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CN103339129B - 作为药物的氮杂吲唑或二氮杂吲唑类衍生物 - Google Patents

作为药物的氮杂吲唑或二氮杂吲唑类衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及下式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其互变异构体，或其立体异构体或其以任意比例的立体异构体的混合物，例如对映异构体的混合物，尤其是外消旋混合物；以及涉及其作为药物，特别是旨在治疗癌症、炎症和神经退行性疾病如阿尔茨海默病的药物的用途；其作为激酶抑制剂的用途；包含其的药物组合物；和其制备方法。

Description

作为药物的氮杂吲唑或二氮杂吲唑类衍生物
技术领域
本发明涉及氮杂吲唑和二氮杂吲唑稠合的二环衍生物，以及其治疗用途，尤其是治疗癌症、炎症和神经退行性疾病如阿尔茨海默病的用途，还涉及其合成方法。
背景技术
蛋白激酶是在细胞信号传导中起关键作用的酶。它们参与生理学过程，例如，如细胞增殖、有丝分裂、分化、细胞侵袭和运动性、和细胞凋亡。
由蛋白激酶控制的生理机制的失常是许多病理学出现和发展的核心，尤其包括癌症。已特别注意到许多相应于蛋白激酶的致癌基因和原癌基因。
因此，这些酶被视为在肿瘤发展的各种阶段起重要作用，因此它们构成癌症治疗的重要药物学靶点。
酪氨酸激酶受体(TKRs)形成了蛋白激酶的一个特别的种类，其中，尤其可以提及的是ALK、EGFR、Her2、PDGFR、Kit、VEGFR、IGFR、FGFR、Trk、Axl、Mer、Met、Ron和Ret。在这个亚族中，ALK被视为是一个特别相关的靶点，因为在某肿瘤病理学中其是基因改造的，因此其获得致癌原性。更精确地说，导致融合蛋白激酶(ALK-X)产生的(融合蛋白激酶随后被结构性激活)染色体易位引起某些癌症的发展。致癌形式的ALK以各种不同组织学分型的肿瘤病理学表达。这些病理学因此是ALK-依赖性的。致癌形式的ALK仅存在于肿瘤细胞中并且不被正常细胞表达。由于这个原因，该蛋白激酶提供特异靶向于ALK-依赖性肿瘤组织而使得健康组织免受明显的毒性作用的机会(Ott G.R.等人，AnticancerAgents Med.Chem.，2010，10(3)，236-49)。
涉及ALK的、与癌症病理学相关的染色体易位的一些例子已经被文件证明。例如，融合蛋白NPM-ALK与间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)相关，对ALCL仍在开发最佳的治疗方法。相似地，融合蛋白EML4-ALK与一群患有非小细胞肺癌的患者中的肿瘤的发展相关。在成神经细胞瘤中也已经观察到ALK的突变形式。
c-Src也是一种蛋白激酶，其激活状态被证明与患有各种形式的癌症(包括非小细胞肺癌)的患者的存活负相关(Byers L.A.等人，Clin.Cancer Res.2009，15(22)，6852-6861)。
由于这个原因，并且由于其参与许多关键机制例如细胞周期进程、粘附、增殖、迁移和细胞凋亡的控制，该蛋白也被视为肿瘤学中感兴趣的靶点。
已特别显示，该靶点的抑制(通过生物化学和药理学手段)诱导了一些效应，例如体内细胞增殖的减少、有丝分裂周期的停止和肿瘤生长的减慢。在特别的非小细胞肺癌案例中，通过抑制剂(达沙替尼)的c-Src的抑制导致体外观察到相关细胞的迁移和侵袭的抑制。
然而，关于肿瘤细胞增殖的控制，已经提出单独的c-Src抑制仅诱导部分和/或暂时的药理学应答。
因此，仍然需要具有复合作用方式的抑制剂，其能够介入数个靶点，特别是数个相同信号通路的靶点，其被设计为更加有效，具有改善的治疗指数和较少可能引起代偿、耐受或治疗逃脱的现象。
发明内容
因此，本发明的化合物具有抑制或调节通常的蛋白激酶，特别是ALK和c-Src的酶活性的性质。因此，所述化合物可以被用作治疗增殖性疾病如癌症的药物。
还可以追踪到中枢神经系统的炎症或感染中的另外的指标。
因此，更特别地，本发明的主题为以下通式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其互变异构体，其立体异构体或其以任意比例的立体异构体的混合物，例如对映异构体的混合物，尤其是外消旋混合物，
其中：
-Y1和Y4每一个彼此独立地代表CH基团或氮原子，
-Y2代表氮原子或CH或C-X-Ar基团，
-Y3代表氮原子或C-X-Ar或C-W基团，
条件是：
■Y1、Y2、Y3和Y4中至少一个并且最多两个代表氮原子，
■Y2和Y4不能同时代表氮原子，
■当Y2＝C-X-Ar时，Y3代表氮原子或C-W基团，和
■当Y3＝C-X-Ar时，Y2代表氮原子或CH基团，
-Ar代表芳基或杂芳基，其任选被一个或多个选自：卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代硫代烷氧基、CN、NO2、OR11、SR12、NR13R14、CO2R15、CONR16R17、SO2R18、SO2NR19R20、COR21、NR22COR23、NR24SO2R25、和R26NR27R28的基团取代和/或任选地与杂环稠合，
-X代表选自：O、S、S(O)、S(O)2、NR4、S(NR4)、S(O)(NR4)、S(O)2(NR4)、NR4S、NR4S(O)、NR4S(O)2、CH2、CH2S、CH2S(O)、CH2S(O)2、SCH2、S(O)CH2、S(O)2CH2、CH2CH2、CH＝CH、C≡C、CH2O、OCH2、NR4CH2、和CH2NR4的二价基团，
-W代表R5、SR5、OR5或NR5R6基团，
-U代表CH2或NH基团，其中一个或多个氢原子可以被(C1-C6)烷基基团替换，
-V代表C(O)、C(S)或CH2，
-n代表0或1，
-R1代表氢原子、或OR7或NR7R8基团，
-R2代表氢原子、任选地被取代的杂环、NO2、OR9或NR9R10，
-R3、R4、R11至R25和R27至R28每一个彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基基团，
-R5和R6每一个彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的苄基，
-R7、R8、R9和R10每一个彼此独立地代表氢原子或任选地被取代的(C1-C6)烷基或(C3-C12)环烷基或任选地被取代的杂环，和
-R26代表(C1-C6)烷基。
在前述定义中，取代基或变量的所有组合均可以在它们导致稳定的化合物的范围内。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“(C1-C6)烷基”指含有1至6个碳原子的饱和的直链或支链烃链。其可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。
术语“(C1-C6)烷氧基”指与其余分子通过氧原子连接的(C1-C6)烷基链。作为举例，可以提及的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。
术语“(C1-C6)硫代烷氧基”指与其余分子通过硫原子连接的(C1-C6)烷基链。作为举例，可以提及的是硫代甲氧基、硫代乙氧基、硫代丙氧基、硫代异丙氧基、硫代丁氧基或硫代叔丁氧基。
术语“(C1-C6)卤代烷基”指其中一个或多个氢原子被如上定义的卤素原子替代的如上定义的(C1-C6)烷基链。其可以特别为三氟甲基。
术语“(C1-C6)卤代烷氧基”指其中一个或多个氢原子被如上定义的卤素原子替代的如上定义的(C1-C6)烷氧基链。其可以特别为三氟甲氧基。
术语“(C1-C6)卤代硫代烷氧基”指其中一个或多个氢原子被如上定义的卤素原子替代的如上定义的(C1-C6)硫代烷基链。其可以特别为三氟硫代甲氧基。
术语“(C3-C12)环烷基”指含有3至12个碳原子并且含有一个或多个环，特别是稠合环的环烃体系。作为举例，可以提及的是金刚烷基或环己基。
术语“芳基”指优选含有6至14个碳原子并且含有一个或多个稠合环的芳香烃基团，例如苯基或萘基。有利地，其为苯基。
术语“杂芳基”指在环中含有5至7个原子的环状芳香基团或在环中含有8至11个原子的双环芳香基团，其中在环中的1至4个原子是独立地选自硫、氮和氧原子的杂原子，并且其中在环中的其它原子是碳原子。杂芳基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、和苯并噻吩基。
术语“杂环”指或者是包含4至7个环原子的稳定的单环，或者是包含8至11个环原子的稳定的双环，其可以是饱和的或不饱和的，其中1至4个环原子是独立地选自硫、氮和氧原子的杂原子，并且其中其它的环原子是碳原子。作为实例，可以提及的是呋喃、吡咯、噻吩、噻唑、异噻唑、噁二唑、咪唑、噁唑、异噁唑、吡啶、哌啶、吡嗪、哌嗪、四氢吡喃、嘧啶、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、苯并呋喃、苯并噻吩、二氢吲哚、吲哚嗪、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并吡喃、苯并噁唑、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、苯并异噁唑、苯并咪唑、色满、色烯、二氢苯并呋喃、二氢苯并噻吩、二氢异噁唑、异喹啉、二氢苯并[1，4]二氧六环、咪唑并[1，2-a]吡啶、呋喃[2，3-c]吡啶、2，3-二氢-1H-茚、[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶、吡咯并[1，2-c]嘧啶、吡咯并[1，2-a]嘧啶、四氢化萘、苯并[b][1，4]噁嗪。
在本发明的上下文中，“任选地被取代的”意指所涉及的基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以特别地选自卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代硫代烷氧基、CN、NO2、OR11、SR12、NR13R14、CO2R15、CONR16R17、SO2R18、SO2NR19R20、COR21、NR22COR23、NR24SO2R25、和R26NR27R28，其中R11至R28如上所定义。
在本发明中，“药学上可接受的”指其有用于制备药物组合物，其通常是安全的、无毒的以及不是生理学上或其它不合意的，并且能够被兽医和人类制药用途所接受的。
化合物的“药学上可接受的盐或溶剂化物”指是如本文所定义的药学上可接受的，并且具有母体化合物所需的药理活性的盐和溶剂化物。
用于本发明化合物的治疗用途的可以接受的盐包括本发明化合物的常规无毒盐，例如那些从药学上可接受的有机或无机酸形成的盐，或者从药学上可接受的有机或无机碱形成的盐。作为举例，可以提及的是衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸的盐，和那些衍生自有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗环血酸、马来酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硬脂酸和乳酸的盐。作为举例，可以提及的是衍生自无机碱如苏打、氢氧化钾或氢氧化钙的盐和衍生自有机碱如赖氨酸或精氨酸的盐。
可以从含有碱性或酸性部分的本发明化合物与相应的酸或碱根据本领域技术人员熟知的常规化学方法合成这些盐。
用于本发明化合物的治疗用途的可以接受的溶剂化物包括常规溶剂化物，例如那些由于溶剂的存在而在本发明化合物制备的最后步骤期间形成的那些。作为举例，可以提及的是由于水或乙醇的存在形成的溶剂化物。
在本发明的上下文中，“立体异构体”指几何异构体或光学异构体。
几何异构体由于取代基在双键上的不同位置而产生，其然后可以具有Z或E构型。
光学异构体尤其是由于取代基在含有四个不同取代基的碳原子上的不同空间位置而产生。该碳原子因此构成手性或非对称中心。光学异构体包括非对映异构体和对映异构体。彼此呈镜像但是不能重叠的光学异构体为对映异构体。彼此不呈镜像的光学异构体为非对映异构体。
在本发明的上下文中，“互变异构体”指通过质子转移(即，通过氢原子的迁移)和双键位置的改变而获得的化合物的结构异构体。化合物的不同互变异构体通常是可互换的，并且在溶液中以一定的比例处于平衡状态，所述比例可能根据使用的溶剂、温度或pH而变化。
根据第一个实施方案，Y4＝N。
Y2＝C-X-Ar和Y3优选代表C-W基团。
特别地：
-Y1＝CH或N，并且有利地为CH，
-Y2＝C-X-Ar，
-Y3＝C-W，和
-Y4＝N。
根据第二个实施方案，Y1和/或Y4代表氮原子。
在这种情况下，Y2和Y3优选不代表氮原子。
特别地：
-Y1和/或Y4＝N，
-Y2＝CH或C-X-Ar，和
-Y3＝C-W或C-X-Ar。
有利地，X代表选自O、S、S(O)、S(O)2、NR4、CH2、CH2S、CH2S(O)、CH2S(O)2、NHS(O)2、SCH2、S(O)CH2、S(O)2CH2、S(O)2NH、CH2CH2、CH＝CH、C≡C、CH2O、OCH2、NR4CH2、和CH2NR4的二价基团。
特别地，X代表选自S、S(O)、S(O)2、NR4、CH2、CH2S、CH2S(O)、CH2S(O)2、NHS(O)2、SCH2、S(O)CH2、S(O)2CH2、S(O)2NH、CH2CH2、C≡C、CH2O、OCH2、NR4CH2、和CH2NR4的二价基团。
更特别地，X可以选自S、S(O)、S(O)2、CH2、CH2S、CH2S(O)、CH2S(O)2、NHS(O)2、SCH2、S(O)CH2、S(O)2CH2、S(O)2NH、CH2CH2、CH＝CH、和C≡C。
特别地，X可以选自S、S(O)2、CH2、SCH2、S(O)2CH2、S(O)2NH、CH2S、CH2S(O)2、NHS(O)2、CH2CH2、和C≡C。
X尤其是可以选自S、S(O)、S(O)2、NR4、CH2、SCH2、S(O)CH2、S(O)2CH2、S(O)2NH、CH2CH2、C≡C、OCH2、和NR4CH2；尤其是选自S、S(O)2、CH2、SCH2、S(O)2CH2、S(O)2NH、CH2CH2、和C≡C，其中这些基团的第一个原子与C-X-Ar链的C原子连接。
