CN103553993B - 利用微流光反应技术合成树脂状维生素d3的方法及微流光化学反应器 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机光化学合成领域，特别涉及利用微流光反应技术合成树脂状维生素D3方法，以及用于合成树脂状维生素D3的微流光化学反应器。本发明的利用微流光反应技术合成树脂状维生素D3的方法是在微流光化学反应器中且在氮气（优选高纯氮气）保护下进行光照反应。在反应过程中光化学反应液的温度控制在28℃以下，利用蠕动泵调控微流管中的光化学反应液的流速；光照反应后7-去氢胆固醇的转化率达到90.5%～95%，预-维生素D3的HPLC收率提高到70～73.1%。经热异构化反应制备得到树脂状维生素D3，其中树脂状维生素D3的HPLC收率68%～71.1%。整个制备过程简单易操作，有利于实现规模化的生产。
Description
技术领域
本发明属于有机光化学合成领域，特别涉及利用微流光反应技术合成树脂状维生素D3方法，以及用于合成树脂状维生素D3的微流光化学反应器。
背景技术
维生素D3是人类、家畜、家禽正常生长和繁殖必不可少的重要维生素之一，食品和饲料中都需要加入适量的维生素D3。随着社会发展与人们生活水平的提高，维生素D3在国内及国际上具有广阔的市场前景。
2002年本案申请人发明了光化学合成维生素D3的方法（ZL02104444.9），并通过浙江花园集团将其成功实现了工业化生产。该技术填补了我国VD3生产的技术空白，使我国一跃成为世界上掌握生产VD3最先进技术的国家。虽然该技术使花园集团生产VD3的产能达到了世界领先水平，但传统釜式（Batch）光反应器制约了光异构化反应过程中的传质传热效率，即靠近光源部分的光反应液被过度光照，而远离光源部分的光反应液又光照不充分，由此导致了关键前体预-维生素D3的形成过程中伴随大量的副产物出现，该工艺中7-去氢胆固醇的转化率仅为30%左右。上述技术中，光照反应后需要利用繁杂的溶剂体系才能够回收反应原料7-去氢胆固醇，再纯化关键前体预-维生素D3，最终得到关键前体预-维生素D3的HPLC总收率为60.2%，这造成整个生产过程耗时长，成本居高不下。
近年来有机合成的瞬时化学（Flash Chemistry）与微流（Microflow）技术的结合应用为有机光化学合成开辟了一片新天地[Jun-ichi Yoshida,Aiichiro Nagaki,and Takeshi Yamada,Chem.Eur.J.2008,14,7450–7459；Michael ;Oksana Shvydkiv,Molecules2011,16,7522-7550]。Takashi等人利用这种新技术研究了7-去氢胆固醇的光异构化反应[Shinichiro Fuse;Nobutake Tanabe;Masahito Yoshida;Hayato Yoshida;Takayuki Doib and Takashi Takahashi,Chem.Commun.2010,46,8722–8724]，他们通过两步光反应才能够完成关键前体预-维生素D3的制备，并且他们使用的反应装置结构复杂，微流 的速度仅能达到每分钟微升的级别，光反应液后处理过程繁琐，最终维生素D3的HPLC收率仅能达到60.2%。
发明内容
本发明的目的之一是针对上述问题，借助微流光化学反应器，抑制光异构化反应副产物的生成，优化7-去氢胆固醇的光异构化反应条件，从而提供一种利用微流光反应技术合成树脂状维生素D3的方法。
本发明的目的之二是提供一种用于合成树脂状维生素D3的微流光化学反应器。
利用7-去氢胆固醇的光化学反应合成维生素D3的路线如下：
从上述合成维生素D3的路线可以看出传统的釜式的光异构化反应导致了许多副产物生成，并且这些副产物的结构和性质都非常的相似，这使后续的分离提纯繁琐复杂。瞬时光化学由于其传质传热效率高，通过调控光波长和光反应液的流速可以使光异构化反应的平衡向生成预-维生素D3前体的方向 移动，因此利用这种新的技术可以实现7-去氢胆固醇定向高效的光异构化，从而达到高收率地获得预-维生素D3的目的，更重要的是后续不需要任何的分离提纯，可以直接进行热异构反应得到目标产物维生素D3。
