CN103341171A - 一种溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料的制备办法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料的制备办法，它是将占50～99%（重量）的硅原子均与烷氧基相连的有机硅氧烷、1～50%的烷氧基被部分取代为不易水解的烷基支链的有机硅氧烷和一定量的溶剂和酸催化剂在20～60℃下混合并搅拌10～720分钟，进行共水解和共缩聚，充分反应后再加入占上述两种有机硅氧烷总重量0.1～50%的药物，搅拌至完全溶解并干燥而得到最终缓释材料。该办法能精确计算和控制药物负载量，其产物能有效调控药物的释放行为。本发明的方法，工艺简单，生物相容性良好，对人体无毒害作用，在适宜缓释应用的药物的可控释放和临床上有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料的制备方法，属于药物缓释材料的制备技术领域。
背景技术
作为一种应用广泛的药物释放载体，室温溶胶-凝胶法制备的二氧化硅干凝胶(简称干凝胶)具有生物相容性好，化学稳定性和尺寸稳定性良好，无毒性，反应条件温和，工艺简单易于控制，基体微观结构灵活可调等优点，受到广泛关注。由于其温和的反应条件，在干凝胶制备和负载药物过程中对药物分子活性基本无影响，非常适合具有缓释需求的药物分子的负载及释放，尤其是多肽、蛋白质和DNA等稳定性差的药物的释放。
药物在干凝胶的释放一般通过对干凝胶多孔形态结构的调控进行控制，但是干凝胶孔径一般小于10 nm，且降解较慢，对分子量较小的药物而言通常能获得较为理想的药物释放曲线，但对多肽、蛋白质和DNA等大分子药物的释放耗时一般较长（长达几个月甚至数年），难以达到需在短期有效释放的要求，极大的限制了其应用。例如Santos等采用室温溶胶-凝胶法对蛋白质的控制释放进行了研究，由于采用的是蛋白质直接溶解于溶胶并在之后的凝胶过程负载于干凝胶基体中，药物负载量精确可控。然而这种方法由于干凝胶微孔尺寸仅为5 nm左右，蛋白质释放缓慢，9个月仅释放30%的药物，蛋白质利用率较低。
目前对干凝胶负载大分子药物的研究改性一般为制备介孔二氧化硅干凝胶，增大干凝胶孔径使蛋白质、DNA等大分子负载其中并易于溶出。例如Trewyn等采用十六烷基三甲基溴化铵(cetyltrimethylammonium bromide, CTAB)为表面活性剂调控以正硅酸乙酯 (tetraethoxysilane, TEOS)为前驱剂制备的干凝胶的形态结构，并通过酸溶解或煅烧的方式将CTAB除去，留下规则微孔结构用于蛋白质的负载，30天释放量为21%。但其药物负载一般是将二氧化硅材料浸润于蛋白质浓溶液，存在负载时间长易使蛋白质失活，不能精确控制药物的初始负载浓度等问题。Huh等人采用两种不同官能团支链的前驱剂共聚，通过调节亲水、亲油基团比例调控胶束形态结构，煅烧后形成不同形态、不同微孔结构的中空纳米粒子。但这种方法制备工艺繁琐，蛋白质负载率低(仅为20~40%)，对蛋白质药物浪费严重。
发明内容
针对上述现有技术存在的不足，本发明的目的是提出一种利用不同结构的有机硅氧烷的共缩聚反应及快速干燥步骤来制备溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料的办法，该办法具有能精确计算药物负载量、释放时间灵活可控、完成释放后不需二次手术取出的特点，其最终制备的缓释材料能适宜大多数具有缓释需求的药物的可控释放。
