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CN103923073B - 葛根素衍生物的制备方法 - Google Patents

葛根素衍生物的制备方法 Download PDF

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CN103923073B
CN103923073B CN201410152287.XA CN201410152287A CN103923073B CN 103923073 B CN103923073 B CN 103923073B CN 201410152287 A CN201410152287 A CN 201410152287A CN 103923073 B CN103923073 B CN 103923073B
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puerarin
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hydrochloric acid
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reaction
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陶蕾
尚若锋
赵凤舞
王学红
贾忠
郝宝成
刘宇
郭文柱
郭志廷
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SHANDONG COHESION ANIMAL PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.
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Lanzhou Institute of Animal Husbandry and Veterinary Medicine CAAS
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Abstract

本发明公开一种葛根素衍生物的制备方法，所述葛根素衍生物的结构式为：，或者为，所述葛根素衍生物通过葛根素与CH2(R)2反应得到，其中，R为叔胺基团，该制备方法的特点在于反应是在盐酸催化下进行。与现有技术相比，本发明发现该类反应采用盐酸催化后，能显著提高葛根素衍生产物的收率。

Description

葛根素衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一类葛根素衍生物的制备方法。
背景技术
葛根素是由豆科植物野葛或甘葛藤的干燥根中提取出的一种黄酮苷，化学名称为4’，7-二羟基-8-D-葡萄糖基异黄酮，作为改善必脑血管循环的新药，葛根素毒性小、安合范围广、疗效好而极具临床应用价值。但由于其异黄酮结构，水溶性和脂溶性都相当差，生物利用度不好，为此，对葛根素进行结构改造，以改善其性能具有重要的意义。郭延生在《葛根有效成分葛根素的提取、分离及结构改造》（甘肃农业大学2004年）论文的第二部分（第13-34页）中公开了通过葛根素与R1R2NCH2NR1R2在吡啶溶剂中反应，在葛根素的3’或5’位上引入不同的叔胺基团（-CH2NR1R2），从而得到一类3’或5’位带碱基团的葛根素衍生物，然而其合成方法的不足在于各反应产物的收率非常低。
发明内容
本发明的目的是对上述合成方法进行改进，提供一种葛根素衍生物的制备方法。
本发明实现上述目的所采用的技术方案如下：
葛根素衍生物的制备方法，所述葛根素衍生物的结构式为：
，或者为
，所述葛根素衍生物通过葛根素与CH2(R)2反应得到，其中，R为叔胺基团，其特点在于，所述葛根素与CH2(R)2的反应在盐酸催化下进行。
进一步，所述叔胺基团为-N(R1)2或环胺基，其中，R1为烷基。
进一步，所述烷基为C1-C4的烷基。
进一步，所述环胺基为吗啉基团、六氢吡啶基团或四氢吡咯基团。
进一步，按盐酸中HCl的量计，所述盐酸的加入量为葛根素重量的0.4～2.5倍。
与现有技术相比，本发明发现该类反应采用盐酸催化后，能显著提高产物的收率。
附图说明
图1为实施例1所述3’-亚甲基-二甲胺-葛根素的红外光谱图。
图2为实施例1所述3’-亚甲基-二甲胺-葛根素的核磁共振氢谱图。
图3为实施例2所述3’,5’-亚甲基-二乙胺-葛根素的红外光谱图。
图4为实施例2所述3’,5’-亚甲基-二乙胺-葛根素的核磁共振氢谱图。
图5为实施例3所述3’-亚甲基-吗啉-葛根素的红外光谱图。
图6为实施例3所述3’-亚甲基-吗啉-葛根素的核磁共振氢谱图。
图7为实施例4所述3’-亚甲基-六氢吡啶-葛根素的红外光谱图。
图8为实施例4所述3’-亚甲基-六氢吡啶-葛根素的核磁共振氢谱图。
图9为实施例5所述3’-亚甲基-四氢吡咯-葛根素的红外光谱图。
图10为实施例5所述3’-亚甲基-四氢吡咯-葛根素的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步详细说明。
实施例1
1）双-（二甲胺）甲烷的合成
