6-DMSO）: 10.11(s,1H), 9.41(d,J=2.1Hz,1H), 8.86(dd,J=10.2Hz,2.1Hz,1H)。
实施例2
一种3-氟-5-硝基吡啶-2-甲醛的合成方法，该合成方法包括如下步骤：
（1）将3g化合物A、15mL浓硫酸混合，20℃下滴加12g质量分数65％硝酸，保温反应3h，TLC检测，原料反应完毕，将反应液缓慢倒入400mL冰水中，黄色固体析出，过滤，滤饼干燥，即得3.7g化合物B，产率为88.2％，纯度为99.1％；
（2）将1g化合物B、6mL三氯氧磷加入反应器，设定温度0℃，加入2g五氯化磷，搅拌，加热至60℃，反应3h，TLC检测，原料反应完毕，将反应液倒入1000mL冰水中，乙酸乙酯萃取（600mL*4），有机相非常小心的加入饱和碳酸氢钠调pH至7，分液，有机相旋干，即得1.05g化合物C，产率为94％，纯度为98.1％；
（3）将12g化合物C、22g2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷、3gPd(dppf)Cl2、70g碳酸铯和二氧六环，在氮气保护下，进行混合，加热至80℃，反应15h，HPLC检测原料反应完全，反应液通过硅藻土过滤，浓缩，拌样，过柱，即得10.4g化合物D，产率为98％，纯度97.2％；
（4）在氮气保护下，将4g化合物D、5g二氧化硒和80mL二氧六环加入到反应器中，加热到100℃，反应15h，TLC检测原料反应完全，反应液通过硅藻土过滤，浓缩，拌样，过柱，得4.3g化合物E，即为3-氟-5-硝基吡啶-2-甲醛，产率98.7％，纯度99.0％。
1H NMR（d6-DMSO）: 10.11(s,1H), 9.41(d,J=2.1Hz,1H), 8.86(dd,J=10.2Hz,2.1Hz,1H)。
Claims (5)
1.一种3-氟-5-硝基吡啶-2-甲醛的合成方法，其特征在于，该方法的化学式如下：
该合成方法包括如下步骤：
（1）将化合物A、浓硫酸混合，于20～25℃下滴加质量分数65％硝酸，保温反应，即得化合物B；
（2）将化合物B、三氯氧磷加入反应器，设定温度0～3℃，加入五氯化磷，搅拌，加热，反应，即得化合物C；
（3）将化合物C、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷、Pd(dppf)Cl2、碳酸铯和二氧六环，在氮气保护下，进行混合，加热，反应，即得化合物D；
（4）在氮气保护下，将化合物D、二氧化硒和二氧六环加入到反应器中，加热，反应，得化合物E，即为3-氟-5-硝基苯甲醛。
2.根据权利要求1所述的3-氟-5-硝基吡啶-2-甲醛的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中化合物A、质量分数65％硝酸的质量比为3:4～7，化合物A、浓硫酸的固液g/mL比为1:5。
3.根据权利要求1所述的3-氟-5-硝基吡啶-2-甲醛的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中化合物B、五氯化磷的质量比为1:2～4，化合物B、三氯氧磷固液g/mL比为1:6。
4.根据权利要求1所述的3-氟-5-硝基吡啶-2-甲醛的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中化合物C、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷、Pd(dppf)Cl2、碳酸铯的质量比为12:22～25:3～5:70，化合物C、二氧六环固液g/mL比为1:30。
5.根据权利要求1所述的3-氟-5-硝基吡啶-2-甲醛的合成方法，其特征在于，所述步骤（4）中化合物D、二氧化硒的质量比为4:5～10，化合物D、二氧六环固液g/mL比为1:20。
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| CN112679361A (zh) | 2021-04-20 |
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Legal Events
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Denomination of invention: A Synthesis Method of 3-Fluoro-5-Nitropyridine-2-Formaldehyde Effective date of registration: 20231020 Granted publication date: 20220513 Pledgee: China Construction Bank Corporation Changzhou Xinbei sub branch Pledgor: ALI BIOLOGICAL NEW MATERIAL (CHANGZHOU) CO.,LTD. Registration number: Y2023980061693 |