本发明的基本原理是，将硅原子均与烷氧基相连的有机硅氧烷（简称硅氧烷A）、烷氧基被部分取代为不易水解烷基支链的有机硅氧烷（简称硅氧烷B）、溶剂和酸催化剂混合并搅拌，进行有机硅氧烷的共水解和共缩聚。共缩聚干燥过程中硅氧烷B的烷基支链的空间位阻作用能够破坏硅氧烷A形成的二氧化硅基体规整结构，同时用大干燥表面积进行快速干燥的办法能使水解物迅速形成干凝胶。由于硅氧烷B支链的空间位阻作用和快速干燥作用使干凝胶基体交联结构显著减少，基体更易溶解于缓冲液，从而使负载的药物根据需要有效溶出，获得所需释放行为的溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料。
本发明基于上述原理，实现其发明目的所采用的技术方案是：本发明是按重量百分比计，将占50~99%（重量）的硅原子均与烷氧基相连的有机硅氧烷、1~50%的烷氧基被部分取代为不易水解的烷基支链的有机硅氧烷和可在随后干燥过程中除去、并不计入上述加入总重量中的溶剂和酸催化剂在20~60oC下混合并搅拌10~720分钟，进行有机硅氧烷的共水解和共缩聚，充分反应后再加入占上述两种有机硅氧烷总重量0.1%~50%的可使制备过程性能稳定且适宜缓释应用的药物，搅拌至完全溶解并干燥，即可得到所制备的溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料。药物的实际负载量可由药物加入质量和二氧化硅干凝胶药物缓释材料质量的比值得到。
在上述方案中，所述的硅原子均与烷氧基相连的有机硅氧烷是在催化剂作用下硅氧键水解断裂可生成硅羟基，进一步缩聚、干燥会形成二氧化硅网络结构的有机硅氧烷，为此硅原子均与烷氧基相连的有机硅氧烷可选择正硅酸甲酯、正硅酸乙酯、二甲氧基二乙氧基硅烷、六乙氧基二硅烷等中的一种或两种以上（含两种）的有机硅氧烷混合物。硅原子均与烷氧基相连的有机硅氧烷的加入量为50~99%（重量），但综合基体溶蚀行为和药物释放行为考察，其优先选择的加入量范围为70~95%，也可以根据药物释放的需要适当降低；但是，为了不使基体溶解过快致药物释放发生明显突释，其含量一般不低于50%。
在上述方案中，所述的烷氧基被部分取代为不易水解烷基支链的有机硅氧烷是在催化剂作用下烷氧基水解断裂可生成硅羟基，但所含不易水解的烷基支链使空间位阻大幅增大，故而二氧化硅交联结构较难形成，为此烷氧基被部分取代为不易水解烷基支链的有机硅氧烷可选择二甲基二甲氧基硅烷、丙基三乙氧基硅烷、3-氨丙基三乙氧基硅烷和3-(三乙氧基硅)丙基琥珀酸酐等中的一种或两种以上（含两种）的有机硅氧烷混合物。烷氧基被部分取代为不易水解烷基支链的有机硅氧烷的加入量为1~50%（重量），但综合基体溶蚀行为和药物释放行为考察，其优先选择的加入量范围为5~30%，也可以根据药物释放的需要适当增加。为了不使基体溶解过快致药物释放发生明显突释，其含量一般不超过50%。
在上述技术方案中，所述的可使制备过程性能稳定且适宜缓释应用的药物的分子量选择范围为50~1000000。其中，小分子量(分子量小于2000)的药物可选择头孢氨苄、万古霉素和布比卡因等；为保证有良好的释放效果，实现药物的可控释放，一般是或最好是选取分子量大于2000的药物，如多肽、蛋白质、基因、RNA和DNA等。大分子药物可以是一种，也可以是两种或两种以上具有前述特点的药物混合物。
在上述技术方案中，所述的可在随后干燥过程中除去、不计入两种（即两类）有机硅氧烷加入总重量中的酸催化剂为易挥发性的分子量小于200的有机或无机酸，如盐酸、硝酸和乙酸等。酸催化剂可以是一种，也可以是两种或两种以上具有上述特点的酸催化剂混合物。
在上述技术方案中，所述的可在随后干燥过程易除去、不计入两种（即两类）有机硅氧烷加入总重量中的溶剂为能溶解上述提到的有机硅氧烷及其水解物、药物和催化剂的分子量小于500的小分子化合物，如水、甲醇、乙醇、氯仿等。溶剂可以是一种，也可以是两种或两种以上具有上述特点的溶剂混合物。