X特别可以是S、S(O)2、SCH2、S(O)2CH2、S(O)2NH、CH2S、CH2S(O)2、或NHS(O)2；并且尤其是S、S(O)2、SCH2、S(O)2CH2、或S(O)2NH，其中这些基团的第一个原子与C-X-Ar链的C原子连接。
有利地，Ar代表杂芳基，例如吡啶，或芳基，例如苯基，其任选地被一个或多个选自：卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代硫代烷氧基、CN、NO2、OR11、SR12、NR13R14、CO2R15、CONR16R17、SO2R18、SO2NR19R20、COR21、NR22COR23、和NR24SO2R25的基团取代；和/或任选地与杂环稠合。
更特别地，Ar可以代表芳基，例如苯基，其任选地被一个或多个选自：卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代硫代烷氧基、CN、NO2、OR11、SR12、NR13R14、CO2R15、CONR16R17、SO2R18、SO2NR19R20、COR21、NR22COR23、和NR24SO2R25的基团取代。
Ar尤其是可以代表芳基，例如苯基，其任选地被一个或多个选自卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和CONR16R17的基团，特别地选自卤素原子例如氟、(C1-C6)烷基基团例如甲基、和CONR16R17例如CONH2的基团取代。
Ar还可以代表吡啶基团。
Ar尤其是可以选自以下基团：
尤其是选自以下基团：
特别地选自以下基团：
Ar有利地可以代表基团：
W有利地可以代表R5、SR5、OR5或NR5R6基团，并且优选R5、OR5或NR5R6，其中R5和R6彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基基团。
W可以特别地代表H、OMe、Me、OH或NH2，并且尤其是H。
有利地，R3代表氢原子。
U可以更特别地代表CH2或NH。
有利地，n可以代表O。
V可以更特别地代表C(O)或C(S)基团，并且有利地为C(O)基团。
根据本发明的一个特别的实施方案：
-R3＝H，
-U＝CH2或NH，
-V＝C(O)或C(S)，并且尤其是C(O)，和
-n＝0或1，并且尤其是0。
根据本发明的另一个特别的实施方案：
-V＝C(O)或C(S)，并且尤其是C(O)，和
-n＝0。
根据本发明的另一个特别的实施方案：
-R3＝H，
-V＝C(O)或C(S)，并且尤其是C(O)，和
-n＝0。
R1更特别地可以代表氢原子或NR7R8基团，其中R7尤其代表氢原子以及R8尤其代表任选地被取代的(C3-C12)环烷基或任选地被取代的杂环。
所述(C3-C12)环烷基特别地可以是环己基。其可以被一个或多个卤素原子取代。其特别地可以是基团：
所述杂环基特别可以是四氢呋喃，尤其是未被取代的。因此，其可以是以下基团：
R1因此更特别地可以代表以下基团之一：
H、和尤其是H和和有利地为
R2更特别地可以代表任选地被取代的杂环(尤其是被(C1-C6)烷基或NH2取代)、NO2或NR9R10，其中尤其是R9＝R10＝H或者R9和R10每一个代表H或任选地被取代的(C1-C6)烷基。
R2特别地可以代表任选地被取代的杂环，尤其是被(C1-C6)烷基基团或NH2取代。所述杂环特别地可以是具有5或6个成员的含有至少一个(并且特别是一个或两个)氮原子的杂环。所述杂环因此可以选自哌嗪、哌啶和吡咯烷。
R2尤其可以代表以下基团之一：
NH2、NH(CH2)3NMe2、NMe(CH2)3NMe2、NO2、 和尤其是NH2、NO2、 和特别是和更特别是
本发明的化合物可以选自下表中引用的化合物：
本发明的目的还为如上所定义的根据本发明的式(I)的化合物，其用作药物，尤其是旨在治疗癌症、炎症和神经退行性疾病例如阿尔茨海默病，特别是癌症的药物。
本发明还涉及如上所定义的式(I)的化合物在制备药物，尤其是旨在治疗癌症、炎症和神经退行性疾病例如阿尔茨海默病，特别是癌症的药物中的用途。
本发明还涉及一种用于治疗癌症、炎症和神经退行性疾病例如阿尔茨海默病，特别是癌症的方法，其包含需要其的患者施用有效剂量的如上所定义的式(I)的化合物。
在这种情况下，所述癌症更特别地可以是结肠癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌、恶性胶质瘤、非小细胞肺癌、成神经细胞瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、漫射型B细胞淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤。
本发明还涉及如上所定义的根据本发明的式(I)的化合物，其用作旨在治疗与激酶相关的疾病的药物，所述激酶特别是酪氨酸激酶例如激酶ALK、Ab1和/或c-Src，和特别是ALK。所述疾病特别地可以与ALK相关并且与至少一个其它激酶，例如Ab1或c-Src，特别是ALK和c-Src相关。
本发明目的还为如上定义的根据本发明的式(I)化合物，其用作激酶抑制剂，并且特别是用作酪氨酸激酶如ALK、Ab1和/或c-Src(并且特别是ALK)的抑制剂。根据本发明的化合物尤其可以被用作ALK和至少一种其它激酶，例如Ab1或c-Src的抑制剂。优选地，根据本发明的化合物是ALK和c-Src的抑制剂。
在本发明的上下文中，“与激酶相关的疾病”或“激酶-相关的疾病”指任何疾病，特别是与细胞增殖异常相关的疾病，特别是癌症，其归因于相对于激酶的正常的表达或活性状态所述激酶的表达或活性的异常。所述激酶的表达异常可以是表达序列的修改或表达蛋白质的量的修改。这些异常可以导致细胞的改变，其可以(特别地)导致增殖性疾病包括癌症。优选地，根据本发明，激酶-相关的疾病可以是与ALK和/或c-Src活性的异常相关的癌症如，例如，结肠癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌、恶性胶质瘤、非小细胞肺癌、成神经细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、漫射型B细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤。
根据本发明，表述“激酶的抑制剂”或“激酶抑制剂”指可以与激酶相互作用并降低其活性的分子。优选地，根据本发明的激酶抑制剂的使用使其能够抑制所述激酶的活性。
本发明还涉及包含至少一种如上所定义的式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
根据本发明的药物组合物尤其可以被制备成用于口服施用或用于注射，其中所述组合物旨在被用于哺乳动物，包括人类。
活性成分可以与标准药物载体混合，以施用的单位剂量形式被施用于动物或人类。作为活性成分的本发明化合物可以介于每天0.01mg和1000mg之间的剂量使用，以每天一次的单一剂量或每天数个剂量施用，例如每天两次相等剂量。每天使用的剂量有利地在5mg至500mg之间，甚至更有利地在10mg至200mg之间。可能有需要使用超出如根据本领域技术人员所确定的这些范围的剂量。
根据本发明的药物组合物可以进一步含有至少一种其它活性成分，例如抗癌剂。
本发明的目的还为一种用于同时、分别或连续使用的作为组合产品药物组合物，其包含：
(i)至少一种如上所定义的式(I)的化合物，和
(ii)至少一种其它活性成分，例如抗癌剂。
本发明还涉及如上所定义的药物组合物，其用作药物，尤其是旨在治疗癌症、炎症、和神经退行性疾病如阿尔茨海默病，特别是癌症的药物。
本发明的目的还为一种制备根据本发明的式(I)的化合物的方法。
根据第一个实施方案，本发明涉及一种制备根据本发明的式(I)的化合物的方法，其中V＝C(O)或C(S)，优选C(O)，和尤其是U＝CH2，所述方法包含以下连续的步骤：
(a1)将下式(A)的化合物与下式(B)的化合物偶联以得到下式(C)的化合物：
其中，Y1、Y2、Y3和Y4如上所定义，并且R29代表氢原子或N保护基团，
其中，R1、R2、U和n如上所定义，V＝C(O)或C(S)，和R30＝OH或离去基团如Cl，
其中，Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R29、U和n如上所定义，和V＝C(O)或C(S)，
(b1)任选地用R3基团取代与在前述步骤中获得的式(C)化合物的V连接的氮原子上的H和/或将带有(carrying)代表N保护基团的R29基团的氮原子脱保护以得到其中V＝C(O)或C(S)的式(I)的化合物，和
(c1)任选地形成在前述步骤中获得的式(I)的化合物的盐以得到其药学上可接受的盐。
在本发明的上下文中，“N保护基团”指任何取代基，其保护NH或NH2基团避免不合意的反应，例如Greene“Protective Groups in Organic Synthesis”(JohnWiley&Sons，New York(1981))和Harrison等人“Compendium of Synthetic OrganicMethods”，Vols.1至8(J Wiley&Sons，1971至1996)中描述的N保护基团。N保护基团包括氨基甲酸酯类、酰胺类、N-烷基化衍生物、氨基乙缩醛衍生物、N-苄基化衍生物、亚胺衍生物、烯胺衍生物和N-杂原子衍生物。特别地，所述N保护基团由以下基团组成：甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、苯磺酰基、三苯甲基(三苯基甲基)、叔丁基、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(Cbz)、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、三氯乙氧羰基(TROC)、烯丙氧羰基(Alloc)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、三氟乙酰基、氨甲酸苄酯(被取代的或未被取代的)等等。其特别可以是三苯甲基、叔丁基或BOC基团。
在本发明的上下文中，“离去基团”指在亲核取代反应期间可以容易地被亲核试剂替代的化学基团，其中所述亲核试剂更特别是胺，并且尤其是伯胺或仲胺。所述离去基团更特别可以是卤素原子如氯原子、甲磺酸酯(CH3-S(O2)O-)、三氟甲磺酸酯(CF3-S(O)2O-)或甲苯磺酸酯(p-Me-C6H4-S(O)2O-)。
步骤(a1)：
(A)和(B)之间的偶联可以通过本领域技术人员熟知的技术进行。
当R30＝OH时，所述偶联可以在肽偶联条件下进行。因此，其可以在偶联剂的存在下进行，所述偶联剂如二异丙基碳化二亚胺(DIC)、二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)、羰基二咪唑(CDI)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)或O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)；其任选地与如下的第二种偶联剂联合使用如：N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、N-羟基苯并三唑(HOBt)、3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三唑(HOOBt)、1-羟基-7-偶氮苯并三唑(HAt)或N-羟基磺基琥珀酰亚胺(磺基NHS)。此外，肽偶联可以在非质子溶剂例如四氢呋喃、二氧六环和二氯甲烷中进行。
当R30是离去基团如Cl时，偶联可以在碱如吡啶、三乙胺或二异丙基乙基胺(DIPEA)的存在下进行。反应可以在非质子溶剂例如四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷中进行，或在碱溶剂如吡啶中进行。
可以通过以下进一步详细描述的方法制备式(A)和(B)的化合物。
步骤(b1)：
在本发明的上下文中，“脱保护”指一旦所选择的反应完成，保护基通过其被脱除的过程。由于保护基脱除的方便性或相对容易性，某些保护基可能优于其它保护基。
可以在本领域技术人员熟知的条件下进行脱保护步骤。
也可以通过本领域技术人员熟知的技术进行取代步骤。如果需要，可能对取代步骤的反应条件敏感的官能团可以事先被保护，然后一旦进行取代则将其脱除。
因此，如果带有代表N保护基的R29基团的氮原子的脱保护步骤和用R3基团取代与V连接的氮原子的步骤必须进行，这两个步骤进行的顺序取决于这些步骤每一个的反应条件。
此外，还可能需要进行通过本领域技术人员已知的技术的分子的官能化的额外步骤。
步骤(c1)：
该步骤可以在如上所定义的药学上可接受的有机或无机酸或药学上可接受的有机或无机碱的存在下进行。
根据第二个实施方案，本发明涉及一种制备根据本发明的式(I)的化合物的方法，其中V＝CH2，尤其是U＝CH2，所述方法包含以下连续的步骤：
(a2)如上所定义的式(A)的化合物与下式(D)的醛之间的还原胺化反应以得到下式(E)的化合物：
其中，R1、R2、U和n如上所定义，
其中Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R29、U和n如上所定义，
(b2)任选地将带有代表N保护基的R29基团的氮原子脱保护和/或用R3基团取代与在前述步骤中获得的式(E)化合物的V连接的氮原子上的H以得到其中V＝CH2的式(I)的化合物，和
(c2)任选地形成在前述步骤中获得的式(I)的化合物的盐以到其药学上可接受的盐。
步骤(a2)：
该步骤在还原剂如硼氢化物，并且特别是NaBH4、NaBH(OAc)3或NaBH3CN的存在下进行。
该反应更特别地在室温下进行，即，在15℃至40℃的温度范围内进行，特别在20℃至30℃之间。
典型地，该反应可以在溶剂例如二氯乙烷(DCE)、四氢呋喃(THF)或乙腈中进行，任选地在水、乙酸或三氟乙酸的存在下进行。
可以通过以下进一步详细描述的方法制备式(A)和(D)的化合物。
步骤(b2)：见步骤(b1)
步骤(c2)：见步骤(c1)
