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CN1038096A - 具有治疗精神病作用的化合物、含这类化合物的试剂及其治疗与预防中枢神经系统紊乱的应用 - Google Patents

具有治疗精神病作用的化合物、含这类化合物的试剂及其治疗与预防中枢神经系统紊乱的应用 Download PDF

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CN1038096A
CN1038096A CN89100465A CN89100465A CN1038096A CN 1038096 A CN1038096 A CN 1038096A CN 89100465 A CN89100465 A CN 89100465A CN 89100465 A CN89100465 A CN 89100465A CN 1038096 A CN1038096 A CN 1038096A
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CN
China
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alkyl
substituted
aryl
needed
group
Prior art date
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Pending
Application number
CN89100465A
Other languages
English (en)
Inventor
沃尔夫冈·鲁格
汉斯乔格·乌尔巴赫
雷纳·享宁
詹斯·斯特彻尔
帕特里夏·尤西格
弗朗兹·霍克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of CN1038096A publication Critical patent/CN1038096A/zh
Pending legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
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    • C07K—PEPTIDES
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Abstract

本发明涉及应用血管紧张素转化酶抑制剂作为 治疗精神病尤其是忧郁症的药物，涉及含有这些药物 的试剂，并且涉及应用它们治疗或预防中枢神经系统 紊乱、尤其是忧郁症。
本发明还涉及上式所示的新型化合物，式中R2 代表氢或乙基，R3代表正辛基，涉及其制备方法，涉 及含该化合物的试剂，并且涉及其药物应用。

Description

本发明涉及血管紧张肽转化酶抑制剂（ACE抑制剂）或其生理上可被接受的盐类作为具有治疗精神病、尤其是忧虑症作用的药物应用，涉及含这类物质的试剂并且涉及它们在制备适宜的药物组合物方面的应用。
适合于这一新型用途的化合物实例为式Ⅰ所示的那些物质
式中
X1代表
Figure 891004653_IMG21
，
Figure 891004653_IMG22
X2代表-CH2SH，
Figure 891004653_IMG23
Y1代表-S-或-CH2-，
Y2代表-NR9-或-CH2-，
m为0或1，
n为0.1或2，
p为0或1，
R代表氢、可根据需要而被取代的C1-21脂族基，可根据需要而被取代的C3-20脂环族基、可根据需要而被取代的C6-12芳基，可根据需要而被取代的C7-32芳代脂族基、可根据需要而被取代的C4-20脂环族-脂族基，可根据需要而被取代并且含5-12个环原子的芳香杂环或芳香杂环-（C1-8）脂族基、或基团RaO或SRa，其中
Ra代表可根据需要而被取代的C1-4脂族基，可根据需要而被取代的C6-12芳基或可根据需要而被取代并且含5-12个环原子的芳香杂环基，
R1代表氢、可根据需要而被取代的C1-21脂族基，可根据需要而被取代的C3-20脂环族基、可根据需要而被取代的C4-20脂环族-脂族基、可根据需要而被取代的C6-12芳基、可根据需要而被取代的C7-32芳代脂族基，可根据需要而被取代的C5-12个环原子的芳香杂环或芳香杂环-（C1-8）脂族基、或者是天然α-氨基酸中那些在必要时能够得到保护的侧链，
R2和R3可以相同或不同，它们代表氢、可根据需要而被取代的C1-21脂族基，可根据需要而被取代的C3-20脂环族基、可根据需要而被取代的C6-12芳基，可根据需要而被取代的C7-32芳代脂族基、下式所示的基团：
式中R10代表氢、C1-6脂族基或可根据需要而被取代的C6-12芳基，或者代表
Figure 891004653_IMG26
R11和R12可以相同或不同，它们各自代表氢、可根据需要而被取代的C1-23烷基或可根据需要而被取代的C1-23酰基，
R4代表氢或C1-6烷基，
R5代表C1-6烷基、C3-6环烷基或
R4和R5与其相连接的原子共同形成一元、二元或三元杂环体系，其中具有3-15个环碳原子，
R6代表氢、氨基、C1-6烷基、C6-12芳基或C7-13芳烷基，
R7代表C1-6烷基或C7-13芳烷基，以-（CH2）4-C6H5为佳，
R8代表可根据需要而被C1-6链烷酰氧基取代的C1-6烷基，以2-甲基-1-丙酰氧基丙基为佳，
R9代表氢或C1-6烷基;
尤其是式Ⅱ所示的化合物
Figure 891004653_IMG28
式中
n为1或2，
R代表氢、可根据需要而被取代的C1-21脂族基，可根据需要而被取代的C3-20脂环族基、可根据需要而被取代的C6-12芳基，可根据需要而被取代的C7-32芳代脂族基、可根据需要而被取代的C7-14脂环基-脂族基、可根据需要而被取代并且具有5-12个环原子的芳香杂环或芳香杂环-C1-8脂族基、或基团ORa或SRa，其中
Ra代表可根据需要而被取代的C1-4脂族基，可根据需要而被取代的C6-12芳基或可根据需要而被取代并且含5-12个环原子的芳香杂环基，
R1代表氢、可根据需要而被取代的C1-21脂族基，可根据需要而被取代的C3-20脂环族基、可根据需要而被取代的C4-20脂环基-脂族基、可根据需要而被取代的C6-12芳基、可根据需要而被取代的C7-32芳代脂族基，可根据需要而被取代并且含5-12个环原子的芳香杂环或芳香杂环-C1-8脂族基或者是天然α-氨基酸中那些在必要时能够得到保护的侧链，
R2和R3可以相同或不同，它们代表氢、可根据需要而被取代的C1-21脂族基，可根据需要而被取代的C3-20脂环基、可根据需要而被取代的C6-12芳基，可根据需要而被取代的C7-32芳代脂族基、下式所示的基团：
Figure 891004653_IMG29
式中R10代表氢、C1-6脂族基或可根据需要而被取代的C6-12芳基，或者代表基团
R11和R12可以相同或不同，它们各自代表氢、可根据需要而被取代的C1-23烷基或可根据需要而被取代的C1-23酰基，
R4和R5与其相连接的原子共同形成含有3-15个环碳原子的一元、二元或三元杂环体系。
可根据需要而被取代的脂族基的定义是脂族无环基团，即具有开链直或支碳链的基团如烷基、烯基、炔基和相应的多不饱和基团。其中以未被取代或被单取代的基团为佳，例如羧基、氨基甲酰基、氨基烷基、链烷酰基氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、芳基烷氧羰基氨基烷基、芳烷基氨烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基硫代烷基、芳基硫代烷基、羧基烷基、氨基甲酰基烷基、烷氧羰基烷基、链烷酰氧烷基、烷氧羰基氧烷基、芳酰氧烷基或芳氧羰基氧烷基。
可根据需要而被取代的脂环基，以及经开碳链连接的可根据需要而被取代的相应脂环族-脂族基以一至五元碳环非芳族基团为佳，其中具有单键或呈不对称分布的双键并且可以有支链（即带有开链脂族侧链），并且可以经环碳原子或侧链碳原子连接起来。以未被取代的基团为佳。数个环可以稠合、螺接起来或是彼此隔离。这类基团的实例为环烷基、环烯基、环烷基烷基、二环烷基、三环烷基和由一、二或少环萜烯衍生的基团如
Figure 891004653_IMG31
基、异 基、冰片基、蒈烷基、表冰片基、表异冰片基、新
Figure 891004653_IMG33
基、新异 基、蒎烷基和宁烷基，其中以未被取代的基团为佳（脂族侧链不属于上述定义的取代基）。
可根据需要而被取代的芳族基团以诸如苯基、联苯基或萘基之类的芳基为佳，正如下面的芳基（b15）所示的那样，这些芳基可以根据需要而被单、二或三取代。诸如芳烷基、芳氧基、芳硫基或芳酰基（以苯甲酰基为佳）之类由芳基衍生物得到的基团可作为芳基被取代。
可根据需要而被取代的芳香杂环基以分别含有5-7或8-12（以多达10个为佳）环原子的芳族一元或二元杂环基为佳，其中有1或2个环原子为硫或氧和/或1-4个环原子为氮原子，例如噻吩基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲唑基、异氮杂茚基、吲哚基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、啉基、碟啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或异噻唑基。这些基团还可以被部分或全部氢化。可根据下列限定取代芳香杂环基和相应的芳香杂环-脂族基团。
可根据需要而被取代的酰基为直链或支链饱和或不饱和脂族基，以未被取代的饱和或不饱和链烷酰基为佳，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、月桂酰基、十四酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、己酰基、辛酰基、癸酰基、二十碳四烯酰基、山梨酰基、当归酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基、油酰基、反油酰基或蓖麻油酰基。以存在于天然甘油三酯中的脂肪酸基团为佳。
具体地讲，可根据需要而被取代的芳代脂族基被限定为芳烷基如芳基烷基、二芳基烷基、2，3-二氢化茚基或基，其中芳基如上所限定并且可按照所述方式被取代。
R4和R5可以与其相连接的原子共同形成含有3-15个环碳原子的一元、二元或三元杂环体系，环上以含有多达2个硫原子和多达2个氮原子，尤其是以多达1个硫原子为佳。
具体地讲，这些种类的适宜环体系如下：吡咯烷（O），噻唑烷（R），四氢异喹啉（A），十氢异喹啉（B），八氢吲哚（C），二氢吲哚（O），八氢环戊二烯并[b]吡咯（D），2-氮杂螺[4，5]癸烷（E），2-氮杂螺[4，4]壬烷（F），螺｛[二环（2，2，1）庚烷]-2，3′-吡咯烷｝（G），螺｛[二环（2，2，2）辛烷]-2，3′-吡咯烷｝（H），2-氮杂三环[4，3，0，16，9]癸烷（I），十氢芳庚并[b]吡咯（J），八氢异吲哚（K），八氢环戊二烯并[c]吡咯（L），2，3，3a，4，5，7a-六氢吲哚（M）;2-氮杂二环[3，1，0]己烷（N），1，2，3，3a，4，6a-六氢环戊二烯并[b]吡咯（P），它们均可根据需要而被取代。例如，吡咯烷（O）和噻唑烷（R）可以被C6-12芳基（尤其是苯基和2-羟苯基）、C6-12芳基巯基（如苯基巯基）或C3-7环烷基（如环己基）取代。举例来说，四氢异喹啉的芳基部分可以连接多达2个C1-6烷氧基，以甲氧基为佳。其它环体系的情况与此相对应。但是以未被取代的体系为佳。
适宜的杂环体系具有下列结构式：
Figure 891004653_IMG35
天然α-氨基酸的实例为丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、天冬酰氨、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸、羟基赖氨酸（Hyl）、瓜氨酸（Cit）、酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸。
若R1代表得到保护的天然α-氨基酸如丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、赖氨酸、羟基赖氨酸、半胱氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、酪氨酸、色氨酸或组氨酸中的侧链，则保护基以肽化学中常用的基团为佳（参见Houben-Wwyl，Vol.ⅩⅤ/1和ⅩⅤ/2）。当R1代表得到保护的赖氨酸侧链时，以已知的氨基保护基为佳，尤其是以Z、BOC或C1-6链烷酰基为佳。用于保护酪氨酸适宜的和较好的基团为C1-6烷基，尤其是甲基或乙基。
化合物Ⅰ或Ⅱ具有不对称碳原子，因此可以对映体和非对映体的形式存在。本发明包括纯对映体和外消旋体。
具有多个手性原子的化合物，即所有以外消旋体或对映体形式可能存在的非对映体或各种非对映体混合物都是适用的。
优选实施方案包括使用式Ⅰ化合物，以使用式Ⅱ化合物为佳，其中
a）n为1或2;
b）R1.代表氢;
2.代表C1-18烷基;
3.代表脂族无环基Ca    H（2a+1-b），其中若双键数目超过1，双键不得累接，a代表整数2-18，b代表整数2-a，