将硅原子均与烷氧基相连的有机硅氧烷、烷氧基被部分取代为不易水解烷基支链的有机硅氧烷、溶剂和酸催化剂混合充分搅拌使其水解，反应温度优先控制为25~40oC，也可以根据情况适当升高或降低反应温度。考虑到温度过低易引起的水解过慢和温度过高导致的药物失活，反应温度一般为20~60oC。反应时间优先控制为10~120分钟，也可以根据所加有机硅氧烷的水解要求适当延长反应时间。考虑到过长的反应时间会降低药物缓释材料的制备效率并降低基体性能，反应时间一般不超过720分钟为宜。水解后加入药物分子，继续搅拌使药物充分溶解，溶解时间优先控制为1~30分钟，也可以根据药物溶解情况采用加入药物溶液的形式或适当延长溶解时间。考虑到过长的搅拌时间可能会使药物活性降低，溶解时间一般不超过1小时。之后将产物进行干燥形成二氧化硅干凝胶药物缓释材料，干燥条件优先控制为30~45oC下真空干燥，也可以根据基体干燥情况适当升高干燥温度。考虑到优先采用的蛋白质、DNA等大分子药物均为温度敏感型药物，过高的温度会使药物分子失活，干燥温度一般不超过60oC。
本发明与现有技术制备的负载大分子药物的二氧化硅干凝胶药物缓释材料相比，概括起来具有以下突出的优点：
（1）能精确计算和控制药物负载量，克服由于药物负载量计量不准而导致的药物释放量难以精确控制的难题。
（2）添加的烷氧基被部分取代为不易水解烷基支链的有机硅氧烷的烷基支链结构能显著增大有机硅氧烷分子间的空间位阻，破坏生成的二氧化硅干凝胶的交联结构。通过烷基支链长度和大小能灵活调控二氧化硅干凝胶化学结构，缓冲液中的溶解可随释放需求的不同而改变，从而精确有效调控药物的释放行为。
（3）快速干燥工艺能灵活调控二氧化硅干凝胶的形态和化学结构，使其在缓冲液中的溶解行为进一步改变，从而实现大分子药物的有效可控释放。
（4）二氧化硅干凝胶基体一经进入人体即随负载药物的释放逐渐溶解，完成药物释放后不需二次手术取出，其溶解速率灵活可控，使用方便，后继处理简单。
（5）本发明公开的溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料制备方法，在材料中不会残留对人体有负担的试剂，工艺简单，生物相容性良好，对人体无毒害作用。
（6）采用本发明的方法制备得到的溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料，适用于大多数有缓释需求的药物的释放，尤其适用于多肽、蛋白质和DNA等大分子药物的可控释放。本发明为制备大分子药物的可控释放材料提供了一种新方法，其缓释材料在临床上具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为不同实施例制备样品的药物释放图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行进一步的具体描述。有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明做进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域技术人员根据上述本发明内容对本发明做出一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例中使用的硅原子均与烷氧基相连的有机硅氧烷以正硅酸甲酯、正硅酸乙酯、二甲氧基二乙氧基硅烷和六乙氧基二硅烷为例，烷氧基被部分取代为不易水解烷基支链的有机硅氧烷以二甲基二甲氧基硅烷、丙基三乙氧基硅烷、3-氨丙基三乙氧基硅烷和3-(三乙氧基硅)丙基琥珀酸酐为例，大分子药物以牛血清蛋白、胰蛋白酶抑制因子和神经生长因子为例，酸催化剂以盐酸、硝酸和乙酸为例，溶剂以水、甲醇、乙醇和氯仿为例，但本发明所可使用的硅原子均与烷氧基相连的有机硅氧烷、烷氧基被部分取代为不易水解烷基支链的有机硅氧烷、大分子药物、酸催化剂和溶剂并不局限于实施例中已使用的硅原子均与烷氧基相连的有机硅氧烷、烷氧基被部分取代为不易水解烷基支链的有机硅氧烷、大分子药物、酸催化剂和溶剂。
