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CN103483169A - 用于制备双环γ-氨基酸衍生物的中间体 - Google Patents

用于制备双环γ-氨基酸衍生物的中间体 Download PDF

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CN103483169A
CN103483169A CN201310389454.8A CN201310389454A CN103483169A CN 103483169 A CN103483169 A CN 103483169A CN 201310389454 A CN201310389454 A CN 201310389454A CN 103483169 A CN103483169 A CN 103483169A
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河村明日香
荒川尚久
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Sankyo Co Ltd
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Abstract

本发明提供由以下的通式(1)代表的化合物，其用于制备具有极佳α2δ配体活性的双环γ-氨基酸衍生物：
Figure DDA0000375137200000011
其中R1、R2、R2′、R4、R5、R8和R8′各自独立为氢原子；和R3为氢原子、甲基、乙基、丙基或丁基。

Description

用于制备双环γ-氨基酸衍生物的中间体
本申请是申请日为2008年9月25日、申请号为200880118892.8、发明名称为“双环γ-氨基酸衍生物”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及用于制备双环γ-氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐的中间体，所述衍生物或盐具有α2δ配体活性并对电压依赖性钙通道亚基α2δ具有亲合力。
背景领域
已经证实，对电压依赖性钙通道亚基α2δ表现出高亲合力结合的化合物可有效治疗例如神经性疼痛(neuropathic pain)(参见例如非特许文献1和2)。在本申请的上下文中，神经性疼痛是指由神经组织伤害等引起的慢性疼痛，是一种显著损害生活质量的疾病，达到由于严重疼痛侵袭而患者患抑郁的程度。
目前已知几种类型的α2δ配体为用于这样的神经痛的治疗性药物。α2δ配体的实例包括加巴喷丁和普瑞巴林。诸如这些化合物的α2δ配体可用于治疗癫痫和神经痛等(例如特许文献1)。
然而，据报道，例如，对于加巴喷丁，其治疗疱疹后神经痛的效力按照患者自身的评价为约60％(参见例如非特许文献3)，对于普瑞巴林，其治疗疼痛性糖尿病性神经病的效力按照患者自身的评价为约50％(参见例如非特许文献4)。
其它化合物例如公开于特许文献2、3和4。然而，在这些特许文献中公开的化合物主要是双环饱和烃化合物，其与本发明的化合物明显不同。
特许文献1：WO04/006836论文
特许文献2：WO99/21824论文
特许文献3：WO01/28978论文
特许文献4：WO02/085839论文
非特许文献1：J Biol.Chem.271(10)：5768-5776，1996
非特许文献2：J Med.Chem.41：1838-1845，1998
非特许文献3：Acta Neurol.Scand.101：359-371，2000
非特许文献4：Drugs64(24)：2813-2820，2004
本发明的公开内容
本发明要解决的问题
本发明特别重要的治疗意义在于所提供的化合物的疗效优于常规治疗使用的α2δ配体活性化合物。
因此，本发明的目标是提供用于制备具有极佳的α2δ配体活性的双环γ-氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐的中间体，所述衍生物由通式(I)、(Ia)或(Ib)表示：
Figure BDA0000375137190000022
Figure BDA0000375137190000031
其中
R1、R2、R2′、R4、R5、R6、R7、R8和R8′各自独立为氢原子；和
R3为氢原子、甲基、乙基、丙基或丁基。
解决本发明问题的方法
本发明提供：
(1)一种由以下的通式(1)代表的化合物：
Figure BDA0000375137190000032
其中
R1、R2、R2′、R4、R5、R8和R8′各自独立为氢原子；和
R3为氢原子、甲基、乙基、丙基或丁基；
(2)依照(1)的化合物，其中通式(1)为通式(1a)：
(3)依照(1)的化合物，其中通式(1)为通式(1b)：
Figure BDA0000375137190000042
(4)依照(1)-(3)中任一项的化合物，其中R3为氢原子或乙基。
本发明的优势
本发明可提供用于制备由通式(I)代表的具有极佳的α2δ配体活性的双环γ-氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐的由通式(1)代表的中间体，所述衍生物或盐对疼痛或诸如涉及中枢神经系统的障碍具有极佳的治疗性和/或预防性作用的药物组合物。
因为由通式(I)代表的化合物结构中具有氨基和/或羧基时，其与酸或碱反应形成盐，所以“药学上可接受的盐”是指这样的盐。
基于氨基的盐包括：氢卤酸盐，例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；无机酸盐，例如盐酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；低级烷烃磺酸盐，例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐；芳基磺酸盐，例如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机酸盐，例如乙酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；和氨基酸盐，例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。优选无机酸盐或芳基磺酸盐，更优选盐酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
基于羧基的盐包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；金属盐，例如铝盐和铁盐；无机盐，例如铵盐；胺盐，例如有机盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐和三(羟甲基)氨基甲烷盐；和氨基酸盐，例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。
由通式(I)、(Ia)或(Ib)代表的化合物在置于空气中或重结晶时，可能通过水吸收与吸收的水结合，以形成水合物。这样的水合物也包括在本发明的盐中。
由通式(I)代表的化合物在其分子中具有不对称的碳原子，并因此包括光学异构体。所有这些异构体和这些异构体的混合物由单一通式代表，即通式(I)。因此，由通式(I)代表的化合物还包括所有这样的光学异构体和这些光学异构体的适当比率的混合物。
在通式(I)、(Ia)或(Ib)中，R3为氢原子、甲基、乙基、丙基或丁基，更优选为氢原子或乙基。
由通式(I)代表的化合物由例如下表1中描述的化合物具体示例。
在以下的实例中，n-Pr代表正丙基，而i-Pr代表异丙基。
[表1]
Figure BDA0000375137190000061
编号 R1 R2 R2’ R3 R4
1 -H -H -H -H -H
4 -H -H -H -CH3 -H
8 -H -H -H -CH2CH3 -H
9 -H -H -H -CH2CH2CH3 -H
10 -H -H -H -CH2CH2CH2CH3 -H
11 -H -H -H -CH(CH3)2 -H
12 -H -H -H -CH(CH3)CH2CH3 -H
13 -H -H -H -CH2CH(CH3)2 -H
编号 R5 R6 R7 R8 R8’
1 -H -H -H -H -H
4 -H -H -H -H -H
8 -H -H -H -H -H
9 -H -H -H -H -H
10 -H -H -H -H -H
11 -H -H -H -H -H
12 -H -H -H -H -H
13 -H -H -H -H -H
由通式(I)代表的化合物例如通过A方法(步骤A-1、步骤A-2、步骤A-3，任选步骤A-4，和步骤A-5)或D方法(步骤A-1、步骤D-1、步骤D-2，任选步骤A-4，和步骤A-5)产生。
[A方法和D方法]
Figure BDA0000375137190000071
其中R1、R2、R2′、R3、R4、R5、R8和R8′如上定义；P1代表羧基的保护基；而P2代表氨基的保护基。
P1没有特别限制，只要其通常用作羧基的保护基。其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、己基、溴-叔丁基、三氯乙基、苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、对甲氧基苄基、对叔丁基苄基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基乙基、丙酰氧基丙基、丁酰氧基乙基、异丁酰氧基乙基、新戊酰氧基乙基、己酰氧基乙基、乙基丁酰氧基甲基、二甲基丁酰氧基甲基、戊酰氧基乙基、甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基甲基、叔丁氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基乙基、乙氧基羰氧基乙基、异丙氧基羰氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚满基和3-2-苯并[C]呋喃酮亚基。
P2没有特别限制，只要它们通常用作氨基的保护基。其实例包括甲酰基、苯基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、苄基氧基羰基、苄基羰基、苄基、二苯甲基、三苯甲基和邻苯二甲酰基。
在用于由通式(I)代表的化合物的生产方法的多种条件中，各个步骤的反应时间不同，取决于步骤中使用的起始化合物、次级物质、催化剂、试剂、溶剂等的类型，通常为1-48小时，优选为1-24小时。另一方面，以下详述了每个步骤的其它条件。
[步骤A-1]
步骤A-1是通过烯基化反应由化合物(1)生产化合物(2)的步骤。
所用的溶剂没有特别限制，只要它们是不抑制反应且可以溶解起始物质至一定程度的溶剂。所述溶剂包括芳香族溶剂、醚溶剂、酯溶剂、卤化烃溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂和亚砜溶剂。优选醚溶剂，更优选四氢呋喃。
使用的次级物质包括：Horner-Emmons试剂；二烷基磷酰乙酸烷基酯，如二乙基磷酰乙酸乙酯；磷叶立德试剂；和膦叶立德(phosphonium ylides)，例如乙氧基羰基亚甲基三苯基正膦。
使用的试剂为无机碱、醇碱金属、有机碱、有机金属碱等。优选无机碱，更优选氢化钠。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、次级物质、试剂等的类型，通常为0-100℃，优选0℃至室温。
在完成反应之后，按照标准方法由反应混合物收集本反应的目标化合物。例如，根据需要，降解过量的试剂，并终止反应。适宜地中和反应混合物。而且，如果存在任何不溶性物质，通过过滤除去。然后向残余物加入水和水不可混溶的有机溶剂，例如乙酸乙酯，分离含有目标化合物的有机层，然后用水等洗涤，然后经无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水碳酸氢钠等干燥。然后，蒸馏掉溶剂，以获得目标化合物。根据需要，通过适宜地组合标准方法，例如通常用于分离和纯化有机化合物的常用方法，例如重结晶和再沉淀，接着通过使用层析用适宜的洗脱剂洗脱，分离和纯化获得的目标化合物。
而且，在随后的步骤中，通常在完成每个步骤的反应之后，以和步骤A-1的再处理相同的方式，由反应混合物收集每个反应的目标化合物。
[步骤A-2]
步骤A-2是由化合物(2)生产化合物(3)的步骤。
所用的溶剂与在步骤A-1中的那些溶剂相同。优选醚溶剂或腈溶剂，更优选四氢呋喃或乙腈。
所用的次级物质包括硝基甲烷。
所用的试剂包括与步骤A-1中相同的那些试剂。优选有机碱或有机金属碱，更优选二氮杂双环十一碳烯或四烷基卤化铵。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、次级物质、试剂等的类型，通常为0-100℃，优选为0-60℃。
[步骤A-3]
步骤A-3为还原化合物(3)以产生化合物(5)的步骤。
所用的溶剂没有特别限制，只要它们是不抑制反应且可以溶解起始物质至一定程度的溶剂。所述溶剂包括醇溶剂、酯溶剂、醚溶剂和水性溶剂。优选醇溶剂和水性溶剂，更优选乙醇或水。
所用的试剂包括钯-碳、氢氧化钯-碳、氯化镍、氯化锡、硼氢化钠、铁粉、锡、锌和氢。优选铁粉或锡。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、试剂等的类型，通常为0-100℃，优选为60-80℃。
[步骤D-1]
步骤D-1为由化合物(2)生产化合物(4)的步骤。
