CN103601878A

CN103601878A - 高稳定性聚乙二醇-聚酯聚合物及其应用

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Publication number: CN103601878A
Application number: CN201310598786.7A
Authority: CN
Inventors: 乔明曦; 曾剑夫; 陈大为; 朱嘉; 胡海洋; 赵秀丽
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2013-11-25
Filing date: 2013-11-25
Publication date: 2014-02-26
Anticipated expiration: 2033-11-25
Also published as: CN103601878B

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种高稳定性聚乙二醇-聚酯聚合物及其应用，具体涉及一种具有亲水嵌段和具有末端羟基的疏水嵌段的两亲性嵌段共聚物，其中所述的疏水嵌段末端羟基被胆酸基团取代。亲水A嵌段选自聚乙二醇单甲醚、聚乙二醇、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮其中任意一种；其中疏水B嵌段选自聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚乙交酯、聚己酸内酯、聚丙交酯-共-己酸内酯、聚乙交酯-共-己酸内酯和聚丙交酯-共-乙交酯-共己酸内酯其中任意一种。该聚合物在水性介质中可自发形成具有高度稳定性的胶束，可作为各种水难溶性药物的载体。

Description

高稳定性聚乙二醇-聚酯聚合物及其应用

技术领域

本发明涉及一种高稳定性聚乙二醇-聚酯聚合物及其应用，具体涉及包含亲水A嵌段和具有末端羟基的疏水B嵌段的两亲性嵌段共聚物及其应用。

背景技术

聚合物胶束作为一种有效的药物运送载体已经受到广泛关注，聚合物胶束是由两亲性的高分子材料在水中自发形成的一种自组装结构，它具有疏水性内核和亲水性外壳的典型结构。其中，疏水嵌段形成包载药物的疏水性内核，而亲水嵌段包绕在外形成亲水性外壳起到保护性作用。与其它载体相比，嵌段共聚物胶束具有如下优点：(1)粒径较小，使之不易被网状内皮组织RES吞噬，因而能长时间在血液中循环并保持稳定，见Weissig V, Whiteman KR, Torchilin VP. Accumulation of protein-loaded long-circulating micelles and liposomes in subcutaneous Lewis lung carcinoma in mice [J]. Pharm Res, 1998, 15(10): 1552-1556.；(2)纳米级的粒径使载药胶束在靶位表现出更佳的细胞穿透能力，参考Maeda H, Wu J, Sawa T, et al. Tumor vascular permeability and the EPR effect in macromolecular therapeutics: a review [J]. J Control Release, 2000, 65(1-2): 271-284.；(3)具有较低的临界胶束浓度(CMC)值，参考Lavasanifar A, Samuel J, Kwon GS. Poly (ethylene oxide)-block-poly(L-amino acid) micelles for drug delivery[J]. Adv Drug Deliv Rev, 2002, 54(2): 169-190，在血液循环中不易被血液稀释而破坏胶束结构，较稳定；(4)增溶难溶性药物，将难溶性药物包裹在聚合物胶束的内核中，提高生物利用度，由于大分子胶束外部有亲水部分的保护，使其不易与蛋白质和吞噬细胞吸附与识别，不易因酶降解而失活，从而保证在血浆与组织中的停留时间，通过增加渗透与滞留效应达到被动靶向的效果。

在这些具有亲水表面的纳米大小的药物载体中，聚合物胶束通常包括几百个嵌段共聚物，直径大约为20nm到100nm。聚合物胶束具有两个球状共-中心区域，负责荷载疏水药物的密集排列的疏水物质的核心和能在血液中长时间循环用于躲避身体RES的由亲水物质组成的外壳。尽管它们有独特的优点例如尺寸小、溶解度高、灭菌简单和控制药物释放，但是由于在体内可能出现结合了的药物被迅速释放，因此这些载体的物理稳定性是个关键问题。

如果共聚物的浓度在临界胶束浓度（CMC）之上，那么胶束就是热力学稳定的。这样，使用具有低CMC值的共聚物体系就可能提高胶束的体内稳定性。动力学稳定性指的是胶束的分解速率。分解速率取决于胶束核心的物理状态。由包含具有高玻璃态转化温度的疏水嵌段的共聚物形成的胶束将比那些具有低玻璃态转化温度的胶束解离慢。它们也可能受许多能影响胶束间单聚体交换速率的相同因素的影响。已经发现单聚体的交换速率取决于许多因素例如核心中的溶剂含量、共聚物的疏水含量以及亲水和疏水嵌段的长度。