本发明的利用微流光反应技术合成树脂状维生素D3的方法是按如下步骤进行：
（1）7-去氢胆固醇的光异构化反应制备前体预-维生素D3
在氮气（优选高纯氮气）保护下，将7-去氢胆固醇溶于非极性-极性溶剂的混合体系中，于室温下配制成浓度为4～6wt%的溶液，其中，非极性溶剂与极性溶剂的体积比为2:1～10:1，加入抗氧剂，7-去氢胆固醇与抗氧剂的摩尔比为500:1～2,000:1，搅拌混合均匀得到光化学反应液；向光化学反应液中通氮气（一般通30分钟的氮气，优选高纯氮）后，将光化学反应液以3～8mL/min的速度不间断地输送到微流光化学反应器的微流管中进行光照反应，光照反应过程中控制光反应液的温度为23～28℃；得到前体预-维生素D3溶液；
（2）前体预-维生素D3热异构化反应合成树脂状维生素D3
在氮气（优选高纯氮气）保护下，将步骤（1）经光照反应后由微流管出口处收集得到的前体预-维生素D3溶液加热到60～70℃，保持3～4小时，然后缓慢降温到28～35℃，保持8～10小时；用旋转蒸发仪旋蒸除去非极性-极性溶剂，即得到含有树脂状维生素D3的混合物。HPLC分析计算所得树脂状维生素D3的收率为68%～71.1%。
本发明考虑到透光性、单重态反应、成本等问题，所述的非极性溶剂包括沸点为30～60℃的石油醚、沸点为60～90℃的石油醚、环己烷、正己烷、环戊烷、戊烷或异戊烷等脂肪族溶剂。所述的极性溶剂包括乙腈、甲醇、乙醇或二氧六环等脂肪族溶剂。
所述的抗氧化剂是2,6-二叔丁基-对甲基苯酚或2,6-二叔丁基-对甲氧基苯酚等。
本发明采用混合溶剂保证了原料7-去氢胆固醇能够在较高的浓度下进行光异构化反应，控制蠕动泵以3～8mL/min的速度输送7-去氢胆固醇到微流光化学反应器的微流管中，使7-去氢胆固醇的转化率为90.5%～95%，预-维生素D3的HPLC收率为70～73.1%。
本发明通过蠕动泵（如北京信康亿达科技发展有限公司的B704F-YZ1515）控制微流光化学反应器的微流管中的光反应液的流速，从而调控光反应，达到提高7-去氢胆固醇的转化率的目的。利用蠕动泵将配制好的含有7-去氢胆固醇的光反应液输入到光化学反应器的微流管中进行光照反 应，在光化学反应器的反应液出口收集经光照后所得产物。本发明的方法实现了7-去氢胆固醇高效光异构化得到前体预-维生素D3，产物分布中仅有少量的光甾醇，没有产生速甾醇（如图3所示），从而达到高收率制备树脂状维生素D3的目的。
为了能够更好地实现本发明的方法，本发明提供了一种用于合成树脂状维生素D3的微流光化学反应器，其由光源、冷阱和微流管构成，结构如图1所示：
所述的冷阱是带有冷却水进出口的U型的夹层容器，所述的微流管缠绕于所述的冷阱的外壁，所述的光源置于冷阱的内腔中，且位于缠绕有所述的微流管处。所述的冷阱除了吸收光源产生的热量外，还具有滤光和调控光反应液的温度作用。
所述的光源为450W的高压汞灯（如北京电光源研究所的GGZ1000-1）。
所述的微流管是内径为2mm，长度为8～10m的微型管道，能够滤除短于305nm波长的光。
本发明的利用微流光反应技术合成树脂状维生素D3的方法是在微流光化学反应器中且在氮气（优选高纯氮气）保护下进行光照反应。在反应过程中光化学反应液的温度控制在28℃以下，利用蠕动泵调控微流管中的光化学反应液的流速；光照反应后7-去氢胆固醇的转化率达到90.5%～95%，预-维生素D3的HPLC收率提高到70～73.1%。经热异构化反应制备得到树脂状维生素D3，其中树脂状维生素D3的HPLC收率68%～71.1%。整个制备过程简单易操作，有利于实现规模化的生产。
附图说明
图1.本发明的微流光化学反应器的结构示意图。
图2.本发明实施例1中光化学反应液光照反应前的HPLC谱图。
图3.本发明实施例1中光化学反应液光照反应后的HPLC谱图。
图4.本发明实施例1中光化学反应液热异构反应后的HPLC谱图。
附图标记
1.光源 2.冷阱 3.微流管
具体实施方式
实施例1.