所用的溶剂包括与步骤A-1中相同的那些溶剂、醇溶剂和水性溶剂。优选酰胺溶剂，更优选N，N-二甲基甲酰胺。
所用的试剂包括：氰化剂；和氰化金属试剂，例如氰化铝。优选氰化剂，更优选氰化钠或氰化钾。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、试剂等的类型，通常为0-100℃，优选为60-80℃。
[步骤D-2]
步骤D-2为还原化合物(4)以产生化合物(5)的步骤。
所用的溶剂包括与步骤D-1中相同的溶剂。优选醇溶剂或醚溶剂，更优选甲醇或四氢呋喃。
所用的催化剂包括过渡金属催化剂。优选氯化镍或氯化钴。
所用的试剂包括硼试剂。优选硼氢化钠。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、催化剂、试剂等的类型，通常为0-100℃，优选为0℃至室温。
[步骤A-4]
可以任选实施保护化合物(5)的氨基的步骤(步骤A-4)，以制备化合物(6)。
所用的溶剂包括与步骤A-3中相同的溶剂。优选醇溶剂或水性溶剂，更优选乙醇或水。
所用的试剂包括二碳酸二叔丁基酯、氯甲酸酯、酰基卤、酸酐、磺酰氯、无机碱、醇碱金属、有机碱和有机金属碱。优选二碳酸二叔丁基酯、无机碱或有机碱，更优选二碳酸二叔丁基酯、氢氧化钠或三乙胺。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、试剂等的类型，通常为0-100℃，优选为0℃至室温。
[步骤A-5]
步骤A-5为通过去保护保护基由化合物(5)或(6)生产化合物(7)的步骤。
所用的溶剂包括与步骤A-3中相同的那些溶剂。优选醚溶剂或酯溶剂，更优选二噁烷或乙酸乙酯。
所用的试剂为无机酸、无机碱或有机酸。更优选盐酸、乙酸或三氟乙酸。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、次级物质、试剂等的类型，通常为0-100℃，优选为0℃至室温。
通过所述生产方法获得的化合物(1)可以通过例如下示的B、C或E方法产生。B方法由步骤B-1、B-2、B-3和B-4组成。C方法由步骤C-1、B-3和B-4组成。
[B和C方法]
Figure BDA0000375137190000121
其中R1、R2、R2′、R3、R4、R5、R8、R8′和P1如上定义。
[步骤B-1]
步骤B-1为通过取代反应由化合物(11)产生化合物(12)的步骤。
所用的溶剂包括与步骤A-1中相同的那些溶剂。优选醚溶剂。
所用的次级物质包括烯丙基卤和巴豆基卤。优选烯丙基溴或巴豆基氯。
所用的试剂包括与步骤A-1中相同的那些试剂。优选氢化钠或丁基锂。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、次级物质、试剂等的类型，通常为-78℃至室温，优选为0℃至室温。
[步骤B-2]
步骤B-2为通过还原反应由化合物(12)产生化合物(13)的步骤。
所用的溶剂包括与步骤A-1中相同的那些溶剂、醇溶剂和水性溶剂。优选醚溶剂、醇溶剂或其混合溶剂，更优选四氢呋喃-甲醇。
所用的试剂包括硼氢化物试剂。优选硼氢化钠。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、试剂等的类型，通常为0-100℃，优选为0℃至室温。
[步骤C-1]
步骤C-1为通过偶联反应由化合物(15)产生化合物(13)的步骤。
所用的溶剂包括与步骤A-1中相同的那些溶剂和硼酸衍生物。优选醚溶剂或硼酸衍生物，更优选四氢呋喃、二甲醚或三甲基硼酸酯。
所用的次级物质包括α-卤代乙酸烷基酯。优选溴代乙酸烷基酯，更优选溴代乙酸甲酯、溴代乙酸乙酯或溴代乙酸叔丁基酯。
所用的试剂包括锌。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、次级物质、试剂等的类型，通常为0-100℃，优选为60-80℃。
[步骤B-3]
步骤B-3为水解化合物(13)以产生化合物(14)的步骤。
所用的溶剂没有特别限制，只要它们是不抑制反应并可以溶解起始物质至一定程度的溶剂。所述溶剂包括芳香族溶剂、醚溶剂、卤代烃溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂、醇溶剂和水性溶剂。优选醇溶剂、水性溶剂或其混合溶剂，更优选甲醇-水。
所用的试剂包括无机碱。优选氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、试剂等的类型，通常为0-100℃，优选为0℃至室温。
[步骤B-4]
步骤B-4为通过碱处理催化化合物(14)以产生化合物(1)的步骤。
所用的溶剂没有特别限制，只要它们是不抑制反应并可以溶解起始物质至一定程度的溶剂。所述溶剂包括芳香族溶剂、醚溶剂、卤代烃溶剂、腈溶剂、酸和酸酐。优选酸或酸酐，更优选乙酸或乙酸酐。
所用的试剂包括碱金属盐。优选乙酸钾。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、试剂等的类型，通常为0-150℃，优选为室温至140℃。
[E方法]
Figure BDA0000375137190000141
其中R1、R2、R2′、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R8′如上定义。
[步骤E-1]
步骤E-1为由化合物(16)产生化合物(17)的步骤。
所用的溶剂包括与步骤A-1中相同的那些溶剂和烃溶剂。优选芳香族溶剂、卤代烃溶剂或烃溶剂，更优选甲苯。
所用的试剂包括草酰氯和亚硫酰氯。优选草酰氯。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、试剂等的类型，通常为0-150℃，优选为室温至120℃。
[步骤E-2]
步骤E-2为由化合物(17)产生化合物(1)的步骤。
所用的溶剂包括与步骤A-1中相同的那些溶剂。优选芳香族溶剂、卤代烃溶剂或烃溶剂，更优选甲苯。
所用的试剂包括有机碱。优选三乙胺。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、试剂等的类型，通常为0-150℃，优选为室温至120℃。
由通式(Ia)或(Ib)代表的化合物为由通式(I)代表的化合物的光学异构体，并通过A方法加例如下示的F、G或H方法产生。
[F方法]
F方法是在A方法的步骤A-2之后进行旋光拆开以产生化合物(3)的光学异构体(3a)和(3b)的步骤。通过步骤A-3至A-5，由光学异构体(3a)或(3b)产生由通式(Ia)或(Ib)代表的化合物。
[F方法]
其中R1、R2、R2′、R3、R4、R5、R8、R8'和P1如上定义。
所用的溶剂包括与步骤A-1中相同的那些溶剂、烃溶剂、醇溶剂以及烃溶剂和醇溶剂的混合溶剂。优选己烷-异丙醇或己烷-乙醇。
在旋光拆开中使用的柱子没有特别限制，只要其是允许旋光拆开的手性柱。所述柱优选为由Daicel Chemical Industries，Ltd.生产的CHIRALPAK(注册商标)AD—H或CHIRALPAK(注册商标)IC。
所用的温度通常为0-40℃，优选为20-40℃。
在完成反应后，蒸馏掉洗脱剂(溶剂)，以获得本反应的目标化合物。
由通式(Ia)或(Ib)代表的化合物如下产生：对化合物(1)进行如下所示的旋光拆开，然后实施和A方法相同的那些步骤。
G方法是在A方法的步骤A-1之前进行旋光拆开以产生化合物(1)的光学异构体(1a)和(1b)的方法。通过步骤A-1至A-5，由光学异构体(1a)或(1b)产生由通式(Ia)或(Ib)代表的化合物。
[G方法]
Figure BDA0000375137190000171
其中R1、R2、R2′、R3、R4、R5、R8和R8′如上定义；而P4代表羟基的保护基。
P4没有特别限制，只要其一般用作羟基的保护基。其实例包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、四氢吡喃基、苄基、对甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、三苯甲基、甲酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、2-碘代乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-丙烯基氧基羰基、2-氯-2-丙烯基氧基羰基、3-甲氧基羰基-2-丙烯基氧基羰基、2-甲基-2-丙烯基氧基羰基、2-丁烯基氧基羰基、肉桂基氧基羰基、苄基氧基羰基、对-甲氧基苄基氧基羰基，邻-硝基苄基氧基羰基和对-硝基苄基氧基羰基。
[步骤G-1]
步骤G-1为还原化合物(1)以产生化合物(18)的步骤。
所用的溶剂没有特别限制，只要它们是不抑制反应且可以溶解起始物质至一定程度的溶剂。所述溶剂包括芳香族溶剂、醚溶剂、酯溶剂、卤代烃溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂和烃溶剂。优选芳香族溶剂、卤代烃溶剂或烃溶剂，更优选四氢呋喃。
所用的试剂包括硼试剂和铝试剂。优选三甲氧基氢化铝。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、试剂等的类型，通常为-78℃至室温，优选为-78℃至0℃。
[步骤G-2]
步骤G-2为使用诸如脂肪酶的酶进行化合物(18)的旋光拆开以获得化合物(19a)或(19b)的方法。
所用的溶剂没有特别限制，只要它们是不抑制反应且可以溶解起始物质至一定程度的溶剂。所述溶剂包括芳香族溶剂、醚溶剂、酯溶剂、卤代烃溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂和烃溶剂。优选芳香族溶剂、卤代烃溶剂或烃溶剂，更优选己烷。
所用的试剂包括酯试剂。优选乙烯酯，更优选乙酸乙烯酯。
所用的酶包括：南极假丝酵母(Candida antarctica)脂肪酶、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)脂肪酶、洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)脂肪酶、猪胰腺脂肪酶、猪肝脏酯酶和皱褶假丝酵母(Candida rugosa)脂肪酶。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、试剂、酶等的类型，通常为0-150℃，优选为室温至40℃。
而且，在步骤G-2中，还可以使用合适的手性助剂将化合物(18)转变为非对映体，然后通过适宜的方法(重结晶、蒸馏和柱层析)对其进行拆分。可以通过例如Experimental Chemistry18，Reaction ofOrganic Compound-(II)-，第一卷(1957年11月25日，Maruzen Co.Ltd.出版，Chemical Society of Japan编辑)，503-556页描述的方法进行拆分。更具体地说，化合物(18)与羧酸试剂如邻苯二甲酸酐反应，并可以使用苯乙胺、奎宁、金鸡纳啶、甲基苄胺、萘乙胺等，通过重结晶等由所产生的的羧酸衍生物(19a)和(19b)的混合物进行拆分。
[步骤G-3]
步骤G-3是水解化合物(19a)或(19b)以合成化合物(20a)或(20b)的方法。
所用的溶剂没有特别限制，只要它们是不抑制反应且可以溶解起始物质至一定程度的溶剂。所述溶剂包括芳香族溶剂、醚溶剂、酯溶剂、卤代烃溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂、烃溶剂、醇溶剂、水性溶剂及其混合溶剂。优选醚溶剂、醇溶剂、水性溶剂或其混合溶剂，更优选甲醇、乙醇或水。
所用的试剂包括无机碱。优选碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、试剂等的类型，通常为0-60℃，优选为0℃至室温。
[步骤G-4]
步骤G-4是氧化化合物(20a)或(20b)以合成化合物(1a)或(1b)的方法。
所用的溶剂没有特别限制，只要它们是不抑制反应且可以溶解起始物质至一定程度的溶剂。所述溶剂包括芳香族溶剂、醚溶剂、酯溶剂、卤代烃溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂和烃溶剂。优选卤代烃溶剂，更优选二氯甲烷。
所用的试剂包括酰基氯。优选草酰氯。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、试剂等的类型，通常为-78℃至室温，优选为-78℃至0℃。
[H方法]
H方法是在A方法的步骤A-1之前进行旋光拆开以产生为化合物(1)的光学异构体的化合物(1a)或(1b)的方法。通过步骤A-1至A-5，由化合物(1a)或(1b)产生由通式(Ia)或(Ib)代表的化合物。
[H方法]
Figure BDA0000375137190000201
[步骤H-1]
步骤H-1是由化合物(1)产生化合物(21)的步骤。
所用的溶剂没有特别限制，只要它们是不抑制反应且可以溶解起始物质至一定程度的溶剂。所述溶剂包括芳香族溶剂、醚溶剂、酯溶剂、卤代烃溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂和烃溶剂。优选芳香族溶剂、卤代烃溶剂或烃溶剂，更优选苯或甲苯。
所用的试剂包括乙二醇和丙二醇。优选氢化苯偶姻。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、试剂等的类型，通常为-78℃至回流条件，优选60℃至回流条件。
[步骤H-2]
步骤H-2是对化合物(21)进行旋光拆开以产生化合物(21a)或(21b)的步骤。