现有的聚乙二醇单甲醚-聚丙交酯（mPEG-PDLLA）聚合物胶束因其具有良好的生物相容性已经进入临床研究阶段。临床前体内研究表明载紫杉醇的mPEG-PDLLA聚合物胶束相比于游离紫杉醇，其最大耐受剂量（MTD）提高了3倍。包括肝、脾、肾在内的组织内紫杉醇药物浓度是游离紫杉醇的2-3倍。但是其物理稳定性差，载药胶束在室温下24小时即开始出现明显的药物泄漏，载药量大幅度降低。由于这个缺点的存在，该给药系统在制备、保存以及临床应用上都受到了很大的限制。例如在制备过程中，水化的温度需要控制在35摄氏度以下，灭菌过程中也不能接触高温。在保存方面，载药胶束只能在24小时之内保持稳定，因此也不能以溶液的形式进行运输，保存。在临床应用方面，由于该聚合物胶束向靶器官分布主要是依靠被动靶向，这一过程需要一段时间来完成，如果胶束的稳定性较差，在到达靶器官之前就会发生药物泄漏，使得疗效降低，毒性增大。因此，如何提高该聚合物胶束的稳定性是一个十分重要的问题。

改进聚合物胶束稳定性的一个方法是提高聚合物的疏水性。为了这样做，就应该调节聚合物的分子量或浓度，然而，随着分子量的增加，其生物可降解性也在降低，因此，聚合物从身体的排泄就不充分，它们聚集在器官中在那引起毒性作用。另外，在美国专利US6458373 B1中，低水溶性药物被溶解在带有α-生育酚的乳剂形式中。根据这个专利，为了稳定乳剂，使用了作为表明活性剂的PEG化维生素E。PEG化维生素E具有与两亲嵌段共聚物相似的结构，其中嵌段共聚物包含亲水嵌段和疏水嵌段，高疏水性的生育酚提高了共聚物与低水溶性药物的亲和力，这样便能溶解低水溶性药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种药物载体，这种药物载体具有载药量大和稳定性高的特点。

本发明是通过如下技术方案实现的：

本发明的药物载体含有亲水A嵌段和疏水B嵌段，其结构为A-B型二嵌段共聚物或B-A-B型三嵌段共聚物。其中所述的疏水B嵌段末端羟基被胆酸（cholic acid, CA）取代。其中亲水A嵌段选自聚乙二醇单甲醚、聚乙二醇、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮其中任意一种；其中疏水B嵌段选自聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚乙交酯、聚己酸内酯、聚丙交酯-共-己酸内酯、聚乙交酯-共-己酸内酯和聚丙交酯-共-乙交酯-共己酸内酯其中任意一种。

亲水A嵌段和疏水B嵌段的重量比在10：90～ 90：10，优选：40：60～60：40。

其中亲水A嵌段的数均分子量为396到49984道尔顿，优选：1496～5984道尔顿。

其中疏水B嵌段的数均分子量为360到49968道尔顿，优选：1800～3960道尔顿。

其中疏水B嵌段的末端羟基的胆酸基团取代率在5%-100%之间，优选：30-75%。

本发明的嵌段共聚物可以用于制备载药胶束溶液，所述的制备方法为薄膜分散法、溶剂蒸发法、冻干法和透析法等。薄膜分散法即将聚合物和药物溶于一种有机溶剂中，超声使其充分溶解之后，减压条件下，旋转蒸发除去有机溶剂得到含有药物的薄膜，再加入合适的水化介质水化薄膜，得到澄清带有乳光的载药胶束溶液，离心，微孔滤膜过滤，即得胶束溶液。

