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CN114805019B - 一种基于连续流反应技术合成2-芳基-1-环己醇的方法 - Google Patents

一种基于连续流反应技术合成2-芳基-1-环己醇的方法 Download PDF

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CN114805019B CN202210438652.8A CN202210438652A CN114805019B CN 114805019 B CN114805019 B CN 114805019B CN 202210438652 A CN202210438652 A CN 202210438652A CN 114805019 B CN114805019 B CN 114805019B
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Abstract

本发明公开了一种基于连续流反应技术制备2‑芳基‑1‑环己醇的方法。其中涉及一种锂卤交换的连续流工艺。将溴苯或其衍生物与正丁基锂按一定比例泵入连续流反应装置，在特定的低温条件下反应一段时间进行锂卤交换，随后泵入氧化环己烯发生亲核取代反应，最后泵入第四组分三氟化硼乙醚发生开环反应得到2‑芳基‑1‑环己醇产物。本发明利用低温条件下的连续流反应技术，解决了传统釜式反应能耗大，存在放大效应等问题；降低了活性锂试剂的危险系数，使反应在可控的连续化条件下获得了较高的产物纯度，提高了反应效率，具有广泛应用前景。

Description

一种基于连续流反应技术合成2-芳基-1-环己醇的方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，尤其涉及一种基于连续流反应技术制备2-芳基-1-环己醇的方法。
背景技术
2-芳基-1-环己醇是合成众多生物活性分子、药物、及其他材料等的重要中间体。例如：4-环烷氧基苯腈是一种雄激素受体调节剂。可以有效减少皮脂分泌和刺激头发生长，从而给脱发患者带来了福音；氯胺酮是一类静脉全身麻醉药，临床上用于全身麻醉剂或麻醉诱导剂，并有支气管扩张的作用，故也适用于哮喘病人的治疗，同时也可以用于脑血管的扩张剂。2-(2-甲基苯基)-2-硝基环己-1-酮在治疗神经性系统疾病具有良好的效果。而2-芳基-1-环己醇作为合成上述化合物的重要中间体，因此针对其开发快速高效的合成方法具有重要意义。
利用三元环氧化合物氧化环己烯和芳基溴在金属锂试剂(如正、叔丁基锂)的作用下，可以以较理想的收率得到2-芳基-1-环己醇类化合物，是合成该类化合物的一类高效手段。例如，张辅民等以邻氯溴苯和氧化环己烯为原料，采用叔丁基锂作为锂试剂，在低温条件下，可以合成得到2-(2-氯苯基)环己醇，最终合成氯胺酮；薛涛等以2-(2-甲基苯基)环己醇为原料合成了2-(2-甲基苯基)-2-硝基环己-1-酮，该药物具有治疗神经系统的作用；唐世忠等以苯基环己醇为原料，进行氧化，然后利用PTSA催化a-支酮的氟化，可用于氟化季碳中心的构建。
然而，上述反应合成2-芳基-1-环己醇虽然收率高，效果也比较好，但是需要用到危险性较高的叔丁基锂/丁基锂；另外，体系中采用的叔丁基锂和三氟化硼乙醚溶液对水和空气敏感，而且反应需要在零下80℃等低温条件下进行，对反应操作的要求很高。同时，由于反应的危险性以及对温度的苛刻要求，导致该反应难于进行放大生产。目前对于2-芳基-1-环己醇的合成，现有技术存在着诸多问题，包括危险系数，能耗较大，操作繁琐等。因此，针对该类化合物开发新的合成技术具有重要的研究意义和应用价值。
发明内容
为了解决现有技术存在的不足，包括危险系数，能耗较大，操作繁琐等，本发明提出了一种基于连续流反应技术快速制备2-芳基-1-环己醇的方法及其应用。
本发明提供了一种基于连续流反应技术快速制备2-芳基-1-环己醇的方法，该工艺依靠氮气平衡系统压力，利用连续流实验泵设备通过连续进料、出料以实现连续化生产，以物料1为反应物，经锂卤交换反应、亲核取代反应、路易斯酸开环反应，制备得到产物2-芳基-1-环己醇。
本发明方法是利用溴苯、丁基锂、环氧、三氟化硼乙醚，采用连续流动化学技术，合成2-芳基-1-环己醇目标产物。该反应通过依次加料的方式，历经丁基锂与芳基溴的锂卤交换得到芳基锂中间体，进一步与环氧发生亲核取代，再在三氟化硼的作用下发生开环，最终通过水淬灭反应，得到目标产物2-芳基-1-环己醇。