所用的溶剂包括与步骤A-1中相同的那些溶剂、烃溶剂、醇溶剂以及烃溶剂和醇溶剂的混合溶剂。优选己烷-异丙醇或己烷-乙醇。
在旋光拆开中使用的柱子包括与F方法中相同的那些柱子。
所用的温度通常为0-40℃，优选为20-40℃。
在完成反应后，蒸馏掉洗脱剂(溶剂)，以获得本反应的目标化合物。
[步骤H-3]
步骤H-3是由化合物(21a)或(21b)合成化合物(1a)或(1b)的步骤。
所用的溶剂没有特别限制，只要它们是不抑制反应且可以溶解起始物质至一定程度的溶剂。所述溶剂包括芳香族溶剂、醚溶剂、酯溶剂、卤代烃溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂、烃溶剂、酮溶剂和水性溶剂。优选酮溶剂或水性溶剂，更优选丙酮或水。
所用的试剂包括酸性催化剂，例如无机酸或有机酸，例如盐酸、乙酸、硫酸、甲苯磺酸和樟脑磺酸。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、试剂等的类型，通常为0-100℃，优选为60-100℃。
通过所述方法获得的由通式(I)、(Ia)或(Ib)代表的化合物或其药学上可接受的盐表现出α2δ配体活性和对电压依赖性钙通道亚基α2δ的亲合力，并可用作药物组合物的活性成分，用于治疗和/或预防疼痛、涉及中枢神经系统的疾病和其它疾病。
实施例
(实施例1)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物1)
(1-a)(2E)-庚-2，6-二烯酸
将4-戊烯醛(4.45g，51.4mmol)和丙二酸(6.41g，61.6mmol)溶解在吡啶(9.9mL)中。向所述溶液加入哌啶(1.9mL)，然后于90℃搅拌混合物5小时。使混合物冷却，然后通过加入2N盐酸使混合物变为酸性，之后用二乙醚萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩滤过物。减压蒸馏残余物，以获得为无色油状物的目标化合物(3mmHg，110-116℃，3.27g，50％)。
(1-b)(±)-(1S，5R)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉乙酸叔丁酯
在冰冷却下将草酰氯(10mL)滴加至(2E)-庚-2，6-二烯酸(3.27g，25.9mmol)的甲苯溶液(60mL)。搅拌混合物20分钟，然后由冰水浴中取出，并逐渐加热至室温。在搅拌50分钟后，在加热至回流下搅拌反应溶液1小时。使溶液冷却，然后减压蒸馏掉溶剂。向残余物再加入甲苯，然后在减压下再蒸馏掉溶剂。将残余物溶解在甲苯(20mL)中，在1小时内将该溶液滴加至预先加热至90℃的三乙胺(9.19g，91mmol)的甲苯溶液(20mL)。在完成滴加后，在搅拌下再加热混合物2小时。冷却反应溶液，然后用饱和盐水和水稀释，并通过寅式盐(Celite)过滤。将滤过液分离为有机层和水层。然后用1N盐酸洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥，并过滤。将该滤过液加至预先由二甲氧基磷酰基乙酸叔丁酯(5.98g，25.9mmol)和氢化钠(＞65％油性，986.7mg，25.9mmol)的二甲氧基乙烷溶液(20mL)制备的反应溶液，并搅拌混合物1.5小时。向反应溶液依照顺序加入氯化铵的饱和水溶液、饱和盐水和水，并用乙酸乙酯对反应溶液进行萃取。有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤。在减压下蒸馏掉溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残余物，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(1.73g，32％，E/Z混合物)。
(1-c)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将(±)-(1S，5R)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉乙酸叔丁酯(1.73g，8.39mmol)溶解在硝基甲烷(10mL)中。向该溶液加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1.3mL，8.4mmol)，于室温搅拌混合物1小时，然后在搅拌下于50-60℃加热5小时。使混合物冷却，然后用1N盐酸和饱和盐水稀释，之后用乙酸乙酯萃取。然后，有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(1.98g，89％)。
(1-d)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将(±)-[(1S，5R，6R)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(1.98g，7.41mmol)溶解在乙醇(20mL)和水(10mL)中。向该溶液加入铁粉(2.07g，37.0mmol)和氯化铵(392.7mg，7.41mmol)，在加热至回流下搅拌混合物4.5小时。使混合物冷却，然后用饱和盐水、碳酸氢钠的饱和水溶液和乙酸乙酯稀释，并通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。将滤过液分离为有机层和水层。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得为浅黄色固体状的目标化合物(1.99g，该化合物无需纯化直接用于下一反应)。
(1-e)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将4N盐酸-乙酸乙酯溶液(10mL)加至(±)-[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(0.99g，4.17mmol)，并于室温搅拌混合物1小时。然后，减压蒸馏掉溶剂。通过加入二氯甲烷悬浮残余物。然后向悬浮液中滴加三乙胺，并通过过滤收集所产生的的粉末。所获粉末用二氯甲烷洗涤，然后减压干燥，以获得为白色粉末状的目标化合物(211.6mg，35％)。
(实施例2)[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物1，光学活性形式)
Figure BDA0000375137190000241
(2-a)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯的拆分
使用由Daicel Chemical Industries，Ltd.生产的Chiralpak AD-H(正己烷：EtOH＝95：5，1.0mL/分钟，40℃)拆分(±)-[(1S，5R，6R)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(154g，576mmol)，分别获得65.5g峰1(保留时间：5.1分钟)和64.8g峰2(保留时间：6.5分钟)。
(2-b)[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将[(1R，5S，6S)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(峰2，20.7g，77.4mmol)溶解在乙醇(200mL)和水(100mL)中。向溶液加入铁粉(34.69g，619.5mmol)和氯化铵(2.09g，38.72mmol)，在加热至回流下搅拌混合物6.5小时。使混合物冷却，然后用饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释，并通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。将滤过液分离为有机层和水层。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得目标化合物和起始物质的比率几乎1：1的混合物(20.18g，通过1H-NMR估计)。将该混合物再溶解在乙醇(200mL)和水(100mL)中。向该溶液加入铁粉(40.36g，720.7mmol)和氯化铵(4.18g，78.1mmol)，在加热至回流下搅拌混合物9小时，同时分三次再加入铁粉(32.73g，584.5mmol)。使混合物冷却，然后用饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释，并通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。将滤过液分离为有机层和水层。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(17.53g，95％)。
(2-c)(-)-[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将4N盐酸-乙酸乙酯溶液(200mL)加至[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(17.53g，7.4mmol)，于室温搅拌混合物1.5小时。然后，减压蒸馏掉溶剂。将残余物悬浮在二氯甲烷中。向悬浮液滴加三乙胺，所产生的粉末通过过滤收集，然后用二氯甲烷洗涤，然后干燥，以获得白色粉末A(6.85g)。由滤过液减压蒸馏掉溶剂。然后向残余物再加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(200mL)，于室温搅拌混合物2小时。减压蒸馏掉溶剂，将残余物悬浮在二氯甲烷中。向残余物滴加三乙胺，所产生的粉末通过过滤收集，然后用二氯甲烷洗涤，然后干燥，以获得白色粉末B(2.48g)。将该白色粉末B与以上获得的白色粉末A混合，并用乙醇和乙酸乙酯洗涤，以获得为白色粉末状的目标化合物(7.39g，55％)。
(实施例3)[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物1，光学活性形式，与实施例2的化合物的差异在于生产方法)
Figure BDA0000375137190000251
(3-a)[(1R，5S，6S)-6-(叔丁氧基羰基氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将[(1R，5S，6S)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(峰2，30g，0.11mol)溶解在乙醇(300mL)和水(100mL)中。向该溶液加入铁粉(18.8g，0.34mol)和氯化铵(3.6g，67.3mmol)，在80℃油浴中搅拌混合物4小时。因为保持了起始物质的硝基形式，所以向其加入铁粉(18.8g，0.34mol)，在80℃油浴中搅拌混合物。在3小时后，向其加入铁粉(18.8g，0.34mol)，在80℃油浴中再搅拌混合物4小时，然后过夜放置。向其加入铁粉(18.8g，0.34mol)，在80℃油浴中搅拌混合物2小时。尽管再向其加入铁粉(18.8g，0.34mol)，但混合物变得难以搅拌。因此，终止反应。使混合物冷却，然后过滤，以除去不溶性物质。向滤过液加入(Boc)2O(36.7g，0.17mol)和三乙胺(46.9mL，0.34mol)，于室温搅拌混合物2小时。减压蒸馏掉有机溶剂，之后用乙酸乙酯由余下的水层中萃取。有机层用柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残余物，以获得为无色油状物的目标化合物(30.8g)。
(3-b)(-)-[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将4N盐酸-乙酸乙酯溶液(500mL)加至[(1R，5S，6S)-6-(叔丁氧基羰基氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(76.9g，0.23mol)的乙酸乙酯(150mL)溶液，于室温搅拌混合物5小时。然后，通过过滤收集沉积的粉末，并干燥。因为部分叔丁酯未被消除，所以将获得的粉末再悬浮在4N盐酸-乙酸乙酯溶液(300mL)中，悬浮液于室温搅拌4小时，然后过夜放置。通过过滤收集沉积的粉末，并干燥，以获得为白色粉末状的目标化合物的盐酸盐(43.2g)。于室温向所获盐酸盐的二氯甲烷(800mL)悬浮液滴加三乙胺(27.7mL，0.198mol)，搅拌混合物2小时，然后过夜静置。再通过过滤收集所产生的粉末，并用甲醇-乙酸乙酯混合溶剂洗涤，以获得为白色粉末状的目标化合物(25.6g)。
(实施例4)[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物1，光学活性形式，与实施例2的化合物的差异在于构型)
Figure BDA0000375137190000271
(4-a)[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将[(1S，5R，6R)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(峰1，21.6g，80.8mmol)溶解在乙醇(200mL)和水(100mL)中。向该溶液加入铁粉(45.1g，80.8mmol)和氯化铵(2.59g，48.5mmol)，加热至回流下搅拌混合物5.5小时。然后再向该反应溶液加入铁粉(9.0g，161mmol)，在加热至回流下再搅拌该混合物2小时。使混合物冷却，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释，并过滤，以除去不溶性物质。由滤过液中减压蒸馏掉有机溶剂，之后用乙酸乙酯由水层中萃取。用饱和盐水洗涤有机层，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，残余物通过氨基柱色谱纯化，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(5.5g)。