根据本发明的第三个实施方案，本发明涉及一种制备根据本发明的式(I)的化合物的方法，其中V＝C(O)或C(S)、n＝1和U＝NH，所述方法包含以下连续的步骤：
(a3)如上所定义的式(A)的化合物与下式(F)的化合物的偶联以得到下式(G)的化合物：
其中，R1和R2如上所定义，和Z＝O或S，
其中，Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R29和Z如上所定义，
(b3)任选地将带有代表N保护基的R29基团的氮原子脱保护和/或用R3基团取代与在前述步骤中获得的式(G)的化合物的V连接的氮原子上的H，以得到其中V＝C(O)或C(S)、n＝1和U＝NH的式(I)的化合物，和
(c3)任选地形成在前述步骤中获得的式(I)的化合物的盐以得到其药学上可接受的盐。
步骤(a3)：
该步骤可以在本领域技术人员熟知的条件下进行。
更特别地，可以使用极性或非极性溶剂，例如二氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃或二氧六环。
可以通过以下进一步详细描述的方法制备式(A)和(F)的化合物。
步骤(b3)：见步骤(b1)
步骤(c3)：见步骤(c1)
一旦通过任何一种前述的方法得到式(I)的化合物，其可以通过本领域技术人员熟知的技术从反应介质中分离，并且尤其是通过溶剂蒸发、结晶和过滤等分离。
如果需要，可以通过本领域技术人员熟知的技术纯化得到的化合物，并且尤其是通过高效液相色谱法(HPLC)、硅胶色谱法、当化合物是晶体时的重结晶等纯化。
因此，根据本发明的式(I)的化合物可以通过以下方案1a和1b中概括的各种方法制备。
方案1a
Ri＝NO2，卤素，OH，OMe，SMe，S(O)Me，SO2Me，OMs，OTf或OTs
Rj＝H或N保护基
Rn＝Hal，OMs，OTs或OTf
(Tf代表-SO2CF3基团，和Ts代表甲苯磺酰基基团)
方案1b
方法A：
根据方法A，通过通式(V)的化合物的初步合成而获得式(I)的化合物，所述通式(V)的化合物特征在于具有环外伯胺的卤代杂双环。通过通式(II)或(III)的中间体的合成获得这些化合物。
方法A1：
以下方法A1(呈现在以下方案2(碘化的化合物)或3(溴化的化合物))描述了能够得到具有如通式(I)的说明中所定义的W的通式(V)的化合物的一般过程，所述W尤其是H、(C1-C6)烷基或芳基，并且Rj＝H或N保护基。
方案2
在方案2中，从相应的羟基烟碱甲腈，通过尤其是在极性溶剂例如热的DMF中，连续使用碘化剂例如N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)，或者碘分子，与无机碱如，例如，K2CO3或Na2CO3，然后用三氯氧磷(纯的或稀释于高沸点的非极性溶剂中)处理，或用本领域技术人员熟知的其它任何等价的卤化试剂处理，得到任选地被取代的2-氯-5-碘代烟碱甲腈(IIa)。反应温度在-20℃至200℃之间。然后，通过其反应，优选在加热下，在任选地带有N保护基如三苯甲基、叔丁基或BOC的肼的存在下，将由此获得的化合物(IIa)转化为任选地被取代的5-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(Va)。
可以通过使用以下文献描述的方法获得如方案1a中描述的通式(V)的溴化类似物：Witherington等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2003，13，1577-1580和LijuanChen等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2010，20，4273-4278。出于方便的原因，通过使用以下方案3中呈现的反应顺序获得这些分子。
方案3
例如，通过在-20℃至混合物的沸点之间的温度，在甲醇中的甲醇钠的反应，获得任选地官能化的2-甲氧基-烟碱甲腈。可选择地，可以通过2-羟基烟碱甲腈的甲基化或其它如上所述的方法获得该化合物。典型地，用二溴在乙酸中在20℃至110℃之间变化的温度进行2-甲氧基-烟碱甲腈的溴化。典型地，在20℃至100℃之间变化的温度，在极性溶剂如水、乙醇、四氢呋喃(THF)或其它具有相当性质的溶剂的存在下，通过过量的肼(官能化或非官能化的)的反应进行吡唑的形成。可选择地，还可以使用盐水中的肼或水合形式的肼(无溶剂)。
方法A2：
方法A2涉及官能化的吡唑并吡嗪类化合物的合成，其呈现于以下方案4中，其中Rj＝H或N保护基，Hal＝卤素，并且特别地W＝H、(C1-C6)烷基或芳基。
方案4
典型地，通过在N-碘代琥珀酰亚胺或分子碘的存在下，任选地在辅因子如KIO3、AgCO2CF3、Ag2SO4、AlCl3、CuCl2或HgO的存在下的碘化，然后尤其是通过使用在极性溶剂如水、甲醇或THF中的铵，在0℃至100℃之间变化的温度下的甲基酯官能团向甲酰胺的转化反应，从相应的3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯经过两步获得任选地官能化的3-氨基-6-碘代吡嗪-2-甲酰胺。然后，通过使用脱水试剂如，特别是CCl4/PPh3、SOCl2、PhSO2Cl、P2O5、TsCl、COCl2、DCC/py(N，N’-二环己基碳化二亚胺/吡啶)或(COCl)2(在有机碱如吡啶的存在下的情况下使用)将任选地官能化的3-氨基-6-碘代吡嗪-2-甲酰胺的甲酰胺官能团转化为腈。优选的方法包括使用在二甲基甲酰胺(DMF)中的三氯氧磷。通过用酸例如盐酸水溶液或任何其它具有等价性质的试剂的处理进行二甲基甲脒官能团的脱保护。通过本领域技术人员熟知的桑德迈尔反应，然后在肼(官能化或非官能化)的存在下，在如上所述的方法的条件下的反应，进行吡唑环的形成。可选择地，可以通过使用例如在酸介质或任何其它等价试剂中的氯化锡还原重氮盐(桑德迈尔反应的中间体)，以形成可以在加热的作用下进行分子内成环反应的肼官能团。
方法A3：
方法A3旨在获得通式(V)的衍生物，其特征在于在吡唑并吡啶双环的6位存在可变的官能团。该方法详细描述于以下方案5中。
(Alk＝(C1-C6)烷基、Ar＝芳基、CH2Ar＝苯基、H＝卤素)
方案5
根据尤其是Litrivnor等人在Russ.Chem.Bull.，1999，48(1)，195-196和Tsann-Long Su等人在J.Med.Chem.，1988，31，1209-1215中描述的方法将氰基硫代乙酰胺与各种取代的3-乙氧基丙烯酸乙酯反应能够经过两步得到在2位具有各种官能性的5-氰基-6-(甲硫基)烟酸乙酯。典型地，第一步，在无水极性溶剂例如乙醇中，在0℃至70℃之间的温度，在有机碱例如甲基吗啉、三乙胺、DIPEA(N，N-二异丙基乙基胺)或DBU(1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯)的存在下进行这些合成。典型地，通过将中间体硫代酰胺化物在极性溶剂(例如乙醇)中的溶液加热至20℃至100℃之间的温度，在合适的烷化试剂例如卤代烷或二烷基硫酸酯的存在下，进行分子内环合和烷基化的第二步。
典型地，根据本领域技术人员熟知的方法，尤其是通过使用热的氢氧化锂，通过相应的乙基酯的皂化获得2位被取代的5-氰基-6-(甲硫基)烟酸。通过在高沸点的溶剂例如二苯醚中，在150℃至250℃之间的温度的加热处理进行这些化合物的脱羧反应。
卤化反应主要旨在获得碘化的、溴化的或氯化的衍生物，更特别地是碘化的衍生物。后者典型地通过在银盐如，例如Ag2SO4的存在下，在极性溶剂如乙醇中，在0℃至70℃之间的温度的分子碘的处理获得。还可以考虑可选的方法，尤其是那些基于其它盐如KIO3、AgCO2CF3、AlCl3、CuCl2或HgO，或其它碘化试剂如N-碘代琥珀酰亚胺的方法。可以想到的溴化方法典型地依赖于例如N-溴代琥珀酰亚胺或二溴的试剂(根据本领域技术人员熟知的方法)。
在其中W＝OH(典型地从使用2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯产生)的情况下，通过烷化反应保护相应的化合物。尤其是通过使用碘甲烷或溴甲烷，以及在二氧六环、THF、乙腈或丙酮，或任何其它等价试剂如硫酸二甲酯中的碳酸银，进行该反应。获得的5-卤代-2-(甲硫基)烟碱甲腈经历其硫代甲氧基官能团的氧化以导致相应的亚砜的形成，所述氧化典型地通过使用m-CPBA(间氯过氧苯甲酸)、过硫酸氢钾(oxone)或任何其它等价的试剂进行。这些化合物(其可以包含可变量的相应的砜)在任选地被取代的肼的存在下参与反应以形成相应的在6位带有可变的官能性的5-卤代-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺。
方法A4：
方法A4旨在从通式(III)的化合物通过通式(IV)的化合物的中间体形成获得通式(V)的衍生物。典型地，通过方案6中呈现的路径获得这些化合物。以下参考文献阐明了使用的方法：Gueiffier等人Heterocycles，1999，51(7)，1661-1667；Gui-DongZhu等人Bioorg.Med.Chem.，2007，15，2441-2452。
方案6
通式(IIIa)的化合物(预先通过这种或那种本领域技术人员熟知的方法被乙酰化)在水或乙酸中，经过典型地1至3天的周期，在0℃至40℃之间变化的温度经历亚硝酸异戊酯、亚硝酸钠或任何其它等价的有机或无机亚硝酸酯的作用。在酸性条件下，例如通过使用盐酸，将由此获得的通式(IVa)的化合物脱保护，然后在硫酸中，在0℃至25℃之间变化的温度下经历硝化试剂如浓硝酸或硝酸钾的作用。
需注意的是通常可以直接将通式(IIIa)的化合物转化为脱保护的化合物(IVb)。
典型地，通过使用在盐酸中的SnCl2，将由此获得的硝基吡唑类化合物还原为通式(Ve)的氨基吡唑类化合物。可选的方法包括使用在酸性条件下的铁、锌和锡，以及在铂络合物、镍或Pd/C存在下的，在氢气气氛下的催化氢化的方法，或者在等价的试剂例如环己二烯、环己烯、硼氢化钠或肼的存在下的催化氢化的方法。
方法B：
根据方法B，通过通式(VI)的化合物的初步合成而获得通式(I)的化合物，所述通式(VI)的化合物特征在于具有环外胺的官能化的杂双环。通过通式(VI)的中间体的合成获得这些化合物。
方法B1：
方法B1表示于以下方案7中，其中W尤其代表H、(C1-C6)烷基、芳基或苄基。
方案7
通过在高沸点的极性溶剂如N-甲基吡咯烷酮中，在100℃至200℃的温度下的氰化物盐例如氰化铜的连续反应，然后是在极性溶剂中的亚硫酸氢钠水溶液的反应，从相应的2，6-二氯-3-硝基吡啶或2，6-二氯-3-硝基吡嗪获得3-硝基-6-硫代-1，6-二氢吡啶-2-甲腈和3-硝基-6-硫代-1，6-二氢吡嗪-2-甲腈衍生物(任选地在5位被官能化)。然后，例如通过使用被取代的溴苄，在碱性介质中，根据本领域技术人员熟知的方法，将这些化合物烷化。优选的方案包括使用非质子和无水极性溶剂例如丙酮，将其加热至其沸点，并使用有机碱例如吡啶、三乙胺或DIPEA或无机碱例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙。优选通过使用盐酸中的SnCl2进行反应以将硝基官能团还原为胺。可选的方法包括使用在酸性条件下的铁、锌和锡，以及在铂络合物、镍或Pd/C存在下的，在氢气气氛下的催化氢化的方法，或者在等价的试剂例如环己二烯、环己烯、硼氢化钠或肼的存在下的催化氢化的方法。
在某些情况下，还原反应的产物除了有伯胺还有源自腈官能团水解的甲酰胺官能团。在这种情况下，可以通过将甲酰胺脱水为肼进行相应的3-氨基-2-氰基吡啶或3-氨基吡嗪-2-甲腈的分离，所述脱水通过使用在DMF存在下的三氯氧磷，或任何其它本领域技术人员熟知的方法进行。最后，优选通过重氮化合物的形成进行氨基吡唑环的形成，所述氨基吡唑环通过在低温的亚硝基异戊酯、亚硝酸钠或任何其它等价的有机或无机亚硝酸盐下，在水、盐酸、乙酸或硫酸中，在0℃至20℃之间变化的温度下的连续的反应，然后将其还原为肼并且通过反应介质的加热而活化的分子内成环作用而得到。优选使用在酸性条件下的氯化锡进行所述还原反应，但是还可以通过催化氢化或任何其它本领域技术人员熟知的方法进行。作为最后一步的可替换的步骤，可以想到的是中间体重氮化合物进行桑德迈尔反应，在反应期间该官能团通过充足的盐例如NaI的反应，被卤素原子例如碘取代。如果该种选择是优选的，则通过使用肼(官能化或非官能化的)，在极性溶剂如甲醇中，在25℃至150℃之间变化的温度下，进行氨基吡唑环的形成。
方法B2：
可选择地，可以利用芳香亲核取代反应对在6位的吡啶或吡嗪环进行官能化。在这种情况下，使用的亲核试剂是苯酚类、苯硫酚类、苄醇类或苄硫醇类，以及苯胺类或苄胺类，这些亲核试剂是官能化的或非官能化的。一般反应方案8a如下所示，尤其是其中W＝H、(C1-C6)烷基、芳基或苄基。
方案8a
在其中X＝O或S的情况下，在合适的亲核试剂(醇或硫醇)的存在下，在极性溶剂如乙腈中，在无机碱如碳酸钾或碳酸钠的存在下，使6-氯-3-硝基-2-氰基吡啶和6-氯-3-硝基吡嗪-2-甲腈(任选地在5位被取代)反应。还可以考虑溶剂例如DMSO(二甲基亚砜)、DMF(二甲基甲酰胺)、丙酮、THF(四氢呋喃)或吡啶。如果需要，这些反应可以在铜的作用下被催化，并且也可以在无溶剂的条件下进行。典型地，优选的方案包括20℃至150℃之间的温度。
可选择地，还可以使用碱如吡啶、DIPEA、二异丙胺、三乙胺、DBU、叔丁醇钾、NEt3或NaH。
在其中X＝N的情况下，甲苯是优选的溶剂并且三乙胺(NEt3)是所选择的碱。
接下来的直至形成通式(IIIb)的化合物的步骤与如上方法B1中所记录的那些相同。
方法B3：
方法B3(呈现于以下方案8b中)是方法B2的变体，其特征在于第一步由硼酸苄酯(酸或酯形式)和6-氯-3-硝基-2-氰基吡啶或6-氯-3-硝基吡嗪-2-甲腈衍生物之间的催化偶联反应产生。本领域技术人员也熟知还可以是使用其它催化剂和苄基衍生物的催化偶联反应。其中，可以考虑基于锡络合物的施蒂勒反应或基于有机锌化合物的反应。
方案8b
