CN103976955A - 一种人血白蛋白纳米微粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种以人血白蛋白为载体材料的纳米微粒，其处方组成为：药物50克、卵磷脂30-80克、胆固醇2-16克、无水乙醇、磷酸氢二钠20-120克、磷酸二氢钠20-120克、人血白蛋白100-200克（溶液折算）、阿拉伯胶50-150克、盐酸1-100ml。
Description
技术领域
本发明涉及一种人血白蛋白纳米微球的制备工艺方法，为药物纳米微球的制备提供了新的快捷工艺方案。
背景技术
纳米微球的研究是比较热门的技术之一。国内外都有大量的纳米微球的制备方法的研究，也不乏有纳米微球的药物产品上市。
制备微球、微囊的材料有很多种。对于蛋白类的材料，主要就是白蛋白（如人血白蛋白、小牛血清白蛋白）、玉米蛋白、鸡蛋白、小牛脑蛋白等，可生物降解。无明显抗原性。常用不同温度加热交联固化或化学交联剂（如甲醛、戊二醛、丁二烯）固化。
上述制备方法中使用到化学交联剂，药物中的残留不容易控制，制备流程较为复杂，微球质量控制的难度较大。
本发明结合蛋白质两性解离的特点，利用高速匀浆机的局部高温、短时处理，将药物乳化并固定在微球中。制备工艺简单，质量控制方便。
发明内容
本发明受陆彬主编的药物新剂型与新技术（第2版，北京人民卫生出版社，2005年7月）的启示。将蛋白质的两性解离、高速匀浆过程的乳化、局部温度短时提高的对蛋白质微球的固化作用等三个特性步骤进行整合，简化了人血白蛋白微球的制备工序。便于产品的质量控制。
本发明的配方组成如下：
| 序号 | 原辅料名称 | 用量 |
| 1 | 药物 | 50克 |
| 2 | 卵磷脂 | 30-80克 |
| 3 | 胆固醇 | 2-16克 |
| 4 | 无水乙醇 | 50-100ml |
| 5 | 磷酸氢二钠 | 20-120克 |
| 6 | 磷酸二氢钠 | 20-120克 |
| 7 | 人血白蛋白 | 100-200克（溶液折算） |
| 8 | 阿拉伯胶 | 50-150克 |
| 9 | 盐酸 | 1-100ml |
本发明的人血白蛋白的纳米微粒的制备步骤为：
1）制备药物的溶液相；称取处方量的药物、磷脂、胆固醇，用无水乙醇溶解，制成透明的溶液；
2）制备蛋白溶液；用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠调节人血白蛋白溶液使其pH介于6.2-7.0；加入阿拉伯胶使其溶解彻底；
3）高速匀浆处理及微球固化；
①乳化及调节pH。调节高速匀浆机的频率，使处于搅拌状态，将药物溶液缓慢转移到蛋白溶液中，转移完毕后，滴加盐酸，使溶液的pH为3.6-4.5；
②微球固化。调节pH完毕后，将高速匀浆机调节到最大转速，如20000-35000，分两次高速匀浆处理20分钟，纳米微球在高速匀浆的过程中形成并固化完毕。用pH为6.2-7.0的磷酸盐缓冲液洗涤。
药物可以根据其溶解性能溶解到乙醇溶液中或者蛋白溶液中。如果药物在两个溶液中的溶解均不理想，可以在乳化后期以粉末的形式加入乳化液中。
本发明的人血白蛋白纳米微粒适用的药物包括有：嘧啶及其衍生物、阿霉素多柔比星、两性霉素、紫杉醇、多西他赛。
具体实施方式
实施实例1：5-氟尿嘧啶的人血白蛋白纳米微球的制备
1制备药物的溶液相
称取磷脂30克、胆固醇8克，用无水乙醇60ml溶解，制成透明的溶液；
2制备蛋白溶液
2.1 用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠调节人血白蛋白溶液500ml，折合人血白蛋白用量为100克，使其pH为6.2-7.0；
2.2加入阿拉伯胶60克，使其溶解彻底；
2.3加入5-氟尿嘧啶10克，使其溶解彻底；
3高速匀浆处理及微球固化
3.1 乳化及调节pH。调节高速匀浆机的频率为3000-8000rpm，使处于搅拌状态，将药物溶液缓慢转移到蛋白溶液中，转移完毕后，滴加盐酸，使溶液的pH为3.6-4.5；
3.2微球固化。调节pH完毕后，将高速匀浆机调节到最大转速，如20000-35000，分两次高速匀浆处理20分钟，纳米微球在高速匀浆的过程中形成并固化完毕。用pH为6.2-7.0的磷酸盐缓冲液洗涤。
实施实例2：多柔比星的人血白蛋白纳米微球的制备
1制备药物的溶液相
称取磷脂40克、胆固醇8克，用无水乙醇60ml溶解，制成透明的溶液；
2制备蛋白溶液
2.1 用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠调节人血白蛋白溶液500ml，折合人血白蛋白用量为100克，使其pH介于6.2-7.0；
2.2加入阿拉伯胶80克，使其溶解彻底；
2.3加入多柔比星10克，使其溶解彻底；
3高速匀浆处理及微球固化
3.1 乳化及调节pH。调节高速匀浆机的频率为3000-8000rpm，使处于搅拌状态，将药物溶液缓慢转移到蛋白溶液中，转移完毕后，滴加盐酸，使溶液的pH为3.6-4.5；
3.2微球固化。调节pH完毕后，将高速匀浆机调节到最大转速，如20000-35000，分两次高速匀浆处理20分钟，纳米微球在高速匀浆的过程中形成并固化完毕。用pH为6.2-7.0的磷酸盐缓冲液洗涤。
实施实例3：盐酸多柔比星的人血白蛋白纳米微球的制备