本发明产生的积极效果可用实施例来进行说明。
实施例1
将正硅酸乙酯1 g，3-(三乙氧基硅)丙基琥珀酸酐0.4 g，盐酸0.2 ml，去离子水1 ml置于平底玻璃瓶中，在室温（约25oC）下磁力搅拌2小时，进行共水解和共缩聚，形成均一溶胶，加入牛血清蛋白23 mg(注：牛血清蛋白的加入量为正硅酸乙酯和3-(三乙氧基硅)丙基琥珀酸酐两者加入总重量的1.6%)，待牛血清蛋白完全溶解后（溶解时间为15分钟）倒入直径为10 cm的玻璃表面皿，置于40oC真空烘箱烘干至恒重得到负载牛血清蛋白的二氧化硅干凝胶，即溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料0.73 g，此时药物负载量占干凝胶质量总量的3.2%。
将上述制备得到的二氧化硅干凝胶研磨成40-70 μm的颗粒，准确称量25 mg置于10 ml pH=7.4的三羟甲基氨基甲烷缓冲液（tris缓冲液）中，隔一定时间移出tris缓冲液并添加新的10 ml Tris缓冲液，采用胶体金法对蛋白质浓度进行测试，具体方法如下：
准确量取0.8 ml冷藏的胶体金溶液于1.5 ml离心试管中，静置使其温度为室温，准确加入10 μl待测Tris缓冲液并剧烈搅拌，放入37oC培养箱静置50 min使胶体金和牛血清蛋白反应完全，采用紫外-可见分光光度计测试牛血清蛋白在Tris缓冲液中的溶解浓度，测试波长为595 nm。牛血清蛋白的标准曲线浓度范围为0.5-20 μg/ml，在此范围内TI浓度和吸光度显示出良好的线性关系(Rc>0.99)。经测试，干燥制备的二氧化硅干凝胶在缓冲液中48小时即溶解完全，药物48小时释放量为91%（释放行为如图1所示）。
实施例2
正硅酸乙酯1 g，3-(三乙氧基硅)丙基琥珀酸酐0.25 g，盐酸0.3 ml，去离子水1 ml，在室温下磁力搅拌2小时，进行共水解和共缩聚，形成均一溶胶，加入牛血清蛋白20 mg(注：牛血清蛋白的加入量为正硅酸乙酯和3-(三乙氧基硅)丙基琥珀酸酐两者加入总重量的1.6%)，混合均匀后（即完全溶解后）倒入直径为10 cm的玻璃表面皿，置于40oC真空烘箱烘干至恒重，得到溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料0.56 g,此时药物负载量占干凝胶质量总量的3.6%。
将上述制备得到的二氧化硅干凝胶研磨成40-70 μm的颗粒，准确称量25 mg置于10 ml实施例1所述的tris缓冲液中，并采用实施例1所述药物浓度测试方法对药物释放行为进行测试。二氧化硅干凝胶168小时即溶解完全，药物突释降低，24小时释放约10%，7天释放超过90%（如图1所示）。
实施例3
正硅酸乙酯1 g，3-(三乙氧基硅)丙基琥珀酸酐0.10 g，盐酸0.5 ml，去离子水1 ml，在室温下磁力搅拌2小时，进行共水解和共缩聚，形成均一溶胶，加入牛血清蛋白20 mg(注：牛血清蛋白的加入量为正硅酸乙酯和3-(三乙氧基硅)丙基琥珀酸酐两者加入总重量的1.8%)，混合均匀后倒入直径为10 cm的玻璃表面皿，置于40oC真空烘箱烘干至恒重，得到溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料0.49 g,此时药物负载量占干凝胶质量总量的4.1%。