例如，从相应的氯苄和联硼酸频哪醇酯(octamethyl-bi-dioxaborolane)在二氧六环中，在醋酸钾和Pt(dppf)Cl2(dppf＝1，1’-双(二苯基膦)二茂铁)的存在下，预先获得任选地被取代的2-苄基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷。将该化合物与6-氯-3-硝基-2-氰基吡啶、6-氯-3-硝基吡嗪-2-甲腈(任选地在5位被取代)或5-氯-2-硝基烟碱甲腈(任选地在6位被取代)，以及钯催化剂如Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)4，有机碱如三乙胺或乙醇化物或无机碱如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，在溶剂例如甲苯、苯、THF或二氧六环中混合在一起。优选的反应温度介于20℃至100℃之间。这些反应的产物对应于被取代的6-苄基-3-硝基-2-氰基吡啶、6-苄基-3-硝基吡嗪-2-甲腈或5-苄基-2-硝基烟碱甲腈衍生物，然后接下来的转化步骤是重复上述方法B1。
方法B4：
方法B4(呈现于以下方案9中)得到吡唑并吡啶和吡唑并吡嗪双环类化合物，其特征在于任选地官能化的芳基磺酰胺官能团，其中R1＝(C1-C6)烷基，并且尤其是W＝H、(C1-C6)烷基、芳基或苄基。
方案9
可以根据Levett P.C.等人，Org.Proc.Res.Dev.，2002，6(6)，767-772；WO01/98284和WO 2008/010964中描述的方法获得该反应中需要的2-氯-5-(氯代磺酰基)盐酸乙酯。
典型地，通过在非质子溶剂如二氯甲烷、THF、丙酮或乙腈中，在有机碱如三乙胺(NEt3)、吡啶或DIPEA的存在下，混合感兴趣的2-氯-5-(氯代磺酰基)烟酸酯与伯苯胺或仲苯胺(任选地官能化的)，进行磺胺类化合物的形成。还可以考虑使用无机碱如碳酸钠或碳酸钾。最佳的反应温度在0℃至70℃之间。
由此获得的产物的皂化反应，尤其是通过使用在THF/水混合物中的氢氧化锂，得到相应的2-氯-5-(N-苯基氨磺酰基)烟酸。
通过用甲苯中的亚硫酰氯在回流下的处理或通过任何其它本领域技术人员熟知的脱氯化氢方法制备相应的酰基氯。这些中间体与氨水的反应使其能够形成任选地官能化的2-氯-5-(N-苯基氨磺酰基)烟酰胺，然后其参与脱水反应，尤其是通过使用POCl3，在75℃至150℃之间变化的温度下的脱水反应。还可以考虑使用其它试剂例如P2O5或三氟乙酐和吡啶。
最后，这些通式(VIh)的衍生物在肼(官能化或非官能化的)的存在下，在极性溶剂如乙醇中，在25℃至150℃之间变化的温度下进行反应以形成相应的通式(VIId)的衍生物。
方法B5：
方法B5(呈现于以下方案10中)得到吡唑并吡啶双环类化合物，其特征在于任选地官能化的苄基醚官能团，尤其是其中W＝H、(C1-C6)烷基、芳基或苄基。
方案10
如下描述的方法是受到J.Baldwin等人，J.Heterocyclic.Chem.，1980，17(3)，445-448工作的启发。典型地，通过使用任选地官能化的苄卤，在碱的存在下，烷化5-羟基烟碱甲腈衍生物(任选地在6位官能化)。优选的方法需要使用非质子剂型溶剂如DMF和碱如NaH。最佳的反应温度在20℃至100℃之间。可选择地，可以使用的溶剂包括，例如THF、DMSO、二氧六环、乙腈、二氯甲烷或丙酮，并且可以使用的碱如tBuOK、DIPEA、吡啶、三乙胺、DBU或碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
典型地，通过使用在二氯甲烷中的m-CPBA，在室温进行吡啶环向吡啶-N-氧化物的氧化。然而，许多可选的方法是可以想到的，尤其是那些基于使用在铼催化剂存在下过碳酸钠、在乙酸存在下的过硼酸钠或过氧化脲络合物的方法。
用三氯氧磷处理这些吡啶-N-氧化物衍生物导致相应的2-氯烟碱甲腈(VI)的形成。
它们在加热下，在极性溶剂如异丙醇或乙醇中，与肼(官能化或非官能化的)的反应导致寻求的吡唑并吡啶双环类化合物(VIIe)的形成。
方法B6：
方法B6(呈现于以下方案10a中)得到任选的官能化的吡唑并吡啶和吡唑并吡嗪双环类化合物，其特征在于反转的磺酰胺官能团，尤其是其中W＝H、(C1-C6)烷基、芳基或苄基。
方案10a
以下描述的方法在于，在碱(其任选地可以被作为溶剂或共溶剂引入)的存在下，从芳香胺和芳基磺酰基卤化物，或任何其它等价的试剂，形成磺酰胺官能团。可选择地，所述芳基磺酰基卤化物或其等价物可以原位生成。
在加热下，在极性溶剂如异丙醇或乙醇中，它们与肼(官能化或非官能化的)的反应导致合意的吡唑并吡啶和吡唑并吡嗪双环类化合物(VIIf)的形成。
方法C：
方法C旨在制备如方案1中所描述的通式(XI)的化合物。
方法C1：
方法C1(呈现于以下方案11中)旨在用于制备在6位被官能化的吡唑并吡啶类化合物和吡唑并吡嗪类化合物，其中Rn＝卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，X＝O、S、NH、N-(C1-C-)烷基，和(Xc)和(Xd)中任选为CH2，并且Rj＝H或N保护基。
该方法还可以被用于进行含有二原子的X基团的分子的合成，所述二原子的X基团尤其是对应于ArX基团，其代表：-ArCH2NH-、-ArCH2N(R4)-、-ArCH2O-、-ArCH2S-、-ArCH2CH2-、-ArCHCH-或-ArCC-。
方案11
典型地，在三氯氧磷的存在下，存在或不存在溶剂下，在70℃至180℃之间变化的温度下，6-羟基-2-(甲硫基)烟碱甲腈或5-羟基-3-(甲硫基)吡嗪-2-甲腈经历脱氯化氢反应。如果使用溶剂，则优选为高沸点非极性溶剂例如甲苯或二甲苯。可选择地，可以通过形成相应的甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯将6-羟基-2-(甲硫基)烟碱甲腈和5-羟基-3-(甲硫基)吡嗪-2-甲腈衍生为其磺酸酯而将其活化。如果这种选择是优选的，则在有机或无机碱的存在下，在溶剂如甲苯、二氯甲烷、THF、乙腈、丙酮或二氧六环中的甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或三氟甲磺酰氯的使用，得到这些衍生物。
然后，在芳香亲核取代的情况下，将分别得到的6-氯-2(甲硫基)烟碱甲腈和5-氯-3-(甲硫基)吡嗪-2-甲腈，或它们的磺酸酯类似物(如果这种选择是优选的)与亲核试剂例如苯酚、苯胺或苯硫酚反应。在这种情况下，在极性溶剂如DMSO、DMF、丙酮、THF或乙腈中，在碱如叔丁醇钾或NaH的存在下，进行该反应。如果需要，可以在铜的作用下催化这些反应，并且还可以在没有溶剂的情况下进行这些反应。典型地，优选的方案涉及20℃至150℃之间的温度。
可选择地，还可以使用有机碱如吡啶、二异丙胺、三乙胺或DBU，或无机碱如碳酸钠或碳酸钾。
可选择地，式(IXb)的化合物可以发生催化偶联反应如Suzuki反应。在这种情况下，这些化合物与前述方法B3中已描述的任选地被取代的2-苄基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷，钯催化剂如Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)4，有机碱如三乙胺或醇化物，或无机碱如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，在溶剂如甲苯、苯、THF或二氧六环中混合在一起。优选的反应温度在20℃至100℃之间。
然后氧化通过这种或那种的这些方法得到的衍生物，典型地，通过使用m-CPBA或过硫酸氢钾形成相应的甲基亚砜类化合物或甲基砜类化合物。这些化合物(有时作为混合物获得)被原样用于氨基吡唑环的形成反应，所述反应通过在极性溶剂如乙醇中，在25℃至150℃之间变化的温度，使用任选地被取代的肼进行。
可选择地，可以修改反应顺序，尤其是通过颠倒合成的步骤。
方法C2：
方法C2(呈现于以下方案12中)旨在用于制备在6位被官能化的吡唑并吡啶类化合物和吡唑并哒嗪类化合物，其中X＝O、S、NH，N-(C1-C-)烷基、或CH2，并且Rj＝H或N保护基。
方案12
典型地，通过使用m-CPBA或过硫酸氢钾将6-羟基-4-(甲硫基)烟碱甲腈或6-羟基-4-(甲硫基)哒嗪-3-甲腈衍生物氧化以形成相应的甲基砜类化合物或甲基亚砜类化合物。这些化合物(有时以混合物的形式获得)被原样用于氨基吡唑环的形成反应，所述反应通过在极性溶剂如乙醇中，在25℃至150℃之间变化的温度使用任选地被取代的肼进行。
典型地，在三氯氧磷的存在下，存在或不存在溶剂的情况下，在70℃至180℃之间变化的温度下，使由此获得的吡唑并吡啶类化合物和吡唑并哒嗪类化合物经历脱氯化氢反应。如果使用溶剂，则优选为高沸点非极性溶剂如甲苯或二甲苯。在芳香亲核取代的情况下，然后将分别获得的任选地被取代的6-氯-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-胺和6-氯-吡唑[4，3-c]哒嗪-3-胺与亲核试剂如苯酚、苯胺或苯硫酚反应。在这种情况下，在极性溶剂如DMSO、DMF、丙酮、THF或乙腈中，在碱如叔丁醇钾或NaH的存在下进行反应。如果需要，可以在铜的作用下催化这些反应并且还可以在没有溶剂的情况下进行这些反应。典型地，优选的方案涉及20℃至150℃之间的温度。
可选择地，还可以使用有机碱如吡啶、二异丙胺、三乙胺或DBU，或无机碱如碳酸钠或碳酸钾。
可选择地，式(XIVa)的化合物可以发生催化偶联反应如Suzuki反应。在这种情况下，这些化合物与如上前述方法B3中描述的2-苄基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷，钯催化剂如Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)4，有机碱如三乙胺或醇化物，或无机碱如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，在溶剂如甲苯、苯、THF或二氧六环中混合在一起。优选的反应温度在20℃至100℃之间。
方法C3：
方法C3(呈现于以下方案12a中)是方法C1的变体，其基于通过阴离子亲核试剂如苯酚盐或苯硫酚盐，或通过有机金属如苄基氯化锌的2，6-二氯烟碱甲腈的区域选择性官能化。在后者的情况下，反应用例如钯(II)络合物催化。在其中Y1＝CH的情况下，如前述方法A1中进行由此获得的氯烟碱甲腈向相应的吡唑并吡啶的转化。
方案12a
方法D：
这些方法的目的是通过使用各种催化偶联方法合成通式(I)或(VII)的化合物。
方法D1：
方法D1(呈现于以下方案13中)使用通过钯络合物催化的在原位制备的有机锌化合物和芳基溴之间的偶联反应(描述于J.A.C.S.，1984，106，158中)。
方案13
在非质子极性溶剂如THF或二氧六环中，在催化量的钯络合物如(dppf)2PdCl2·CH2Cl2的存在下，将任选地被取代的3-氨基-二氮杂吲唑类化合物或3-氨基-氮杂吲唑类化合物与苄基氯化锌(任选地被取代的)混合在一起。在25℃至100℃之间的温度进行该偶联反应。
方法D2：
方法D2(呈现于以下方案14中)使用通过铜络合物催化的在硫醇(特别是苯硫酚或苄硫醇)和芳基碘之间的偶联反应(描述于Gueiffier A.等人，Tetrahedron，2006，62，6042-6049)。
方案14
典型地，在高沸点的极性溶剂如2-丙醇中，在催化量的聚乙二醇、金属盐如碘化铜(CuI)和过量的无机碱如碳酸钾、碳酸钙或碳酸钠的存在下，进行该反应。反应温度典型地在50℃至100℃之间变化。
方法D3：
方法D3(呈现于以下方案15中)使用通过铜和钯络合物催化的在乙炔衍生物和芳基卤之间的偶联反应(描述于Sonogashira，K.等人Tetrahedron Lett.，1975，16，4467-4470中)。
方案15
典型地，通过在杂芳基卤的惰性气氛下，与化学计算量的任选地被取代的乙炔苯反应，在催化量的钯络合物例如PdCl2(PPh3)2或Pd(PPh3)4、催化量的铜盐例如CuI、和有机碱如三乙胺或DIPEA或无机碱如碳酸钾或碳酸铯的存在下，进行该反应。该方案通常涉及在包括DMF、THF、二氧六环或二乙醚的溶剂中的20℃至45℃之间的反应温度。
方法E：
方法E的方案旨在通过其与中间体的反应将氨基吡唑的环外胺官能化，所述中间体特征在于具有亲电官能团，任选地原位生成，如酰基氯、异氰酸酯、异硫氰酸酯或醛。
方法E1：
方法E1(呈现于以下方案16中)旨在将氨基吡唑化合物的伯环外胺官能团转化为酰胺官能团。
方案16
通过添加足够的酰基氯(预先通过使用草酰氯制备)和催化量的DMF，在溶剂如四氢呋喃中，通过相应的3-氨基吡唑合成这些化合物。可以通过使用其它方法获得这些酰基氯，如那些本领域技术人员熟知的基于使用亚硫酰氯或三氯氧磷的方法。典型地，在非质子溶剂如四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷中，在碱如DIPEA、吡啶或三乙胺的存在下，进行酰基氯在氨基吡唑类化合物上的缩合。
可选择地，可以使用碱作为溶剂，特别是吡啶。
可选择地，可以在两性系统中，根据熟知的Schotten-Baumann方法，进行这种类型的反应。
可选择地，可以通过使用肽偶联条件使用试剂如HOBt(羟基苯并三唑)、TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’四甲基脲四氟硼酸酯)、HATU(2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)或羰基二咪唑，在-20℃至100℃之间的温度下，在非质子溶剂如四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷或任何具有相似性质的溶剂中，从相应的3-氨基吡唑和感兴趣的酸进行酰胺键的形成。
方法E2：
通过根据以下方案17的还原胺化反应合成衍生物(其特征在于在氨基吡唑环的3位存在仲胺)。
方案17
典型地，通过将充足的化学计算量的氨基吡唑与醛在溶剂如DCE(二氯乙烷)、THF或乙腈中混合，任选地在一定量水、TFA(三氟乙酸)或乙酸的存在下，通过添加连续部分的还原剂如NaBH4、NaBH(OAc)3或NaBH3CN进行还原胺化反应。典型地，这些反应在室温进行。
方法E3：
通过氨基吡唑与异氰酸酯或异硫氰酸酯(根据本领域技术人员熟知的方法获得)的反应(呈现于以下方案18中)获得带有3-脲基或3-硫脲基官能团的衍生物。
方案18