(4-b)[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将4N盐酸-乙酸乙酯溶液(200mL)加至[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(17.4g，73.3mmol)，于室温搅拌混合物4小时。然后，通过过滤收集沉积的粉末，以获得为白色粉末状的目标化合物的盐酸盐(15.6g)。于室温向所获盐酸盐的二氯甲烷(300mL)悬浮液滴加三乙胺(10.2mL，72.8mol)，搅拌混合物2小时。然后，再通过过滤收集所产生的粉末。用乙醇-乙酸乙酯混合溶剂洗涤所获粉末，以获得为白色粉末状的目标化合物(8.43g)。
(实施例5)[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸盐酸盐(示例性化合物1，实施例2的化合物的盐酸盐)
Figure BDA0000375137190000281
(5-a)[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸盐酸盐
将水(5mL)和4N盐酸-1，4-二噁烷溶液(22mL)加至(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(320.2mg，1.77mmol)，将混合物于室温搅拌5分钟。减压蒸馏掉溶剂。向残余物加入1，4-二噁烷，加热混合物，然后使混合物冷却至室温。所产生的粉末通过过滤收集。所获粉末用1，4-二噁烷洗涤，然后干燥，以获得为白色粉末状的目标化合物(350.0mg，92％)。
(实施例6)[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐(示例性化合物1，实施例2的化合物的苯磺酸盐)
将(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(152.2g，391mmol)溶解在2-丙醇(7.5mL)和水(2.6mL)中。然后向该溶液加入苯磺酸一水合物(305.2mg，1.73mmol)，于室温搅拌该混合物5分钟。减压蒸馏掉溶剂，之后再与2-丙醇共沸脱水。然后，用2-丙醇洗涤残余物，以获得为白色粉末状的目标化合物(260.4mg，55％)。
(实施例7)(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物4)
(7-a)4-甲基-3-羟基庚-6-烯酸甲酯
在冰冷却下将氢化钠(＞63％油性，1.64g，43.1mmol)加至3-氧代戊酸甲酯(5.10g，39.2mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)，在该状态下搅拌混合物10分钟。向反应溶液滴加正丁基锂(1.66M己烷溶液，25.9mL，43.1mmol)，在冰冷却下再搅拌混合物10分钟。然后，向其加入烯丙基溴(5.18g，43.1mmol)，在该状态下搅拌混合物30分钟，然后于室温再过夜搅拌。向反应溶液加入1N盐酸和饱和盐水，之后用二乙醚萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。将所获残余物溶解在甲醇(100mL)中。在冰冷下向该溶液加入硼氢化钠(1.89g，50mmol)，在该状态下搅拌混合物1.5小时。向其加入2N盐酸(50mL)，搅拌混合物30分钟。然后，向其加入饱和盐水，之后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(5.72g，85％，非对映体的混合物)。
(7-b)4-甲基-3-羟基庚-6-烯酸
将4-甲基-3-羟基庚-6-烯酸甲酯(5.72g，33.2mmol)溶解在2N氢氧化钾-甲醇溶液(50mL)中，于室温过夜搅拌溶液。减压蒸馏掉反应溶液中的溶剂。然后向残余物加入1N氢氧化钠水溶液，之后用二乙醚萃取。在冰冷却下通过加入浓盐酸使水层变成酸性，之后再用二乙醚萃取。用饱和盐水洗涤有机层，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得为黄色油状物的目标化合物(2.21g，42％，非对映体的混合物)。
(7-c)(±)-(1S，5R)-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉乙酸叔丁酯
将4-甲基-3-羟基庚-6-烯酸(2.21g，13.9mmol)溶解在乙酸酐(14mL)中。向该溶液加入乙酸钾(3.29g，33.4mmol)，于室温搅拌混合物2小时。将反应溶液加热至110-120℃，并搅拌3.5小时。然后向反应溶液加入冰水和甲苯，并于室温搅拌该混合物1小时。通过加入饱和盐水和甲苯将混合物分离为水层和有机层。然后，用1N氢氧化钠水溶液和饱和盐水按该顺序洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥，随后过滤。在冰冷却下将该滤过液加至通过将氢化钠(＞63％油性，533.3mg，14.0mmol)加至二甲氧基磷酰基乙酸叔丁酯(3.24g，14.5mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)制备的反应溶液，再搅拌混合物1.5小时。通过加入氯化铵的饱和水溶液和饱和盐水将反应溶液分离为水层和有机层。用乙酸乙酯对水层进行萃取。混合这些有机层，然后用饱和盐水洗涤，随后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(1.21g，40％，E/Z混合物)。
(7-d)(±)-[(1S，5R，6R)-3-甲基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将(±)-(1S，5R)-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉乙酸叔丁酯(1.21g，5.50mmol)溶解在硝基甲烷(7mL)中。向该溶液加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.91mL，6.0mmol)，在搅拌下于50-60℃加热混合物6小时。使混合物冷却，然后向其加入磷酸二氢钾的饱和水溶液，之后用乙酸乙酯萃取。然后，有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(1.14g，74％)。
(7-e)(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将(±)-[(1S，5R，6R)-3-甲基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(1.12g，3.99mmol)溶解在乙醇(20mL)和水(10mL)中。向该溶液加入铁粉(892.8mg，15.9mmol)和氯化铵(211.5mg，3.99mmol)，在加热至回流下搅拌混合物4小时。使混合物冷却，然后用饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释，并通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。将滤过液分离为有机层和水层。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏掉溶剂。向残余物加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(5mL)，于室温搅拌混合物1小时。然后，减压蒸馏掉溶剂。将残余物悬浮在二氯甲烷中。向悬浮液滴加三乙胺，通过过滤收集所产生的粉末，然后用二氯甲烷洗涤，然后干燥，以获得为白色粉末状的目标化合物(105.8mg，28％)。
(实施例8)(±)-[(1S,5R,6R)-6-氨基甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物8)
(8-a)4-乙基-3-羟基庚-6-烯酸乙酯
在冰冷却下将氢化钠(>63％油性，2.09g，55mmol)加至3-氧代己酸乙酯(7.91g，50mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)，并在该状态下搅拌混合物10分钟。向反应溶液滴加正丁基锂(1.58M己烷溶液，34.8mL，55mmol)，在冰冷却下再搅拌混合物10分钟。然后，向其加入烯丙基溴(4.7mL，55mmol)，在该状态下搅拌混合物1小时，然后于室温再搅拌4小时。向反应溶液加入1N盐酸和氯化铵饱和水溶液，之后用正戊烷萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。将所获残余物溶解在乙醇(80mL)中。在冰冷却下向该溶液加入硼氢化钠(1.51g，40mmol)，在该状态下搅拌混合物2小时。向其加入1N盐酸(50mL)，搅拌混合物30分钟。然后，向其加入饱和盐水，之后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(3.64g，37％，非对映体的混合物)。
(8-b)4-乙基-3-羟基庚-6-烯酸
将4-乙基-3-羟基庚-6-烯酸乙酯(3.64g，18.2mmol)溶解在2N氢氧化钾-甲醇溶液(120mL)中，于室温过夜搅拌溶液。由反应溶液中减压蒸馏掉溶剂。然后向残余物加入1N氢氧化钠水溶液(200mL)，之后用二乙醚萃取。在冰冷却下通过加入浓盐酸使水层变为酸性，之后再用二乙醚萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(3.14g，<100％，非对映体的混合物)。
(8-c)(±)-(1S,5R)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉乙酸叔丁酯
将4-乙基-3-羟基庚-6-烯酸(3.13g，18.2mmol)溶解在乙酸酐(15mL)中。向该溶液加入乙酸钾(4.27g，43.6mmol)，并于室温搅拌混合物100分钟。将反应溶液加热至回流，并搅拌3.5小时。然后向反应溶液加入冰水和甲苯，于室温过夜搅拌该混合物。通过加入饱和盐水(50mL)和甲苯(20mL)将混合物分离为水层和有机层。然后，用1N氢氧化钠水溶液和饱和盐水按该顺序洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥，然后过滤。在冰冷却下将该滤过液加至反应溶液，所述反应溶液通过将氢化钠(>65％油性，761.9mg，20mmol)加至二甲氧基磷酰基乙酸叔丁酯(4.48g，20mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)制备，再搅拌混合物1小时。通过加入氯化铵饱和水溶液和饱和盐水将反应溶液分离为水层和有机层。用乙酸乙酯对水层进行萃取。合并这些有机层，然后用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(1.32g，31％，E／Z混合物)。
(8-d)((+)-[(1S,5R,6R)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将(±)-[(1S,5R)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉乙酸叔丁酯(1.32g，5.63mmol)溶解在硝基甲烷(7mL)中。向该溶液加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.2mL，7.3mmol)，在搅拌下将混合物于50-60℃加热7小时。使混合物冷却，然后向其加入磷酸二氢钾的饱和水溶液，之后用乙酸乙酯萃取。然后，有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(1.39g，84％)。
(8-e)(±)-[(1S,5R,6R)-6-氨基甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将(±)-[(1S,5R,6R)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(1.09g，4.71mmol)溶解在乙醇(10mL)和水(5mL)中。向该溶液加入铁粉(1.32g，23.5mmol)和氯化铵(249.6mg，4.71mmol)，在加热至回流下搅拌混合物2小时。使混合物冷却，然后用饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释，并通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。将滤过液分离为有机层和水层。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏掉溶剂。向残余物加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(20mL)，于室温搅拌混合物1小时。然后，减压蒸馏掉溶剂。将残余物悬浮在二氯甲烷中。向悬浮液滴加三乙胺，通过过滤收集所产生的粉末，然后用二氯甲烷洗涤，然后干燥，以获得为白色粉末状的目标化合物(425.1mg，43％)。