在冰水浴冷却下，加入15ml37wt%的甲醛水溶液于反应瓶中，搅拌下，用滴液漏斗滴加50ml33wt%盐酸二甲胺的水溶液，滴加完毕后，室温搅拌30min，然后加入固体NaOH至溶液形成两相，分液漏斗分成两层，用固体NaOH干燥，放置过滤，常压蒸馏，收集83℃馏分，，(CH3)2NCH2N(CH3)2。
2）3’-亚甲基-二甲胺-葛根素的合成（I）
精确称取0.146g葛根素置于100mL三颈瓶中，加入10mL无水吡啶使之溶解，用滴液漏斗滴加0.175g双-（二甲胺）甲烷和0.8mL浓盐酸（37wt%，密度约1.19g/cm3），60℃加热回流，TLC跟踪反应，反应4小时，停止反应，减压蒸除溶剂，以混合溶剂（CH3Cl-CH3OH，4:1，V/V）进行重结晶，得深红色固体结晶（95.3mg，收率65%），产物结构式：
。
在其它条件相同情况下，葛根素与双-（二甲胺）甲烷的反应不用盐酸催化时，产物收率只有45%左右。
实施例2
1）双-（二乙胺）甲烷的合成
在三颈瓶中，加入40wt%的甲醛水溶液76mL在在冰水浴冷却下，用滴液漏斗滴加111g二乙胺，温度维持20-25℃，1h滴加完毕后，室温搅拌4h，然后加入固体NaOH至溶液形成两相，分液漏斗分成两层，用无水硫酸钠干燥，放置过滤，常压蒸馏，收集158-160℃馏分，。
2）3’,5’-亚甲基-二乙胺-葛根素的合成（II）
精确称取0.832g葛根素于100mL三颈瓶中，加入10mL无水吡啶使之溶解，用滴液漏斗滴加0.175g双-（二乙胺）甲烷与滴0.8mL浓盐酸（37wt%），80℃加热回流，TLC跟踪反应，反应6h，停止反应，减压蒸除溶剂，在混合溶剂中（CH3Cl-CH3OH-H2O，95:40:1，V/V）重结晶，得深红色固体结晶（557.4mg，收率67%），产物结构式：。
在其它条件相同情况下，葛根素与双-（二乙胺）甲烷的反应不用盐酸催化时，产物收率只有25%左右。
实施例3
1）双-（吗啉）甲烷的合成
在三颈瓶中，加入36g的吗啉，在冰水浴冷却下，用滴液漏斗滴加17g40wt%的甲醛水溶液，温度维持40-50℃，1h滴加完毕后，室温搅拌2h，放置至溶液形成两相，分液漏斗分成上层，用无水硫酸钠干燥，放置过滤，常压蒸馏，收集90-92℃馏分，反应如下：
。
2）3’-亚甲基-吗啉-葛根素的合成（III）
精确称取0.832g葛根素于100mL三颈瓶中，加入20mL无水吡啶使之溶解，用滴液漏斗滴加0.39g双-（吗啉）甲烷和0.8mL浓盐酸（37wt%），100℃加热回流，TLC跟踪反应，反应8h，停止反应，减压蒸除溶剂，在混合溶剂中（CH3Cl-CH3OH-H2O，95:30:4，V/V）重结晶，得深红色固体结晶537.3mg（收率65%），产物结构式：
。
在其它条件相同情况下，葛根素与双-（吗啉）甲烷的反应不用盐酸催化时，产物收率只有15%左右。
实施例4
1）双-（六氢吡啶）甲烷的合成
在三颈瓶中，加入10mL40wt%的甲醛水溶液，在冰水浴冷却下，用滴液漏斗滴加23mL六氢吡啶，温度维持4℃，1h滴加完毕后，室温搅拌2h，放置至溶液形成两相，分液漏斗分成上层，用氢氧化钠干燥，放置过滤，常压蒸馏，收集85-90℃馏分，反应如下：
。
2）3’-亚甲基-六氢吡啶-葛根素的合成（IV）
精确称取0.416g葛根素于100mL三颈瓶中，加入10mL无水吡啶使之溶解，用滴液漏斗滴加0.402g双-（六氢吡啶）甲烷和0.8mL浓盐酸（37wt%），80℃加热回流，TLC跟踪反应，反应8h，停止反应，减压蒸除溶剂，在混合溶剂中（CH3Cl-CH3OH，2:1，V/V）重结晶，得黄色固体结晶228.3mg（收率56%），产物结构式：
。
在其它条件相同情况下，葛根素与双-（六氢吡啶）甲烷的反应不用盐酸催化时，产物收率只有26%左右。
实施例5
1）双-（四氢吡咯）甲烷的合成
在三颈瓶中，加入40wt%的甲醛水溶液10mL，在冰水浴冷却下，用滴液漏斗滴加17mL四氢吡咯，温度维持40-50℃，1h滴加完毕后，室温搅拌2h，放置至溶液形成两相，分液漏斗分成上层，用无水硫酸钠干燥，放置过滤，常压蒸馏，收集100-105℃馏分，反应如下：
。
2）3’-亚甲基-四氢吡咯-葛根素的合成
精确称取0.832g葛根素于100mL三颈瓶中，加入20mL无水吡啶使之溶解，用滴液漏斗滴加0.308g双-（四氢吡咯）甲烷与滴0.8mL浓盐酸（37wt%），120℃加热回流，TLC跟踪反应，反应5h，停止反应，减压蒸除溶剂，在混合溶剂中（CH3Cl-CH3OH-H2O，95:30:3，V/V）重结晶，得深红色固体结晶581mg（收率70%），产物结构式：
。
在其它条件相同情况下，葛根素与双-（四氢吡咯）甲烷的反应不用盐酸催化时，产物收率只有10%左右。

Claims (4)

1.葛根素衍生物的制备方法，所述葛根素衍生物的结构式为：
，或者为
，所述葛根素衍生物通过葛根素与CH2(R)2反应得到，其中，R为叔胺基团，其特征在于，所述葛根素与CH2(R)2的反应是在盐酸催化下进行；按盐酸中HCl的量计，所述盐酸的加入量为葛根素重量的0.4～2.5倍。
2.根据权利要求1所述葛根素衍生物的制备方法，其特征在于，所述叔胺基团为-N(R1)2或环胺基，其中，R1为烷基。
3.根据权利要求2所述葛根素衍生物的制备方法，其特征在于，所述烷基为C1-C4的烷基。
4.根据权利要求2所述葛根素衍生物的制备方法，其特征在于，所述环胺基为吗啉基团、六氢吡啶基团或四氢吡咯基团。
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