在典型反应中，在极性或非极性非质子溶剂如二氯甲烷、丙酮、DMF、DMA、乙腈、THF或二氧六环中，在20℃至选择溶剂的沸点之间变化的温度下制备反应混合物。如果需要，求助于弱亲核性的有机或无机碱可能是有必要的。在这种情况下，可以选择氢化钠。
方法F：合成后的脱保护和修饰
方法F1：脱保护
通过有机碱如三乙胺或吡啶的作用，在极性溶剂如甲醇、乙醇或THF中，在所用溶剂的回流温度下，脱除三氟乙酸酯保护基。
通过强酸(典型地TFA)的作用，在非极性溶剂如二氯甲烷或DCE中脱除吡唑环上携带的叔丁基或三苯甲基保护基。
方法F2：炔还原
方案19
典型地，通过在氢气压下，在催化剂如PtO2、Pt、Pd/C、Ni或Rh的存在下的催化氢化进行反应以将二芳基炔类化合物还原为二芳基烷烃化合物。可选择地，可以想到的是在催化剂如Cp2TiCl2的存在或不存在下使用DIBAL-H(二异丁基氢化铝)。
方法F3：硫化物氧化为砜类化合物和亚砜类化合物
方案20
典型地，通过使用在极性溶剂如THF/MeOH或DMF/水的混合物中的过硫酸氢钾进行硫化物向亚砜类化合物的氧化反应。最佳的反应温度典型地在25℃至50℃之间。
许多可选择的方法可以使用，并且一些提供制备半氧化的衍生物(即亚砜)的可能。这样的可选择的方法包括使用在二氯甲烷中的m-CPBA、KMnO4/MnO2，在两性介质中的H2O2(30％)，和相转移催化剂的存在或脲络合物(UHP)形式的催化剂的存在。
H2O2和金属络合物如Sc(OTf)3的联合使用提高部分氧化衍生物。
其它已知的方法包括，例如，使用CAN/NaBrO3(CAN＝硝酸铈铵)。
具体实施方式
以下实施例阐明本发明，但并不以任何方式限制本发明的范围。
使用以下缩写：
DMSO  二甲基亚砜
EI    电子轰击
ES    电喷雾
LCMS  液相色谱法-质谱法
mg    毫克
mL    毫升
NMR   核磁共振
I.根据本发明的化合物的合成
方法A1的实施例
实施例1：5-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
实施例1a：2-羟基-5-碘烟碱甲腈
于室温，将9g(0.5当量)的N-碘代琥珀酰亚胺加入至10g(83mmol)2-羟基烟碱甲腈在150ml无水二甲基甲酰胺的溶液中。于60℃搅拌反应混合物。搅拌30分钟后，加入9g(0.5当量)的N-碘代琥珀酰亚胺，然后于60℃搅拌反应混合物5小时。蒸发溶剂，并将形成的沉淀过滤，用水和二乙醚冲洗，然后在真空下干燥，得到18.5g(90％)米黄色粉末形式的2-羟基-5-碘烟碱甲腈。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)246.93
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：12.79(1H，s，OH)，8.36(1H，d，CH芳香的)，8.04(1H，d，CH芳香的)。
实施例1b：2-氯-5-碘烟碱甲腈
于0℃，将30.7ml(329mmol)三氯氧磷和6滴硫酸加入至9g(6.6mmol)的2-羟基-5-碘烟碱甲腈中。于110℃加热反应5小时，然后于室温过夜。将反应混合物倾倒入含有冰和少量水的烧杯中，并且形成沉淀。允许该混合物逐渐地恢复至室温，然后过滤，并且用水冲洗。将固体干燥得到6.8g(70％)2-氯-5-碘烟碱甲腈。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)265.45
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：9.61(1H，d，CH芳香的)，9.14(1H，d，CH芳香的)。
实施例1：5-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
于室温，将肼(3.86ml，79mmol)加入至7g(26.5mmol)2-氯-5-碘烟碱甲腈在25ml丙-2-醇的溶液中。于85℃加热反应混合物7小时，然后于室温过夜。过滤悬浮固体，用异丙醇然后用醚冲洗，并且在烘箱中于50℃干燥，得到6g(87％)5-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)260.95
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：12.12(1H，bs，NH)，8.51(1H，d，CH芳香的)，8.45(1H，d，CH芳香的)，5.64(2H，bs，NH2)。
根据相同的方法获得以下化合物。
实施例** W Rj 化合物名称 产率 质谱MH+
1-2 H 叔丁基 1-叔丁基-5-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺 68％ 317.05
1-3 Me H 5-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺 93％ 275.02
**1H NMR，DMSO-d6，实施例1-2：8.55(1H，bs，CH芳香的)，8.42(1H，bs，CH芳香的)，6.33(1H，bs，CH芳香的)，1.57(9H，s，CH).；1-3：11.92(1H，s，NH)，8.55(1H，s，CH芳香的)，5.59(2H，bs，NH2)，2.66(3H，s，CH3)。
实施例2：5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
实施例2a：2-甲氧基-烟碱甲腈
将4.98g(217mmol)钠加入至80ml无水甲醇中。于室温搅拌反应介质10分钟，然后于0℃加入10g(72.2mmol)2-氯烟碱甲腈。于25℃搅拌反应介质16小时。通过于0℃缓慢加入水水解该反应。恢复室温后，过滤得到的沉淀，用水冲洗，然后于50℃干燥，得到7.85g(81％)黄色固体形式的2-甲氧基-烟碱甲腈。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)135.04
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：8.46-8.48(1H，dd，CH芳香的)，8.25-8.27(1H，dd，CH芳香的)，7.17-7.20(1H，dd，CH芳香的)，3.99(3H，s，CH3)。
实施例2b：5-溴-2-甲氧基-烟碱甲腈
于0℃将12.23g(149mmol)醋酸钠，然后是7.66ml(149mmol)溴加入至10g(74.6mmol)2-甲氧基-烟碱甲腈在29ml乙酸的溶液中。于70℃将反应混合物加热过夜。恢复室温后，将反应介质加入至冰浴，并且过滤得到的沉淀，用水冲洗，然后于50℃干燥，得到11.6g(73％)白色固体形式的5-溴-2-甲氧基-烟碱甲腈。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)214.95
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：8.61(1H，d，CH芳香的)，8.60(1H，d，CH芳香的)，3.98(3H，s，CH3)
实施例2：5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
于室温，将35ml(23.47mmol)肼加入至5g(23.47mmol)5-溴-2-甲氧基烟碱甲腈中。于100℃保持反应介质3小时。恢复室温后，过滤得到的沉淀，用水冲洗，然后于50℃干燥得到3.6g(72％)黄色固体形式的5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)214.05
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：12.18(1H，s，NH)，8.38(1H，d，CH芳香的)，8.37(1H，d，CH芳香的)，5.66(2H，s，NH)。
方法A2的实施例
实施例3：5-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-胺
实施例3a：3-氨基-6-碘吡嗪-2-羧酸甲酯
于室温，将1.5当量的N-碘代琥珀酰亚胺加入至5g(32.7mmol)3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯在25ml二甲基甲酰胺的溶液中。于65℃加热反应介质1小时，同时加入0.5当量的N-碘代琥珀酰亚胺，并于65℃保持24小时。恢复室温后，蒸发溶剂，然后用二氯甲烷萃取产物数次。合并有机相，用10％的亚硫酸氢钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且浓缩以得到8g(88％)黄色固体形式的3-氨基-6-碘吡嗪-2-羧酸甲酯。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)280
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：8.50(1H，s，CH芳香的)，7.50(2H，bs，NH2)，3.20(3H，s，CH3)。
实施例3b：3-氨基-6-碘吡嗪-2-甲酰胺
在磁力搅拌下将30ml的氨水加入至15g(53.8mmol)3-氨基-6-碘吡嗪-2-羧酸甲酯在150ml甲醇的溶液中。于25℃搅拌反应介质48小时。蒸发溶剂后，过滤得到的沉淀，用水冲洗，然后于50℃干燥，得到12.50g米黄色固体形式的3-氨基-6-碘吡嗪-2-甲酰胺(88％)。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)265.02
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：8.35(1H，s，CH芳香的)，7.85(1H，bs，NH)，7.60(3H，bs，NH)，3.25(3H，s，CH3)。
实施例3c：N’-(3-氰基-5-碘吡嗪-2-基)-N，N-二甲基甲脒
于0℃，将13.59ml(146mmol)三氯氧磷逐滴加入至11g(41.7mmol)3-氨基-6-碘吡嗪-2-甲酰胺在80ml二甲基甲酰胺的溶液中。于室温将反应混合物搅拌过夜，然后将其倾倒入含有冰和少量水的烧杯中。用1N苏打溶液将pH调节至8，形成沉淀。允许混合物逐渐地恢复至室温，然后过滤形成的固体，用水冲洗，并于50℃干燥，得到10.50g米黄色固体形式的N’-(3-氰基-5-碘吡嗪-2-基)-N，N-二甲基甲脒(84％)。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)302.07
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：8.69(1H，s，CH芳香的)，8.67(1H，s，CH乙基)，3.20(3H，s，CH3)，3.11(3H，s，CH3)。
实施例3d：3-氨基-6-碘吡嗪-2-甲腈
将77ml(77mmol)1M的盐酸溶液加入至7.7g(25.6mmol)N’-(3-氰基-5-碘吡嗪-2-基)-N，N-二甲基甲脒中。于50℃加热反应介质4小时，然后于室温搅拌过夜。过滤形成的沉淀，用水冲洗，并于50℃干燥，得到6g(95％)米黄色固体形式的3-氨基-6-碘吡嗪-2-甲腈。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)247.0
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：8.49(1H，s，CH芳香的)，7.53(2H，bs，NH2)。
实施例3e：3-氯-6-碘吡嗪-2-甲腈
于-5℃，将64.3ml盐酸加入至7.7g(31.3mmol)3-氨基-6-碘吡嗪-2-甲腈中。在此温度，向反应混合物中加入溶解于9ml水中的亚硝酸钠溶液(4.32g，62.6mmol)，并且于-50℃搅拌4小时，然后于室温搅拌过夜。向反应混合物中加入另外等当量的亚硝酸钠，并且过滤形成的沉淀，用水冲洗，并于50℃干燥，得到3.65g(44％)米黄色固体形式的3-氯-6-碘吡嗪-2-甲腈。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)266.49
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：9.13(1H，s，CH芳香的)
实施例3：5-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-胺
将0.74ml(9.8mmol)肼加入至2.6g(9.80mmol)3-氯-6-碘吡嗪-2-甲腈在15ml丁醇的溶液中。于110℃将反应混合物加热5小时，然后置于室温过夜。过滤悬浮固体，用丁醇冲洗，然后于50℃在烘箱中干燥，得到2.2g(86％)褐色固体形式的5-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-胺。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)262.02
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：12.59(1H，bs，NH)，8.60(1H，d，CH芳香的)，5.83(2H，bs，NH2)。
方法A3的实施例
实施例4：5-碘-6-甲氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
实施例4a：5-氰基-2-羟基-6-(甲硫基)烟酸乙酯
根据Ya.Yu.Yakunin等人，Russian Chemical Bulletin，1999，48(1)，195-6的步骤获得5-氰基-2-羟基-6-(甲硫基)烟酸乙酯，其总产率为34％。
LCMS(EI，m/z)：(M-1)237.22
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：12.72(1H，bs，OH)，8.40(1H，s，CH芳香的)，4.29(2H，q，CH2)，2.64(3H，s，CH3)，1.30(3H，t，CH3)。