4.代表一、二、三、四或五元非芳族环烃基CcH（2c-d-1），可根据需要呈支链，其中c为整数3-20，d代表偶数0-（C-2）。
5.代表C6-12芳基并且可以被一、二或三取代，取代基为C1-8烷基、C1-4烷氧基、羟基、囟素、硝基、氨基、氨甲基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、C1-4链烷酰氨基、亚甲二氧基、羧基、氰基和/或氨磺酰基;
6.若n＝2，则代表C6-12芳基-C1-8烷基或二C6-12芳基-C1-8烷基，其中的芳基如b）5.被取代;或
7.C1-4烷氧基;
8.C6-12芳氧基并且如b）5.被取代;
9.一元或二元杂环芳氧基或杂环芳基-C1-8烷基，其中分别有5-7或8-10个环原子，这些成环原子中有多达9个为碳原子，有1或2个为硫或氧和/或1-4个环原子为氮，其中的杂芳基如b）5.被取代;
10.氨基-C1-8烷基;
11.C1-4链烷酰氨基-C1-8烷基;
12.C7-13芳酰基氨基-C1-8烷基;
13.C1-4烷氧基羰基氨基-C1-8烷基;
14.C6-12芳基-C1-4烷氧基羰基氨基-C1-8烷基;
15.C6-12芳基-C1-4烷基氨基-C1-8烷基;
16.C1-4烷基氨基-C1-8烷基;
17.二C1-4烷基氨基-C1-8烷基;
18.胍基-C1-8烷基;
19.咪唑基;
20.吲哚基;
21.C1-4烷硫基;
22.若n＝2，C1-4烷硫基-C1-8烷基;
23.其芳基部分如b）5.被取代的C6-12芳基硫基-C1-8烷基;
24.其芳基部分如b）5.被取代的C6-12芳基-C1-8烷基硫基;
25.若n＝2，为羧基-C1-8烷基，
26.羧基;
27.氨基甲酰基;
28.若n＝2，为氨基甲酰基-C1-8烷基;
29.C1-4烷氧基羰基-C1-8烷基;
30.若n＝2，为其芳基部分如b）5.被取代的C6-12芳氧基-C1-8烷基;或
31.其芳基部分如b）5.被取代的C6-12芳基-C1-8烷氧基;
c）R11.代表氢;
2.代表C1-18烷基;
3.代表脂族基Ca    H（2a-b+1），若其中双键数目超过1，双键不得累接，a代表整数2-18，b代表偶数2-a，
4.代表一、二、三、四或五元环状非芳族烃基CcH（2c-d-1），其中c代表整数3-20，d代替偶数0-（C-2），该基团可根据需要呈支链状;
5.如I.b）5.被取代的C6-12芳基;
6.其芳基部分如b）5.被取代的C6-12芳基-C1-8烷基或C7-13芳酰基-C1-8烷基;
7.分别含有5-7或8-10个环原子的并且可根据需要而被部分氢化的一元或二元杂环芳基或杂环芳基-C1-8烷基，其中有多达9个环原子为碳而有1或2个环原子为硫或氧和/或1-4个环原子为氮，其中杂环芳基如b）5.被取代;
8.若未受c）1.-8.限定，代表α-天然氨基酸R1-CH（NH2）-COOH中可根据需要而被保护的侧链;
d）R2和R3可以相同或不同并且代表
1.氢
2.C1-18烷基;
3.脂族无环基团Ca    H（2a-b+1），若其中双键多于1，则不得累加，a代表整数2-18，b代表偶数2-a，
4.代表一元、二元、三元、四元或五元非芳基环烃基CcH（2c-d-1），其中c代表整数3-20，d代表偶数0-（C-2），该基团可根据需要呈支链状;
5.二C1-4烷基氨基-C1-8烷基;
6.C1-5链烷酰氧基-C1-8烷基;
7.C1-6烷氧基-羰氧基-C1-8烷基;
8.C7-13芳酰氧基-C1-8烷基;
9.C6-12芳氧羰氧基-C1-8烷基;
10.C6-12芳基;
11.C7-20芳烷基;
12.2-苯并[C]呋喃酮基
13.
Figure 891004653_IMG36
式中R10为氢、C1-6烷基或C6-12芳基;
14.
式中R11和R12可以相同或不同，各自代表氢、可根据需要而被取代的C1-23烷基或可根据需要而被取代的C1-23酰基;
d）8.、9.、10.和11.所述基团中的芳基如b）5.被取代;以及
e）R4和R5与其连接的原子共同形成含有3-15个环碳原子的一元、二元或三元杂环体系。
一个特别优选的实施方案包括应用式Ⅰ化合物，以式Ⅱ化合物为佳，其中
n＝1或2，
R代表氢，
C1-8烷基，
C2-6烯基，
C3-9环烷基，
C6-12芳基，可以被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、囟素、硝基、氨基、氨甲基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、C1-4链烷酰基氨基、亚甲二氧基、羧基、氰基和/或氨基磺酰基一、二或三取代，或代表
C1-4烷氧基，
C6-12芳氧基，其中芳基如上述被取代，一元或二元杂环芳氧基，其中分别含有5-7或8-10个环原子，1或2个为硫或氧和/或1-4个为氮，该基团中的芳基如上述被取代，
氨基-C1-4烷基，
C1-4链烷酰基氨基-C1-4烷基，
C7-13芳酰氨基-C1-4烷基，
C1-4烷氧基羰氨基-C1-4烷基，
C6-12芳基-C1-4烷氧基羰基氨基-C1-4烷基，
C6-12芳基-C1-4烷基氨基-C1-4烷基，
C1-4烷基氨基-C1-4烷基，
二C1-4烷基氨基-C1-4烷基，
胍基-C1-4烷基，
咪唑基，吲哚基，
C1-4烷基硫基，
C1-4烷硫基-C1-4烷基，
C6-12芳基硫基-C1-4烷基，其芳基部分如上被取代，
C6-12芳基-C1-4烷基硫基，其芳基部分如上被取代，
羧基-C1-4烷基，
羧基，氨基甲酰基，
氨基甲酰基-C1-4烷基，
C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基，
C6-12芳基氧基-C1-4烷基，其芳基部分如上被取代，或
C6-12芳基-C1-4烷氧基，其芳基部分如上被取代，
R1代表氢，
C1-6烷基，
C2-6烯基，
C2-6炔基，
C3-9环烷基，
C5-9环烯基，
C3-9环烷基-C1-4烷基，
C5-9环烯基-C1-4烷基，
可根据需要被部分氢化的C6-12芳基，其中R如上被取代，
C6-12芳基-C1-4烷基或C7-13芳酰基-C1或C2烷基，其中芳基如上被取代，
分别含有5-7或8-10个环原子的并且可根据需要而被部分氢化的一元或二元杂环芳基，其中1或2个环原子为硫或氧和/或1-4个环原子为氮，其中芳基可如上述被取代，或
天然α-氨基酸R1-CH（NH2）-COOH中可根据需要而被保护的侧链，
R2和R3可以相同或不同，它们代表氢，C1-12烷基;
C2-12烯基，
二C1-4烷基氨基-C1-8烷基;
C1-5链烷酰氧基-C1-8烷基;
C1-6烷氧基羰基-C1-8烷基;
C7-13芳酰氧基-C1-8烷基;
C6-12芳氧羰基氧基-C1-8烷基;
C6-12芳基;
C6-12芳基-C1-8烷基;
C3-9环烷基或
C3-9环烷基-C1-8烷基;
R4和R5如上所限定。
尤其在非常优选的实施方案中，使用了式Ⅰ化合物，以使用式Ⅱ化合物为佳，其中
n＝1或2，
R代表C1-6烷基，C2-6烯基，C3-9环烷基，氨基-C1-4烷基，C2-5酰氨基-C1-4烷基，C7-13芳酰氨基-C1-4烷基，C1-4烷氧羰氨基-C1-4烷基，C6-12芳基-C1-4烷氧羰氨基-C1-4烷基，或被一、二或三取代的C6-12芳基，其取代基有C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、囟素、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和/或亚甲二氧基，或代表3-吲哚基，尤其是甲基，乙基，环己基，叔丁氧羰氨基-C1-4烷基，苯甲酰氧羰氨基-C1-4烷基或苯基，该基团可被一或二取代，或者是被三取代的甲氧基，取代基为苯基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、羟基、氟、氯、溴、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、硝基和/或亚甲二氧基，
R1代表氢或C1-6烷基，该烷基可根据需要被氨基、C1-6酰氨基或苯甲酰氨基所取代，或者代表C2-6烯基，C3-9环烷基，C5-9环烯基，C3-7环烷基-C1-4烷基，C6-12芳基或被部分氢化的芳基，它们各自可被C1-4烷基、C1-2烷氧基或囟素所取代，或代表C6-12芳基-C1-4烷基或C7-13芳酰基-C1-2烷基，其中芳基如上所被取代，分别含有5-7或8-10个环原子的一元或二元杂环基，其中1或2个环原子为氧或硫和/或1-4个环原子为氮，或可根据需要被保护的天然α-氨基酸中的侧链，不过尤其是氢，C1-3烷基，C2-3烯基，赖氨酸中可根据需要被保护的侧链，苄基，4-甲氧苄基，4-乙氧基苄基，苯乙基，4-氨基丁基或苯甲酰甲基，
R2和R3可以相同或不同，它们代表氢，C1-12烷基，C2-12烯基或C6-12芳基-C1-8烷基，R4和R5如上所限定。
根据本发明，下列化合物特别适用：
2-[N-（1-S-乙酰基-3-苯丙基）-S-丙氨酰基]-S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸
2-[N-（1-S-乙酰基-3-环己基丙基）-S-丙氨酰基]-S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸
2-[N-（1-S-乙酰基-3-苯丙基）-S-赖氨酰基]-S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-O-乙基-S-酪氨酰基]-S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰基]-（3S）十氢异喹啉-3-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰基]-（2S，3a    S，7a    S）-八氢吲哚-2-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-环己基丙基）-S-丙氨酰基]-（2S，3a    S，7a    S）-八氢吲哚-2-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-赖氨酰基]-（2S，3a    S，7a    S）-八氢吲哚-2-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-环己基丙基）-S-赖氨酰基]-（2S，3a    S，7a    S）-八氢吲哚-2-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-环己基丙基）-S-赖氨酰基]-（2S，3a    S，7a    S）-八氢吲哚-2-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-O-甲基-S-酪氨酰基]-（2s，3a    S，7a    S）-八氢吲哚-2-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-O-乙基-S-酪氨酰基]-（2s，3a    S，7a    S）-八氢吲哚-2-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-（3，4-二甲基苯丙基）-S-丙氨酰基]-（2s，3a    S，7a    S）-八氢吲哚-2-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-（4-氟苯基）丙基]-S-丙氨酰基]-（2s，3a    S，7a    S）-八氢吲哚-2-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-（4-甲氧苯基）丙基]-S-丙氨酰基]-（2s，3a    S，7a    S）-八氢吲哚-2-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-（3，4-二甲氧苯基）-丙基]-S-丙氨酰基]-（2s，3a    S，7a    S）-八氢吲哚-2-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-环戊基丙基）-S-丙氨酰基]-（2s，3a    S，7a    S）-八氢吲哚-2-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰基]-（2s，3a    S，7a    S）-八氢吲哚-2-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-环己基丙基）-S-丙氨酰基]-（2s，3a    R，7a    S）-八氢吲哚-2-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-赖氨酰基]-（2s，3a    R，7a    S）-八氢吲哚-2-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-环己基丙基）-S-赖氨酰基]-（2s，3a    R，7a    