溶剂蒸发法即将嵌段共聚物、药物溶于极性或非极性溶剂中，在搅拌下逐渐滴加水或与水相进行混合，然后在一定温度下下蒸去有机溶剂，即得胶束溶液。

冻干法系指将药物和聚合物溶于可用于冻干的有机溶剂(乙醇、叔丁醇等) 后，再与水混合，经冻干除去溶剂后即得载药胶束，经水化后形成胶束溶液。

所述的嵌段共聚物胶束可以用于包载各种疏水性药物，包括抗肿瘤药物（如紫杉醇、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、六甲三聚氰胺、甲氨喋呤、甲环亚硝脲、去甲长春花碱、替尼泊苷、高三尖衫酯碱、羟基喜树碱等）、抗生素（如氯霉素、红霉素、依托红霉素、琥乙红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、克拉霉素、罗他霉素、磺胺嘧啶、甲氧苄胺嘧啶、呋喃妥因、利福平、利福昔明、异丁哌利福霉素、氨苯砜、醋氨苯砜、咪康唑等）、心血管药物（如硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、尼伐地平、桂利嗪、哌克昔林、吗多明、洋地黄毒甙、地高辛）、非甾体抗炎药（如赛庚啶、苯噻啶、酮替芬等）。疏水性药物在嵌段共聚物胶束中的载药比例在1%～50%之间，优选为5%～30%之间。载药胶束的粒径在15nm～500nm之间，优选为20nm～200nm之间。

嵌段共聚物临界胶束浓度（CMC）的测定：本发明中的CMC值是采用精确、可靠的荧光光谱法测得。荧光光谱法需要使用一种荧光探针物质，常用的是芘。芘是一种疏水性芳香化合物，对环境极性敏感。当两亲性分子的浓度低于CMC时，溶液中不会形成胶束，芘溶解在极性的水中；随着两亲性分子的浓度高于CMC,胶束形成，芘向胶束内核的疏水部分分配，从而进入非极性环境，继而在其荧光光谱中可以观察到一系列变化，如荧光强度将增加，发射光谱中振动精细结构发生变化。因此，通过以芘的发射光谱中I₁/I₃比（在固定的激发波长下扫描，I₁、I₃分别代表发射光谱中第一和第三强峰的荧光强度比）或激发光谱中I₃₃₈/I₃₃₃比（激发光谱中波长分别为338nm和333nm的荧光强度比）对两亲分子的浓度作图即可获得两亲分子的表观CMC。图中斜率发生变化的点即是形成胶束的临界点，对应的两亲分子的浓度即是CMC。

本发明提供的胆酸修饰的两亲性嵌段共聚物相对于原共聚物具有如下的优势：1. 提高了共聚物疏水嵌段的疏水性，并未明显改变原共聚物的分子量和生物可降解性；2.共聚物疏水嵌段末端胆酸基团的修饰显著提高了疏水嵌段与水难溶性药物的亲和力，因此，共聚物的载药量更高，载药胶束的稳定性更好。3.胆酸基团的疏水作用力有助于提高载药胶束在制备和放置过程中的稳定性，有利于简化工业化生产过程；4. 胆酸基团的疏水作用力有助于减少药物在血液循环中的泄漏，有利于提高载药胶束的靶向性，从而获得更好的治疗效果。

附图说明

图1为mPEG-PDLLA-CA的化学结构式。

图2为聚乙二醇-聚丙交酯-胆酸（取代度30%）的NMR图谱。

图3为聚乙二醇-聚丙交酯-胆酸（取代度60%）的NMR图谱。

图4为聚乙二醇-聚丙交酯-胆酸（取代度75%）的NMR图谱。

图5为聚乙二醇-聚丙交酯-胆酸（取代度90%）的NMR图谱。

图6为聚丙交酯-共-乙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯-共-乙交酯的NMR图谱。

图7为聚乙二醇单甲醚-聚丙交酯-共-乙交酯的NMR图谱。

图8为测定CMC值所作图谱。

图9为载紫杉醇聚合物胶束的粒径。

图10为载两性霉素B聚合物胶束的粒径。

图11为载阿霉素聚合物胶束的粒径。

图12为载伊曲康唑聚合物胶束的粒径。

图13为载紫杉醇聚合物胶束的物理稳定性实验。

图14为载紫杉醇聚合物胶束的释放曲线。

具体实施方式

下面为本发明的实施例，但下述实施例并不限制本专利的权利范围。

实施例1 两亲性嵌段共聚物mPEG-PDLLA-CA的合成

采用开环聚合方法合成mPEG -PDLLA两嵌段共聚物。聚合管经铬酸洗液浸泡后，蒸馏水洗涤，干燥后备用。称取一定比例的聚乙二醇单甲醚（mPEG2000）与丙交酯单体装入干燥的聚合管中,再加入催化剂异辛酸亚锡Sn(Oct)₂（用量为反应物重量的1‰），经高纯氮气除氧后，真空下封管，在烘箱140℃下反应6h，得到淡黄色透明的半固体产物。所得粗产物冷却，用少量二氯甲烷溶解后转移到小烧杯中，冷阱中用大量乙醚进行沉淀，抽滤结晶物，此操作重复两次得较纯净的两段聚合物。之后再放入真空干燥器中，干燥3天，产率在80%以上。通过调节投入的聚乙二醇单甲醚和丙交酯的比例，分别得到了mPEG:PDLLA质量比为4：6、5：5和6：4的嵌段共聚物。