实施例4b：5-氰基-2-羟基-6-(甲硫基)烟酸
于室温，将4.16g(2当量)一水氢氧化锂加入至11.8g(49.5mmol)5-氰基-2-羟基-6-(甲硫基)烟酸乙酯在100ml乙醇和100ml水的溶液中。于60℃搅拌反应混合物2小时。蒸发乙醇，并且加入1N苏打水溶液。用乙酸乙酯洗涤水相，然后通过加入1N氯化氢水溶液再次酸化(pH＝1)。过滤形成的沉淀，用水和用二乙醚冲洗，然后在真空下干燥，得到9.9g(95％)棕色粉末形式的5-氰基-2-羟基-6-(甲硫基)烟酸。
LCMS(EI，m/z)：(M-1)209.09
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：8.32(1H，s，CH芳香的)，2.61(3H，s，CH3)。
实施例4c：6-羟基-2-(甲硫基)烟碱甲腈
于250℃，将6g(28.5mmol)5-氰基-2-羟基-6-(甲硫基)烟酸在35ml二苯醚中的溶液搅拌4小时。恢复至室温后，加入100ml环己烷并研磨反应介质30分钟。过滤形成的固体，用环己烷彻底冲洗，然后在真空下干燥，得到2.87g(60％)棕色粉末形式的6-羟基-2-(甲硫基)烟碱甲腈。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)167.12
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：12.16(1H，bs，OH)，7.92(1H，d，CH芳香的)，6.46(1H，d，CH芳香的)，2.59(3H，s，CH3)。
实施例4d：6-羟基-5-碘-2-(甲硫基)烟碱甲腈
相继将6g(1.6当量)硫酸银和4.58g(1.5当量)碘加入至2g(12mmol)6-羟基-2-(甲硫基)烟碱甲腈在200ml乙醇的溶液中。于室温搅拌反应介质2小时。过滤固体，并用甲醇彻底冲洗残余物。蒸发滤液，然后将其置于乙酸乙酯中。用水洗涤有机相三次，在硫酸镁上干燥，并且蒸发以得到3.18g(90％)黄色粉末形式的6-羟基-5-碘-2-(甲硫基)烟碱甲腈。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)292.93
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：12.96(1H，bs，OH)，8.38(1H，s，CH芳香的)，2.62(3H，s，CH3)。
实施例4e：5-碘-6-甲氧基-2-(甲硫基)烟碱甲腈
相继将905μl(2当量)碘甲烷和2.1g(1.05当量)的碳酸银加入至2.12g(7.26mmol)6-羟基-5-碘-2-(甲硫基)烟碱甲腈在20ml 1，4-二氧六环的溶液中。于60℃搅拌反应介质5小时。过滤固体，并且用甲醇彻底冲洗残余物。蒸发滤液，并且通过硅胶柱色谱法(4∶6二氯甲烷/环己烷作为洗脱剂)纯化残余物，得到1.52g(68％)白色粉末形式的5-碘-6-甲氧基-2-(甲硫基)烟碱甲腈。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)306.95
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：8.50(1H，s，CH芳香的)，4.04(3H，s，CH3)，2.63(3H，s，CH3)。
实施例4f：5-碘-6-甲氧基-2-(甲基亚磺酰基)烟碱甲腈
将1.42g(1.1当量)70％的3-氯过氧苯甲酸加入至1.6g(5.23mmol)5-碘-6-甲氧基-2-(甲硫基)烟碱甲腈在20ml二氯甲烷的溶液中。于室温搅拌反应介质1小时。加入乙酸乙酯，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发以得到1.63g(97％)白色粉末形式的5-碘-6-甲氧基-2-(甲基亚磺酰基)烟碱甲腈，其还可能含有小比例(＜20％)的5-碘-6-甲氧基-2-(甲磺酰基)烟碱甲腈。如果需要，在接下来的步骤中原样使用该混合物。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)322.95
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：8.86(1H，s，CH芳香的)，4.05(3H，s，CH3)，2.95(3H，s，CH3)。
实施例4：5-碘-6-甲氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
将294μl(1.2当量)一水合肼加入至1.63g(5.05mmol)5-碘-6-甲氧基-2-(甲基亚磺酰基)烟碱甲腈在30ml 2-丙醇的溶液中。于80℃搅拌反应介质9小时。恢复至室温后，过滤形成的固体并用2-丙醇冲洗，得到1.14g(78％)白色粉末形式的5-碘-6-甲氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)291.00
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：11.87(1H，s，NH)，8.49(1H，s，CH芳香的)，5.49(2H，bs，NH2)，3.90(3H，s，CH3)。
实施例5：5-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3，6-二胺
实施例5a：4-甲基吗磷鎓(2，4)-乙基-5-氨基-2，4-二氰基-5-巯基戊-2，4-二烯酸盐
根据V.D.Dyachenko等人，Chemistry of Heterocyclic Compounds，2005，41(4)，503-10的步骤制备4-甲基吗磷鎓(2，4)-乙基-5-氨基-2，4-二氰基-5-巯基戊-2，4-二烯酸盐，其产率为50％。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：9.60(1H，bs，NH)，8.66(1H，s，CH)，8.33(1H，bs，NH)，7.43(1H，bs，NH)，4.08(2H，q，CH2)，3.82-4.02(2H，m，CH2)，3.55-3.78(2H，m，CH2)，3.24-3.42(2H，m，CH2)，3.98-3.17(2H，m，CH2)，2.81(3H，s，CH3)，1.19(3H，t，CH3)。
实施例5b：2-氨基-5-氰基-6-(甲硫基)烟酸乙酯
将2.73ml(1当量)碘甲烷加入至14.2g(43.8mmol)4-甲基吗磷鎓(2，4)-乙基-5-氨基-2，4-二氰基-5-巯基戊-2，4-二烯酸盐在78ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。于室温搅拌反应混合物1小时，然后于75℃搅拌20小时。恢复至室温后，加入水并过滤形成的固体，并且在真空下干燥以得到10.31g(100％)米黄色固体形式的2-氨基-5-氰基-6-(甲硫基)烟酸乙酯。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)238.20
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：8.25(1H，s，CH芳香的)，8.19(1H，bs，NH)，7.99(1H，bs，NH)，4.27(2H，q，CH2)，2.58(3H，s，CH3)，1.31(3H，t，CH3)。
实施例5c：2-氨基-5-氰基-6-(甲硫基)烟酸
于室温，将3.08g(2当量)的一水氢氧化锂加入至8.7g(36.7mmol)2-氨基-5-氰基-6-(甲硫基)烟酸乙酯在87ml乙醇和87ml水的溶液中。于60℃，将反应混合物搅拌2小时。蒸发乙醇并加入1N苏打水溶液。用乙酸乙酯洗涤水相，然后加入1N氯化氢水溶液再次酸化(pH＝1)。过滤形成的沉淀，用水和二乙醚冲洗，然后在真空下干燥以得到7.67g(定量的)棕色粉末形式的2-氨基-5-氰基-6-(甲硫基)烟酸。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)210.16
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：13.28(1H，bs，CO2H)，8.21(1H，s，CH芳香的)，8.13(2H，bs，NH2)，2.57(3H，s，CH3)。
实施例5d：6-氨基-2-(甲硫基)烟碱甲腈
于255℃，将3g(14.3mmol)2-氨基-5-氰基-6-(甲硫基)烟酸在30ml二苯醚中的溶液搅拌60小时。恢复至室温后，加入60ml环己烷并研磨反应介质30分钟。过滤形成的固体，然后用环己烷彻底冲洗。将固体重新溶解于乙酸乙酯中，然后用水洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，过滤，然后蒸发以得到1.32g(55％)棕色粉末形式的6-氨基-2-(甲硫基)烟碱甲腈。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)166.13
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：7.58(1H，d，CH芳香的)，7.12(2H，bs，NH2)，6.20(1H，d，CH芳香的)，2.51(3H，s，CH3)。
实施例5e：6-氨基-5-碘-2-(甲硫基)烟碱甲腈
相继将3.75g(1.5当量)硫酸银和2.85g(1.4当量)碘加入至1.32g(8.02mmol)6-氨基-2-(甲硫基)烟碱甲腈在65ml乙醇的溶液中。于室温搅拌反应介质3小时。过滤固体，并且用甲醇彻底冲洗残余物。蒸发滤液并重新溶解于乙酸乙酯中。用水洗涤有机相三次，在硫酸镁上干燥，并且蒸发以得到1.89g(81％)棕色粉末形式的6-氨基-5-碘-2-(甲硫基)烟碱甲腈。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)291.99
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：8.13(1H，s，CH芳香的)，7.19(1H，宽的平坦单峰，NH2)，2.51(3H，s，CH3)。
实施例5f：6-氨基-5-碘-2-(甲基亚磺酰基)烟碱甲腈
将1.77g(1.1当量)70％的3-氯过氧苯甲酸加入至1.89g(6.51mmol)6-氨基-5-碘-2-(甲硫基)烟碱甲腈在60ml二氯甲烷的溶液中。于室温搅拌反应介质1小时。加入乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发以得到1.5g(75％)白色粉末形式的6-氨基-5-碘-2-(甲基亚磺酰基)烟碱甲腈，其可能还含有小比例(＜20％)的6-氨基-5-碘-2-(甲磺酰基)烟碱甲腈。如果需要，在接下来的步骤中原样使用该混合物。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)307.98
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：8.45(1H，s，CH芳香的)，7.70(2H，宽的平坦单峰，NH2)，2.84(3H，s，CH3)。
实施例5：5-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3，6-二胺
将275μl(2当量)一水合肼加入至872mg(2.84mmol)6-氨基-5-碘-2-(甲基亚磺酰基)烟碱甲腈在11ml 2-丙醇的溶液中。于80℃搅拌反应介质3小时。加入水并用乙酸乙酯萃取产物。将有机相在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。在最小量的二异丙醚中研磨残余物。过滤固体以得到523mg(67％)棕色粉末形式的5-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3，6-二胺。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)276.00
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：11.23(1H，s，NH)，8.26(1H，s，CH芳香的)，6.11(2H，bs，NH2)，5.25(2H，bs，NH2)。
方法B1的实施例
实施例6：5-(3，5-二氟苄硫基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-胺
实施例6a：6-氯-3-硝基-2-氰基吡啶
将2，6-二氯-3-硝基吡啶(5.18mmol，1g)与5ml N-甲基-2-吡咯烷酮在微波反应器中混合。于180℃将反应混合物加热15分钟(6巴)。将粗反应产物溶解于乙酸乙酯中，过滤并用水相洗涤数次。收集有机相，在硫酸镁上干燥并干燥浓缩。通过硅胶色谱法(庚烷/AcOEt)纯化获得的粗产物，然后浓缩，得到0.62g(65％)棕色油。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：8.81(1H，d，CH芳香的)，8.18(1H，d，CH芳香的)。
实施例6b：3-硝基-6-硫代-1，6-二氢吡啶-2-甲腈
将等当量的NaSH：H2O加入至6-氯-3-硝基-2-氰基吡啶(5.45mmol，1g)在20ml EtOH的溶液中。颜色变为橙色。于室温将反应介质搅拌30分钟。然后，将粗产物浓缩，再次溶解于乙酸乙酯中，并用酸性水相(1N HCl)然后是中性相萃取数次。浓缩有机相，并且在丙酮中将粗反应产物重结晶，得到0.64g(79％)的黄色晶体。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：8.71(1H，d，CH芳香的)，8.27(1H，d，CH芳香的)。
实施例6c：6-(3，5-二氟苄硫基)-3-硝基-2-氰基吡啶