本发明方法的反应路线为：
其中，R表示取代基团为芳环上除了溴取代基之外，任意位点上甲基、甲氧基、卤素(氟，氯)、烷基、芳香基、杂芳香基、烷氧基、氨基、羟基、三氟甲基等取代基中的任意一种或多种。
所述方法包括：
(1)锂卤交换
反应开始前，先将管路充满四氢呋喃，使管路内无空气存在，然后在氮气保护下，将物料1与锂试剂按当量比例泵入连续流反应装置，在第一溶剂中，在-60℃～-80℃温度下，反应5-8分钟进行锂卤交换，生成中间体2；
(2)亲核取代
将所述步骤(1)生成的活性中间体2，继续通入连续流反应装置，然后将氧化环己烯溶液按比例泵入连续流反应装置，在第二溶剂中，在-60℃～-80℃温度下，反应5-7分钟进行亲核取代，生成活性中间体3；
(3)路易斯酸开环
将所述步骤(2)生成的活性中间体3，继续通入连续流反应装置，然后将三氟化硼乙醚溶液按比例泵入连续流反应装置，在第三溶剂中，在-70℃～-85℃温度下，反应8-10分钟，发生开环反应，得到2-芳基-1-环己醇产物。
在一些具体实施方案中，操作步骤包括如下：
先将管路充满四氢呋喃，使管路内无空气存在，然后在氮气保护下，将物料1与丁基锂按一定当量比例泵入连续流反应装置，在-80℃下，反应5min～8min进行锂卤交换，所生成的活性中间体2继续通过连续流动装置；然后将氧化环己烯溶液按一定比例泵入连续流反应装置，在-80℃下，反应5min～7min进行亲核取代，生成中间体3；所生成的活性中间体3继续通入连续流反应装置，然后将三氟化硼乙醚溶液按一定比例泵入连续流反应装置，在-80℃下，反应8min～10min，进行路易斯酸开环，得到2-芳基-1-环己醇。
步骤(1)中，合成中间体2中的物料1溶液中所用的第一溶剂为甲苯、四氢呋喃和无水乙醚中的至少一种，其浓度为0.8mol/L～1.5mol/L，流速为6.0mL/min～10.0mL/min；
合成中间体2中的物料1与丁基锂的的当量比1：1～1.5，所述上述温度为-60℃～-80℃；
合成中间体2中锂卤交换的反应时间为5min～8min；
有机锂试剂为丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂中的一种，其流速为4mL/min～6mL/min；
步骤(2)中，合成中间体3中的氧化环己烯溶液中所用的第二溶剂为甲苯、四氢呋喃和无水乙醚中的至少一种，其浓度为0.8mol/L～1.5mol/L，流速为5mL/min～8mL/min；
合成中间体3中的物料1与氧化环己烯的当量比为1：0.9～1；所述上述温度为-60℃～-80℃；
合成中间体3中亲核取代的反应时间为3min～5min；
步骤(3)中，合成目标产物4即产物2-芳基-1-环己醇时所用到的三氟化硼乙醚溶液中所用的第三溶剂为甲苯、四氢呋喃和无水乙醚中的至少一种，其浓度为1.2mol/L～2.0mol/L，流速为6.5mL/min～10.0mL/min；
合成目标产物4时物料1与三氟化硼乙醚的当量比为1：1.5～2，所述上述温度为-70℃～-85℃；
合成目标产物4时路易斯开环反应的反应时间为5min～10min。
本发明方法中，所述连续流反应装置包括：连续流反应管道，为PTFE特氟龙管或316L不锈钢管；微混混合器；温度控制系统；连续流反应实验泵，连接反应物的进口；连续流反应稳压装置，连接产品的出口；连续流产物收集装置，连接稳压装置的出口。
本发明方法中，所述连续流反应实验泵包括泵1-泵4；其中，
连续流反应实验泵1使物料1的四氢呋喃和甲苯溶液通入到管路中，其中溶液浓度为0.5mol/L～1mol/L，流速为6.0mL/min～10.0mL/min；
连续流反应实验泵2使锂试剂通入到管路中，其流速为4mL/min～6mL/min；
连续流反应实验泵3使氧化环己烯的四氢呋喃溶液通入到管路中，其浓度为0.8mol/L～1.5mol/L，流速为5mL/min～8mL/min；
连续流反应实验泵4使三氟化硼-乙醚的甲苯溶液通入到管路中，其浓度为1.2mol/L～2.0mol/L，流速为6.5～10.0mL/min。
所述反应的整体上反应温度为-80℃，整体上反应的保留时间为20min～30min。
本发明进一步地包括后处理步骤：
步骤4)将产物通过萃取分液得到有机相，然后再用无水硫酸钠将有机相干燥，通过旋转蒸发仪将有机相旋干，得到白色蜡状固体；和/或，
步骤5)所收集的产品通过GC监测，纯度为80～90％。
本发明还提出了如下所示的中间体2，
