CN114437059A - 一种氨曲南二聚体杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氨曲南二聚体的制备方法，包括以下步骤，步骤1，以氨曲南叔丁酯为起始物料SM1，以BOC保护的氨曲南主环为SM2，在碱的作用下进行反应得到化合物I；步骤2，以化合物I为反应底物，在20～30℃，酸的作用下进行水解得到化合物II；步骤3，将化合物II与化合物III溶于溶剂中，在20～30℃，碱的作用下进行反应，得到纯度97%以上的化合物IV氨曲南二聚体杂质。适合厂家工业化生成杂质对照品，也同样适合自制杂质对照品使用。以用来对氨曲南进行质量控制，从而保证氨曲南产品的质量。
Description
技术领域
本发明涉及氨曲南，具体涉及氨曲南二聚体及其制备方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
氨曲南是由美国的Bristol-Myers Squibb（百时美施贵宝）开发研制，最早于1984年于意大利上市，1986年在巴基斯坦上市，1988年在印度尼西亚以商品名AZACTAM上市，适用于敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染的治疗，如：尿路感染、下呼吸道感染、败血症、腹腔内感染、妇科感染、术后伤口及烧伤、溃疡等皮肤软组织感染等；亦用于治疗医院内感染中的上述类型感染。
由于抗生素类药品聚合物类杂质对人体会产生较大的不良反应，所以国家食品药品监督管理局要求对抗生素类药品的聚合物杂质必须进行相应研究。氨曲南属于β内酰胺类抗生素，为了保证氨曲南原料药的质量，提高用药安全性，需要对氨曲南二聚体杂质进行准确的定性，并通过合理的方法制备标准品。氨曲南二聚体结构如下：
通过文献调研发现，目前报道的氨曲南二聚体杂质合成方法（European Journal ofPharmaceutical Sciences 3 (1995) 281-291）为：配制氨曲南的浓度为1%～33%，调节反应液的pH=5，在25℃放置60-80h过柱分离纯化得到；该方法产物收率低，分离纯化困难，不利于获得纯度较高的二聚体杂质，无法满足用“杂质外标法”对氨曲南有关物质中的氨曲南二聚体杂质进行控制的要求。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，本发明的目的在于提供一种氨曲南二聚体杂质的制备方法，所得的氨曲南二聚体杂质的纯度达到97%以上，可作为氨曲南原料药质量研究过程的对照品使用。
本发明提供的一种氨曲南二聚体杂质的制备方法。
为了实现上述目的，本发明所采用了下述的技术方案：一种氨曲南二聚体杂质的制备方法，合成路线如下：
具体包括以下步骤：
步骤1，氨曲南叔丁酯为起始物料SM1，BOC保护的氨曲南主环为SM2，（两个起始物料均易得，均是合成氨曲南的中间体）将物料溶于溶剂中，在碱的作用下、25～35℃反应，反应完毕后减压浓缩，加入石油醚搅拌，打浆过滤，得到类白色固体化合物I。在SM1与SM2反应制备化合物I的过程中，使用溶剂选自甲醇、乙醇、THF、二氧六环中的一种或几种混合，使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU(1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7)、异丙胺中的一种或几种混合。
步骤2，将步骤1得到的化合物I溶于溶剂中，在20～30℃，酸的作用下进行水解，反应完毕后减压浓缩，加入异丙醚搅拌，打浆过滤，得到化合物II。在制备化合物II的过程中，使用溶剂选自甲醇、乙醇、THF、二氧六环、二氯甲烷中的一种或几种混合，使用的酸选自浓盐酸、浓硫酸、三氟乙酸中的一种或几种混合。
步骤3，将步骤2得到的化合物II与化合物III溶于溶剂中，在20～30℃，碱的作用下进行反应，反应完毕后减压浓缩，加入95%乙醇搅拌打浆过滤，得到化合物IV 氨曲南二聚体杂质。在制备化合物IV的过程中，使用溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、THF、二氧六环中的一种或几种混合，使用的碱选自三乙胺、异丙胺、二异丙基乙基胺中的一种或几种混合。
有益效果
本发明提供一种氨曲南二聚体杂质的制备方法，发明人以易得的SM1与SM2为起始物料，通过开环反应得到化合物I，然后化合物I水解得到化合物II，继而与头孢他啶酸活性酯III进行缩合反应得到化合物IV氨曲南二聚体杂质。与文献报道的方法比较，反应条件温和，三步反应都能够在室温条件下进行；反应时间由原文献报道的60～80h缩短为14～22h，大大缩短了反应时间；本发明通过定向合成的方法，所得的氨曲南二聚体杂质的纯度达到97%以上，每一步收率均在75%以上。所以通过本发明获得的氨曲南二聚体杂质，可作为氨曲南原料药质量研究过程的对照品使用。本发明制备得到的氨曲南二聚体纯度高，从而保证了杂质对照品的纯度和分析工作的准确性。
具体实施例
为了使本发明目的和技术方案更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述，要说明的是：以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
实施例1
步骤1：化合物I的合成
将氨曲南叔丁酯SM1（12g，0.0244mol），BOC保护的氨曲南主环SM2（6.9g，0.0246mol）依次加入到250ml三颈瓶中，加入四氢呋喃90ml，加入三乙胺（10ml、0.0732mol）控制温度35℃，搅拌反应6h后，TLC监测反应完毕，减压挥干溶剂；加入石油醚120ml打浆，搅拌1h后过滤、干燥得到类白色固体化合物I 17.2g，收率91.3%，纯度98.4%，m/z [M+H]+ calcd forC26H41N7O14S3 +：772，found 772。
步骤2：化合物II的合成
将步骤1得到的化合物I(8.5g，0.011mol)固体加入到250ml三颈瓶中，加入溶剂甲醇100ml，加入浓盐酸3ml，控制反应温度25℃，搅拌反应5h，TLC点板监测反应完全，减压会挥干溶剂；加入异丙醚100ml打浆，搅拌0.5h后过滤、干燥得到白色固体化合物II 6.0g，收率88.6%，纯度98.5%，m/z [M-H]- calcd for C17H25N7O12S3 -：614，found 614。