分别称取一定量已合成的mPEG-PDLLA,羰基二咪唑和胆酸于烧杯中,用适量DMF使其完全溶解，将胆酸/DMF溶液和羰基二咪唑/DMF溶液转移至圆底烧瓶中，室温搅拌30分中进行活化，然后将mPEG-PDLLA/DMF溶液加入其中，60摄氏度反应48小时。停止反应后，将产物转移入透析的中，透析三天除去未反应的小分子物质。然后冷冻干燥得产物。产物的结构式见图1，其中x为亲水嵌段的聚合物，介于9～1136，优选34～136，y为疏水嵌段的聚合物，介于5～694，优选25～55。

采用峰面积比较法测定胆酸的取代度。胆酸18位碳原子上连着的氢原子化学位移是0.72，mPEG-PDLLA中的端基甲氧基上连着的氢原子化学位移是3.4，由于这两个化学位移附近干扰较少，且在各自的分子中不重复出现，选择这两个峰进行面积，计算取代度（D%=A_0.72/A_3.4）。胆酸与聚合物投入量的比例分别为摩尔比1：3、3：4、1：1和2：1时，合成了胆酸取代度分别为30%，60%、75%和90%的mPEG-PDLLA-CA。

mPEG-PDLLA-CA（不同胆酸取代度）的NMR图谱（氘代氯仿为溶剂）见图2-5。聚丙交酯-共-乙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯-共乙交酯，聚乙二醇单甲醚-聚丙交酯-共-乙交酯的NMR图谱分别为图6，图7.

实施例2 嵌段共聚物CMC的测定

（1）储备液的配制

芘储备液的配制：称取6mg芘置于50mL棕色容量瓶中，加入丙酮溶解并稀释至刻度配成6×10^-4mol·L^-1的芘溶液。精密量取1.0mL至25mL容量瓶中，加入丙酮定容，得到浓度为2.4×10^-5 mol·L^-1的芘溶液，精密吸取10mL至100mL棕色容量瓶中，丙酮定容至终浓度为2.4×10^-6 mol·L^-1，得到芘的储备液。

聚合物储备液的配制：称取20mg mPEG-PDLLA-CA嵌段共聚物置于20mL容量瓶中，蒸馏水溶解并稀释至刻度，得到浓度为1 mg·mL^-1的聚合物储备液。

（2）CMC的测定

样品的配制：向10 mL容量瓶中分别加入500uL芘储备液，在60℃水浴挥去丙酮，然后加入不同浓度的聚合物溶液，定容，使聚合物的浓度范围10^-4-10^-1g·L^-1，芘浓度为1.2×10^-7mol·L^-1。超声30min，震荡数次使溶液均匀，样品制好后应先超声30min，避光暗处放置过夜使芘和胶束之间充分平衡。

（3）荧光条件确定

按照以激发波长确定最大发射波长，以发射波长测定最大激发波长的原则，确定芘探针的发射波长为390 nm。扫描样品的激发光谱，测定一系列不同浓度的样品在338 nm、333 nm 处的荧光强度I₃₃₈和I₃₃₃，以共聚物浓度（g·L^-1）的对数值为X轴，I₃₃₈/I₃₃₃为Y轴作图，通过曲线的突变点确定聚合物的CMC 值。

荧光条件：发射波长390nm

激发波长范围305～350nm

激发和发射狭缝宽度均为5nm。

石英样品池1 cm×1 cm

结果表明在pH7.4、37℃ 条件下，通过作曲线的切线（见图8）测得mPEG-PDLLA-CA（取代度75%）共聚物胶束的临界胶束浓度为3.24×10^-3g/L，与胆酸取代之前的聚合物mPEG-PDLLA的CMC（6.26×10^-3g/L）相比，CMC较低，说明嵌段共聚物有更低的临界胶束浓度，可以较稳定的存在。

实施例3 载紫杉醇聚合物胶束的制备及粒径测定

冻干法：先称取7mg紫杉醇溶于叔丁醇中，再与含有mPEG-PDLLA-CA嵌段共聚物20mg的水溶液混合，使水/叔丁醇体积比为70：30。混合溶液在4℃搅拌3h后用0.22um的微孔滤膜过滤除菌，冷冻干燥，即得载紫杉醇聚合物胶束冻干胶束，临用前注射用水或其它溶媒稀释即可。