将上述制备得到的二氧化硅干凝胶研磨成40-70 μm的颗粒，准确称量25 mg置于10 ml实施例1所述的tris缓冲液中，并采用实施例1所述药物浓度测试方法对药物释放行为进行测试。二氧化硅干凝胶在缓冲液中缓慢溶解，药物呈现准线性释放行为，7天释放约25%（如图1所示）。
实施例4
六乙氧基二硅烷1 g，3-(三乙氧基硅)丙基琥珀酸酐0.10 g，盐酸0.2ml，乙醇1 ml，去离子水0.3 ml，在室温下磁力搅拌2小时，进行共水解和共缩聚，形成均一溶胶，加入牛血清蛋白40 mg(注：牛血清蛋白的加入量为六乙氧基二硅烷和3-(三乙氧基硅)丙基琥珀酸酐两者加入总重量的3.6%)，混合均匀后倒入直径为10 cm的玻璃表面皿，置于40oC真空烘箱烘干至恒重，得到溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料0.50 g,此时药物负载量占干凝胶质量总量的8.0%。
将上述制备得到的二氧化硅干凝胶研磨成40-70 μm的颗粒，准确称量25 mg置于10 ml实施例1所述的tris缓冲液中，并采用实施例1所述药物浓度测试方法对药物释放行为进行测试。二氧化硅干凝胶在缓冲液中缓慢溶解，药物释放速率先较慢，48小时后增快并呈准线性释放行为，7天释放约80%（如图1所示）。
实施例5
正硅酸甲酯1 g，3-氨丙基三乙氧基硅烷0.20 g，硝酸0.2 ml，去离子水1 ml，在室温下磁力搅拌2小时，进行共水解和共缩聚，形成均一溶胶，加入胰蛋白酶抑制因子27 mg(注：胰蛋白酶抑制因子的加入量为正硅酸甲酯和3-氨丙基三乙氧基硅烷两者加入总重量的2.2%)，混合均匀后倒入直径为15 cm的玻璃表面皿，置于40oC真空烘箱烘干至恒重，得到溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料0.62 g,此时药物负载量占干凝胶质量总量的4.4%。
将上述制备得到的二氧化硅干凝胶研磨成40-70 μm的颗粒，准确称量25 mg置于10 ml实施例1所述的tris缓冲液中，并采用实施例1所述药物浓度测试方法对药物释放行为进行测试。二氧化硅干凝胶在缓冲液中缓慢溶解，药物为准线性释放，7天释放约70%。
实施例6
正硅酸甲酯0.5 g，正硅酸乙酯0.5 g，3-氨丙基三乙氧基硅烷0.20g，硝酸0.2ml，甲醇1ml，去离子水0.2ml，在室温下磁力搅拌2小时，进行共水解和共缩聚，形成均一溶胶，加入胰蛋白酶抑制因子20 mg(注：胰蛋白酶抑制因子的加入量为正硅酸甲酯、正硅酸乙酯和3-氨丙基三乙氧基硅烷三者加入总重量的1.7%)，混合均匀后倒入直径为20 cm的玻璃表面皿，置于40oC真空烘箱烘干至恒重，得到溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料0.58 g,此时药物负载量占干凝胶质量总量的3.4%。
将上述制备得到的二氧化硅干凝胶研磨成40-70 μm的颗粒，准确称量25 mg置于10 ml实施例1所述的tris缓冲液中，并采用实施例1所述药物浓度测试方法对药物释放行为进行测试。二氧化硅干凝胶在缓冲液中缓慢溶解，药物在二氧化硅干凝胶中为准线性释放，7天释放约63%。
实施例7
正硅酸甲酯0.5 g，二甲氧基二乙氧基硅烷0.5 g，3-氨丙基三乙氧基硅烷0.10 g，3-(三乙氧基硅)丙基琥珀酸酐0.10 g，硝酸0.5 ml，甲醇1 ml，去离子水0.2 ml，在室温下磁力搅拌1小时，进行共水解和共缩聚，形成均一溶胶，加入胰蛋白酶抑制因子30 mg(注：胰蛋白酶抑制因子的加入量为正硅酸甲酯、二甲氧基二乙氧基硅烷、3-氨丙基三乙氧基硅烷和3-(三乙氧基硅)丙基琥珀酸酐四者加入总重量的2.5%)，混合均匀后倒入直径为15 cm的玻璃表面皿，置于40oC真空烘箱烘干至恒重，得到溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料0.52 g,此时药物负载量占干凝胶质量总量的5.8%。
