CN111925298B - 一种4-cnab及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑CNAB及其制备方法，属于药物制备领域，其技术方案要点是包括以下步骤，S1：将4‑氯水杨酸加入二氯甲烷，加入钠基膨润土、N,N‑羰基二咪唑，然后加4‑氨基丁酸乙酯盐酸盐，滴加三乙胺，加稀盐酸溶液，调节pH值为4.5‑5，抽滤，收集滤液，用稀氨水、纯水、饱和氯化钠溶液依次萃取，浓缩有机相得中间体Ⅰ；S2：中间体Ⅰ以氢氧化钠溶液溶解，滴加稀盐酸溶液，调节pH值至4.5‑5，析出产物，抽滤，干燥得游离酸；S3：游离酸以异丙醇溶解，加氢氧化钠溶液，反应1h后，补加异丙醇，反应1‑2h，抽滤，干燥即得4‑CNAB。本发明各步骤收率高，产品纯度好，成盐产品易于抽滤。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，特别涉及一种4-CNAB及其制备方法。
背景技术
4-(2-羟基-4-氯苯甲酰胺基)丁酸钠(4-CNAB)为一种新型的药用辅料，本文案中的4-CNAB均为4-(2-羟基-4-氯苯甲酰胺基)丁酸钠。4-CNAB是8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠(SNAC)的类似物，SNAC是一种二碳磷酸盐化合物吸收促进剂，用于治疗胃肠道疾病，尤其适用于二碳磷酸盐化合物吸收不良引起的肠胃道疾病。
近期，全球首个口服GLP-1降糖药索马鲁肽FDA获批上市。由于索马鲁肽为多肽类药物，想要实现口服、肠道吸收就必须面临肠道中多种肽酶降解的挑战。研究人员通过将索马鲁肽与小分子吸收增强剂SNAC结合形成口服配方，与SNAC的结合使得索马鲁肽能够在胃部完成吸收，并且SNAC的部分溶解能够在胃内局部形成相对高的pH环境，从而提高索马鲁肽的溶解度，减少胃内肽酶的降解作用。由此可见，像SNAC、4-CNAB等新型药用辅料对于新剂型的开发是非常重要的，也有这非常重要的市场应用前景。
专利US2004048777A1就报道了4-CNAB的制备方法，使用的是如下所示的合成路线。路线为比较常见的类似多肽的合成方法，选择乙酯保护一边的羧基，先进行酰胺键的合成，然后再进行水解掉乙酯，最后进行成单钠盐。
该专利描述的合成方法中存在以下问题：
(1)整体收率非常低，前面两步反应得到游离酸的收率只有37％；
(2)产物纯度不高，主要由于游离酸中单杂4-氯水杨酸较难除去，未纯化阶段的游离酸中4-氯水杨酸含量能到5％左右，因此纯化过程损失较大，导致问题(1)中的收率较低；
(3)最后一步成盐会得到果冻状产品，完全无法抽滤。
发明内容
本发明的目的是提供本发明提供了一种4-CNAB及其制备方法，本发明各步骤收率高，产品纯度好，成盐产品易于抽滤。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种4-CNAB的制备方法，包括以下步骤：
S1：将4-氯水杨酸加入二氯甲烷，加入钠基膨润土，之后加入N,N-羰基二咪唑，反应完后，加入4-氨基丁酸乙酯盐酸盐，再滴加三乙胺，制得反应液；向反应液中加入稀盐酸溶液，调节反应液pH值为4.5-5，产物析出，抽滤得滤饼，收集滤液；然后用稀氨水、纯水、饱和氯化钠溶液依次萃取，浓缩有机相得中间体Ⅰ；
S2：中间体Ⅰ以氢氧化钠溶液溶解，滴加稀盐酸溶液，调节pH至4.5-5，析出产物，抽滤得滤饼，干燥滤饼制得游离酸；
S3：游离酸以异丙醇溶解，滴加氢氧化钠溶液，反应1h后，补加异丙醇，继续反应1-2h，抽滤得滤饼，干燥滤饼即得4-CNAB；
上述制备过程的反应路线如下：
进一步的，所述S1中二氯甲烷的用量与原料4-氯水杨酸的比例为4-5:1V/W；钠基膨润土的用量与原料4-氯水杨酸的比例为0.5～1:1W/W；N,N-羰基二咪唑与原料4-氯水杨酸的比例为1.00-1.10:1W/W，加完后反应1.5-2h；4-氨基丁酸乙酯盐酸盐的用量与原料4-氯水杨酸的比例为1.00-1.10:1W/W；三乙胺的用量与原料4-氯水杨酸的比例为1.0-1.2:1V/W；加完4-氨基丁酸乙酯盐酸盐和三乙胺后的反应温度为20-30℃，反应时间22-30h。