透析法：分别称取mPEG-PDLLA-CA嵌段共聚物20mg和紫杉醇7mg溶于10mlL DMSO中，超声10min，搅拌过夜使其链段充分伸展，预先滴入20%的蒸馏水，搅拌2h，用蒸馏水透析24h，每隔一段时间更换透析介质。最后10000 rpm/min 离心10min，去除游离的PTX和聚合物，产品以0.22um微孔滤膜滤过除菌，得到透明的胶束溶液。

薄膜分散法：分别称取mPEG-PDLLA-CA嵌段共聚物20mg和紫杉醇7mg于茄形瓶中，量取10mL乙腈，超声使聚合物充分溶解，60℃条件下水浴，旋转蒸发30分钟除去有机溶剂，然后加入10mL生理盐水，30℃条件下水化15分钟。水化结束之后，12000r/min离心十分钟，取上清，产品以0.22μm微孔滤膜滤过除菌，即得到载紫杉醇聚合物胶束溶液。

使用马尔文粒径测定仪，采用动态光散射法技术，分别测得冻干法，透析法和薄膜分散法制备的紫杉醇聚合物胶束的粒径为89.47nm，44.72nm和54.35nm。其中薄膜分散法制得的载药胶束粒径见图9。

实施例4 载两性霉素B聚合物胶束的制备及粒径测定

称取mPEG-PDLLA-CA嵌段共聚物，并量取5mL的两性霉素B储备液于茄形瓶中，量取10mL乙腈，超声使聚合物充分溶解，60℃条件下水浴，旋转蒸发30分钟除去有机溶剂，然后加入10mL生理盐水，30℃条件下水化15分钟。水化结束之后，12000r/min离心十分钟，取上清，产品以0.22μm微孔滤膜滤过除菌，即得到载两性霉素B聚合物胶束溶液。

使用马尔文粒径测定仪，采用动态光散射法技术，测得两性霉素B聚合物胶束的粒径为47.51nm。见图10。

实施例5 载阿霉素聚合物胶束的制备及粒径测定

称取mPEG-PDLLA-CA嵌段共聚物，并量取5mL阿霉素储备液于茄形瓶中，超声使聚合物充分溶解，60℃条件下水浴，旋转蒸发30分钟除去有机溶剂，然后加入10mL生理盐水，30℃条件下水化15分钟。水化结束之后，12000r/min离心十分钟，取上清，产品以0.22μm微孔滤膜滤过除菌，即得到载阿霉素聚合物胶束溶液。

使用马尔文粒径测定仪，采用动态光散射法技术，测得阿霉素聚合物胶束的粒径为16.95nm。见图11。

实施例6 载伊曲康唑聚合物胶束的制备及粒径测定

分别称取mPEG-PDLLA-CA嵌段共聚物20mg和伊曲康唑8mg于茄形瓶中，量取10mL乙腈，超声使聚合物充分溶解，60℃条件下水浴，旋转蒸发30分钟除去有机溶剂，然后加入10mL生理盐水，30℃条件下水化15分钟。水化结束之后，12000r/min离心十分钟，取上清，产品以0.22μm微孔滤膜滤过除菌，即得到载伊曲康唑聚合物胶束溶液。

使用马尔文粒径测定仪，采用动态光散射法技术，测得伊曲康唑聚合物胶束的粒径为84.18nm。见图12。

实施例7 不同载体材料载紫杉醇胶束物理稳定性的比较

分别取不同载体材料（mPEG与PDLLA嵌段质量比分别为4：6、5：5和6：4的mPEG-PDLLA和胆酸取代度分别为30%，60%，75%的mPEG-PDLLA-CA）制备的载紫杉醇胶束20ml，置于25℃恒温箱中，分别于2、4、6、9、21、24、30、48小时，取样，过滤，取续滤液，分别测定紫杉醇含量，结果见图13。可见mPEG-PDLLA-CA载紫杉醇胶束的稳定性大大高于mPEG-PDLLA，且随着胆酸取代度的增加，稳定性增强。