于70℃，将3-硝基-6-硫代-1，6-二氢吡啶-2-甲腈(4.42mmol，1.34g)、3，5-二氟苄基溴苄(8.83mmol，1.828g)、和K2CO3(11.04mmol，1.525g)在5ml丙酮中的混合物加热10小时，然后在减压下蒸发。通过硅胶色谱法(AcOEt/庚烷)纯化残余物以得到1.33g(98％)预期产物。
LCMS(ES-)：m/z 306(M-H+)。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：8.53(1H，d，CH芳香的)，7.91(1H，d，CH芳香的)，7.21(2H，m)，7.17(1H，m)，4.55(2H，CH2)。
实施例6d：3-氨基-6-(3，5-二氟苄硫基)吡啶酰胺
将6-(3，5-二氟苄硫基)-3-硝基-2-氰基吡啶(0.05g，0.163mmol)和PtO2(0.739mg，3.25μmol)在10ml MeOH中的混合物在搅拌下置于氢气压气氛下2小时。过滤催化剂，浓缩溶液，并通过硅胶色谱法(AcOEt/庚烷)纯化由此得到的残余物，然后浓缩以得到0.04g(83％)白色晶体。
LCMS(ES+)m/z：296(MH+)。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：7.84(1H，宽s，NH)，7.40(1H，宽s，NH)，7.14(1H，d，CH芳香的)，7.08(4H，m，CH芳香的)，6.80(2H，宽s，NH2)，4.43(2H，s，CH2)。
实施例6e：3-氨基-6-(3，5-二氟苄硫基)-2-氰基吡啶
将3-氨基-6-(3，5-二氟苄硫基)吡啶酰胺(2.37mmol，0.7g)和P2Cl5(9.48mmol，1.346g)、20ml甲苯和1ml离子溶剂(1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐)的混合物置于微波反应器中，然后于140℃加热30分钟。然后在减压下浓缩粗反应产物，并且将由此得到的橙色晶体再次溶解于乙酸乙酯中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相在硫酸镁上干燥，然后浓缩以得到0.7g棕色油。通过硅胶色谱法(AcOEt/庚烷+0.1％NEt3)纯化该粗反应产物，浓缩后得到0.15g(23％)橙色晶体。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：7.73(1H，d，CH芳香的)，7.25(2H，m，CH芳香的)，7.18(1H，m)，6.85(1H，d)，5.43(2H，CH2)。
实施例6：5-(3，5-二氟苄硫基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-胺
将冷却至0℃的NaNO2在3ml水中的溶液，于0℃逐滴加入至3-氨基-6-(3，5-二氟苄硫基)-2-氰基吡啶(1.587mmol，0.44g)在15ml 6N HCl溶液的溶液中。15分钟后，逐滴加入冷却至0℃的稀释于4ml 12N HCl中的SnCl2·2H2O溶液。然后于25℃搅拌反应介质1小时。用乙酸乙酯萃取溶液，然后用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤。收集有机相，在硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(AcOEt/庚烷)纯化残余物，有机相浓缩后得到0.07g(15％)黑色晶体。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：11.64(1H，s，NH)，7.63(1H，d，CH芳香的)，7.21(2H，m，CH芳香的)，7.13(1H，d，CH芳香的)，7.04(1H，m，CH芳香的)，5.38(2H，s，NH2)，4.51(2H，s，CH2)。
通过相似的方法获得以下化合物：
**1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：6-2：11.65(1H，s，NH)，7.64(1H，dd，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.42-7.51(1H，m，CH芳香的)，7.20-7.25(1H，m，CH芳香的)，7.14(1H，dd，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.01-7.11(1H，m，CH芳香的)，5.37-5.41(2H，m，NH2)，4.49(2H，s)。6-3：11.65(1H，s，NH)，7.83(1H，m，CH芳香的)，7.61(1H，dd，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.50(1H，m，CH芳香的)，7.28-7.32(1H，m，CH芳香的)，7.10(1H，dd，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.01-7.11(1H，m，CH芳香的)，5.42(2H，s，NH2)，4.47(2H，s)。
方法B2的实施例
实施例7：5-(3，5-二氯苯硫基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-胺
实施例7a：6-(3，5-二氯苯硫基)-3-硝基-2-氰基吡啶
将6-氯-3-硝基-2-氰基吡啶(3.70g，0.02mol)、3，5-二氯苯硫醇(3.60g，0.02mol)和K2CO3(5.6g，0.04mol)在100ml乙腈中的混合物于70℃保持16小时。将粗反应产物稀释于乙酸乙酯部分中，并且用水相洗涤。用硫酸钠干燥有机相，并且通过硅胶色谱法(AcOEt/石油醚)纯化残余物，得到5.4g(80％)黄色固体。
实施例7b：3-氨基-6-(3，5-二氯苯硫基)-2-氰基吡啶
将10ml浓HCl在搅拌下加入至6-(3，5-二氯苯硫基)-3-硝基-2-氰基吡啶(3.4g，0.01mol)在50ml甲醇的溶液中。将反应介质回流，加入1.68g(0.03mol)铁并搅拌10分钟。恢复至室温后，向反应混合物中加入100ml乙酸乙酯和50ml水。使用30％的苏打溶液将pH调节至10，并且萃取有机相，然后在无水硫酸钠上干燥，然后浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，浓缩部分(fraction)后得到2.82g(91％)黄色固体。
LCMS(m/e)：296(M+H+).％。
实施例7：5-(3，5-二氯苯硫基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-胺
于0℃，将350mg NaNO2(5.07mmol)在水(2ml)中的溶液加入至搅拌的1.5g的3-氨基-6-(3，5-二氯苯硫基)-2-氰基吡啶(5.07mmol)在100ml的50％硫酸的溶液中。于0-5℃，搅拌混合物20分钟。然后加入2.9g SnCl2·2H2O(12.7mmol，2.5当量)在盐酸(12N溶液，10ml)中的溶液，并且将该溶液于室温搅拌1小时。过滤形成的固体，然后用20ml水洗涤两次。将固体悬浮于100ml中，并且通过加入30％的苏打溶液将pH调节至10。分离有机相，然后在无水硫酸钠上干燥，然后在真空下浓缩。在乙酸乙酯中重结晶后得到淡黄色固体(470mg，34％)。
LCMS m/z 311(M+H+)。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：11.91(1H，bs，NH)，7.79(1H，d，CH芳香的)，7.55(1H，s，CH芳香的)，7.36(2H，s，CH芳香的)，7.33(1H，m，CH芳香的)，5.42(2H，s，NH2)。
通过相似方法获得以下化合物：
**1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：7-1：11.61(1H，s大，NH)，7.73(1H，d，CH芳香的)，7.24(2H；m，CH芳香的)，7.18(1H，m，CH芳香的)，6.86(1H，d，CH芳香的)。7-2：11.95(1H，sl，NH)，7.78(1H，d，CH芳香的，J＝11.6Hz)，7.33(1H，d，CH芳香的，J＝11.6Hz)，7.19(1H，t，CH芳香的)，7.04(2H，2d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，5.51(2H，s，NH2)。7-3：11.80(1H，sl，NH)，7.70(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.60(1H，t，CH芳香的)，7.49(1H，q，CH芳香的)，7.27-7.33(1H，m，CH芳香的)，7.11(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，5.41(2H，s，NH2)。7-4：11.93(1H，sl，NH)，7.80(1H，d，CH芳香的，J＝11.6Hz)，7.62(1H，d，CH芳香的，J＝11.6Hz)，7.40(1H，dd，CH芳香的，J＝11.2Hz)，7.29(1H，d，CH芳香的，J＝11.6Hz)，7.1(1H，s，CH芳香的)，5.51(2H，s，NH2)。7-5：11.86(1H，sl，NH)，7.87(1H，d，CH芳香的，J＝9.6Hz)，7.73(1H，d，CH芳香的，J＝11.6)，7.50-7.68(2H，m，CH芳香的)，7.44(1H，d，CH芳香的，J＝10.4Hz)，7.11(1H，d，CH芳香的，J＝11.6Hz)，5.46(2H，s，NH2)。7-6：12.66(1H，sl，NH)，8.52(1H，s，CH芳香的)，7.12-7.20(1H，m，CH芳香的)，7.02-7.10(2H，m，CH芳香的)，5.90(2H，s，NH2)。7-7：12.70(1H，s，NH)，8.52(1H，s，CH芳香的)，7.60(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.38(1H，dd，CH芳香的，J＝8.4Hz)，7.12(1H，s，CH芳香的)，5.92(2H，s，NH2)。7-8：12.66(1H，s，NH)，8.39(1H，s，CH芳香的)，7.84(1H，d，CH芳香的，J＝7.6Hz)，7.58(1H，t，CH芳香的)，7.50(1H，t，CH芳香的)，7.34(1H，d，CH芳香的，J＝7.6Hz)，5.87(2H，s，NH2)。7-9：11.57(1H，s，NH)，7.74(1H，d，Ch芳香的，J＝9Hz)，7.25(3H，m，CH芳香的)，6.88(1H，d，Ch芳香的，J＝9Hz)，5.44(2H，s)，5.08(2H，s)。7-10：11.58(1H，s，NH)，7.73(1H，d，CH芳香的，J＝12.0Hz)，7.48-7.58(1H，m，CH芳香的)，7.21-7.37(2H，m，CH芳香的)，6.85(1H，d，CH芳香的，J＝12.0Hz)，5.44(2H，s，CH)，5.10(2H，sl，NH2)。7-11：11.60(1H，sl，NH)，7.70-7.77(2H，m，CH芳香的)，7.57(1H，d，CH芳香的，J＝11.2Hz)，7.40-7.50(1H，m，CH芳香的)，6.89(1H，d，CH芳香的，J＝12.0Hz)，5.48(2H，s，CH)，5.06(2H，sl，NH2)。7-12：11.60(1H，sl，NH)，7.91(1H，s，CH芳香的)，7.83(1H，d，CH芳香的，J＝11.2Hz)，7.75(1H，d，CH芳香的，J＝12.0Hz)，7.66(1H，d，CH芳香的，J＝9.6Hz)，6.88(1H，d，CH芳香的，J＝12.0Hz)，5.58(2H，s，CH)，5.01(2H，sl，NH2)。7-13：11.56(1H，sl，NH)，8.77(1H，s，CH芳香的)，8.55(1H，s，CH芳香的)，7.96(1H，d，CH芳香的，J＝10.4Hz)，7.72(1H，d，CH芳香的，J＝12.0Hz)，7.42(1H，dd，CH芳香的，J＝10.0Hz)，6.83(1H，d，CH芳香的，J＝11.6Hz)，5.45(2H，s，CH)，5.15(2H，sl，NH2)。
实施例8：N5-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑并4，3-b]吡啶-3，5-二胺
实施例8a：6-(3，5-二氟苯基氨基)-3-硝基-2-氰基吡啶
于70℃，将6.5g 6-氯-3-硝基-2-氰基吡啶(0.065mol)和6.2g的3，5-二氟苯胺(0.048mol)在100ml甲苯中的混合物加热5小时。将粗反应产物稀释于乙酸乙酯部分中，并且用饱和NaCl溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相，并通过硅胶色谱法(AcOEt/石油醚)纯化残余物以得到3.9g(33％)黄色固体。
实施例8b：3-氨基-6-(3，5-二氟苯基氨基)-2-氰基吡啶
在搅拌下，将10ml浓HCl加入至6-(3，5-二氯苯硫基)-3-硝基-2-氰基吡啶(3.9g，0.0141mol)在150ml乙醇的溶液中。将反应介质回流，加入2.4g铁(0.0423mol)，并于80℃搅拌1小时。恢复至0℃后，使用1N苏打溶液将pH调节至8，并且在硅藻土上过滤反应介质。向反应混合物加入100ml乙酸乙酯和50ml甲醇。萃取有机相，并且通过乙酸乙酯部分萃取水相数次。合并有机相，然后在被浓缩之前在无水硫酸钠上干燥，浓缩后得到2.3g(66％)棕色固体。
实施例8：5-(3，5-二氟苯基氨基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-胺