将上述制备得到的二氧化硅干凝胶研磨成40-70 μm的颗粒，准确称量25 mg置于10 ml实施例1所述的tris缓冲液中，并采用实施例1所述药物浓度测试方法对药物释放行为进行测试。二氧化硅干凝胶在缓冲液中缓慢溶解，药物在二氧化硅干凝胶中为准线性释放，7天释放约81%。
实施例8
正硅酸乙酯1 g，3-(三乙氧基硅)丙基琥珀酸酐0.1 g，二甲基二甲氧基硅烷0.1 g，乙酸0.4 ml，氯仿0.5 ml，去离子水0.5 ml，在室温下磁力搅拌2小时，进行共水解和共缩聚，形成均一溶胶，加入神经生长因子32 mg(注：神经生长因子的加入量为正硅酸乙酯、3-(三乙氧基硅)丙基琥珀酸酐和二甲基二甲氧基硅烷三者加入总重量的2.7%)，混合均匀后倒入直径为10 cm的玻璃表面皿，置于40oC真空烘箱烘干至恒重，得到溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料0.56 g,此时药物负载量占干凝胶质量总量的5.7%。
将上述制备得到的二氧化硅干凝胶研磨成40-70 μm的颗粒，准确称量25 mg置于10 ml实施例1所述的tris缓冲液中，并采用实施例1所述药物浓度测试方法对药物释放行为进行测试。二氧化硅干凝胶在缓冲液中缓慢溶解，药物释放速率先较慢，3天后增快，7天释放约52%。
实施例9
二甲氧基二乙氧基硅烷1 g，3-(三乙氧基硅)丙基琥珀酸酐0.06 g，乙酸0.2 ml，去离子水0.8 ml，在室温下磁力搅拌2小时，进行共水解和共缩聚，形成均一溶胶，加入神经生长因子20 mg(注：神经生长因子的加入量为二甲氧基二乙氧基硅烷和3-(三乙氧基硅)丙基琥珀酸酐两者加入总重量的1.9%)，混合均匀后倒入直径为15 cm的玻璃表面皿，置于40oC真空烘箱烘干至恒重，得到溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料0.62 g,此时药物负载量占干凝胶质量总量的3.2%。
将上述制备得到的二氧化硅干凝胶研磨成40-70 μm的颗粒，准确称量25 mg置于10 ml实施例1所述的tris缓冲液中，并采用实施例1所述药物浓度测试方法对药物释放行为进行测试。二氧化硅干凝胶在缓冲液中缓慢溶解，药物释放较慢，7天释放约41%。
实施例10
六乙氧基二硅氧烷1 g，二甲基二甲氧基硅烷0.25 g，盐酸0.5ml，去离子水0.5 ml，无水乙醇0.5 ml，在室温下磁力搅拌1.5小时，进行共水解和共缩聚，形成均一溶胶，加入牛血清蛋白35 mg(注：牛血清蛋白的加入量为六乙氧基二硅氧烷和二甲基二甲氧基硅烷两者加入总重量的2.8%)，混合均匀后倒入直径为15 cm的玻璃表面皿，置于40oC真空烘箱烘干至恒重，得到溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料0.50 g,此时药物负载量占干凝胶质量总量的7.0%。
将上述制备得到的二氧化硅干凝胶研磨成40-70 μm的颗粒，准确称量25 mg置于10 ml实施例1所述的tris缓冲液中，并采用实施例1所述药物浓度测试方法对药物释放行为进行测试。二氧化硅干凝胶在缓冲液中缓慢溶解，药物释放较快，前3天释放量约40%，之后4天释放约34%的药物。
实施例11