如图1所示，用于合成树脂状维生素D3的微流光化学反应器，其由光源 1、冷阱2和微流管3构成。
所述的冷阱2是采用石英或者是高硼硅玻璃制成的带有冷却水进出口的U型的夹层容器，采用石英或者是高硼硅玻璃制成的微型管道为微流管3并缠绕于所述的冷阱的外壁，置于冷阱的内腔且位于缠绕有微流管处的450W的高压汞灯（如北京电光源研究所的GGZ1000-1）为光源1。
所述的微流管是内径为2mm，长度为8～10m的微型管道，能够滤除短于305nm波长的光。
利用上述微流光化学反应器进行合成树脂状维生素D3
（1）7-去氢胆固醇的光异构化反应制备前体预-维生素D3
在500mL圆底烧瓶中，在氮气保护下，将16.5g的7-去氢胆固醇溶于415mL石油醚（沸点为30～60℃）与乙醇（2:1，V/V）的混合溶剂中，加入8.5mg的2,6-二叔丁基-对甲基苯酚，磁搅拌混合均匀得到光化学反应液（HPLC谱图见图2）；向光化学反应液中通30分钟的氮气后，依次开启冷凝水、450W的高压汞灯、蠕动泵，通过蠕动泵，将光化学反应液以3mL/min的速度不间断地输送到微流光化学反应器的微流管中进行光照反应，直至光化学反应液流完，光照反应过程中控制光反应液的温度为23～28℃；用锥形瓶接收经光照反应后由微流管出口处流出的前体预-维生素D3溶液（HPLC谱图见图3）；
用高压液相色谱（HPLC）法检测光化学反应液（仪器：Hitachi L-7100；大连依利特Spher SiO2正相柱，粒径5μ，柱的直径4.6mm，柱长250mm；流动相：正己烷/戊醇=997/3，V/V；流速:1.2mL/min；254nm检测。各异构体的保留时间大约为：预-维生素D3-8.9分钟，光甾醇-16.9分钟，7-去氢胆固醇-21分钟，保留时间随条件变化略有改变）。
7-去氢胆固醇的转化率为90.5%，HPLC分析计算预-维生素D3的收率为70.0%。
（2）前体预-维生素D3热异构化反应合成树脂状维生素D3
在氮气保护下，将步骤（1）得到的前体预-维生素D3溶液加热到70℃，保持3小时，然后缓慢降温到28℃，保持9小时；用旋转蒸发仪旋蒸除去石油醚与乙醇的混合溶剂，得到含有树脂状维生素D3的混合物16.62g（HPLC谱图见图4），HPLC分析计算所得树脂状维生素D3的含量为11.22g，收率为68.0%。含有树脂状维生素D3的混合物中预-维生素D3和树脂状维生素D3（P+D）HPLC的总收率为69.8%，可直接用作饲料添加剂，或重结晶制成药 用维生素D3。
实施例2.
利用实施例1的微流光化学反应器进行合成树脂状维生素D3
（1）7-去氢胆固醇的光照反应
在500mL圆底烧瓶中，氮气保护下，将16.5g7-去氢胆固醇溶于275mL戊烷-甲醇（10:1，V/V）的混合溶剂中，加入33mg的2,6-二叔丁基-对甲氧基苯酚，用磁搅拌混合均匀，配制成光化学反应液；向光化学反应液中通30分钟的氮气后，依次开启冷凝水、450W的高压汞灯、蠕动泵，通过蠕动泵，将光化学反应液以4.5mL/min的速度不间断地注入到微流光化学反应器的微流管中进行光照反应，直至所配制的光化学反应液流完，光照反应过程中控制光反应液的温度为23～28℃；用锥形瓶接收经光照反应后由微流管出口处流出的前体预-维生素D3溶液；用高压液相色谱（HPLC）法检测光化学反应液（条件同实施例1）；
7-去氢胆固醇的转化率为92.1%，HPLC分析计算预-维生素D3的收率为71.8%。
（2）热异构化反应合成树脂状维生素D3
在氮气保护下，将步骤（1）得到的前体预-维生素D3溶液加热到68℃，保持4小时，然后缓慢降温到30℃，保持10小时；用旋转蒸发仪旋蒸除去戊烷-甲醇的混合溶剂，得到含有树脂状维生素D3的混合物16.62g，HPLC分析计算所得树脂状维生素D3的含量为11.47g，收率为69.5%。含有树脂状维生素D3的混合物中预-维生素D3和树脂状维生素D3（P+D）HPLC的总收率为70.7%，可直接用作饲料添加剂，或重结晶制成药用维生素D3。
实施例3.
在500mL圆底烧瓶中，氮气保护下，将16.5g7-去氢胆固醇溶于330mL己烷-二氧六环（5:1，V/V）的混合溶剂中，加入15mg2,6-二叔丁基-对甲氧基苯酚，用磁搅拌混合均匀，配制成光化学反应液；向光化学反应液中通30分钟的氮气后，依次开启冷凝水、450W的高压汞灯、蠕动泵，通过蠕动泵，将光化学反应液以6mL/min的速度不间断地注入到微流光化学反应器的微流管中进行光照反应，直至所配制的光化学反应液流完，光照反应过程中控制光反应液的温度为23～28℃；用锥形瓶接收经光照反应后由微流管出口处流出的前体预-维生素D3溶液；用高压液相色谱（HPLC）法检测光化学反应液（条 件同实施例1）；
7-去氢胆固醇的转化率为95%，HPLC分析计算预-维生素D3的收率为73.1%。
（2）热异构化反应合成树脂状维生素D3
在氮气保护下，将步骤（1）得到的前体预-维生素D3溶液加热到65℃，保持4小时，然后缓慢降温到35℃，保持10小时；用旋转蒸发仪旋蒸除去己烷-二氧六环的混合溶剂，得到含有树脂状维生素D3的混合物16.62g，HPLC分析计算所得树脂状维生素D3的含量为11.73g，收率为71.1%。含有树脂状维生素D3的混合物中预-维生素D3和树脂状维生素D3（P+D）HPLC的总收率为72.9%，可直接用作饲料添加剂，或重结晶制成药用维生素D3。
实施例4.