步骤3：化合物IV的合成
将步骤2得到的化合物II(6.0g，0.0097mol)，头孢他啶酸活性酯化合物III(4.2g，0.01mol)依次加入到250ml的三颈瓶中，加入溶剂甲醇150ml，加入三乙胺（4.2ml，0.03mol），控制反应温度30℃，搅拌反应3h，TLC点板监测反应完全，减压挥干溶剂，加入95%乙醇进80ml在0℃进行打浆，搅拌1h后过滤、干燥得到白色固体化合物IV 7.8g，收率92%，纯度98.2%，m/z [M-H]- calcd for C26H34N10O16S4 -：869，found 869。1H-NMR（DMSO-d）：1.394~1.457（m，18H），3.775~3.809（m，2H），4.514~4.525（d，1H），4.546~4.564（m，1H），6.878（s，1H），7.394（s，1H），7.394（s，1H）。
参照实施例1，按照以下参数运行制得实施例2-5。反应步骤中的溶剂按体积（V）质量（W）比=mL/g添加；
实施例2-5能够成功的制备得到高纯度的氨曲南二聚体杂质。在步骤1中，氨曲南叔丁酯SM1，BOC保护的氨曲南主环SM2反应制得化合物I，使用甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种作为有机溶剂，其中甲醇作为溶剂反应时间短，得到的产物纯度高，所以步骤1优选甲醇溶剂；使用二异丙基乙基胺、三乙胺、DBU、异丙胺中的一种作为有机溶剂，其中三乙胺为碱纯度和收率有一定的优势，所以优选三乙胺。在步骤2中，将化合物I进行酸水解，得到化合物II，使用浓盐酸、浓硫酸、三氟乙酸其中的一种作为酸，其中浓硫酸反应收率、纯度较低，所以优选浓盐酸与三氟乙酸。在步骤3中，将化合物II与化合物III进行反应得到化合物IV，使用三乙胺、异丙胺、二异丙基乙基胺其中一种作为碱，反应效果没有明显的差别，反应温度低的情况下，纯度较好。
本发明制备方法简单，与报道的合成氨曲南二聚体的方法比较优势明显，文献报道方法的反应时间为60～80h，本发明的反应时间为14～22h，大大缩短了反应时间。文献报道方法得到的产物纯度较低，只有通过柱纯化得到产物，本发明能够定向得到高纯度的二聚体杂质。
综上，本发明不仅适合厂家工业化生成杂质对照品，也同样适合自制杂质对照品使用。
Claims (7)
1.一种氨曲南二聚体杂质的制备方法，其特征在于，反应路线为:
具体包含以下步骤：
步骤1）：氨曲南叔丁酯为起始物料SM1，BOC保护的氨曲南主环为SM2，将上述物料溶于溶剂中，在25～35℃，碱的作用下进行反应，反应完毕后，减压挥干溶剂，用适量的石油醚进行打浆，过滤，干燥得到化合物I；
步骤2）：化合物I溶于溶剂中，在20～30℃，酸的作用下进行水解，反应完毕后，减压挥干溶剂，用适量的异丙醚进行打浆，过滤，干燥得到化合物II；
步骤3)：化合物II与化合物III溶于溶剂中，在20～30℃，碱的作用下进行反应，反应完毕后，减压挥干溶剂，用适量的95%乙醇进行打浆，过滤，干燥得到化合物IV 氨曲南二聚体杂质。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤1）中所述的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种或几种混合。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤1）中所述的碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU(1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7)、异丙胺中的一种或几种混合。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷中的一种或几种混合。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的酸为浓盐酸、浓硫酸、三氟乙酸中的一种或几种混合。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤3）中所述的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、正丁醇中的一种或几种混合。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤3）中所述的碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、异丙胺中的一种或几种混合。
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| US20060276640A1 (en) * | 2005-05-09 | 2006-12-07 | Domenico Fimognari | Process for making aztreonam |
| US20130296549A1 (en) * | 2011-01-28 | 2013-11-07 | Linggang Tao | Purification method of aztreonam |
-
2020
- 2020-11-04 CN CN202011213093.8A patent/CN114437059A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060276640A1 (en) * | 2005-05-09 | 2006-12-07 | Domenico Fimognari | Process for making aztreonam |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| S.A.RANADIVE等: ""Formation, isolation and identification of oligomers of aztreonam"", 《EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES》, vol. 3, pages 281 - 291 * |
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