正硅酸乙酯1 g，3-(三乙氧基硅)丙基琥珀酸酐0.15 g，丙基三乙氧基硅烷0.1 g，盐酸0.5 ml，去离子水0.5 ml，无水乙醇0.5 ml，在室温下磁力搅拌2.5小时，进行共水解和共缩聚，形成均一溶胶，加入牛血清蛋白25 mg(注：牛血清蛋白的加入量为正硅酸乙酯、3-(三乙氧基硅)丙基琥珀酸酐和丙基三乙氧基硅烷三者加入总重量的2.0%)，混合均匀后倒入直径为10cm的玻璃表面皿，置于40oC真空烘箱烘干至恒重，得到溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料0.58 g,此时药物负载量占干凝胶质量总量的4.3%。
将上述制备得到的二氧化硅干凝胶研磨成40-70 μm的颗粒，准确称量25 mg置于10 ml实施例1所述的tris缓冲液中，并采用实施例1所述药物浓度测试方法对药物释放行为进行测试。二氧化硅干凝胶在缓冲液中缓慢溶解，药物释放速率先较慢，3天后增快，7天释放量为67%，14天释放总量为96%。
实施例12
正硅酸乙酯1 g，六乙氧基二硅烷0.2 g，3-(三乙氧基硅)丙基琥珀酸酐0.15g，丙基三乙氧基硅烷0.1g，乙酸0.3ml，硝酸0.2 ml，去离子水0.2ml，无水乙醇1.0 ml，在室温下磁力搅拌2.5小时，进行共水解和共缩聚，形成均一溶胶，加入牛血清蛋白40 mg(注：牛血清蛋白的加入量为正硅酸乙酯、六乙氧基二硅烷、3-(三乙氧基硅)丙基琥珀酸酐和丙基三乙氧基硅烷四者加入总重量的2.8%)，混合均匀后倒入直径为10cm的玻璃表面皿，置于40oC真空烘箱烘干至恒重，得到溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料0.62 g,此时药物负载量占干凝胶质量总量的6.6%。
将上述制备得到的二氧化硅干凝胶研磨成40-70 μm的颗粒，准确称量25 mg置于10 ml实施例1所述的tris缓冲液中，并采用实施例1所述药物浓度测试方法对药物释放行为进行测试。二氧化硅干凝胶在缓冲液中缓慢溶解，药物7天释放量为79%。
实施例13
正硅酸甲酯0.8 g，二甲氧基二乙氧基硅烷0.2 g，丙基三乙氧基硅烷0.1 g，乙酸0.5 ml，去离子水0.2 ml，无水乙醇1.0 ml，在室温下磁力搅拌2小时，进行共水解和共缩聚，形成均一溶胶，加入胰蛋白酶抑制因子40 mg(注：牛血清蛋白的加入量为正硅酸甲酯、二甲氧基二乙氧基硅烷和丙基三乙氧基硅烷三者加入总重量的3.6%)，混合均匀后倒入直径为20 cm的玻璃表面皿，置于40oC真空烘箱烘干至恒重，得到溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料0.60 g,此时药物负载量占干凝胶质量总量的3.3%。
将上述制备得到的二氧化硅干凝胶研磨成40-70 μm的颗粒，准确称量25 mg置于10 ml实施例1所述的tris缓冲液中，并采用实施例1所述药物浓度测试方法对药物释放行为进行测试。二氧化硅干凝胶在缓冲液中缓慢溶解，药物7天释放量为69%。
实施例14
正硅酸乙酯1 g，3-(三乙氧基硅)丙基琥珀酸酐0.25 g，盐酸0.3 ml，去离子水1 ml，在室温下磁力搅拌2小时，进行共水解和共缩聚，形成均一溶胶，加入头孢氨苄20 mg(注：头孢氨苄的加入量为正硅酸乙酯和3-(三乙氧基硅)丙基琥珀酸酐两者加入总重量的1.6%)，混合均匀后（即完全溶解后）倒入直径为10 cm的玻璃表面皿，置于40oC真空烘箱烘干至恒重，得到溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料0.56 g,此时药物负载量占干凝胶质量总量的3.6%。
将上述制备得到的二氧化硅干凝胶研磨成40-70 μm的颗粒，准确称量25 mg置于10 ml磷酸盐缓冲液（PBS）中，隔一定时间移出PBS缓冲液并添加新的10 ml PBS缓冲液，并采用紫外-可见分光光度计测试药物的溶出浓度，采用的测试波长为262 nm。二氧化硅干凝胶145小时即溶解完全，但头孢氨苄2小时释放31%，24小时释放量即达到76%，突释较为明显。