进一步的，所述S1中加入等体积的稀盐酸溶液，稀盐酸溶液的溶度为1-2mol/L。
进一步的，所述S2中氢氧化钠溶液的浓度为1-2mol/L，中间体Ⅰ以氢氧化钠溶液溶解后，调节反应液温度为10℃以下，滴加1-2mol/L的稀盐酸溶液。
进一步的，所述S2中抽滤后，滤饼采用45-55℃真空干燥。
进一步的，所述S3中初次加入异丙醇的用量与游离酸的比例为8-9:1V/W；氢氧化钠溶液的用量与游离酸的比例为0.30-0.32:1W/W；补加异丙醇的用量与游离酸的比例为5-6:1V/W。
进一步的，所述S3中异丙醇溶解游离酸时，升温至40-50℃，搅拌至完全溶解，滴加氢氧化钠的浓度为40-50wt％。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1.提高了S2中产物的收率。原专利前两步反应收率仅为33～37％，本发明通过优化，收率达到了64.2～73.7％，产品纯度达到99.7％以上；
2.S1中三个主要反应物的摩尔比接近1:1:1，本发明第一步反应通过钠基膨润土的加入，使反应第一阶段4-氯水杨酸优先形成羰基咪唑酯，随着氨基丁酸乙酯盐酸盐的加入，直接反应生成酰胺键，并未有太多副反应；而原文献由于部分4-氯水杨酸分子间缩合成酯，该过程2当量4-氯水杨酸只能消耗1当量的CDI，导致CDI过量，随着氨基丁酸乙酯盐酸盐的加入，则会使氨基丁酸乙酯发生分子间缩合成脲(副反应途径如下)；
3.原专利所述方法游离酸的粗品中将有较多杂质，所以需要进行2次甲醇/水的重结晶以得到纯度较高的产品，但如上操作不仅繁琐还降低了收率。本发明通过设计以稀氨水洗涤的方式将部分未转化的4-氯水杨酸(主要杂质)除去，减少原专利中甲醇/水的重结晶步骤，不仅避免了结晶产生的大量物料损失，还简化了操作，并得到S2中的高纯度产品，收率达到了64.2～73.7％，产品纯度达到99.7％以上；
4.S3步骤操作难度降低，原专利使用的丙酮会使终产品呈现果冻状，经实践无法抽滤，只能通过旋蒸将溶剂旋干得到单钠盐，此操作不适于放大生产，而且产物均一性也较差。我们通过不同亲水性溶剂的实验尝试(包括甲醇、乙醇、异丙醇)，发现只有异丙醇能得到易于抽滤的反应液。通过优化，选择中途补加一次异丙醇的方式可以得到容易放大的工艺，而且终产品的溶剂残留都能满足ICH的限度要求。
附图说明
图1是本发明4-CNAB的制备方法的流程示意图；
图2是本发明实施例1中产品4-CNAB的HPLC图谱；
图3是本发明实施例1中S2中游离酸的1HNMR图谱；
图4和图5是本发明实施例1中产品4-CNAB的MS图谱(正、负离子模式)；
图6是本发明实施例1中产品4-CNAB的1HNMR图谱；
图7是本发明实施例1中产品4-CNAB的13C NMR图谱。
具体实施方式
以下结合附图对本发明作进一步详细说明。
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不排除一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
实施例1：
如图1所示，一种4-CNAB的制备方法，包括以下步骤：
S1：称取5.0062g 4-氯水杨酸于100mL反应瓶中，加入20ml二氯甲烷，加入2.5072g钠基膨润土，搅拌下缓慢加入5.1772g N,N-羰基二咪唑，有大量气体生成。加完后，继续室温搅拌1.5h。加入5.3507g 4-氨基丁酸乙酯盐酸盐，再滴加6ml三乙胺，25℃搅拌反应22h，制得反应液；
反应液移入分液漏斗中，向反应液中加入等体积2mol/L的稀盐酸，调节反应液pH值为4.5-5，充分振摇后有大量固体析出，抽滤(硅藻土助滤)得滤饼，收集滤液；然后用稀氨水、纯水、饱和氯化钠溶液依次萃取一遍，经浓缩有机相得7.2g中间体Ⅰ。
S2：将S1中的中间体Ⅰ放置在浓缩瓶中，加入2mol/L的氢氧化钠溶液144ml，控制反应液温度为25℃，搅拌反应至全部固体溶解。将反应液降温至10℃以下，滴加2mol/L的稀盐酸，调节pH至5，此时析出大量固体，抽滤得滤饼，经50℃真空干燥滤饼制得4.8g游离酸。