在500mL圆底烧瓶中，氮气保护下，将16.5g7-去氢胆固醇溶于380mL环己烷-乙腈（6:1，V/V）的混合溶剂中，加入23mg2,6-二叔丁基-对甲基苯酚，用磁搅拌混合均匀，配制成光化学反应液；向光化学反应液中通30分钟的氮气后，依次开启冷凝水、450W的高压汞灯、蠕动泵，通过蠕动泵，将光化学反应液以8mL/min的速度不间断地注入到微流光化学反应器的微流管中进行光照反应，直至所配制的光化学反应液流完，光照反应过程中控制光反应液的温度为23～28℃；用锥形瓶接收经光照反应后由微流管出口处流出的前体预-维生素D3溶液；用高压液相色谱（HPLC）法检测光化学反应液（条件同实施例1）；
7-去氢胆固醇的转化率为93.5%，HPLC分析计算预-维生素D3的收率为72.7%。
（2）热异构化反应合成树脂状维生素D3
在氮气保护下，将步骤（1）得到的前体预-维生素D3溶液加热到60℃，保持3.5小时，然后缓慢降温到33℃，保持8小时；用旋转蒸发仪旋蒸除去环己烷-乙腈的混合溶剂，得到含有树脂状维生素D3的混合物16.62g，HPLC分析计算所得树脂状维生素D3的含量为11.65g，收率为70.6%。含有树脂状维生素D3的混合物中预-维生素D3和树脂状维生素D3（P+D）HPLC的总收率为71.7%，可直接用作饲料添加剂，或重结晶制成药用维生素D3。
Claims (7)
1.一种用于合成树脂状维生素D3的微流光化学反应器，其由光源、冷阱和微流管构成，其特征是：
所述的冷阱是带有冷却水进出口的U型的夹层容器，所述的微流管缠绕于所述的冷阱的外壁，所述的光源置于冷阱的内腔中，且位于缠绕有所述的微流管处；
所述的微流管是内径为2mm，长度为8～10m的微型管道，能够滤除短于305nm波长的光。
2.根据权利要求1所述的微流光化学反应器，其特征是：所述的冷阱是采用石英或者是高硼硅玻璃制成。
3.根据权利要求1或2所述的微流光化学反应器，其特征是：所述的微流管是采用石英或者是高硼硅玻璃制成。
4.一种利用权利要求1～3任意一项所述的微流光化学反应器进行微流光反应合成树脂状维生素D3的方法，其特征是，所述的方法是按如下步骤进行：(1)7-去氢胆固醇的光异构化反应制备前体预-维生素D3
在氮气保护下，将7-去氢胆固醇溶于非极性-极性溶剂的混合体系中，于室温下配制成浓度为4～6wt％的溶液，其中，非极性溶剂与极性溶剂的体积比为2:1～10:1，加入抗氧剂，7-去氢胆固醇与抗氧剂的摩尔比为500:1～2,000:1，搅拌混合均匀得到光化学反应液；向光化学反应液中通氮气后，将光化学反应液以3～8mL/min的速度不间断地输送到微流光化学反应器的微流管中进行光照反应，光照反应过程中控制光反应液的温度为23～28℃；得到前体预-维生素D3溶液；
(2)前体预-维生素D3热异构化反应合成树脂状维生素D3
在氮气保护下，将步骤(1)经光照反应后由微流管出口处收集得到的前体预-维生素D3溶液加热到60～70℃，保持3～4小时，然后降温到28～35℃，保持8～10小时；用旋转蒸发仪旋蒸除去非极性-极性溶剂，得到含有树脂状维生素D3的混合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征是：所述的非极性溶剂是沸点为30～60℃的石油醚、沸点为60～90℃的石油醚、环己烷、正己烷、环戊烷、戊烷或异戊烷。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征是：所述的极性溶剂是乙腈、甲醇、乙醇或二氧六环。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征是：所述的抗氧化剂是2,6-二叔丁基-对甲基苯酚或2,6-二叔丁基-对甲氧基苯酚。
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