其中，R表示取代基团为芳环上除了溴取代基之外，任意位点上甲基、甲氧基、卤素(氟，氯)、烷基、芳香基、杂芳香基、烷氧基、氨基、羟基、三氟甲基等取代基中的任意一种或多种。
本发明还提出了一种中间体3，其结构为：
其中，R表示取代基团为芳环上除了溴取代基之外，任意位点上甲基、甲氧基、卤素(氟，氯)、烷基、芳香基、杂芳香基、烷氧基、氨基、羟基、三氟甲基等取代基中的任意一种或多种。
本发明创新有益效果包括，将成本低廉的合成路径与连续流技术相结合，解决了釜试反应的放大效应，降低了活性锂试剂的危险操作系数，降低了反应所需的能耗，节约了成本，为合成2-芳基-1-环己醇提供了一种高效，安全，成本低廉的工艺方法，使反应在可控的连续化条件下获得较高纯度的粗产品(GC纯度为80％～90％)，高于釜试的纯度(GC纯度为65％～70％)。本发明方法中结合了连续流反应具有的较好的传热传质的效果，连续流反应不存在放大效应，避免了放大效应引起的损失，连续流反应具有操作简单，危险系数低等，包括连续流反应装置具有传热传质好，反应时间短，能耗相对较少等优点。本发明提出的使用连续流方法合成2-芳基-1-环己醇的方法，在合成技术领域具有重要意义和应用价值。
附图说明
图1是本发明合成2-芳基-1-环己醇的方法的工艺流程示意图：其中1，2，3，4为所配好的物料；5，6，7，8为连续流实验泵；9，10，11，12为预冷管；13，16，19为微混装置；14，17，20为温度控制装置检测点；15，18，21为反应的反应管；22该系统的稳压装置；23为该系统的接收装置。
图2和图3为工艺流程实物图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1
如图1所示，将溴苯的THF溶液装入三口瓶1中，nBuLi装入三口瓶2中，氧化环己烯的THF溶液装入三口瓶3中，三氟化硼乙醚的甲苯溶液装入三口瓶4中，温度控制装置设置为-60℃，溴苯的THF溶液和nBuLi分别由连续流实验泵5和6打入，使其在反应管15中进行锂卤交换6min；然后将上述所得到的中间体2和氧化环己烯的THF溶液在反应管18中进行亲核取代4min；最后将第二步所得到的中间体3与三氟化硼乙醚的甲苯溶液在反应管21中进行开环，保留时间为7min；然后将反应物通入23(存有1/3的冰水混合物)中进行淬灭，然后将反应液进行分液，盐水洗一次，干燥，旋干通过GC进行分析，得到粗产品的纯度为90.3％；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(t,J＝7.5Hz,2H),7.24(dd,J＝7.6,2.6Hz,3H),3.65(td,J＝10.0,4.2Hz,1H),2.41(m,1H),2.14-2.05(m,1H),1.85(dd,J＝12.2,3.4Hz,2H),1.79-1.70(m,1H),1.59-1.27(m,6H).
实施例2
具体合成过程同本发明实施例1，只是将溴苯换为2-甲基溴苯，温度控制装置设置为-65℃；得到产品的纯度为87.2％；
1HNMR(400MHz,CDC13)δ7.27-7.23(m,1H),7.22-7.14(m,2H),7.13-7.08(m,1H),3.83-3.71(m,1H),2.83-2.68(m,1H),2.36(s,3H),2.18-2.07(m,1H),1.94-1.70(m,3H),1.69-1.59(m,1H),1.51-1.27(m,4H).
实施例3
具体合成过程同本发明实施例2，只是将2-甲基溴苯换为3-甲基溴苯；得到产品的纯度为85.9％；
1HNMR(400MHZ,CDC13)δ7.26-7.18(m,1H),7.09-7.01(m,3H),3.70--3.58(m,1H),2.43-2.35(m,1H),2.34(s,3h),2.14-2.06(m,1h),1.88-1.71(m,3H),1.68-1.60(m,1H),1.56-1.28(m,4h).
实施例4
具体合成过程同本发明实施例1，只是将溴苯换为2-氟溴苯，得到产品的纯度为88.7％；
1H NMR(400MHz,CDC13),δ7.28(m,1H),7.20(m,1H),7.12(m,1H),7.04(m,1H),3.79(m,1H),2.83(m,1H),2.17-2.10(m,1H),1.94-1.81(m,2H),1.81-1.69(m,1H),1.66-1.18(m,4H),0.93-0.79(m,1H).