(实施例9)(±)-[(1S,5R,6R)-6-氨基甲基-3-丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物9)
(9-a)4-丙基-3-羟基庚-6-烯酸甲酯
在冰冷却下将氢化钠(>63％油，2.09g，55mmol)加至3-氧代庚酸甲酯(7.91g，50mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)，在该状态下搅拌混合物25分钟。向反应溶液滴加正丁基锂(1.58M己烷溶液，34.8mL，55mmol)，在冰冷却下再搅拌混合物1小时。然后，向其加入烯丙基溴(4.7mL，55mmol)，在该状态下搅拌混合物1小时，然后再于室温过夜搅拌。向反应溶液加入1N盐酸和氯化铵饱和水溶液，之后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。将所获残余物溶解在甲醇(35mL)中。在冰冷却下向该溶液加入硼氢化钠(0.61g，16.1mmol)，在该状态下搅拌混合物1小时。向其加入1N盐酸(50mL)，搅拌混合物30分钟。然后，向其加入饱和盐水，之后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(3.24g，33％，非对映体的混合物)。
(9-b)4-丙基-3-羟基庚-6-烯酸
将4-丙基-3-羟基庚-6-烯酸甲酯(3.24g，16.2mmol)溶解在2N氢氧化钾-甲醇溶液(16mL)中，于室温过夜搅拌溶液。由反应溶液中减压蒸馏掉溶剂。然后向残余物加入1N氢氧化钠水溶液(150mL)，之后用二乙醚萃取。在冰冷却下通过加入浓盐酸使水层变为酸性，之后再用二乙醚萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(2.79g，92％，非对映体的混合物)。
(9-c)(±)-(1S,5R)-3-丙基-双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉乙酸叔丁酯
将4-丙基-3-羟基庚-6-烯酸(2.79g，15.0mmol)溶解在乙酸酐(13mL)中。向该溶液加入乙酸钾(3.52g，36.0mmol)，于室温搅拌混合物2小时。将反应溶液加热至120℃，并搅拌3小时。然后向反应溶液加入冰水和正戊烷，于室温过夜搅拌该混合物。向其加入饱和盐水，通过加入正戊烷将混合物分离为水层和有机层。然后，有机层用1N氢氧化钠水溶液和饱和盐水按该顺序洗涤，并经无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏掉溶剂。将残余物溶解在四氢呋喃(50mL)中。在冰冷却下将该溶液加至预先制备的反应溶液，所述反应溶液通过将氢化钠(>65％油性，761.9mg，20mmol)加入二甲氧基磷酰基乙酸叔丁酯(4.48g，20mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)制备，再搅拌混合物1小时。通过加入氯化铵饱和水溶液和饱和盐水将反应溶液分离为水层和有机层。用乙酸乙酯对水层进行萃取。合并这些有机层，然后用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(1.81g，49％，E／Z混合物)。
(9-d)(±)-[(1S,5R,6R)-3-丙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将(±)-(1S,5R)-3-丙基-双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉乙酸叔丁酯(1.81g，7.29mmol)溶解在硝基甲烷(7mL)中。向该溶液加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.5mL，10.2mmol)，在搅拌下于50-60℃加热混合物8小时。使混合物冷却，然后向其加入磷酸二氢钾的饱和水溶液，之后用乙酸乙酯萃取。然后，有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(2.22g，95％)。
(9-e)(±)-[(1S,5R,6R)-6-氨基甲基-3-丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将(±)-[(1S,5R,6R)-3-丙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(1.09g，4.71mmol)溶解在乙醇(10mL)和水(5mL)中。向该溶液加入铁粉(1.32g，23.5mmol)和氯化铵(249.6mg，4.71mmol)，在加热至回流下搅拌混合物2小时。使混合物冷却，然后用饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释，并通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。将滤过液分离为有机层和水层。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏掉溶剂。向残余物加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(20mL)，于室温搅拌混合物1小时。然后，减压蒸馏掉溶剂。将残余物悬浮在二氯甲烷中。向悬浮液滴加三乙胺，通过过滤收集所产生的粉末，然后用二氯甲烷洗涤，然后干燥，以获得为白色粉末状的目标化合物(425.1mg，43％)。
(实施例10)(±)-[(1S,5R,6R)-6-氨基甲基-3-丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物10)
(10-a)4-烯丙基-3-羟基辛酸甲酯
将2-烯丙基己醛(J.Org.Chem.46，1980，5250)(5g，33.7mmol)、溴乙酸甲酯(3.7mL，40mmol)和锌(2.6g，40mmol)加至四氢呋喃(30mL)和硼酸三甲酯(15mL)，剧烈搅拌混合物。然后，将反应容器置于油浴中，并加热至70℃，搅拌混合物2小时。使混合物冷却，然后向其加入甘油(20mL)和氯化铵饱和水溶液(100mL)，之后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(非对映体混合物)(6.8g，94％)。
(10-b)4-烯丙基-3-羟基辛酸
将4-烯丙基-3-羟基辛酸甲酯(6.8g，31.7mmol)溶解在2N氢氧化钾-甲醇溶液(20mL)中，并于室温搅拌溶液过夜。浓缩反应溶液，然后用水稀释，并用乙醚洗涤。使用盐酸使水溶液变为酸性，之后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得为油状物的目标化合物(6.0g，30mmol)。该化合物无需纯化即用于下一反应。
(10-c)(±)-[(1S,5R)-3-丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯
4-烯丙基-3-羟基辛酸(6.0g，30mmol)、乙酸钾(9.4g，96mmol)和乙酸酐(30mL)的混合溶液于室温搅拌2小时，然后在回流下搅拌4小时。将反应溶液置于冰上，并搅拌过夜。用乙醚对该反应溶液进行萃取。乙醚层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。将该醚溶液加至预先由叔丁基-p,p-二甲基磷酰基乙酸甲酯(7.8g，35mmol)和氢化钠(>63％油性，1500mg，>35mmol)的二甲氧基乙烷溶液(30mL)制备的反应溶液，搅拌混合物1.5小时。向该反应溶液按顺序加入氯化铵饱和水溶液、饱和盐水和水，并用乙酸乙酯对反应溶液进行萃取。有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(4.3g，51％，E／Z混合物)。
(10-d)(+)-[(1S,5R,6R)-3-丁基-6-硝基甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
使用(±)-[(1S,5R)-3-丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(4.3g，16.4mmol)以和段落(1-c)相同的方式获得为油状物的标题化合物(4.8g，14.8mmol)。
(10-e)(±)-[(1S,5R,6R)-6-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-3-丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
使用(±)-[(1S,5R,6R)-3-丁基-6-硝基甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(4.8g，14.8mmol)以和段落(3-a)相同的方式获得为油状物的标题化合物(3.63g，63％)。
(10-f)(+)-[(1S,5R,6R)-6-氨基甲基-3-丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
使用(±)-[(1S,5R,6R)-6-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-3-丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(3.63g，9.1mmol)以和段落(3-b)相同的方式获得为白色粉末状的标题化合物(1.5g，70％)。
(实施例11)(±)-[(1S,5R,6R)-6-氨基甲基-3-异丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物11)
(11-a)2-异丙基戊-4-烯醛
在15分钟内向冷却至-78℃的草酰氯(17.30g，136.3mmol)的二氯甲烷(290mL)溶液滴加二甲基亚砜(18.70mL，263.3mmol)，然后于-78℃搅拌混合物15分钟。随后，在30分钟内向其滴加2-异丙基戊-4-烯-1-醇(11.30g，88.1mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液，于-78℃搅拌混合物1小时。在5分钟内向其滴加三乙胺(62.40g，616.7mmol)，然后于室温搅拌混合物2小时。用2N盐酸(320mL)中和混合物。有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得为含目标化合物的黄色油状混合物。该化合物在下一反应使用，无需进一步纯化。
(11-b)3-羟基-4-异丙基庚-6-烯酸甲酯
将在实施例(11-a)中获得的2-异丙基戊-4-烯醛和溴乙酸甲酯(16.18g，105.8mmol)制备成四氢呋喃(25mL)溶液。将约1／5量的等份试样加至锌粉(6.92g，105.8mmol)的硼酸三甲酯(25mL)悬浮液。将混合物加热至80℃。然后，在30分钟内向其加入余下的溶液，然后于80℃搅拌混合物2.5小时。使混合物冷却，然后向其加入甘油(25mL)、氯化铵饱和水溶液(25mL)和二乙醚。所获有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为黄色油状物的目标化合物(12.30g，70％)。
(11-c)3-羟基-4-异丙基庚-6-烯酸
将2N氢氧化钾-甲醇溶液(200mL)加至3-羟基-4-异丙基庚-6-烯酸甲酯(12.30g，61.5mmol)的甲醇(132mL)溶液，于室温搅拌混合物13小时。减压蒸馏掉溶剂。然后向残余物加入水和二乙醚，用2N盐酸中和水层。向其加入二乙醚，有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得为褐色油状物的目标化合物(11.10g，97％)。
(11-d)(±)-(1S,5R)-3-异丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮
将乙酸钾(14.00g，142.7mmol)加至3-羟基-4-异丙基庚-6-烯酸(11.10g，59.6mmol)的乙酸酐(67mL)溶液，于室温搅拌混合物1小时，然后于120℃搅拌3.5小时。用冰水处理混合物，之后用二乙醚萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为黄色油状物的目标化合物(6.6g，74％)。
(11-e)(±)-[(1S,5R)-3-异丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(E／z混合物)
于0℃在20分钟内向氢化钠(0.68g，63％，18.0mmol)的四氢呋喃(15mL)悬浮液滴加二甲基磷酰基乙酸叔丁酯(3.70g，16.5mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，于0℃搅拌混合物20分钟。于0℃在15分钟内向该溶液滴加(±)-(1S,5R)-3-异丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(2.25g，15.0mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，于室温搅拌混合物2小时。用水处理混合物，之后用二乙醚萃取。有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为黄色油状物的目标化合物(3.00g，81％)。