S1和S2中制得的游离酸的收率为64.2％，纯度为99.60％。游离酸的1H-NMR图谱如图3，其解析如下，1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:12.98(1H,s,COOH),12.09(1H,s,OH),8.87(1H,s,NH),7.89(1H,d,Ar-H),6.95～6.99(2H,Ar-H),3.34(2H,m,CH2 adjacent to NH),2.30(2H,m,CH2 adjacent to COOH),1.80(2H,m,CH2 betato COOH)。与US2004048777A1中描述的一致。
S3：称取4.0g游离酸以32mL异丙醇溶解，升温至50℃，搅拌至完全溶解，滴加1.2446g 50％氢氧化钠溶液，继续反应1h，补加20mL异丙醇，继续反应1.5h。反应液降至室温后，抽滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，滤饼于50℃真空干燥箱中干燥，即得4.1g 4-CNAB成品。纯度为99.71％，单杂都低于0.1％，HPLC图谱如图2所示。
上述制备过程的反应路线如下：
本实施例中4-CNAB的MS图谱(正负离子模式)如图4和5所示，其中，其质荷比m/z＝258.0[M+H]+,m/z＝280.0[M+Na]+,m/z＝256.0[M-H]-，可以推断分子量为257，与目标化合物一致。
如图6所示，本实施例4-CNAB的1H-NMR图谱，其中，1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8～16(2H,br,NH and OH)，7.74(1H,d,Ar-H)，6.67(1H,s,Ar-H)，6.44(1H,d,Ar-H),3.27(2H,m,CH2 adjacent to NH)，2.18(2H,m,CH2 adjacent to COOH),1.73(2H,m,CH2betatoCOOH)。
如图7所示，本实施例4-CNAB的13C-NMR图谱，其中，13C-NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:175.738,167.02,166.495,135.92,130.641,118.778,117.253,112.86,38.313,33.311,25.503。
实施例2：
S1：称取50g 4-氯水杨酸于1L反应瓶中，加入250ml二氯甲烷，加入50g钠基膨润土，搅拌下缓慢加入50gN,N-羰基二咪唑，有大量气体生成。加完后，继续室温搅拌2h。加入50g 4-氨基丁酸乙酯盐酸盐，再滴加50ml三乙胺，20℃搅拌反应30h，制得反应液。
反应液移入分液漏斗中，向反应液中加入等体积2mol/L的稀盐酸，调节反应液pH值为5，充分振摇后有大量固体析出，抽滤(硅藻土助滤)得滤饼，收集滤液；然后用稀氨水、纯水、饱和氯化钠溶液依次萃取一遍，经浓缩有机相得74.2g中间体Ⅰ。
S2：将S1中的中间体Ⅰ放置在浓缩瓶中，加入2mol/L的氢氧化钠溶1.1L，控制反应液温度为20℃，搅拌反应至全部固体溶解。将反应液降温至10℃以下，滴加2mol/L的稀盐酸，调节pH至5，此时析出大量固体，抽滤得滤饼，经50℃真空干燥滤饼制得55g游离酸。S1和S2的制得的游离酸的收率为73.7％，纯度为99.77％。
S3：称取55g游离酸以495mL异丙醇溶解，升温至50℃，搅拌至完全溶解，滴加17.1g50％氢氧化钠溶液，继续反应1h，补加275mL异丙醇，继续反应1.5h。反应液降至室温后，抽滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，滤饼于50℃真空干燥箱中干燥，即得56.2g 4-CNAB成品，纯度99.80％。
实施例3：