S）-八氢吲哚-2-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-O-乙基-S-酪氨酰基]-（2s，3a    S，7a    R）-八氢吲哚-2-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰基]-（2s，3a    R，7a    R）-八氢吲哚-2-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-赖氨酰基]-（2s，3a    R，7a    S）-八氢吲哚-2-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-环己基丙基）-S-丙氨酰基]-（2s，3a    R，7a    R）-八氢吲哚-2-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-环己基丙基）-O-乙基-S-酪氨酰基]-（2s，3a    R，7a    R）-八氢吲哚-2-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰基]-（2s，3a    S，7a    R）-八氢吲哚-2-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-O-乙基-S-酪氨酰基]-（2s，3a    ，7a    S）-八氢吲哚-2-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3，4-二甲苯基丙基-S-丙氨酰基]-（2s，3a    S，7a    S）-八氢吲哚-2-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-（4-氟苯基）丙基]-S-丙氨酰基]-（2s，3a    S，7a    S）-八氢吲哚-2-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-（4-甲氧苯基）丙基]-S-丙氨酰基]-（2s，3a    S，7a    S）-八氢吲哚-2-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-（3，4-二甲氧苯基）-丙基]-S-丙氨酰基]-（2s，3a    S，7a    S）-八氢吲哚-2-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-环戊基丙基-S-丙氨酰基]-（2s，3a    S，7a    S）-八氢吲哚-2-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰基]-顺式-内-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-赖氨酰基]-顺式-内-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-环己基丙基）-S-丙氨酰基]-顺式-内-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-环己基丙基）-S-丙氨酰基]-顺式-内-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基丁基）-S-丙氨酰基]-顺式-内-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-（3，4-二甲氧苯基丙基）-S-丙氨酰基]-顺式-内-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-环戊基丙基）-S-丙氨酰基]-顺式-内-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-O-甲基-S-酪氨酰基]-顺式-内-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-O-乙基-S-酪氨酰基]-顺式-内-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-（4-氟苯基丙基）-S-丙氨酰基]-顺式-内-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-（4-甲氧苯基丙基）-S-丙氨酰基]-顺式-内-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-S-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-苯基丙基）-S-赖氨酰基]-（2s，3a    R，6a    S）-八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-环己基丙基）-S-赖氨酰基]-（2s，3a    R，6a    S）-八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-O-乙基-S-酪氨酰基]-（2s，3a    R，6a    S）-八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰基]-2-（2s，3a    R，6a    S）-八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰基]-2-氮杂螺[4，5]癸烷-3-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-O-乙基-2-酪氨酰基]-2-氮杂螺[4，5]癸烷-3-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-赖氨酰基]-2-氮杂螺[4，5]癸烷-3-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-环己基丙基）-S-丙氨酰基]-2-氮杂螺[4，5]癸烷-3-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-环己基丙基）-S-赖氨酰基]-2-氮杂螺[4，5]癸烷-3-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰基]-2-氮杂螺[4，4]壬烷-3-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-O-乙基-S-酪氨酰基]-2-氮杂螺[4，4]壬烷-3-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-赖氨酰基]-2-氮杂螺[4，4]壬烷-3-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-环己基丙基）-S-丙氨酰基]-2-氮杂螺[4，4]壬烷-3-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-环戊基丙基）-S-丙氨酰基]-2-氮杂螺[4，4]壬烷-3-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-环戊基丙基）-S-赖氨酰基]-2-氮杂螺[4，4]壬烷-3-S-羧酸
1′-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰基]-螺[二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]-5′-S-羧酸
1′-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-O-乙基-S-酪氨酰基]-螺[二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]-5′-S-羧酸
1′-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-赖氨酰基]-螺[二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]-5′-S-羧酸
1′-[N-（1-S-乙酯基-3-环己基丙基）-S-丙氨酰基]-螺[二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]-5′-S-羧酸
1′-[N-（1-S-乙酯基-3-环己基丙基）-S-赖氨酰基]-螺[二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]-5′-S-羧酸
1′-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰基]-螺[二环[2.2.2]庚烷-2，3′-吡咯烷]-5′-S-羧酸
1′-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-O-乙基-酪氨酰基]-螺[二环[2.2.2]庚烷-2，3′-吡咯烷]-5′-S-羧酸
1′-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-赖氨酰基]-螺[二环[2，2，2]辛烷-2，3′-吡咯烷]-5′-S-羧酸
1′-[N-（1-S-乙酯基-3-环己基丙基）-S-丙氨酰基]-螺[二环[2，2，2]辛烷-2，3′-吡咯烷]-5′-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰基]-2-氮杂三环[4，3，0，16，9]癸烷-3-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-O-乙基-S-酪氨酰基]-2-氮杂三环[4，3，0，16，9]癸烷-3-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-赖氨酰基]-2-氮杂三环[4，3，0，16，9]癸烷-3-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-环己基丙基）-S-丙氨酰基]-2-氮杂三环[4，3，0，1]癸烷-3-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-环己基丙基）-S-赖氨酰基]-2-氮杂三环[4，3，0，16，9]癸烷-3-S-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰基]-十氢芳庚并[b]吡咯-2-S-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-O-乙基-S-酪氨酰基]-十氢芳庚并[b]吡咯-2-S-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-赖氨酰基]-十氢芳庚并[b]吡咯-2-S-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-环己基丙基）-S-丙氨酰基]-十氢芳庚并[b]吡咯-2-S-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-环己基丙基）-S-赖氨酰基]-十氢芳庚并[b]吡咯-2-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰基]-反式-八氢异吲哚-1-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰基]-顺式-八氢异吲哚-1-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-环己基丙基）-S-丙氨酰基]-反式八氢异吲哚-1-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-环己基丙基）-S-丙氨酰基]-顺式八氢异吲哚-1-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰基]-顺式八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-环己基丙基）-S-丙氨酰基]-顺式八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-S-羧酸苄酯
2-[N-（1-S-乙酯基-3-环己基丙基）-S-赖氨酰基]-顺式八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-S-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰基]-2，3，3a，4，5，7a-六氢吲哚-顺式-内-2-S-羧酸