1制备药物的溶液相
称取磷脂40克、胆固醇6克，用无水乙醇60ml溶解，制成透明的溶液；
2制备蛋白溶液
2.1 用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠调节人血白蛋白溶液500ml，折合人血白蛋白用量为100克，使其pH介于6.2-7.0；
2.2加入阿拉伯胶80克，使其溶解彻底；
2.3加入盐酸多柔比星10克，使其溶解彻底；
3高速匀浆处理及微球固化
3.1 乳化及调节pH。调节高速匀浆机的频率为3000-8000rpm，使处于搅拌状态，将药物溶液缓慢转移到蛋白溶液中，转移完毕后，滴加盐酸，使溶液的pH为3.6-4.5；
3.2微球固化。调节pH完毕后，将高速匀浆机调节到最大转速，如20000-35000，分两次高速匀浆处理20分钟，纳米微球在高速匀浆的过程中形成并固化完毕。用pH为6.2-7.0的磷酸盐缓冲液洗涤。
实施实例4：两性霉素的人血白蛋白纳米微球的制备
1制备药物的溶液相
称取磷脂30克、胆固醇8克，用无水乙醇60ml溶解，制成透明的溶液；
2制备蛋白溶液
2.1 用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠调节人血白蛋白溶液500ml，折合人血白蛋白用量为100克，使其pH介于6.2-7.0；
2.2加入阿拉伯胶100克，使其溶解彻底；
3高速匀浆处理及微球固化
3.1 乳化及调节pH。调节高速匀浆机的频率为3000-8000rpm，使处于搅拌状态，将药物溶液缓慢转移到蛋白溶液中，转移完毕后，滴加盐酸，使溶液的pH为3.6-4.5；
3.2 缓慢加入两性霉素原料药超细粉8克；
3.3微球固化。调节pH完毕后，将高速匀浆机调节到最大转速，如20000-35000，分两次高速匀浆处理20分钟，纳米微球在高速匀浆的过程中形成并固化完毕。用pH为6.2-7.0的磷酸盐缓冲液洗涤。
实施实例5：紫杉醇的人血白蛋白纳米微球的制备
1制备药物的溶液相
称取紫杉醇20克，磷脂40克、胆固醇8克，用无水乙醇80ml溶解，制成透明的溶液；
2制备蛋白溶液
2.1 用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠调节人血白蛋白溶液500ml，使其pH介于6.2-7.0；
2.2加入阿拉伯胶60克，使其溶解彻底。
3高速匀浆处理及微球固化
3.1 乳化及调节pH。调节高速匀浆机的频率为3000-8000rpm，使处于搅拌状态，将药物溶液缓慢转移到蛋白溶液中，转移完毕后，滴加盐酸，使溶液的pH为3.6-4.5；
3.2微球固化。调节pH完毕后，将高速匀浆机调节到最大转速，如20000-35000，分两次高速匀浆处理20分钟，纳米微球在高速匀浆的过程中形成并固化完毕。用pH为6.2-7.0的磷酸盐缓冲液洗涤。
实施实例6：多西他赛的人血白蛋白纳米微球的制备
1制备药物的溶液相
称取多西他赛10克，磷脂40克、胆固醇10克，用无水乙醇100ml溶解，制成透明的溶液；
2制备蛋白溶液
2.1 用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠调节人血白蛋白溶液500ml，使其pH介于6.2-7.0；
2.2加入阿拉伯胶60克，使其溶解彻底；
3高速匀浆处理及微球固化
3.1 乳化及调节pH。调节高速匀浆机的频率为3000-8000rpm，使处于搅拌状态，将药物溶液缓慢转移到蛋白溶液中，转移完毕后，滴加盐酸，使溶液的pH为3.6-4.5；
3.2微球固化。调节pH完毕后，将高速匀浆机调节到最大转速，如20000-35000，分两次高速匀浆处理20分钟，纳米微球在高速匀浆的过程中形成并固化完毕。用pH为6.2-7.0的磷酸盐缓冲液洗涤。
Claims (3)
1.一种人血白蛋白纳米微粒，其特征在于其处方组成为：药物50克、卵磷脂30-80克、胆固醇2-16克、无水乙醇、磷酸氢二钠20-120克、磷酸二氢钠20-120克、人血白蛋白100-200克（溶液折算）、阿拉伯胶50-150克、盐酸1-100ml。
2.一种人血白蛋白纳米微粒的制备方法，其特征在于制备步骤为：
1）制备药物的溶液相：称取处方量的药物、磷脂、胆固醇，用无水乙醇溶解，制成透明的溶液；
2）制备蛋白溶液：用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠调节人血白蛋白溶液使其pH为6.2-7.0；加入阿拉伯胶使其溶解彻底；
3）高速匀浆处理及微球固化：
①乳化及调节pH：调节高速匀浆机的频率，使处于搅拌状态，将药物溶液缓慢转移到蛋白溶液中，转移完毕后，滴加盐酸，使溶液的pH为3.6-4.5；
②微球固化：调节pH完毕后，将高速匀浆机调节到最大转速，如20000-35000rpm，分两次高速匀浆处理20分钟，纳米微球在高速匀浆的过程中形成并固化完毕；用pH为6.2-7.0的磷酸盐缓冲液洗涤。
3.根据权利要求1所述的一种人血白蛋白纳米颗粒，其特征在于人血白蛋白纳米微粒适用的药物包括有：嘧啶及其衍生物、阿霉素多柔比星、两性霉素、紫杉醇、多西他赛。
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