S1：称取200g 4-氯水杨酸于2L反应瓶中，加入800ml二氯甲烷，加入150g钠基膨润土，搅拌下缓慢加入220g N,N-羰基二咪唑，有大量气体生成。加完后，反应瓶移入25℃油浴中，继续室温搅拌2h。加入220g 4-氨基丁酸乙酯盐酸盐，再滴加220ml三乙胺，升温至30℃搅拌反应26h，制得反应液。
反应液移入分液漏斗中，向反应液中加入等体积2mol/L的稀盐酸，调节反应液pH值为5，充分振摇后有大量固体析出，抽滤(硅藻土助滤)得滤饼，收集滤液；然后用稀氨水、纯水、饱和氯化钠溶液依次萃取一遍，经浓缩有机相得298g中间体Ⅰ。
S2：在在10L反应器中加入3L，2mol/L的氢氧化钠溶液，将298g中间体I加入反应器中，控制反应液温度为30℃，搅拌反应至全部固体溶解。将反应液降温至10℃以下，滴加2mol/L的稀盐酸，调节pH至5，此时析出大量固体，抽滤得滤饼，经50℃真空干燥滤饼制得197g游离酸。S1和S2制得的游离酸的收率为66％，纯度为99.73％。
S3：在在10L反应器中加入1.6L异丙醇，加入197g游离酸，升温至50℃，搅拌至完全溶解，滴加61g 50％氢氧化钠溶液，继续反应1h，补加1180mL异丙醇，继续反应1.5h。反应液降至室温后，抽滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，滤饼于50℃真空干燥箱中干燥，即得201g 4-CNAB成品，纯度99.77％。
本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (7)
1.一种4-CNAB的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将4-氯水杨酸加入二氯甲烷，加入钠基膨润土，之后加入N,N-羰基二咪唑，反应完后，加入4-氨基丁酸乙酯盐酸盐，再滴加三乙胺，制得反应液；向反应液中加入稀盐酸溶液，调节反应液pH值为4.5-5，产物析出，抽滤得滤饼，收集滤液；然后将滤液用稀氨水、纯水、饱和氯化钠溶液依次萃取，浓缩有机相得中间体Ⅰ；
S2：中间体Ⅰ以氢氧化钠溶液溶解，滴加稀盐酸溶液，调节pH至4.5-5，析出产物，抽滤得滤饼，干燥滤饼制得游离酸；
S3：游离酸以异丙醇溶解，滴加氢氧化钠溶液，反应1h后，补加异丙醇，继续反应1-2h，抽滤得滤饼，干燥滤饼即得4-CNAB；
上述制备过程的反应路线如下：
2.根据权利要求1所示的4-CNAB的制备方法，其特征在于：所述S1中二氯甲烷的用量与原料4-氯水杨酸的比例为4-5:1V/W；钠基膨润土的用量与原料4-氯水杨酸的比例为0.5～1:1W/W；N,N-羰基二咪唑与原料4-氯水杨酸的比例为1.00-1.10:1W/W，加完后反应1.5-2h；4-氨基丁酸乙酯盐酸盐的用量与原料4-氯水杨酸的比例为1.00-1.10:1W/W；三乙胺的用量与原料4-氯水杨酸的比例为1.0-1.2:1V/W；加完4-氨基丁酸乙酯盐酸盐和三乙胺后的反应温度为20-30℃，反应时间22-30h。
3.根据权利要求1所述的4-CNAB的制备方法，其特征在于：所述S1中加入等体积的稀盐酸溶液，稀盐酸溶液的溶度为1-2mol/L。
4.根据权利要求1所述的4-CNAB的制备方法，其特征在于：所述S2中氢氧化钠溶液的浓度是1-2mol/L，中间体Ⅰ以氢氧化钠溶液溶解后，调节反应液温度为10℃以下，滴加1-2mol/L的稀盐酸溶液。
5.根据权利要求1所述的4-CNAB的制备方法，其特征在于：所述S2中抽滤后，滤饼采用45-55℃真空干燥。
6.根据权利要求1所述的4-CNAB的制备方法，其特征在于：所述S3中初次加入异丙醇的用量与游离酸的比例为8-9:1V/W；氢氧化钠溶液的用量与游离酸的比例为0.30-0.32:1W/W；补加异丙醇的用量与游离酸的比例为5-6:1V/W。
7.根据权利要求1所述的4-CNAB的制备方法，其特征在于：所述S3中异丙醇溶解游离酸时，升温至40-50℃，搅拌至完全溶解，滴加氢氧化钠的浓度为40-50wt％。
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