1-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-赖氨酰基]-2，3，3a，4，5，7a-六氢吲哚-顺式-内-2-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-环己基丙基）-S-赖氨酰基]-2-氮杂二环[3，1，0]己烷-3-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-赖氨酰基]-2-氮杂二环[3，1，0]己烷-顺式-内-3-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-环戊基丙基）-S-丙氨酰基]-2-氮杂二环[3，1，0]己烷-3-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰基]-顺式-内-2-氮杂二环[3，1，0]己烷-3-S-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-环己基丙基）-S-丙氨酰基]-顺式-内-2-氮杂二环[3，1，0]己?3-S-羧酸
1′-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰基]-（3′S，5′S）-螺二环[2，2，2]辛烷-2，3′-吡咯烷-5′-羧酸
2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰基]-顺式-内-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-S-羧酸辛酯
2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰基]-顺式-内-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-S-羧酸癸酯
2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰基]-顺式-内-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-S-羧酸5-壬酯
2-[N-（1-S-辛氧基-3-苯丙基）-S-丙氨酰基]-顺式-内-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-S-羧酸辛酯
2-[N-（1-S-
Figure 891004653_IMG38
氧基-3-苯丙基）-S-丙氨酰基]-顺式-内-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-S-羧酸二苯甲酯
举例来说，这些化合物可通过德国专利申请P3333455.2所述方法制备，其中采用已知方法经酸解或碱解或贵金属催化氢解将该申请所述的叔丁基或苄基衍生物转化为一元羧酸衍生物。可通过贵金属催化氢解脱除赖氨酸衍生物中的Nε-苄氧羰基保护基。
举例来说，可以通过采用本专业技术人员熟知的酯化方法制备式Ⅰ或Ⅱ化合物（例如参见Buehler，Pearson，“有机合成综述”，第一卷，纽约1970，第802-825页;Houben-Weyl，Methoden    der    Organischen    Chemie（有机化学方法），卷E5，1985，第656-773页），例如，可通过下述方法制备：
a）借助于酸催化作用（无机酸或酸基离子交换剂）使其中至少基团R2和R3二者之一代表氢的一元或二元羧酸Ⅰ或Ⅱ与适宜的醇反应;
b）在诸如碱金属氢氧化物或醇化物存在下，于对质子无惰性的极性溶剂或对质子有惰性的偶极溶剂中，用其中Z为可被亲核取代的离去基（如囟素或甲苯磺酸盐）的化合物R2Z或R3Z对其中至少基团R2和R3二者之一为氢的一元或二元羧酸Ⅰ或Ⅱ进行烷基化处理;
c）于诸如CH2Cl2之类惰性有机溶剂中，使其中至少基团R2和R3二者之一为氢的一元或二元羧酸Ⅰ或Ⅱ与重氮烷反应。
上述化合物易于与生理可承受的酸或碱（对于一元或二元羧酸来说）被转化为相应的盐类（例如氢氯酸盐、马来酸盐、富马酸盐等），这类盐可被用于本发明。
化合物Ⅰ和Ⅱ为血管紧张肽转化酶（ACE）抑制剂或制备这种抑制剂的中间体，并且还可以用于防治由各种病因诱发的高血压。举例来说，根据美国专利4，129，571，美国专利4374829，欧洲专利-A79522，欧洲专利-A79022，欧洲专利-A49658，欧洲专利-A51，301，美国专利4454292，美国专利4374847，EP-A72，352，美国专利4350704，欧洲专利-A50800，欧洲专利-A46953，美国专利4344949，欧洲专利-A84164，美国专利4，470，972，欧洲专利-A65301和欧洲专利-A52991，便可以对化合物Ⅰ和Ⅱ及其制备方法有所了解。新型化合物Ⅰ和Ⅱ可以采用类似方法制备。
同样适用的还有具备口服活性的ACE抑制剂（前面已介绍了某些活性物质），例如，巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸（a）、ramipril、enalapril（f）、lisinopril（g）、cilazapril（o）、RHC3659、CGS13945、CGS13928c（1）、CGS14824    A（h）、CI-906（j）、zofenopril（e）、fosenopril（p）、alacepril    C    I-925（k）、pentopril（q）、CV3317（m）、indolapril（h）、YS980（b）、fentiapril（c）、privopril（d）、perindopril（i）、MDL27088（r）、MDL27788（s）、RS-5142（t）等。口服活性ACE抑制剂如Brunner等人于Cardiovasc    Pharmacol.I（Suppl.I）[1985]s2-s11所述。
Figure 891004653_IMG40
Figure 891004653_IMG41
尤其是以欧洲专利-A243645所述的ACE抑制剂为佳，其分子式为：
Figure 891004653_IMG42
式中R2和R3可以相同或不同，它们代表氢、C1-21脂族基、C3-20脂环基或C7-32芳代脂族基，具体地讲，R2代表氢、甲基、乙基、苄基、
Figure 891004653_IMG43
基或正辛基，而R3代表氢、二苯甲基、正辛基、正癸基或5-壬基。
此外，欧洲专利-A84164和欧洲专利-A243645所述的ACE抑制剂以具有下列分子式
式中R2和R3与上述式Ⅲ的限定相同，以其中R2代表氢、C1-8烷基、苄基或
Figure 891004653_IMG45
基而R3代表氢、二苯甲基或C1-10烷基的化合物为佳。
另外，以美国专利4620012和欧洲专利-A243645所述，具有下列分子式的ACE抑制剂及其异构体为佳，
式中R1代表氢、C1-8烷基、苄基或
Figure 891004653_IMG47
基R2代表氢、二苯甲基或C1-10烷基。
欧洲专利-A243645还介绍了化合物Ⅰ和Ⅱ具有改进的识别功能因而还适用于治疗各种病因如早老性痴呆或老年痴呆诱发的识别机能障碍。
令人惊奇地发现，化合物Ⅰ和Ⅱ具有治疗精神病、尤其是忧郁症的作用。所以它们适用于治疗和预防中枢神经系统的紊乱、尤其是忧郁症状。
可以采用各种试验方式进行治愈忧郁症的作用的试验，例如，进行VOGEL的舌舐休克冲突试验以及“GELLER和SEIFTER冲突试验”。
舌舐休克冲突试验
方法（VOGEL，J.R.，精神药理学21，1971，1-7）
采用我们饲养的雄性Wistar大鼠（SPF    Hattersheim），其体重为90～120g。试验前48小时，断绝动物的饮水供给。试验时，将动物置于配备有一个水瓶的塑料箱子（14×12×28cm，W×D×H）内，瓶子上装有金属饮水管，经电子线路测定动物舌头与饮水管相接触的次数。该箱子底部由金属棒构成，金属棒上通有电子控制系统导出的电流。此后，提供5分钟的时间以便其寻找饮水管并舐饮水管50次。在此期间未发现饮水管的动物不得被用于试验。待其舌舐50次后，在饮水管和箱底金属棒上通电（直流电300μA）5秒，然后再撤除电流5秒钟。
这种交替停电通电持续进行5分钟，并用不同的电子计数器记录在此期间动物与饮水管接触的次数。
用试验物质经各种给药途径如口服、腹膜注射或皮下注射以不同剂量处理各组（每8只一组）动物。若用管子口服给药，则须将试验物质悬浮于1%浓度的纤基乙酸钠凝胶之中，用量为5ml/Kg体重。于施用施试验物质之后，于上述试验设备中分别进行一小时的口┦匝楹?0分钟的皮下注射或腹膜给药试验。通电期间与饮水管接触的次数可作为试验变量。将在此期间对照组接触次数的平均设定为100%，而经试验物质处理的动物接触次数的增减被表示为对照组的平均值的百分数。
通过与未被处理的对照组相比可以看出，在此试验中的通电期间，防治忧郁病的药物通常会使水的摄入量（通过舌舐）大幅度增加。
若剂量与疗效之间存在线性或对数关系，可通过回归分析计算ED+100（即与对照组对比，能够使水的摄入量增加100%的剂量）。若不存在线性剂量关系，那么可以确定最低有效剂量（MED），即与对照组相比，仍能明显增大水摄入量的试验物质的最低剂量（p＝0.05，DUNNETT试验）。
与对照组相比，于施用试验物质后的30分钟内，通电期间与饮水管接触的次数。
化合物    剂量（mg/kg    i.p.）
0.1    0.3    1    3    10    30
Captopril    46    109    117＊
Analapril    42    114    130＊
Ramipril    88    148＊    113
A    1    32    65
B    53    116＊    176＊
C    16    36/    73/    124
28    108＊
＊p＜0.05（Dunnett试验）
Figure 891004653_IMG48
Geller-Seifter冲突试验
方法（Geller，I.和Seifter，J.Psychopharmacologia    l（1962），482）：
将我们饲养的、体重为240～370g的雄性Wistar大鼠（SPF    Hattersheim）以每组8只进行划分。在每个塑料箱（56×38×30cm）中放置4只动物，通过称量投食量使其体重保持在正常体重的大约80%。训练动物按动SK    INNER箱子中的按钮，随后奖给浓缩甜奶。箱子中有两个带微型开关的按钮、一个扬声器、一个内灯、按钮上有两个信号灯，箱子中还有金属棒制成的底层。以GELLER和SEIFTER（1962）所述方法为主进行训练，该方法经过DAVIDSON    &    COOK修改（Psychopharmacologia    15（1969），159-168）：包括4个部分，每部分15分钟，其中包括12分钟可变间隔（Ⅵ）和3分钟固定分配（FR）时间。在Ⅵ期间，待动物按动按钮间隔10～110秒，平均为60±15秒后，奖赏以牛奶，用随机发生器控制。在FR期间，每当动物按动按钮时均给以奖赏，但是每当其第三次按动按钮时通过底层金属棒施加有痛感电震荡，以便出现冲突状况。分别对于不同的动物单独调节电震荡电流（0.3～0.6mA），以便在FR期间，将按钮按动5～15次。
每星期训练5天，采用试验物质每星期试验一次。由于试验动物与其对照组的行为相同，因此在每次采用试验物质进行试验之前，至少要进行两次无试验物质的初始试验。于试验开始前的30分钟，将待试验的化合物悬浮于1%浓度的纤基乙酸钠凝胶之中并以2ml/kg的体积经管子口服给药。在Ⅵ期间，按钮按动次数的变化被视作运动原活动的效果，而在FR期间，按钮被按动次数的增加被视作“抗冲突”或“治疗忧郁症”作用的征兆。通常要测定试验化合物的最低有效剂量（MED）即能够使按钮被按动次数出现明显变化的最低试验剂量（p＝0.05;WILCO×ON配对等级试验）。
以这两种试验方式经腹膜给药后观察到的最低有效剂量为0.1～30mg/kg试验动物体重。
因此，本发明还涉及应用本发明化合物治疗和预防中枢神经系统紊乱、尤其是忧郁症。
此外，本发明还涉及式Ⅲ所示的新型化合物及其生理上可承受的盐，以马来酸为佳，
Figure 891004653_IMG49
式中五个手性碳原子（＊）呈S构型，R2代表乙基或氢，R3代表正辛基。
制备这些新型化合物的本发明方法之一包括：
a）于适宜的溶剂中，在高达反应混合物的沸点温度下，使化合物Ⅲ与正辛醇反应，化合物Ⅲ中的五个手性碳原子（＊）均呈S构型，R2代表乙基或易于被酸或碱或经氢解而被消除的羧基保护基，R3代表氢，该反应以采用本领域技术人员熟知的酯化方法为佳（例如，参见Buehler，Pearson，《有机合成综述》，第1卷，纽约，1970，第802～825页;Houben-Weyl，《有机化学的方法》卷E5，1985，第656～773页），例如在酸催化或化合物Ⅲ（R3＝H）中的羧基或正辛醇中的羟基经过活化的条件下，尤其是在Mitsunobu反应的条件下完成上述反应，或者
b）使其构型及其中R2和R3如（a）所限定的化合物Ⅲ与式Ⅵ所示的化合物反应
其中X代表可被亲核取代的离去基团，尤其是Cl、Br或I原子或磺酰基，