(11-f)(+)-[(1S,5R,6R)-6-(硝基甲基)-3-异丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将(±)-[(1S,5R)-3-异丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(3.00g，12.1mmol)溶解在硝基甲烷(30mL)中。向该溶液加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.20g，14.5mmol)，于60℃搅拌混合物5小时。使混合物冷却，然后向其加入磷酸二氢钾的饱和水溶液，之后用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化，以获得为黄色油状物的目标化合物(3.00g，80％)。
(11-g)(±)-[(1S,5R,6R)-6-氨基甲基-3-异丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将(±)-[(1S,5R,6R)-6-(硝基甲基)-3-异丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(3.00g，9.70mmol)溶解在乙醇(60mL)中。向该溶液加入铁粉(4.47g，80.05mmol)，然后加入氯化铵(0.54g，10.00mmol)水溶液(20mL)，在加热至回流下搅拌混合物4.5小时。使混合物冷却，然后通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。浓缩溶液，用乙酸乙酯稀释残余物。稀释液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(2.50g，92％)。
(11-h)(±)-[(1S,5R,6R)-6-氨基甲基-3-异丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将(±)-[(1S,5R,6R)-6-氨基甲基-3-异丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(2.50g，9.0mmol)溶解在4N盐酸-乙酸乙酯溶液(25mL)中，于室温搅拌该溶液2小时。然后，减压蒸馏掉溶剂。通过加入二氯甲烷悬浮残余物。然后向悬浮液滴加三乙胺，通过过滤收集所产生的粉末。所获粉末用二氯甲烷洗涤，以获得为白色粉末状的目标化合物(1.01g，51％)。
(实施例12)(±)-[(1S,5R,6R)-6-氨基甲基-3-异丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物13)
(12-a)2-异丁基戊-4-烯-1-醇
将2-异丁基-4-戊烯酸(J.Am.Chem.Soc.115，1993，8669)(13g，83mmol)溶解在四氢呋喃(80mL)中，在冰冷却下将该溶液滴加至氢化铝锂(3.4g，90mmol)的四氢呋喃(80mL)混合溶液。于该温度搅拌混合物1小时。然后，按顺序向其加入水(3.4mL)、15％氢氧化钠水溶液(3.4mL)和水(10.2mL)，过夜搅拌混合物。在除去不溶性物质后，浓缩滤过液，以获得为油状物的目标化合物(4.9g，42％)。
(12-b)2-异丁基-4-戊烯醛
将草酰氯(5.45g，43mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，将该溶液冷却至-78℃。然后，向其滴加二甲基亚砜(6.1mL)。随后向该混合物滴加2-异丁基戊-4-烯-1-醇(4.9g，34mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液，于该温度搅拌混合物1小时。向其加入三乙胺(24mL)，使混合物恢复至室温。向其加入氯化铵饱和水溶液。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，然后干燥，然后浓缩，以获得为油状物的目标化合物。该化合物无需纯化即可用于下一反应。
(12-c)3-羟基-2-异丁基-6-庚烯酸甲酯
使用2-异丁基-4-戊烯醛以和段落(10-a)相同的方式获得为油状物(非对映体混合物)的目标化合物(4.5g，61％)。
(12-d)3-羟基-2-异丁基-6-庚烯酸
使用3-羟基-2-异丁基-6-庚烯酸甲酯(4.5g，21mmol)以和段落(10-b)相同的方式获得为油状物的目标化合物(4.3g)。该化合物无需纯化即可用于下一反应。
(12-e)(±)-(1S,5R)-[3-异丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯
使用3-羟基-2-异丁基-6-庚烯酸(4.3g)以和段落(10-c)相同的方式获得为油状物(E／Z混合物)的目标化合物(3.7g，67％)。
(12-f)(+)-[(1S,5R,6R)-3-异丁基-6-硝基甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
使用(±)-(1S,5R)-[3-异丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(3.7g，14mmol)以和段落(10-c)相同的方式获得为油状物的目标化合物(3.8g，84％)。
(12-g)(±)-[(1S,5R,6R)-6-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-3-异丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
使用(±)-[(1S,5R,6R)-3-异丁基-6-硝基甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(3.8g，12mmol)以和段落(3-a)相同的方式获得为油状物的目标化合物(2.7g，54％)。
(12-h)(±)-[(1S,5R,6R)-6-氨基甲基-3-异丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
使用(±)-[(1S,5R,6R)-6-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-3-异丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(2.7g，6.8mmol)以和段落(3-b)相同的方式获得为白色粉末状的标题化合物(1.0g，62％)。
(实施例13)(±)-[(1S,5R,6R)-6-氨基甲基-3-仲丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物12)
(13-a)2-仲丁基戊-4-烯酸乙酯
将氯化锂(9.67g，228.1mmol)和水(2.05mL，113.9mmol)加至烯丙基(仲丁基)丙二酸二乙酯(30.90g，120.5mmol)的二甲基亚砜(60mL)溶液，于185℃搅拌混合物6小时。用水处理混合物，之后用二乙醚萃取。有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得为褐色油状物的目标化合物。该化合物无需纯化即可用于下一反应。
(13-b)2-仲丁基戊-4-烯-1-醇
在30分钟内将2-仲丁基戊-4-烯酸乙酯的四氢呋喃(50mL)溶液滴加至冷却至0℃的氢化铝锂(4.79g，126.3mmol)的四氢呋喃(120mL)溶液，然后于0℃搅拌混合物1小时，然后于室温搅拌2小时。再将混合物冷却至0℃。向其加入乙酸乙酯(55.4mL)、水(44.7mL)、四氢呋喃(83.1mL)和氟化钠(53.0g)，搅拌混合物1.5小时。混合物通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。然后，浓缩该溶液，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(12.20g，69％)。
(13-c)2-仲丁基戊-4-烯醛
在15分钟内向冷却至-78℃的草酰氯(16.90g，133.1mmol)的二氯甲烷(280mL)溶液滴加二甲基亚砜(18.20mL，256.4mmol)，然后于-78℃搅拌混合物25分钟。随后，在30分钟内向其滴加2-仲丁基戊-4-烯-1-醇(12.20g，85.8mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液，于-78℃搅拌混合物1小时。在5分钟内向其滴加三乙胺(60.80g，600.8mmol)，然后于室温搅拌混合物2小时。用2N盐酸(310mL)中和混合物。有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得为含目标化合物的黄色油状混合物。该化合物无需进一步纯化即可用于下一反应。
(13-d)3-羟基-4-仲丁基庚-6-烯酸甲酯
将2-仲丁基戊-4-烯醛和溴乙酸甲酯(15.74g，102.9mmol)制备为四氢呋喃(25mL)溶液。将约1／5量的等份试样加至锌粉(6.73g，102.9mmol)的硼酸三甲酯(25mL)悬浮液中。将混合物加热至80℃。然后，在30分钟内向其加入余下的溶液，然后于80℃搅拌混合物2.5小时。使混合物冷却，然后向其加入甘油(25mL)、氯化铵的饱和水溶液(25mL)和二乙醚。所获有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为黄色油状物的目标化合物(14.40g，78％)。
(13-e)3-羟基-4-仲丁基庚-6-烯酸
将3-羟基-4-仲丁基庚-6-烯酸甲酯(14.40g，67.2mmol)溶解在2N氢氧化钾-甲醇溶液(200mL)中，于室温搅拌该溶液13.5小时。减压蒸馏掉溶剂。然后向残余物加入水和二乙醚，用2N盐酸中和水层。向其加入二乙醚，有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得为黄色油状物的目标化合物(12.70g，94％)。
(13-f)(±)-(1S,5R)-3-仲丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮
将乙酸钾(14.90g，151.8mmol)加至3-羟基-4-仲丁基庚-6-烯酸(12.70g，63.5mmol)的乙酸酐(71mL)溶液，于室温搅拌混合物1小时，然后于120℃搅拌3.5小时。混合物用冰水处理，之后用二乙醚萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为黄色油状物的目标化合物(6.70g，64％)。
(13-g)(±)-[(1S,5R)-3-仲丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(E/Z混合物)
在20分钟内于0℃向氢化钠(0.68g，63％，18.0mmol)的四氢呋喃(15mL)悬浮液滴加二甲基磷酰基乙酸叔丁酯(3.70g，16.5mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，于0℃搅拌混合物20分钟。在15分钟内于0℃向该溶液滴加(±)-(1S,5R)-3-仲丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(2.48g，15.1mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，于室温搅拌混合物2小时。用水处理混合物，之后用二乙醚萃取。有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为黄色油状物的目标化合物(3.10g，78％)。
(13-h)(±)-[(1S,5R,6R)-6-(硝基甲基)-3-仲丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将(±)-[(1S,5R)-3-仲丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(3.10g，11.8mmol)溶解在硝基甲烷(30mL)中。向该溶液加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.20g，14.5mmol)，于60℃搅拌混合物5小时。使混合物冷却，然后向其加入磷酸二氢钾的饱和水溶液，之后用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化，以获得为黄色油状物的目标化合物(3.28g，86％)。
(13-i)(±)-[(1S,5R,6R)-6-氨基甲基-3-仲丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将(±)-[(1S,5R,6R)-6-(硝基甲基)-3-仲丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(3.28g，10.2mmol)溶解在乙醇(60mL)中。向该溶液加入铁粉(4.47g，80.0mmol)，然后加入氯化铵(0.54g，10.0mmol)水溶液(20mL)，在加热至回流下搅拌混合物4.5小时。使混合物冷却，然后通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。浓缩溶液，用乙酸乙酯稀释残余物。稀释液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(2.26g，75％)。