HPLC法测定紫杉醇的含量：

色谱柱：Hypersil ODS C₁₈柱（4.6×150 mm,5 um，迪马）

流动相：乙腈-水（60：40，v/v）

流速：1.0 mL·min^-1

柱温：25℃

检测波长：230 nm

进样量：20 uL。

实施例8 载紫杉醇mPEG-PDLLA-CA聚合物胶束和mPEG-PDLLA胶束释放度的比较

将制备得到的mPEG-PDLLA（4：6）载紫杉醇胶束和mPEG-PDLLA-CA（取代度75%）载紫杉醇胶束分别用生理盐水稀释至0.25 mg/mL，精密移取0.5 mL至MWCO3500透析袋中，以0.5% Tween 80的pH 7.4磷酸盐缓冲液50 mL作为释放介质，装入100 mL具塞锥形瓶中，置于37℃摇床中，转速100 rpm，分别于0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12、24 、36、48h取1 mL同时补充1 mL空白介质，稀释续滤液后，进液相测定含量，并绘制累积释放曲线。采用高效液相色谱法测定释放介质中的药物浓度，计算累积释放量并绘制累积释放曲线，见图14。经胆酸修饰前后的载药聚合物胶束的释药行为与修饰之前相比较更为缓慢。累积释放度计算公式如下：

式中：

—PTX的累积释放量，%；

—PBS的置换体积；

—第i次置换取样时释放出的药物浓度，μg/mL；

—释放介质的体积；

—载药胶束中DTX的含量，mg。

与未修饰的聚乙二醇-聚酯共聚物相比，胆酸修饰的聚乙二醇-聚酯共聚物胶束的载药量显著提高和物理稳定性的到了显著提高，在载药量高达20-30%的时候仍能够在室温放置48小时内维持稳定，这一优越性改进了聚乙二醇-聚酯共聚物在生产和临床应用的缺点。载药量的增加有助于降低载体材料的给药量，这在提高用药的安全性，减少由于摄入过多辅料产生不必要的毒副作用方面是有极大进步的。此外，载药胶束的体外释放明显低于未修饰的共聚物，缓释特点明显，可以预期其体内的靶向性更好。

Claims

1.一种高稳定性聚乙二醇-聚酯聚合物，含有亲水A嵌段和疏水B嵌段，其特征在于，疏水B嵌段的末端羟基被胆酸基团取代；其中亲水A嵌段选自聚乙二醇单甲醚、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚丙烯酰胺；其中疏水B嵌段选自聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚己酸内酯、聚丙交酯-共-己酸内酯、聚乙交酯-共-己酸内酯或聚丙交酯-共-乙交酯-共己酸内酯。

2.根据权利要求1的聚乙二醇-聚酯聚合物，其特征在于，聚合物的分子结构是A-B型二嵌段共聚物或B-A-B型三嵌段共聚物。

3.根据权利要求1的聚乙二醇-聚酯聚合物，其特征在于，亲水A嵌段和疏水B嵌段的重量比为10：90 ～90：10，优选40：60 ～60：40。

4.根据权利要求1 的聚乙二醇-聚酯聚合物，其特征在于，其中亲水嵌段的数均分子量为396到49984道尔顿，优选1496 ～5984 道尔顿。

5.根据权利要求1 的聚乙二醇-聚酯聚合物，其特征在于，其中疏水嵌段的数均分子量为360到49968道尔顿，优选1800～3960道尔顿。

6.根据权利要求1 的聚乙二醇-聚酯聚合物，其特征在于，其中疏水嵌段的末端羟基的胆酸基团取代率在5%-100%之间，优选30～75%。

7.根据权利要求1所述的聚乙二醇-聚酯聚合物，其特征在于，亲水A嵌段为

聚乙二醇，疏水B嵌段为聚丙交酯-胆酸。

8.权利要求1-7任何一项所述的聚乙二醇-聚酯聚合物在制备载药聚合物胶束中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物选自抗肿瘤药物、抗生素药物、心血管药物、抗糖尿病药物或非甾体抗炎药物。

10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物为紫杉醇、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、六甲三聚氰胺、甲氨喋呤、甲环亚硝脲、去甲长春花碱、替尼泊苷、高三尖衫酯碱、羟基喜树碱、氯霉素、红霉素、依托红霉素、琥乙红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、克拉霉素、罗他霉素、磺胺嘧啶、甲氧苄胺嘧啶、呋喃妥因、利福平、利福昔明、异丁哌利福霉素、氨苯砜、醋氨苯砜、咪康唑、硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、尼伐地平、桂利嗪、哌克昔林、吗多明、洋地黄毒甙、地高辛、赛庚啶、苯噻啶、酮替芬。