该反应于亲核取代反应的条件下进行，反应期间最好存在极性有机溶剂如醇（以甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇为佳），或低级酮（以丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮为佳），或者乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或环丁砜，或烃（以甲苯为佳），可以存在或不存在用于俘获所形成的酸的辅助碱，最好存在有碳酸氢钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、1，5-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-5-烯或1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯，可以存在或不存在碱金属囟化物（以碘化钠或碘化钾为佳），温度为-50～100℃，以-20～60℃为佳，或者
c）使其构型如（a）所限定而其中R2代表氢、R3代表正辛基的化合物Ⅲ与乙醇以（a）所述方式反应，或者
d）使其构型及其中R2和R3如（c）所限定的化合物Ⅲ与其中X代表可被亲核取代的离去基团的化合物（Ⅶ）H3C-CH2-X以（b）所述方法反应，
e）使其中R2如（a）所限定的化合物Ⅷ与其中四个手性碳原子（＊）均呈S构型的化合物Ⅸ于适宜的溶剂中及高达反应混合物的沸点温度下，举例来说，按照与美国专利4525301所述相似的方式反应，
Figure 891004653_IMG50
f）使其中三个手性碳原子（＊）均呈S构型而R3代表正辛基的化合物X与其中R2如（a）所限定的化合物Ⅺ反应，举例来说，该反应与已知肽偶合方法相类似，该反应于有机溶剂如DMF、CH2Cl2或DMA中进行，反应期间可以存在有偶合助剂如碳化二亚胺（例如二环己基碳化二亚胺）、二苯膦酰叠氮化物、烷基膦酸酐、二烷基次膦酸酐或N1，N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯，它们存在于溶剂如乙腈之中，或者待化合物X，例如通过与二亚磷酸四乙酯反应而被活化后，或者待化合物Ⅺ（例如借助于1-羟基苯并三唑）被转化为活性酯、（例如借助于氯甲酸酯）被转化为混合酐、被转化为叠氮化物或碳化二亚胺衍生物之后（参见Schroder，Lubke，《多肽》，第一卷，υ迹?965，第76-136页）再进行上述反应，温度以-20-溶剂的沸点为佳，必要时，可以采用已知方法，例如采用本领域技术人员公知的水解方法（如酸解或碱解）或氢化方法消除所得化合物Ⅲ中的保护基R2，此过程在适宜的溶剂中进行，温度高达反应混合物的沸点，然后，于适宜条件下将如此获得的化合物Ⅲ（R2＝乙基或氢）转化为生理上可接受的盐，若在步骤（a）-（f）中所用的原料为立体异构体混合物，则还要进行分离步骤，随后脱除化合物Ⅲ（R2＝氢或乙基，R3＝正辛基）的全S异构体。
Figure 891004653_IMG51
可通过氢解而被消除的羧基保护基如Bzl最好是在0.2～10巴的压力、0～100℃的温度下，于有机溶剂中，在适宜的催化剂如钯/活性炭作用下经氢解而被脱除。
易于经水解而被脱除的脂族基团如C1-6烷基是优选的可被碱或酸消除的羧基保护基。可以采用本专业技术人员熟知的水解方法（例如，参见Houben/Weyl，《有机化学方法》卷E5/1，第223-225页）如酸解或碱解将其消除。
式Ⅲ所示（R2＝氢或乙基，R3＝氢）为已知化合物（例如，参见欧洲专利-A79022，美国专利4587258）。
式Ⅵ和Ⅶ所示也是公知的化合物，可以由市场买到。
由相应的羟基化合物采用传统的方法通过将其羟基转化为基团-OSO2CF3便可制得化合物Ⅷ。
通过重结晶或（例如，硅胶）色谱分离或通过采用具备旋光活性的助剂促进盐的生成来脱除非对映体或对映体混合物中上述新型全S-化合物。
本发明还涉及式Ⅻ所示的中间体
式中三个手性碳原子呈S构型、Q代表氢或基团Ⅻ
Figure 891004653_IMG53
并涉及化合物Ⅻ及其立体异构体的混合物，以及这些化合物的制备方法，该方法包括
a）按照上述方法中步骤a）或b）使其中Q代表氢或-CO-CH（CH3）-NH2的化合物ⅩⅣ与正辛醇或H3C-[CH2]7-X反应，或
b）按照上述方法中步骤（f）使化合物ⅩⅤ与其中氨基被（例如Z或Boc）保护的丙氨酸反应，随后脱除氨基保护基，必要的话，分离式Ⅻ的全S异构体。
举例来说，式ⅩⅣ所示化合物被披露于欧洲专利-A79022或美国专利4587258。
除了上述治疗精神病、尤其是忧郁症的作用以外，式Ⅲ（R2＝H或乙基，R3＝正辛基）的新型全S化合物及其生理上可接受的盐还具备很强的改进识别能力的功效。因此，它们适用于治疗表现为早衰性痴呆或老年痴呆之类病症的各种病因诱发的识别机能障碍。采用体重为20～25g的小鼠，对本发明化合物的改进识别能力的作用进行抑制（被动）回避试验（逐步进行方式）。在Elsevier科学出版社[阿姆斯特丹（1983）]出版的由J.BURES，O.BURE SOVA和J.HOUSTON所著《人脑和行为研究的技术和基础实验》一书中，描述对J.KOPP，Z.BODANE CKY和M.E.JARVIK的试验方法所进行的改进工作。
在此文献中，提到了一种具有改进识别能力作用的物质，它可以治愈通过电痉挛震荡或施用莨菪胺而在实验动物体内诱发的遗忘症。
该实验采用改进试验方法进行。所用的对照化合物为已知的改进识别能力试剂2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺（piracetam）。由于本发明的化合物以0.03-30mg/kg的口服MED（最低有效剂量）进行这一抑制回避试验便可治愈莨菪胺诱发的遗忘症，因此，可以明显地看出本发明的化合物大大优于对照物。对照物的口服MED约为500～1000mg/kg。
所以，本发明还涉及应用本发明的化合物治疗与预防识别机能障碍。
此外，本发明还包括含有上述新型活性物质的药物、其制备方法、以及应用本发明化合物制备用于治疗和预防哺乳动物如猴、狗、猫、大鼠、人类等体内上述病症的药物。
本发明还包括含有上述化合物Ⅰ和Ⅱ的药物、其制备方法、以及应用本发明化合物制备用于治疗和预防中枢神经系统紊乱、尤其是忧郁症的药物。
在应用本发明方法时，可以在哺乳动物如猴、狗、猫、大鼠、人类等体内使用式Ⅰ和Ⅱ所示的血管紧张素转化酶抑制剂。
可以采用本领域技术人员已知方法制备这些药物。本发明的药用活性化合物（＝活性物质）可以按照单独组分或（最好是）与适宜药用助剂组合的方式，以片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、乳液、悬浮液或溶液的形式被使用，其中活性物质的含量高达约95%，以10～75%为佳。
适用于所需药物配制的助剂为本领域技术人员公知的物质。除了溶剂、胶凝剂、栓剂基质、片剂助剂和其它活性物质赋形剂以外，举例来说，还可以使用抗氧剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、增甜剂、保存剂、加溶剂或着色剂。
举例来说，活性物质可以口服、直肠给药或非肠道给药（如腹膜注射或皮下注射）的方式施用，以口服给药为佳。
为了进行口服给药，须使活性化合物与适用于此目的的添加剂如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，然后借助于常用方法将其制成适用剂型如片剂、包衣片剂，硬胶囊，含水，含醇或油状悬浮体或含水、含醇或油状溶液。适用的惰性赋形剂的实例为阿拉伯树胶、氧化镁、碳酸镁、乳糖、葡萄糖或淀粉、尤其是玉米淀粉。可以配制成干燥或潮湿颗粒。适宜的油状赋形剂或溶剂的实例为植物或动物油，如葵花油或鱼肝油。
对于皮下注射或腹膜给药来说，必要的话，可以借助于在此应用情况下常用的物质如加溶剂、乳化剂或其它助剂，将活性化合物或其生理上可承受的盐制成溶液、悬浮液或乳液。适宜溶剂的实例为水，生理盐水或醇类如乙醇、丙醇或丙三醇，以及糖溶液如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或各种上述溶剂的混合物。
下列实施例供描述本发明化合物及方法之用，但是本发明并非仅限于此处所述具有代表性的物质及方法。其中还叙述了应用本发明方法预防和治疗中枢神经系统紊乱的方式。
实施例1
2-[N-（1S-乙氧羰基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸正辛酯
于40℃下，将2.07g（5mmol）2-[N-（1S-乙氧羰基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸（rami-pril）、0.50g（5mmol）碳酸氢钾和25ml二甲基甲酰胺搅拌1.5小时，待其冷却至室温后，滴加由1.16g（6mmol）1-溴辛烷与20ml二甲基甲酰胺所组成的溶液，于室温下将该混合物搅拌过夜。通过添加0.1N    HCl将其pH值调至6，用水稀释该混合物并用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并进行干燥，采用120g硅胶经柱色谱法浓缩与提纯（流动相甲苯/乙醇98∶2），得到2.35g（89%）油状产物，
[α]25 D＝-23.9°（C＝1，甲醇）
实施例2
2-[N-（1S-乙氧羰基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸正辛酯的马来酸氢盐
将528mg（1mmol）实施例1获得的胺溶于20ml醚之中，并添加由116mg（1mmol）马来酸与4ml丙酮所组成的溶液。蒸除溶剂，采用二毂咽共杏辔锝峋А５玫?.51g（79%）熔点为89～90℃的无色结晶。
实施例3
2-[N-（1S-乙氧羰基-3-苯丙基）-S-丙氨酰基]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸正辛酯
于0℃下，将由1.31g（7.5mmol）偶氮二甲酸二乙酯和10ml无水四氢呋喃组成的溶液滴加至由1.97g（7.5mmol）三苯膦、0.65g（5mmol）正辛醇和100ml无水四氢呋喃组成的溶液中，搅拌10分钟后，于0℃下，添加由2.08g（5mmol）2-[N-（1S-乙氧羰基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环（3.3.0）辛烷-3-羧酸（ramipril）与25ml无水四氢呋喃所组成的溶液，将该混合物于0℃下搅拌1小时，于室温下搅拌过夜。浓缩该反应溶液，该残余物溶于乙酸乙酯之中，用2N氢氧化钠溶液将该溶液洗两次，用水洗一次，然后进行干燥和浓缩，采用200g硅胶经闪蒸色谱法提纯粗品（5.0g）（流动相二氯甲烷/乙酸乙酯9∶1），得到0.83g（31%）标题化合物。
实施例4
2-[N-（1S-羧基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸正辛酯
将2.65g（5mmol）由实施例1获得的乙酯溶于18ml四氢呋喃，加入7.5ml    1N氢氧化钠溶液，于室温下将该混合物搅拌48小时。通过添加7.5ml    1N盐酸将其中和。浓缩反应混合物，将残余物悬浮于水中，用乙酸乙酯将该悬浮液萃取两次，合并有机相并用饱和氯化钠溶液洗涤，然后进行干燥和浓缩，采用80g硅凝（甲苯/乙醇9∶1）经色谱法提纯粗品（2.05g），将如此制得的产物（1.15g，46%）置于50ml石油醚中进行研制，静置冷却，过滤后空吸干燥。得到0.83g熔点为56～61℃的无色晶体。
实施例5
2-[N-（1S-乙氧羰基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸正辛酯
于室温下，将1.40g（2.8mmol）由实施例4获得的羧酸置于25ml乙醇盐酸中搅拌3天。然后浓缩该混合物，将残余物溶入乙酸乙酯之中，用饱和碳酸氢钠溶液将该溶液洗三次并用水洗一次，然后干燥浓缩，经柱色谱法提纯粗品（流动相甲苯/乙醇98∶2）。得到850mg（57%）标题化合物。
实施例6
2-[N-（1S-乙氧羰基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸正辛酯
于40℃下，将2.50g（5mmol）由实施例4得到的羧酸、1.00g（10mmol）碳酸氢钾和25ml二甲基甲酰胺搅拌1小时，待其冷却至室温后，滴加由0.66g（6mmol）溴乙烷和20ml二甲基甲酰胺所组成的溶液，然后于室温下将混合物搅拌过夜。将其倾至水中，用乙酸乙酯萃取该混合物三次，合并有机相并用水洗涤多次，然后浓缩干燥，采用硅胶柱色谱法（流动相甲苯/乙醇98∶2）提纯粗品。获得210g（80%）标题化合物。
实施例7
2-[N-（1S-乙氧羰基-3-苯丙基）-S-丙氨酰基]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸正辛酯
7a）2-叔丁氧羰基-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸苄酯
于0℃下，将由39.2g（0.180mol）二碳酸二叔丁酯与60ml无水二氯甲烷所组成的溶液缓慢地滴加至由40.0g（0.163mol）（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸苄酯、23.4ml（0.169mol）无水三乙胺和300ml无水二氯甲烷所组成的溶液中，然后于0℃下将该混合物搅拌15分钟并于室温下搅拌1小时。分别用10%浓度的柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤反应溶液，然后浓缩干燥。得到55.6g油状产物。[α]25 D＝-1.2°（C＝2，甲醇）。