(13-j)(±)-[(1S,5R,6R)-6-氨基甲基-3-仲丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将(±)-[(1S,5R,6R)-6-氨基甲基-3-仲丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(2.26g，7.7mmol)溶解在4N盐酸-乙酸乙酯溶液(30mL)中，于室温搅拌溶液2小时。然后，减压蒸馏掉溶剂。通过加入二氯甲烷悬浮残余物。然后向悬浮液滴加三乙胺，通过过滤收集所产生的粉末。所获粉末用二氯甲烷洗涤，以获得为白色粉末状的目标化合物(0.98g，54％)。
(实施例21)[(1S,5S,6S)-6-氨基甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物8，实施例8的化合物的光学活性形式)
Figure BDA0000375137190000451
(21-a)(±)-[(1R,5S,6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯的拆分
使用由Daicel Chemical Industries，Ltd.生产的Chiralpak IC(正己烷：EtOH＝98：2，1.0mL/分钟，40℃)拆分(±)-[(1R,5S,6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(230g，778mmol)，以分别获得115g峰1(保留时间：5.2分钟)和93.7g峰2(保留时间：6.3分钟)。
(21-b)([(1R,5S,6S)-6-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将[(1R,5S,6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(峰1，7.0g，23.7mmol)溶解在乙醇(60mL)和水(21mL)中。向该溶液加入铁粉(13.27g，237mmol)和氯化铵(628.1mg，11.9mmol)，并在加热至回流下搅拌混合物5.5小时。使混合物冷却，然后用饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释，并通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。将滤过液分离为有机层和水层。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得浅黄色油状物(7.02g)。将该物质溶解在二氯甲烷(200mL)中。向该溶液加入(Boc)2O(5.25g，25mmol)和三乙胺(5.01g，50mmol)，并于室温过夜搅拌混合物。减压蒸馏掉溶剂，然后通过硅胶色谱纯化残余物，以获得为浅黄色油状物的标题目标化合物(8.82g，＜100％)。
(21-c)[(1R,5S,6S)-6-氨基甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将4N盐酸-乙酸乙酯溶液(100mL)加至(1R,5S,6S)-[6-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(9.82g，23.7mmol)，混合物于室温搅拌1小时。然后，减压蒸馏掉溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷中。向该溶液滴加三乙胺，所产生的粉末通过过滤收集，然后用二氯甲烷洗涤，然后干燥，以获得4.02g白色粉末。该粉末用乙醇和乙酸乙酯洗涤，以获得为白色粉末的标题目标化合物(2.14g，43％)。
(实施例22)[(1R,5S,6S)-6-氨基甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸对甲苯磺酸盐(示例性化合物8，实施例21的化合物的对甲苯磺酸盐)
将[(1R,5S,6S)-6-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(1152.23g，391.6mmol)溶解在苯(1.2L)中。然后向该溶液加入苯甲硫醚(145.57g，1173mmol)和对甲苯磺酸一水合物(89.39g)，在回流下搅拌混合物2小时。混合物于室温静置过夜，所产生的粉末通过过滤收集。所获粉末用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，以获得为白色粉末的目标化合物(88.29g，59％)。
(实施例23)[(1S,5R,6R)-6-氨基甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物8，实施例21的化合物的光学异构体)
Figure BDA0000375137190000462
(23-a)[(1S,5R,6R)-6-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将[(1S,5R,6R)-6-(硝基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(峰2，6.90g，23.36mmol)溶解在乙醇(80mL)和水(20mL)中。向该溶液加入铁粉(6.52g，116.8mmol)和氯化铵(1.25g，23.36mmol)，在加热至回流下搅拌混合物4.5小时。使混合物冷却，然后通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。向滤过液加入(Boc)2O(15.30g，70.08mmol)，然后使用2N氢氧化钠溶液使滤过液变为碱性(pH＞9)，并于室温搅拌2小时。浓缩溶液，残余物用乙酸乙酯稀释。稀释液用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(8.51g，99％)。
(23-b)[(1S,5R,6R)-6-氨基甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将[(1S,5R,6R)-6-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(8.54g，23.36mmol)溶解在4N盐酸-乙酸乙酯溶液(100mL)中，溶液于室温搅拌2小时。然后，减压蒸馏掉溶剂。通过加入二氯甲烷悬浮残余物。然后向悬浮液滴加三乙胺，所产生的粉末通过过滤收集。所获粉末用二氯甲烷洗涤，然后用异丙醇-乙酸乙酯洗涤，以获得为白色粉末的目标化合物(2.7g，55％)。
(实施例25)[(1R,5S,6S)-6-氨基甲基-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物4，实施例7的化合物的光学活性形式)
Figure BDA0000375137190000471
(25-a)(±)-[(1R,5S,6S)-3-甲基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯的拆分
使用由Daicel Chemical Industries，Ltd.生产的Chiralpak IC(正己烷：EtOH＝98：2，1.0mL/分钟，40℃)拆分(±)-[(1R,5S,6S)-3-甲基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(15g)，以分别获得5.5g峰1(保留时间：6.1分钟)和5.2g峰2(保留时间：7.7分钟)。
(25-b)[(1R,5S,6S)-6-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将[(1R,5S,6S)-3-甲基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(峰1，5.5g，19.5mmol)溶解在乙醇(40mL)中。向该溶液加入雷尼镍(1.2g)。在搅拌下向混合物加入一水合肼(3.9g，78.2mmol)，混合物于室温过夜搅拌。滤除催化剂，然后浓缩滤过液。残余物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，然后干燥，然后浓缩。将残余物溶解在乙醇(50mL)中。向该溶液加入二碳酸二叔丁酯(8.53g，39.1mmol)，混合物于室温搅拌2小时。浓缩反应溶液，残余物用水和饱和盐水洗涤，然后干燥，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(100g)纯化，以获得为油状物的目标化合物(6.8g，99％)。
(25-c)[(1R,5S,6S)-6-氨基甲基-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸
将[(1R,5S,6S)-6-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(6.8g，13.9mmol)和苯磺酸一水合物(3.79g，21mmol)加至苯(40mL)中，在搅拌下加热混合物2小时。所产生的固体通过过滤收集，以获得为白色固体的目标化合物(5.6g，81％)。
(25-d)[(1R,5S,6S)-6-氨基甲基-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将[(1R,5S,6S)-6-叔丁氧基羰基氨基甲基-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸(5.6g，15.8mmol)悬浮在二氯甲烷(50mL)中。向悬浮液加入三乙胺(4.4ml，31.7mmol)，混合物于室温搅拌1小时。所产生的固体通过过滤收集，并用异丙醇洗涤，以获得为白色固体状的目标化合物(2.4g，77％)。
(实施例26)[(1R,5S,6S)-6-氨基甲基-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物4，实施例7的化合物的光学活性形式，与实施例25的化合物的差异在于生产方法)
Figure BDA0000375137190000491
(26-a)[(1S,5R,6R)-6-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将[(1S,5R,6R)-3-甲基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(峰2，5.2g，18.5mmol)溶解在乙醇(40mL)中。向该溶液加入雷尼镍(1.2g)。在搅拌下向混合物加入一水合肼(3.7g，74.1mmol)，混合物于室温过夜搅拌。滤除催化剂，然后浓缩滤过液。残余物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，然后干燥，然后浓缩。将残余物溶解在乙醇(50mL)中。向该溶液加入二碳酸二叔丁酯(7.99g，36.6mmol)，混合物于室温搅拌2小时。浓缩反应溶液，残余物用水和饱和盐水洗涤，然后干燥，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(100g)纯化，以获得为油状物的目标化合物(6.4g，99％)。
(26-b)[(1S,5R,6R)-6-氨基甲基-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸
将[(1S,5R,6R)-6-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(6.4g，18.2mmol)和苯磺酸一水合物(3.53g，20mmol)加至苯(40mL)中，在搅拌下加热混合物2小时。所产生的固体通过过滤收集，以获得为白色固体的目标化合物(5.8g，90％)。
(26-c)[(1S,5R,6R)-6-氨基甲基-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将[(1S,5R,6R)-6-叔丁氧基羰基氨基甲基-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸(5.8g，16.4mmol)悬浮在二氯甲烷(50mL)中。向悬浮液加入三乙胺(4.6ml，32.7mmol)，于室温搅拌混合物1小时。所产生的固体通过过滤收集，并用异丙醇洗涤，以获得为白色固体的目标化合物(2.0g，63％)。
(实施例31)[(1R,5S,6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐(示例性化合物8，光学活性的苯磺酸盐)
通过加热将(1R,5S,6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(4.50g，20.6mmol)溶解在苯磺酸一水合物的1M水溶液(22.7mL)中，然后使溶液冷却至室温。所产生的固体通过过滤收集。所述固体用水(15mL)洗涤，然后使用真空泵干燥，以获得为无色固体状的目标化合物(6.45g，77％)。