实施例5
具体合成过程同本发明实施例4,只是将2-氟溴苯换为3-氟溴苯；得到产品的纯度为89.8％；
1H NMR(400MHz,CDC13)δ87.32-7.27(m,1H),7.03(d,J＝7.5Hz,1H),6.94(dd J＝16.8,9.1Hz,2H)、3.64(td,J＝9.9,4.2Hz,1H),2.49-2.38(m,1H),2.12(d,J＝8.0Hz,1H)，1.86(d,J＝10.2Hz,2H)
实施例6
具体合成过程同本发明实施例1，只是将溴苯换为2-氯溴苯温度控制装置设置为-78℃；得到产品的纯度为82.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(q,J＝8.0,7.5Hz,2H),7.21–7.10(m,2H),3.90–3.78(m,1H),3.12(m,1H),2.36(m,1H),2.16(m,1H),1.97–1.65(m,4H),1.55–1.18(m,4H).
实施例7
具体合成过程同本发明实施例1,只是将溴苯换为4-苯基溴苯，温度控制装置设置为-82℃；得到产品的纯度为83.7％
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61-7.68(m,4H),7.48-7.05(m,2H),7.37-7.44(m,3H),3.70-3.78(m,1H),2.50-2.58(m,1H),2.17-2.21(m,1H),1.93-1.98(m,2H),1.85(s,2H),1.38-1.67(m,4H).
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点，本领域技术人员对本发明的简单技术修改或同等替换，都已经被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (4)

1.一种基于连续流反应合成2-芳基-1-环己醇的方法，其特征在于，所述方法依靠氮气平衡系统压力，利用连续流实验泵设备通过连续进料、出料以实现连续化生产，以物料1为反应物，依次经锂卤交换反应、亲核取代反应、路易斯酸开环反应，制备得到产物2-芳基-1-环己醇；所述方法的反应路线如下：
其中，R表示烷基、芳香基、氟或者氯；
所述方法包括以下步骤：
(1)锂卤交换
反应开始前，先将管路充满四氢呋喃，使管路内无空气存在，然后在氮气保护下，将物料1与锂试剂按当量比例泵入连续流反应装置，在第一溶剂中，在-60℃～-80℃温度下，反应5-8分钟进行锂卤交换，生成活性中间体2；所述锂试剂为有机锂试剂，为正丁基锂；
(2)亲核取代
将所述步骤(1)生成的活性中间体2，继续通入连续流反应装置，然后将氧化环己烯溶液按比例泵入连续流反应装置，在第二溶剂中，在-60℃～-80℃温度下，反应5-7分钟进行亲核取代，生成活性中间体3；
(3)路易斯酸开环
将所述步骤(2)生成的活性中间体3，继续通入连续流反应装置，然后将三氟化硼乙醚溶液按比例泵入连续流反应装置，在第三溶剂中，在-70℃～-85℃温度下，反应8-10分钟，发生开环反应，得到2-芳基-1-环己醇产物；
所述连续流反应装置包括：
连续流反应管道为PTFE特氟龙管或316L不锈钢管；
微混混合器；
温度控制系统；
连续流反应实验泵，连接反应物的进口；所述连续流反应实验泵包括泵1-泵4；其中，
连续流反应实验泵1使物料1的四氢呋喃和甲苯溶液通入到管路中，其中溶液浓度为0.5mol/L～1mol/L，流速为6.0mL/min～10.0mL/min；
连续流反应实验泵2使锂试剂通入到管路中，其流速为4mL/min～6mL/min；
连续流反应实验泵3使氧化环己烯的四氢呋喃溶液通入到管路中，其浓度为0.8mol/L～1.5mol/L，流速为5mL/min～8mL/min；
连续流反应实验泵4使三氟化硼-乙醚的甲苯溶液通入到管路中，其浓度为1.2mol/L～2.0mol/L，流速为6.5～10.0mL/min；
连续流反应稳压装置，连接产品的出口；
连续流产物收集装置，连接稳压装置的出口。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
所述步骤(1)中，物料1溶液中所用的第一溶剂为甲苯，四氢呋喃和无水乙醚中的至少一种；
所述步骤(2)中，氧化环己烯溶液中所用的第二溶剂为甲苯，四氢呋喃和无水乙醚中的至少一种；
所述步骤(3)中，三氟化硼乙醚溶液中所用的第三溶剂为甲苯、四氢呋喃和无水乙醚中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
所述步骤(1)中，物料1与锂试剂的当量比为1：1～1.5；
所述步骤(2)中，物料1与氧化环己烯的当量比为1：0.9～1；
所述步骤(3)中，物料1与三氟化硼乙醚的当量比为1：1.5～2。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步地，还包括如下的后处理步骤：
步骤4)将产物通过萃取分液得到有机相，然后再用无水硫酸钠将有机相干燥，通过旋转蒸发仪将有机相旋干，得到白色蜡状固体；
和/或，步骤5)所收集的产品通过GC监测，纯度为80～90％。
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