7b）2-叔丁氧羰基-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸
于室温下，将55.6g（0.16mol）由实施例7a）得到的苄酯放在处于2升乙醇中的4g钯/活性炭（10%）上被氢化2.5小时。空吸过滤催化剂，浓缩滤液。得到37.3g（90%）产物。[α]25 D＝+22.7°（C＝1，甲醇）
7c）2-叔丁氧羰基-（1s，3s，5s）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸正辛酯
于40℃下，将32.3g（0.127mol）由实施例7b）得到的酸、25.3g（0.253mol）碳酸氢钾和500ml二甲基甲酰胺搅拌1.5小时。冷却后，滴加48.9g（0.253mol）1-溴辛烷，于室温下将该混合物搅拌过夜。将反应混合物倾至水中，用乙酸乙酯将该混合物萃取三次，合并有机相并用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，然后干燥和浓缩，在硅胶上经闪蒸色谱法（900g，流动相甲苯/乙醇95∶5和99.5∶0.5）分二段提纯粗品（44.3g）。得到35.4g（76%）油状产物。[α]25 D＝+5.7°（c＝1，甲醇）
7d）（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸正辛酯
于0℃下，将2.6g（7.0mmol）由实施例7c）得到的Boc化合物和9ml三氟乙酸搅拌1.5小时。减压蒸除过量酸，将残余物溶于水中，用碳酸氢钠将该混合物调至碱性并用乙酸乙酯萃取该混合物，再用水洗涤有机相，浓缩干燥后，产物会迅速再次反应。得到1.8g（95%）油状产物。
7e）2-[N-（1S-乙氧羰基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸正辛酯
于-10℃下，依次将6.44g（56mmol）N-乙基吗啉、1.84g（6.6mol）N-（1S-乙氧羰基-3-苯丙基）-S-丙氨酸和4ml丙膦酸酐（50%，于二氯甲烷中）滴加至由1.76g（6.6mmol）由实施例7d）得到的胺与10ml二氯甲烷所组成的溶液中。于0℃下，将该混合物搅拌3小时，于室温下搅拌3小时，然后浓缩，将残余物倾至水中，用乙酸乙酯萃取该混合物，用水、25%浓度的硫酸氢钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，溶液经浓缩干燥后，用硅胶柱色谱法（流动相甲苯/乙醇98∶2）提纯，得到2.47g（71%）标题化合物。
实施例8
2-[N-（1S-乙氧羰基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸正辛酯的马来酸氢盐
8a）（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸正辛酯的盐酸盐
将16.3g（150mmol）馏出的氯化三甲基硅于40℃下滴加至由10g（64mmol）（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸与100ml馏出正辛醇形成的悬浮液之中，于40℃下将该混合物搅拌过夜。用旋转蒸发器脱除挥发性组分，于高真空度下经短路蒸馏脱除辛醇，将蒸馏残余物溶于二氯甲烷之中，浓缩溶液，将残余物置于异丙醚中研制两次。得到14.6（75%）标题化合物，熔点为76-78℃。[α]25 D＝-23.7°（c＝1，甲醇）。
8b）2-[N-（1S-乙氧羰基-3-苯丙基）-S-丙氨酰基]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸正辛酯的马来酸氢盐
将2.0g（6.6mmol）由实施例8a）得到的胺盐酸盐悬浮于30ml二氯甲烷和10ml水之中，通过添加饱和碳酸钾溶液将其PH值调至9-10。然后相继加入1.84g（6.6mmol）N-（1S-乙氧羰基-3-苯丙基）-S-丙氨酸和由4.1ml甲乙基膦酸酐与4ml二氯甲烷所组成的溶液。于室温下将该混合物搅拌过夜后用二氯甲烷和水稀释，用硫酸钾/硫酸氢钾缓冲液、碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤有机相，经浓缩干燥后，通过将其溶于33ml异丙醚并添加由766mg马来酸与4ml丙酮所组成的溶液使标题化合物自粗品（2.92g）中沉淀出来。得到2.50g（67%）产物。
实施例9
2-[N-（1S-乙氧羰基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸正辛酯
9a）2-[N-叔丁氧羰基-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸正辛酯
将10ml由丙膦酸酐与二氯甲烷所组成的50%溶液缓慢地滴加至由2.67g（10mmol）由实施例7d）所得到的胺、1.89g（10mmol）BOC-S-丙氨酸、1.00g（10mmol）三乙胺和50ml无水二甲基甲酰胺所组成的被冰浴冷却的混合物中，将该混合物在室温下搅拌4小时。将200ml水加至该溶液中，然后用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相并用水、10%浓度的柠檬崛芤骸⒈ズ吞妓崆饽迫芤汉捅ズ吐然迫芤合吹樱ㄋ醺稍锖螅捎霉杞褐追ǎ鞫嗉妆?乙醇99∶1）提纯粗品。得到3.05g（70%）标题化合物。[α]25 D＝-39.9°（c＝1，甲醇）。
9b）2-（S-丙氨酰基）-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸正辛酯
于0℃下，将6.70g（15.9mmol）由实施例9a）得到的BOC化合物置于30ml三氟乙酸中搅拌90分钟。蒸除溶剂，将残余物溶于乙醇，通过添加碳酸钾中和该混合物，经过滤和浓缩后得到5.3g（98%）标题化合物。
9c）2-[N-（1S-乙氧羰基-3-苯丙基-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸正辛酯
于0℃下，依次将0.8g（8mmol）三乙胺和由1.36g（4mmol）4-苯基-（2R）-三氟甲基磺酰氧基丁酸乙酯与10ml无水二氯甲烷所组成的溶液加至由1.35g（4.0mmol）自实施例9b）得到的胺与25ml无水二氯甲烷所组成的溶液之中。于室温下将该反应混合物搅拌过夜。经水洗、浓缩和干燥后，用硅胶柱色谱法（流动相甲苯/乙醇99.5∶0.5，99∶1）提纯粗品，得到0.28g（13%）标题化合物。
实施例10
制备用于经口服给药以治疗和预防识别机能障碍以及用于治疗和预防中枢神经系统干扰的试剂。
使用下列助剂制备1000片各自含有10mg    2-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-1S，3S，5S-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸正辛酯的片剂：
2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-
丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环
[3，3，0]辛烷-3-羧酸正辛酯    10g
玉米淀粉    140g
明胶    7.5g
微晶纤维素    2.5g
硬脂酸镁    2.5g
使2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸正辛酯、玉米淀粉及明胶水溶液混合在一起。干燥该混合物并将其研磨为颗粒。使该颗粒与微晶纤维素及硬脂酸镁混合。将所得到的颗粒压制成1000片各自含有10mg活性物质的片剂。这些片剂可被用于上述应用。
实施例11
按照与实施例10相类似的方法，制备1000片各自含有10mg    1′-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（3S′，5′S）螺双环[2，2，2]辛烷-2，3′-吡咯烷-5′-羧酸的片剂。
实施例12
在每只含有10mg    1′-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（3′S，5′S）-螺双环[2，2，2]辛烷-2，3′-吡咯烷-5′-羧酸的胶囊中装填下列混合物：
1′-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]
-（3′S，5′S）-螺双环[2，2，]辛烷-2，3′，-
吡咯烷-5′-羧酸    10mg
硬脂酸镁    1mg
乳糖    214mg
这些胶囊可用于治疗和预防中枢神经系统紊乱。
实施例13
采用下列必要组分制备注射液：
2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]
-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸    250mg
羟苯甲酸甲酯    5g
羟苯甲酸丙酯    1g
氯化钠    25g
注射水    51
将2-[N-（1-S-羧基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸、保存剂以及氯化钠溶于31注射水中，产生51注射液。将此溶液过滤消毒并无菌分散至消毒瓶中，然后用消毒橡皮塞密封。每个瓶子中含5ml溶液。
实施例14
采用实施例10所述方法制备用于治疗和预防中枢神经系统紊乱的片剂，所不同的是采用下列物质代替2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3S-羧酸正辛酯：2-[N-（1-S-羧基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸或1-[N-（1-S-羧基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（2S，3aR，7aS）-八氢吲哚-2-羧酸或1-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-顺式-2，3，3a，4，5，7a-六氢[1H]-吲哚-2-S-内-羧酸或1-[N-（1-S-羧基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-顺式-2，3，3a，4，5，7a-六氢[1H]吲哚-2S-内-羧酸或2-[N-（1-S-羧基-3-苯丙基）-S-赖氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸或2-[N-（1-S-乙酯基-3-环己基丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸或N-（1-S-羧基-3-环己基丙基）-S-赖氨酰-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸或1′-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-外螺双环[2，2，2]辛烷-2，3′-吡咯烷-5′-S-羧酸或（S，S，S）-1-甲基-2-（1-乙酯基-3-苯丙基）-2H-十一氢环戊二烯并[4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3，8-二酮或1′-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-内-螺双环[2，2，2]辛烷-2，3′-吡咯烷基-5′-S-羧酸或2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-顺式-内-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-S-羧酸正辛酯或2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-顺式-内-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-S-羧酸癸酯或2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-顺式-内-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-S-羧酸5-壬酯或2-[N（1-S-辛氧基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-顺式-内-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-S-羧酸正辛酯或2-[N-（1-S-
Figure 891004653_IMG56