(实施例34)(±)-[(1S,5R,6R)-6-(氨基甲基)-3-环丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
(34-a)(±)-2-环丁基戊-4-烯酸乙酯
在10分钟内向冷却至-78℃的2-环丁基乙酸乙酯(2.32g，16.3mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液滴加1.9M四甲基二硅氮烷钠-四氢呋喃溶液(9.44mL，18.0mmol)，然后于-78℃搅拌混合物10分钟。随后，在10分钟内向其滴加烯丙基溴(7.90g，65.3mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，于室温搅拌混合物17小时。用水处理混合物，然后减压除去挥发性部分。向所获液体加入乙酸乙酯和水，所获有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得为黄色油状物的目标化合物(1.80g，61％)。
(34-b)(±)-4-环丁基戊-2,6-二烯酸乙酯
在40分钟内向冷却至-78℃的(±)-2-环丁基戊-4-烯酸乙酯(1.80g，9.9mmol)的甲苯(20mL)溶液滴加1M二异丁基氢化铝／甲苯溶液(9.88mL，9.9mmol)，然后于-78℃搅拌混合物2小时。在5分钟内向其滴加30％乙酸水溶液(9.4mL)。然后，有机层经硫酸镁干燥。在过滤除去不溶性物质后，将(三苯基磷叉)乙酸乙酯(3.78g，10.9mmol)加至液体，于室温搅拌混合物18小时。减压蒸馏掉溶剂，残余物通过柱色谱纯化，以获得为含目标化合物的无色油状混合物。该化合物无需进一步纯化即可用于下一反应。
(34-c)(±)-4-环丁基戊-2,6-二烯酸
将5N氢氧化钠水溶液(15mL)加至在前述段落中获得的(±)-4-环丁基戊-2,6-二烯酸乙酯的乙醇(20mL)溶液，混合物于室温搅拌1.5小时，随后于60℃搅拌2小时。使混合物冷却，然后减压蒸馏掉溶剂。将残余物溶于水。水层用二氯甲烷洗涤，然后用2N盐酸水溶液(100mL)中和，之后用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，以获得为含目标化合物的黄色油状混合物。该化合物无需进一步纯化即可用于下一反应。
(34-d)(±)-[(1S,5R)-3-环丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(E／Z混合物)
将乙酸钾(1.05g，10.7mmol)加至在前述段落中获得的(±)-4-环丁基戊-2,6-二烯酸的二甲基乙酰胺(20mL)溶液和乙酸酐(1.09g，10.7mmol)，于室温搅拌混合物1小时，然后于120℃搅拌2小时。用冰水和2N氢氧化钠水溶液处理混合物，之后用己烷和二乙醚萃取。有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得浅黄色油状物。将此处获得的物质加至预先搅拌1小时的二甲基膦酰乙酸叔丁酯(0.84g，3.7mmol)、氯化锂(0.16g，3.7mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.59g，3.7mmol)的乙腈(20mL)溶液，再搅拌混合物12小时。用水处理混合物，然后减压蒸馏掉挥发物部分，之后用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为黄色油状物的目标化合物(0.36g，24％)(相对于(34-b)4-环丁基戊-2,6-二烯酸乙酯的得率)。
(34-e)(±)-[(1S,5R,6R)-6-(硝基甲基)-3-环丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯
将(±)-[(1S,5R)-3-环丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(0.36g，1.4mmol)溶解在硝基甲烷(20mL)中。向该溶液加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.26g，1.7mmol)，于60℃搅拌混合物3小时。再向其加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.26g，1.7mmol)，于60℃搅拌混合物4.5小时。使混合物冷却，然后向其加入磷酸二氢钾饱和水溶液，之后用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(0.40g，90％)。
(34-f)(±)-[(1S,5R,6R)-6-(氨基甲基)-3-环丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯
将(±)-[(1S,5R,6R)-6-(硝基甲基)-3-环丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(0.40g，1.2mmol)溶解在乙醇(20mL)中。向该溶液加入铁粉(0.56g，10.0mmol)，然后加入氯化铵(0.07g，1.2mmol)水溶液(7mL)，在加热至回流下搅拌混合物4.5小时。使混合物冷却，然后通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。浓缩溶液，残余物用乙酸乙酯稀释。稀释液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(0.30g，83％)。
(34-g)(±)-[(1S,5R,6R)-6-(氨基甲基)-3-环丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将(±)-[(1S,5R,6R)-6-(氨基甲基)-3-环丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(0.30g，1.0mmol)溶解在4N盐酸-乙酸乙酯溶液(10mL)中，于室温搅拌溶液1.5小时。然后，减压蒸馏掉溶剂。通过加入二氯甲烷悬浮残余物。然后向该悬浮液滴加三乙胺，所产生的粉末通过过滤收集。所获粉末减压干燥，以获得为白色粉末状的目标化合物(0.17g，67％)。
(实施例37)[(1R,5S,6R)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
Figure BDA0000375137190000531
将对甲苯磺酸(13.14g，69.1mmol)加至[(1R,5S,6R)-6-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(10.20g，34.5mmol)和铁粉(9.64g，172.7mmol)的乙醇(150mL)／水(50mL)悬浮液，混合物于80℃搅拌2.5小时。使混合物冷却，然后通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。浓缩溶液，残余物用乙酸乙酯稀释。稀释液用水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，所获固体用己烷洗涤，以获得白色固体(14.62g)。将该化合物溶解于苯(100mL)中。向该溶液加入对甲苯磺酸(1.27g，6.7mmol)，混合物于80℃搅拌2.5小时。使混合物冷却，然后过滤，以除去不溶性物质。浓缩溶液，并将所获固体(2.32g)溶解于氯仿(50mL)中。向该溶液加入三乙胺(1.4mL)，所产生的固体通过过滤收集，并悬浮在乙酸乙酯(25mL)中。向悬浮液加入对甲苯磺酸(0.44g)。超声辐射混合物1小时，所获固体用甲醇洗涤，以获得为白色固体的目标化合物(0.06g，1％)。
以下显示了实施例中所述化合物的物理分析数据。
Figure BDA0000375137190000541
Figure BDA0000375137190000551
Figure BDA0000375137190000561
Figure BDA0000375137190000571
Figure BDA0000375137190000581
Figure BDA0000375137190000591
Figure BDA0000375137190000601
Figure BDA0000375137190000611
上述表3-18中的文字含义如下：
Figure BDA0000375137190000612
(制备实施例)
使用搅拌器混合5g实施例21的化合物、90g乳糖、34g玉米淀粉、20g结晶纤维素和1g硬脂酸镁，然后使用压片机压制，以获得片剂。
(测试实施例1)用于Cacna2d1和加巴喷丁(后文称为GBP)之间的结合反应的检测系统的构建，和实施例化合物的Cacna2d1/GBP结合反应抑制活性的检测
a)用于Cacna2d1和GBP之间的结合反应的检测系统的构建
用结合测定缓冲液(10mM MOPS(pH7.4)，10mM HEPES(pH7.4)，100mM NaCl)分别以2.5mg/ml终浓度的总蛋白水平和4.5nM的3H-GBP终浓度稀释表达人Cacna2d1的细胞膜组分(可根据EP2192109A1的测试实施例1(c)获得)和用放射性同位素3H标记的GBP(后文称为3H-GBP；Tocris Cookson Ltd.)，以制备120μl反应溶液，该溶液又于4℃静置3小时。将该反应产物加至滤板(UniFilter350GF/B(Whatman))的孔，并通过滤器过滤。然后，重复洗涤步骤3次，洗涤步骤包括加入350μl结合测定缓冲液(10mM MOPS(pH7.4)、10mM HEPES(pH7.4)、100mM NaCl)，并通过滤器过滤。彻底干燥滤板，并密封下侧。在加入50μl Microscint20(PerkinElmer Inc.)之后，照样密封上表面，并使用TopCount(PerkinElmer Inc.)计数由滤器上残留的同位素3H发出的辐射。由所获得的测定值减去以20μM终浓度加入未标记的GBP(SIGMA-ALDRICH INC.)至本测定获得的作为由非特异性吸附产生的值，所获值用作3H-GBP对Cacna2d1的比结合水平(单位：“计数”)。
b)测试化合物的Cacna2d1/GBP结合反应抑制活性的检测
每种测试化合物以多种浓度加至在段落a)中构建的Cacna2d1/GBP结合反应检测测定，并通过段落a)中所述方法检测结合水平。然后，通过以x nM浓度加入化合物获得的Cacna2d1/GBP比结合水平定义为“结合水平[x]”，而与之相反的Cacna2d1/GBP结合抑制比率定义为“抑制比率[x]”，抑制比率(％)基于以下等式确定：
抑制比率[x](％)＝(1-(结合水平[x]/结合水平[0]))×100，其中
结合水平[0]是指未加入化合物获得的3H-GBP的结合水平。
抑制比率对浓度作图。由该结果计算“IC50值”，其为抑制50％的Cacna2d1/GBP结合必需的测试化合物的浓度。实施例的测试化合物的测试结果示于下表。
实施例 IC50(nM)
1 51
2 27
5 24
6 26
7 36
8 28
9 32
10 28
11 89
12 32
13 200
21 14
22 10
23 41
31 14
(测试实施例2)机械痛觉过敏测定
据报道，外周神经损伤的动物和糖尿病模型动物表现出对机械刺激或热刺激的痛觉过敏和异常疼痛症状。在本发明中，出现机械痛觉过敏的小鼠用于评价。
使小鼠在塑料笼中适应30分钟，以便检测。然后，口服给予小鼠测试化合物，再于测试负责人预先确定的检测时间评价小鼠的机械痛觉过敏。通过部分修改Takasaki等人的方法(Pain86 95-101，2000)进行机械痛觉过敏的评价，以证实测试化合物对机械痛觉过敏的作用。具体地说，依据以下标准通过将1.4g von Frey丝压在小鼠足底诱发的行为来评分从而评价机械痛觉过敏：
0：无响应，1：由von Frey丝缩回，和2：在刺激后立即颤动或舔后爪。
在一个检测中，给予小鼠6次刺激，总评分用作疼痛评分。
通过计算ID50评价测试化合物，ID50是相对于给予溶媒组的疼痛评分提供50％改善的化合物的剂量。在这些模型中，例如，实施例2所述化合物具有10.4mg/kg的ID50。
工业适用性
本发明的化合物可用作用于制备药物组合物中的活性成分的中间体，所述活性成分用于治疗和/或预防疼痛或障碍，例如涉及中枢神经系统的疼痛或障碍。
Figure IDA0000375137230000011
Figure IDA0000375137230000021
Figure IDA0000375137230000031
Figure IDA0000375137230000041
Figure IDA0000375137230000051
Figure IDA0000375137230000061
Figure IDA0000375137230000071

Claims (4)

1. 一种由以下的通式(1)代表的化合物：
Figure 2013103894548100001DEST_PATH_IMAGE002
其中
R1、R2、R2'、R4、R5、R8和R8'各自独立为氢原子；和
R3为氢原子、甲基、乙基、丙基或丁基。
2. 权利要求1的化合物，其中通式(1)为通式(1a)：
。
3. 权利要求1的化合物，其中通式(1)为通式(1b)：
Figure 2013103894548100001DEST_PATH_IMAGE006
。
4. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3为氢原子或乙基。
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