Claims (10)
1.一种溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料的制备办法，其特征在于按重量百分比计，将占50~99%的硅原子均与烷氧基相连的有机硅氧烷、1~50%的烷氧基被部分取代为不易水解的烷基支链的有机硅氧烷和可在随后干燥过程中除去、并不计入上述加入总重量中的溶剂和酸催化剂在20~60oC下混合并搅拌10~720分钟，进行有机硅氧烷的共水解和共缩聚，充分反应后再加入占上述两种有机硅氧烷总重量0.1~50%的可使制备过程性能稳定且适宜缓释应用的药物，搅拌至完全溶解并干燥，即可得到所制备的溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料。
2.按照权利要求1所述的溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料的制备办法，其特征在于所述的硅原子均与烷氧基相连的有机硅氧烷为正硅酸甲酯、正硅酸乙酯、二甲氧基二乙氧基硅烷和六乙氧基二硅烷中的一种或几种。
3.按照权利要求1所述的溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料的制备办法，其特征在于所述的烷氧基被部分取代为不易水解烷基支链的有机硅氧烷为二甲基二甲氧基硅烷、丙基三乙氧基硅烷、3-氨丙基三乙氧基硅烷和3-(三乙氧基硅)丙基琥珀酸酐中的一种或几种。
4.按照权利要求1所述的溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料的制备办法，其特征在于所述的可使制备过程性能稳定且适宜缓释应用的药物的分子量选择范围为50~1000000。
5.按照权利要求4所述的溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料的制备办法，其特征在于所述的可使制备过程性能稳定且适宜缓释应用的药物的分子量大于2000。
6.按照权利要求4或5所述的溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料的制备办法，其特征在于所述的的可使制备过程性能稳定且适宜缓释应用的药物为多肽、蛋白质、基因、RNA、DNA中的一种或几种。
7.按照权利要求1所述的溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料的制备办法，其特征在于所述的可在随后干燥过程中除去的酸催化剂为易挥发性的分子量小于200的有机或无机酸。
8.按照权利要求7所述的溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料的制备办法，其特征在于所述的可在随后干燥过程中除去的酸催化剂为盐酸、硝酸和乙酸中的一种或几种。
9.按照权利要求1所述的溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料的制备办法，其特征在于所述的可在随后干燥过程中除去的溶剂为能溶解所提到的不同有机硅氧烷及其水解物、药物和催化剂的易挥发的分子量小于500的小分子化合物。
10.按照权利要求9所述的溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料的制备办法，其特征在于所述的可在随后干燥过程中除去的溶剂为水、甲醇、乙醇和氯仿中的一种或几种。
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