氧基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-顺式-内-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-S-羧酸二苯甲酯。
实施例15
采用与实施例13相似的方法制备注射液，所不同的是用下列物质代替2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸∶2-[N-（1-S-羧基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸或1-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（2S，3aR，7aS）-八氢吲哚-2-羧酸盐酸盐或1-[N-（1-S-羧基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（2S，3aR，7aS）-八氢吲哚-2-羧酸或1-[N-（1-S-乙酯基-3-环己基丙基）-S-丙氨酰]-顺式-2，3，3a，4，5，7a-六氢-[1H]吲哚-2-S-内-羧酸或1-[N-（1-S-羧基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-顺式-2，3，3a，4，5，7a-六氢[1H]吲哚-2-S-内-羧酸或2-[N-（1-羧基-3-苯丙基）-S-赖氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸或2-[N-（1-S-乙酯基-3-环己基丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸或2-[N-（1-S-羧基-3-环己基丙基）-S-赖氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸或1′-[N-（1-S-羧基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-内螺双环[2，2，]辛烷-2，3′-吡咯烷-5′-S-羧酸或1′-[N-（1-S-羧基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-外-螺双环[2，2，2]辛烷-2，3′-吡咯烷-5′-S-羧酸。
实施例16
制备用于口服给药治疗和预防识别机能障碍以及用于治疗和预防中枢神经系统紊乱的试剂。
采用下列助剂制备1000片各片含有15mg    2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-1S，3S，5S-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸正辛酯的马来酸盐的片剂：
2-[N-（1S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙
氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]
辛烷-3-羧酸正辛酯的马来酸盐    15g
玉米淀粉    200g
明胶    10g
微晶纤维素    4g
硬脂酸镁    4g
使2-[N-（1-S-乙酯基-3-苯丙基）-S-丙氨酰-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸正辛酯的马来酸盐、玉米淀粉及明胶水溶液混合，干燥该混合物并研磨成颗粒。然后使微晶纤维素和硬脂酸镁与该颗粒混合。将所得到的颗粒压制成1000粒片剂，每片含有15mg活性物质，这些片剂可供上述应用场合使用。
实施例17
制备用于口服给药治疗和预防识别机能障碍和用于治疗和预防中枢神经系统紊乱的试剂。
采用下列助剂制备1000片每片中含有8mg    2-[N-（1-S-羧基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-1S，3S，5S-2-杂氮双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸正辛酯的片剂：
2-[N-（1-S-羧基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]
-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-
3-羧酸正辛酯    8g
玉米淀粉    120g
明胶    7g
微晶纤维素    2g
硬脂酸镁    2g
将2-[N-（1-S-羧基-3-苯丙基）-S-丙氨酰]-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸正辛酯、玉米淀粉和明胶水溶液混合在一起。干燥该混合物并将其研磨为颗粒。然后使该颗粒与微晶纤维素及硬脂酸镁混合，将所得颗粒压制成1000片每片中含有8mg活性物质的片剂。这些片剂可被用于上述应用场合。

Claims (16)

1、应用ACF抑制剂制备具有治疗精神病作用的药物。
2、应用ACE抑制剂制备具有治疗忧郁症作用的药物。
3、按照权利要求1或2所述的应用，其中所用的是式Ⅰ所示的血管紧张素转化酶抑制剂及其生理上可接受的盐
式中X1代表
Figure 891004653_IMG3
X2代表-CH2SH，
Figure 891004653_IMG5
Y1代表-S-或-CH2-，
Y2代表-NR9-或-CH2-，
m为0或1，
n为0、1或2，
p为0或1，
R代表氢、可根据需要而被取代的C1-21脂族基，可根据需要而被取代的C3-20脂环族基、可根据需要而被取代的C6-12芳基，可根据需要而被取代的C7-32芳代脂族基、可根据需要而被取代的C4-20脂环族基-脂族基，可根据需要而被取代并含有5-12个环原子的芳香杂环或芳香杂环-（C1-8）脂族基、或基团RaO或SRa，其中
Ra代表可根据需要而被取代的C1-4脂族基，可根据需要而被取代的C6-12芳基或可根据需要而被取代并含有5-12个环原子的芳香杂环基，
R1代表氢、可根据需要而被取代的C1-21脂族基，可根据需要而被取代的C3-20脂环族基、可根据需要而被取代的C4-20脂环族-脂族基、可根据需要而被取代的C6-12芳基、可根据需要而被取代的C7-32芳代脂族基，可根据需要而被取代并含有5-12个环原子的芳香杂环或芳香杂环-（C1-8）脂族基、或者是天然α-氨基酸中那些在必要时能够得到保护的侧链，
R2和R3可以相同或不同，它们代表氢、可根据需要而被取代的C1-21脂族基，可根据需要而被取代的C3-20脂环族基、可根据需要而被取代的C6-12芳基，可根据需要而被取代的C7-32芳代脂族基、下式所示的基团：
式中R10代表氢、C1-6脂族基或可根据需要而被取代的C6-12芳基，或者代表
Figure 891004653_IMG7
R11和R12可以相同或不同，它们各自代表氢、可根据需要而被取代的C1-23烷基或可根据需要而被取代的C1-23酰基，
R4代表氢或C1-6烷基，
R5代表C1-6烷基、C3-6环烷基或
Figure 891004653_IMG8
R4和R5与其相连接的原子共同形成一元、二元或三元杂环体系，其中具有3-15个环碳原子，
R6代表氢、氨基、C1-6烷基、C6-12芳基或C7-13芳烷基，
R7代表C1-6烷基或C7-13芳烷基，以-（CH2）4-C6H5为佳，
R8代表可根据需要而被C1-6链烷酰氧基取代的C1-6烷基，以2-甲基-1-丙酰氧基丙基为佳，
R9代表氢或C1-6烷基;
4、按照权利要求1或2所述的应用，其中所用的是式Ⅱ所示的血管紧张素转化酶抑制剂及其生理上可接受的盐
式中
n为1或2，
R代表氢、可根据需要而被取代的C1-21脂族基，可根据需要而被取代的C3-20脂环族基、可根据需要而被取代的C6-12芳基，可根据需要而被取代的C7-32芳代脂族基、可根据需要而被取代的C7-14脂环族基-脂族基、可根据需要而被取代并且具有5-12个环原子的芳香杂环或芳香杂环-C1-8脂族基、或基团ORa或SRa，其中
Ra代表可根据需要而被取代的C1-4脂族基，可根据需要而被取代的C6-12芳基或可根据需要而被取代并且含有5-12个环原子的芳香杂环基，
R1代表氢、可根据需要而被取代的C1-21脂族基，可根据需要而被取代的C3-20脂环族基、可根据需要而被取代的C4-20脂环基-脂族基、可根据需要而被取代的C6-12芳基、可根据需要而被取代的C7-32芳代脂族基，可根据需要而被取代并且含有5-12个环原子的芳香杂环或芳香杂环-C1-8脂族基或者是天然α-氨基酸中那些在必要时能够得到保护的侧链，
R2和R3可以相同或不同，它们代表氢、可根据需要而被取代的C1-21脂族基，可根据需要而被取代的C3-20脂环基、可根据需要而被取代的C6-12芳基，可根据需要而被取代的C7-32芳代脂族基、下式所示的基团：
式中R10代表氢、C1-6脂族基或可根据需要而被取代的C6-12芳基，或者代表基团
Figure 891004653_IMG11
R11和R12可以相同或不同，它们各自代表氢、可根据需要而被取代的C1-23烷基或可根据需要而被取代的C1-23酰基，
R4和R5与其相连接的原子共同形成含有3-15个环碳原子的一元、二元或三元杂环体系。
5、按照权利要求1～4中一项或多项所述的应用，其中所用的是式Ⅰ所示的化合物，以式Ⅱ所示的化合物为佳，式中
a）n为1或2;
b）R1.代表氢;
2.代表C1-18烷基;
3.代表脂族无环基Ca  H（2a+1-b），其中若双键数目超过1，双键不得累接，a代表整数2-18，b代表整数2-a，
4.代表一、二、三、四或五元非芳族环烃基CcH（2c-d-1），可根据需要呈支链，其中c为整数3-20，d代表偶数0-（C-2）。
5.代表C6-12芳基并且可以被一、二或三取代，取代基为C1-8烷基、C1-4烷氧基、羟基、囟素、硝基、氨基、氨甲基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、C1-4链烷酰氨基、亚甲二氧基、羧基、氰基和/或氨磺酰基;
6.若n＝2，则代表C6-12芳基-C1-8烷基或二C6-12芳基-C1-8烷基，其中的芳基如b）5.被取代;或
7.C1-4烷氧基;
8.C6-12芳氧基并且如b）5.被取代;
9.一元或二元杂环芳氧或杂环芳基-C1-8烷基，其中分别有5-7或8-10个环原子，这些成环原子中有多达9个为碳原子，有1或2个为硫或氧和/或1-4个环原子为氮，其中的杂环芳基如b）5.被取代;
10.氨基-C1-8烷基;
11.C1-4链烷酰氨基-C1-8烷基;
12.C7-13芳酰基氨基-C1-8烷基;
13.C1-4烷氧基羰基氨基-C1-8烷基;
14.C6-12芳基-C1-4烷氧基羰基氨基-C1-8烷基;
15.C6-12芳基-C1-4烷基氨基-C1-8烷基;
16.C1-4烷基氨基-C1-8烷基;
17.二C1-4烷基氨基-C1-8烷基;
18.胍基-C1-8烷基;
19.咪唑基;
20.吲哚基;
21.C1-4烷硫基;
22.若n＝2，C1-4烷硫基-C1-8烷基;
23.其芳基部分如b）5.被取代的C6-12芳基硫基-C1-8烷基;
24.其芳基部分如b）5.被取代的C6-12芳基-C1-8烷基硫基;
25.若n＝2，为羧基-C1-8烷基;
26.羧基;
27.氨基甲酰基;
28.若n＝2，为氨基甲酰基-C1-8烷基;
29.C1-4烷氧基羰基-C1-8烷基;
30.若n＝2，为其芳基部分如b）5.被取代的C6-12芳氧基-C1-8烷基;或
31.其芳基部分如b）5.被取代的C6-12芳基-C1-8烷氧基;
c）R11.代表氢;
2.代表C1-18烷基;
3.代表脂族基Ca  H（2a-b+1），若其中若双键数目超过1，双键不得累接，a代表整数2-18，b代表偶数2-a，
4.代表一、二、三、四或五元环状非芳族烃基CcH（2c-d-1），其中c代表整数3-20，d代替偶数0-（C-2），该基团可根据需要呈支链状;
5.如Ⅰ.b）5.被取代的C6-12芳基;
6.其芳基部分如b）5.被取代的C6-12芳基-C1-8烷基或C7-13芳酰基-C1-8烷基;
7.分别含有5-7或8-10个环原子的并且可根据需要而被部分氢化的一元或二元杂环芳基或杂环芳基-C1-8烷基，其中有多达9个环原子为碳而有1或2个环原子为硫或氧和/或1-4个环原子为氮，其中杂环芳基如b）5.被取代;
8.若未受c）1.-8.限定，代表天然α-氨基酸R1-CH（NH2）-COOH中可根据需要而被保护的侧链;
d）R2和R3可以相同或不同并且代表
1.氢
2.C1-18烷基;
3.脂族无环基团Ca  H（2a-b+1），若其中双键多于1，则不得累加，a代表整数2-18，b代表偶数2-a，
4.代表一元、二元、三元、四元或五元非芳基环烃基Cc  H（2c-d-1），其中c代表整数3-20，d代表偶数0-（C-2）。该基团可根据需要呈支链状;
5.二C1-4烷基氨基-C1-8烷基;
6.C1-5链烷酰氧基-C1-8烷基;
7.C1-6烷氧基-羰氧基-C1-8烷基;
8.C7-13芳酰氧基-C1-8烷基;
9.C6-12芳氧羰氧基-C1-8烷基;
10.C6-12芳基;
11.C7-20芳烷基;
12.2-苯并[C]呋喃酮基
13.
Figure 891004653_IMG12
式中R10为氢、C1-6烷基或C6-12芳基;
14.
Figure 891004653_IMG13
式中R11和R12可以相同或不同，各自代表氢、可根据需要而被取代的C1-23烷基或可根据需要而被取代的C1-23酰基;
d）8.、9.、10.和11.所述基团中的芳基如b）5.被取代;以及
e）R4和R5与其连接的原子共同形成含有3-15个环碳原子的一元、二元或三元杂环体系。
6、按照权利要求1～5中一项或多项所述的应用，其中所用的是式Ⅰ所示的化合物，以式Ⅱ所示的化合物为佳，式中
n＝1或2，
R代表氢，
C1-8烷基，
C2-6烯基，
C3-9环烷基，
C6-12芳基，可以被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、囟素、硝基、氨基、氨甲基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、C1-4链烷酰基氨基、亚甲二氧基、羧基、氰基和/或氨基磺酰基一、二或三取代或代表
C1-4烷氧基，
C6-12芳氧基，其芳基如上述被取代，一元或二元杂环芳氧基，其中分别含有5-7或8-10个环原子，1或2个为硫或氧和/或1-4个为氮，该基团中的芳基如上述被取代，
氨基-C1-4烷基，
C1-4链烷酰基氨基-C1-4烷基，
C7-13芳酰氨基-C1-4烷基，
C1-4烷氧基羰氨基-C1-4烷基，
C6-12芳基-C1-4烷氧基羰基氨基-C1-4烷基，
C6-12芳基-C1-4烷基氨基-C1-4烷基，
C1-4烷基氨基-C1-4烷基，
二C1-4烷基氨基-C1-4烷基，
胍基-C1-4烷基，
咪唑基，吲哚基，
C1-4烷基硫基，
C1-4烷硫基-C1-4烷基，
C6-12芳基硫基-C1-4烷基，其芳基部分如上被取代，
C6-12芳基-C1-4烷基硫基，其芳基部分如上被取代，
羧基-C1-4烷基，
羧基，氨基甲酰基，
氨基甲酰基-C1-4烷基，
C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基，
C6-12芳基氧基-C1-4烷基，其芳基部分如上被取代，或
C6-12芳基-C1-4烷氧基，其芳基部分如上被取代，
R1代表氢，
C1-6烷基，
C2-6烯基，
C2-6炔基，
C3-9环烷基，
C5-9环烯基，
C3-9环烷基-C1-4烷基，
C5-9环烯基-C1-4烷基，
可根据需要被部分氢化的C6-12芳基，其中R如上被取代，
C6-12芳基-C1-4烷基或C7-13芳酰基-C1或C2烷基，其中芳基如上被取代，
分别含有5-7或8-10个环原子的并且可根据需要而被部分氢化的一元或二元杂环芳基，其中1或2个环原子为硫或氧和/或1-4个环原子为氮，其中芳基可如上述被取代，或
天然α-氨基酸R1-CH（NH2）-COOH中可根据需要而被保护的侧链，
R2和R3可以相同或不同，它们代表氢，C1-12烷基;
C2-12烯基，
二C1-4烷基氨基-C1-8烷基;
C1-5链烷酰氧基-C1-8烷基;
C1-6烷氧基羰基-C1-8烷基;
C7-13芳酰氧基-C1-8烷基;
C6-12芳氧羰基氧基-C1-8烷基;
C6-12芳基;
C6-12芳基-C1-8烷基;
C3-9环烷基或
C3-9环烷基-C1-8烷基;
R4和R5如上所限定。
7、按照权利要求1～6中一项或多项所述的应用，其中所用的是式Ⅰ所示的化合物，以式Ⅱ所示的化合物为佳，式中
n＝1或2，
R代表C1-6烷基，C2-6烯基，C3-9环烷基，氨基-C1-4烷基，C2-5酰氨基-C1-4烷基，C7-13芳酰氨基-C1-4烷基，C1-4烷氧羰氨基-C1-4烷基，C6-12芳基-C1-4烷氧羰氨基-C1-4烷基，或被一、二或三取代的C6-12芳基，其取代基有C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、囟素、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和/或亚甲二氧基，或代表3-吲哚基，尤其是甲基，乙基，环己基，叔丁氧羰氨基-C1-4烷基，苯甲酰氧羰氨基-C1-4烷或苯基，该基团可被一或二取代，或者是被三取代的甲氧基，取代基为苯基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、羟基、氟、氯、溴、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、硝基和/或亚甲二氧基，
R1代表氢或C1-6烷基，该烷基可根据需要被氨基、C1-6酰氨基或苯甲酰氨基所取代，或者代表C2-6烯基，C3-9环烷基，C5-9环烯基，C3-7环烷基-C1-4烷基，C6-12芳基或被部分氢化的芳基，它们各自可被C1-4烷基、C1-2烷氧基或囟素所取代，或代表C6-12芳基-C1-4烷基或C7-13芳酰基-C1-2烷基，其中芳基如上所被取代，分别含有5-7或8-10个环原子的一元或二元杂环基，其中1或2个环原子为氧或硫和/或1-4个环原子为氮，或可根据需要被保护的天然α-氨基酸中的侧链，不过尤其是氢，C1-3烷基，C2-3烯基，赖氨酸中可根据需要被保护的侧链，苄基，4-甲氧苄基，4-乙氧基苄基，苯乙基，4-氨基丁基或苯甲酰甲基，
R2和R3可以相同或不同，它们代表氢，C1-12烷基，C2-12烯或C6-12芳基-C1-8烷基，R4和R5如上所限定。
8、按照权利要求1～7中一项或多项所述的应用，其中所用的是式Ⅱ所示的化合物，R4和R5可以与其相连接的原子共同形成含有3-15个环碳原子的一元、二元或三元杂环体系，环上可以含有多达2个硫原子和多达2个氮原子，以下列物质为佳：吡咯烷（O），四氢异喹啉（A），十氢异喹啉（B），八氢吲哚（R），二氢吲哚（O），八氢环戊二烯并[b]吡咯（D），2-氮杂螺[4，5]癸烷（E），2-氮杂螺[4，4]壬烷（F），螺｛[二环（2，2，1）庚烷]-2，3′-吡咯烷｝（G），螺｛[二环（2，2，2）辛烷]-2，3′-吡咯烷｝（H），2-氮杂三环[4，3，0，16，9]癸烷（I），十氢芳庚并[b]吡咯（J），八氢异吲哚（K），八氢环戊二烯并[c]吡咯（L），2，3，3a，4，5，7a-六氢吲哚（M）;1，2，3，3a，4，6a-六氢环戊二烯并[b]吡咯和2-氮杂二环[3，1，0]己烷（N）。
9、按照权利要求1～8中一项或多项所述的在药物试剂制备方法方面的应用，其中包括借助于适宜的赋形剂、助剂和/或添加剂将活性物质制成适宜的剂型。
10、一种制备式Ⅲ所示化合物及其生理上可接受的盐的方法
Figure 891004653_IMG14
式中5个手性碳原子（＊）均呈S构型，R2代表乙基或氢，而R3代表正辛基
a）该方法包括使化合物Ⅲ与正辛醇反应，化合物Ⅲ中的五个手性碳原子（＊）均呈S构型，R2代表乙基或易于被酸或碱或经氢解而被消除的羧基保护基，R3代表氢，或者
b）使其构型及其中R2和R3如（a）所限定的化合物Ⅲ与式Ⅵ所示的化合物反应
其中X代表可被亲核取代的离去基团，
该反应于亲核取代反应的条件下进行，或者
c）使其构型如（a）所限定而其中R2代表氢、R3代表正辛基的化合物Ⅲ与乙醇以（a）所述方式反应，或者
d）使其构型及其中R2和R3如（c）所限定的化合物Ⅲ与其中X代表可被亲核取代的离去基团的化合物（Ⅶ）H3C-CH2-X以（b）所述方法反应，或者
e）使其中R2如（a）所限定的化合物Ⅷ与其中四个手性碳原子（＊）均呈S构型的化合物Ⅸ反应，或者
Figure 891004653_IMG15
f）使其中三个手性碳原子（＊）均呈S构型而R3代表正辛基的化合物X与其中R2如（a）所限定的化合物Ⅺ反应，必要时，可以采用已知方法消除所得化合物Ⅲ中的保护基R2，然后，于适宜条件下将如此获得的化合物Ⅲ（R2＝乙基或氢）转化为生理上可接受的盐，若在步骤（a）-（f）中所用的原料为立体异构体混合物，则还要进行分离步骤，随后脱除化合物Ⅲ（R2＝氢或乙基，R3＝正辛基）的全S异构体。
11、按照权利要求10所述的方法，其中所制得的是其中R2代表乙基的化合物Ⅲ或其生理上可接受的盐。
12、按照权利要求10所述的方法，其中所制得的是其中R2代表氢的化合物Ⅲ或其生理上可接受的盐。
13、按照权利要求11所述的方法，其中所制得的是马来酸盐。
14、一种制备式Ⅻ所示化合物的方法，
Figure 891004653_IMG17
式中三个手性碳原子呈S构型、Q代表氢或基团ⅩⅢ
Figure 891004653_IMG18
该方法包括
a）按照权利要求10的方法中步骤a）或b）使其中Q代表氢或-CO-CH（CH3）-NH2的化合物ⅩⅣ与正辛醇或H3C-[CH2]7-X反应，或
Figure 891004653_IMG19
b）按照权利要求10的方法中步骤（f）使化合物ⅩⅤ与其中氨基被保护的丙氨酸反应，随后脱除氨基保护基，必要的话，分离式Ⅻ的全S异构体。
Figure 891004653_IMG20
15、按照权利要求14所述的方法，其中由化合物ⅩⅣ或ⅩⅤ的立体异构体混合物可制得含有化合物Ⅻ的立体异构体混合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1047384C (zh) * 1994-07-28 1999-12-15 北京大学 雷米普利的合成方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5455242A (en) * 1991-09-27 1995-10-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
CA2078759C (en) * 1991-09-27 2003-09-16 Alan M. Warshawsky Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5491241A (en) * 1993-10-18 1996-02-13 Eli Lilly And Company Bicyclic intermediates for excitatory amino acid receptor antagonists
US5530013A (en) * 1994-02-14 1996-06-25 American Home Products Corporation Venlafaxine in the inducement of cognition enhancement
US6610497B1 (en) * 1997-12-11 2003-08-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Angiotensin converting enzyme homolog and therapeutic and diagnostic uses therefor
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
EP2537534B1 (en) 2011-06-22 2014-12-17 Hexal AG Esters of (1S,9S)-9-[[(1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]octahydro-10-oxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylic acid and their therapeutic use.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3151690A1 (de) * 1981-12-29 1983-07-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung"
DE3333454A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
DE3610391A1 (de) * 1986-03-27 1987-10-08 Hoechst Ag Verbindungen mit nootroper wirkung, diese enthaltende mittel und deren verwendung bei der behandlung und prophylaxe cognitiver dysfunktionen
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
DE3641451A1 (de) * 1986-12-04 1988-06-16 Hoechst Ag Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung
IL88502A (en) * 1987-12-14 1993-04-04 Squibb & Sons Inc Pharmaceutical compositions containing an angiotensin converting enzyme inhibitor

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1047384C (zh) * 1994-07-28 1999-12-15 北京大学 雷米普利的合成方法

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