于0℃，将713mg NaNO2(10.3mmol)在水(5ml)中的溶液逐滴加入至搅拌的2.3g 3-氨基-6-(3，5-二氟苯基氨基)-2-氰基吡啶(9.4mmol)在100ml 6N盐酸的溶液中。于0-5℃，搅拌20分钟。然后逐滴加入5.3g SnCl2·2H2O(23.5mmol，2.5当量)在盐酸(12N溶液，30ml)的溶液，并且于室温将溶液搅拌1小时。然后将反应介质冷却至0℃并用30％苏打溶液碱化至pH 8。用乙酸乙酯萃取混合物，并且使用饱和NaCl溶液洗涤，并且将有机相在无水硫酸钠上干燥，然后真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(AcOEt)纯化残余物。得到淡黄色固体(530mg，22％)。
LCMS：m/z 262(M+H+)。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：11.47(s，1H)，9.45(s，1H)，7.65(m，3H)，6.87(d，1H，J＝7.8Hz)，6.60(m，1H)，5.09(s，2H)。
通过相似的方法获得以下化合物：
**1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：8-1：11.46(1H，s，NH)，8.75-8.82(2H，m，CH芳香的)，7.65(1H，dd，CH芳香的，J＝9.2Hz)，7.19-7.31(2H，m，CH芳香的)，6.67-6.63(1H，sl，CH芳香的)，5.06(2H，s，NH2)。8-2：11.58(1H，sl，NH)，8.65(1H，s，CH芳香的)，8.35(1H，s，CH芳香的)，7.69(1H，d，CH芳香的，J＝12.0Hz)，7.45(1H，d，CH芳香的，J＝11.6Hz)，7.24(1H，d，CH芳香的，J＝12.0Hz)，6.96(1H，dd，CH芳香的，J＝11.2Hz)，5.03(2H，sl，NH2)。
方法B3的实施例
实施例9：5-(3，5-二氟苄基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-胺
可以根据方法B3，从以下中间体制备该化合物。
实施例9a：2-(3，5-二氟苄基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
实施例9b：6-(3，5-二氟苄基)-3-硝基-2-氰基吡啶
实施例9c：3-氨基-6-(3，5-二氟苄基)-2-氰基吡啶
方法B4的实施例
实施例10：3-氨基-N-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-磺酰胺
实施例10a：5-(N-(3，5-二氟苯基)氨磺酰基)烟酸
于0℃，将2.74g(9.64mmol)2-氯-5-(氯磺酰基)烟酸乙酯在20ml无水二氯甲烷中的溶液逐滴加入至623mg(4.82mmol)3，5-二氟苯胺和1.68ml(12.05mmol)三乙胺稀释于10ml无水二氯甲烷中的混合物中。于室温，搅拌该溶液3小时。蒸发溶剂以得到淡棕色固体。在20ml甲醇中研磨该固体，过滤，然后用3ml甲醇冲洗，得到2.85g白色固体。
将该固体再次溶解于25ml四氢呋喃中，并加入0.421g(10.04mmol)一水氢氧化锂在10ml水中的溶液。于35℃，在搅拌下保持该反应混合物3小时，然后稀释于水中，用1N盐酸酸化，并且用乙酸乙酯萃取。收集有机相，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩以得到112g橙色固体形式的5-(N-(3，5-二氟苯基)氨磺酰基)烟酸(产率＝67％)。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：8.91(1H，s，CH芳香的)，8.51(1H，s，CH芳香的)，7.02(1H，dd，CH芳香的)，6.83(2H，d，CH芳香的)。
实施例10b：2-氯-5-(N-(3，5-二氟苯基)氨磺酰基)烟酰胺
相继将0.288ml(3.87mmol)亚硫酰氯和一滴DMF加入至0.450g(1.29mmol)2-氯-5-(N-(3，5-二氟苯基)氨磺酰基)烟酸在5ml无水甲苯的溶液中。在甲苯的回流下，在搅拌下放置该混合物2小时。然后将酰基氯反应混合物在搅拌下逐滴加入至冰的4.5ml 25％氢氧化铵溶液中。观察到释放出气体。于室温，搅拌下放置反应介质30分钟。用乙酸乙酯萃取反应介质数次。将合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，然后浓缩。获得0.315g淡棕色固体形式的2-氯-5-(N-(3，5-二氟苯基)氨磺酰基)烟酰胺(产率＝72％)。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：11.18(1H，bs，NH)，8.86(1H，s，CH芳香的)，8.22(1H，s，CH芳香的)，8.21(1H，bs，NH)，7.98(1H，bs，NH)，6.96(1H，dd，CH芳香的)，6.79(2H，d，CH芳香的)。
实施例10c：6-氯-5-氰基-N-(3，5-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺
将3.4ml(36.2mmol)三氯氧磷和一滴浓硫酸逐滴加入至0.315g(0.906mmol)2-氯-5-(N-(3，5-二氟苯基)氨磺酰基)烟酰胺中。于90℃搅拌反应混合物2小时，然后将其逐滴加入至冰中。过滤棕色固体，用水冲洗，然后在真空下干燥。获得0.217g淡棕色固体形式的6-氯-5-氰基-N-(3，5-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺(产率＝72％)。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：11.34(1H，bs，NH)，9.04(1H，s，CH芳香的)，8.92(1H，s，CH芳香的)，7.03(1H，dd，CH芳香的)，6.85(2H，d，CH芳香的)。
实施例10：3-氨基-N-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-磺酰胺
将0.377ml(2.63mmol)35％的肼加入至稀释于6ml异丙醇中的0.217g(0.658mmol)6-氯-5-氰基-N-(3，5-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺中。于75℃加热该溶液2小时。蒸发溶剂以得到0.214g黄色固体形式的3-氨基-N-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-磺酰胺(产率＝100％)。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：8.74(1H，d，CH芳香的)，8.68(1H，d，CH芳香的)，6.88(1H，dd，CH芳香的)，6.80(2H，d，CH芳香的)，6.04(2H，bs，NH)。
方法B5的实施例
实施例11：5-(3，5-二氟苄氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
可以根据方法B5，从以下中间体制备该化合物。
实施例11a：5-羟基烟碱甲腈
于200℃，将1g 5-甲氧基烟碱甲腈(7.46mmol)和8.62g吡啶盐酸盐的混合物加热2小时。将粗反应产物稀释于伴有二乙醚的水部分中数次。通过加入碳酸氢钠碱化水相，然后再次用二乙醚萃取。干燥有机相，然后浓缩以得到850mg米黄色固体形式的5-羟基烟碱甲腈(95％)。
LCMS：m/z 120.94(M+H+)。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：10.79(s，1H)，8.46(s，1H，CH芳香的)，8.42(s，1H，CH芳香的)，7.60(s，1H，CH芳香的)。
实施例11b：5-(3，5-二氟苄氧基)烟碱甲腈
于0℃，在氮气下逐渐将876mg(2当量)的氢化钠加入至865mg 5-羟基烟碱甲腈(7.2mmol)在15mL二甲基乙酰胺的溶液中。于0℃搅拌该混合物10分钟，然后加入2.24g(1.5当量)3，5-二氟溴苄。在搅拌下放置该混合物另外2.5小时，然后将其稀释于乙酸乙酯中，并用水部分洗涤。分离有机相，干燥并浓缩。将得到的固体残余物在甲醇中重结晶以得到1.1g(68％)米黄色固体形式的5-(3，5-二氟苄氧基)烟碱甲腈。
LCMS：m/z 247.11(M+H+)。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：8.69(s，1H，CH)，8.65(s，1H，CH)，8.08(s，1H，CH)，7.26(m，3H，CH)，5.28(d，2H，CH2)。
实施例11c：3-氰基-5-(3，5-二氟苄氧基)吡啶1-氧化物
于0℃，将224mg m-CPBA加入至250mg 5-(3，5-二氟苄氧基)烟碱甲腈在乙腈的溶液中。将反应介质搅拌20小时，逐渐形成沉淀。然后过滤该固体，并且洗涤以得到200mg(75％)白色粉末形式的3-氰基-5-(3，5-二氟苄氧基)吡啶1-氧化物。LCMS：m/z 263.06(M+H+)。
实施例11d：2-氯-5-(3，5-二氟苄氧基)烟碱甲腈
于110℃，将添加有几滴H2SO4的650mg 3-氰基-5-(3，5-二氟苄氧基)吡啶1-氧化物在2.3mL POCl3中的混合物加热1小时30分钟。然后将粗反应介质倾倒入冰中，通过过滤分离由此获得的沉淀，并在真空下干燥以得到600mg米黄色固体形式的位置异构体，其主要含有所需的2-氯-5-(3，5-二氟苄氧基)烟碱甲腈(其未经进一步纯化而使用)。
LCMS：m/z 281.02(M+H+)。
实施例11：5-(3，5-二氟苄氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
将313mg水合肼(5当量)加入至1.6g 2-氯-5-(3，5-二氟苄氧基)烟碱甲腈(450μmol)在10mL丙-2-醇的溶液中。于100℃加热反应混合物6小时。恢复至室温后，产生沉淀，过滤粗反应介质，除去固体，并且干燥蒸发滤液。然后通过硅胶柱上的色谱法纯化，用梯度乙酸乙酯和甲醇洗脱，但是分离极性更大的部分，浓缩并将其在搅拌下再次悬浮于少部分的甲醇中。分离由此获得的固体，并干燥以得到221mg米黄色固体形式的5-(3，5-二氟苄氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺，其未经进一步纯化而使用。
LCMS：m/z 277.07(M+H+)。
方法B6的实施例
实施例11二(bis)：N-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3，5-二氟苯磺酰胺
实施例11二-a：N-(6-氯-5-氰基吡啶-3-基)-3，5-二氟苯-磺酰胺
在氩气下，将1.132g(5.32mmol)3，5-二氟苯-1-磺酰基氯加入至545mg(3.55mmol)5-氨基-2-氯烟碱甲腈在20mL无水的1∶1混合的THF和吡啶的溶液中。将反应介质加热至70℃3小时，并于室温在搅拌下放置另外的12小时。干燥蒸发溶剂，将粗反应产物再次溶解于乙酸乙酯中，并且用水部分洗涤数次。将有机相在硫酸镁上干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化以得到784mg(67％)的N-(6-氯-5-氰基吡啶-3-基)-3，5-二氟苯-磺酰胺。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：11.39(1H，sl，NH)，8.34(1H，m，CH芳香的)，8.10(1H，m，CH芳香的)，7.67(1H，m，CH芳香的)，7.59(2H，m，CH芳香的)。
实施例11二：N-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3，5-二氟苯-磺酰胺
在氩气气氛下，将1.786g(35.7mmol)水合肼加入至784mg(2.38mmol)N-(6-氯-5-氰基吡啶-3-基)-3，5-二氟苯-磺酰胺在6mL乙醇的溶液中。将该溶液加热至100℃20小时，然后将其冷却至室温。蒸发溶剂以得到810mg N-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3，5-二氟苯-磺酰胺(100％)，其未经进一步的纯化而在接下来的步骤中使用。
LCMS：m/z 326.07(M+H+)。
方法C1的实施例
实施例12：N6-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3，6-二胺
可以根据方法C1，从以下中间体制备该化合物。
实施例12-a：5-氰基-6-(甲硫基)吡啶-2-基三氟甲磺酸酯
在氮气下，将15.26mL(1.2当量)2-甲基丙-2-酸钾，然后是9.03g(1.2当量)1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲磺酰基)甲磺酰胺逐滴加入至至3.5g(21.06mmol)6-羟基-2-(甲硫基)烟碱甲腈在180mL四氢呋喃的溶液中。于室温搅拌反应混合物2小时45分。加入水，并且用乙酸乙酯萃取产物。将有机相在无水硫酸镁上干燥，过滤并蒸发以得到橙色固体。在硅胶柱上(洗脱剂：环己烷/二氯甲烷5∶5)纯化产物以得到5.31g(85％)黄色固体形式的5-氰基-6-(甲硫基)吡啶-2-基三氟甲磺酸酯。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：8.57(1H，d，CH)，7.52(1H，d，CH)，2.59(3H，s，CH3)。
实施例12-b：6-(2，4-二氟苯基氨基)-2-(甲硫基)烟碱甲腈
在氮气下，将0.81mL(1.2当量)、4-二氟苯胺和1.53g(1.4当量)碳酸铯(I)加入至2g(6.71mmol)5-氰基-6-(甲硫基)吡啶-2-基三氟甲磺酸酯在30mL 1，4-二氧六环的溶液中。将介质在氩气下脱气5分钟，然后加入0.25g(0.06当量)2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘和0.08g(0.04当量)(1E，4E)-1，5-二苯基戊-1，4-二烯-3-酮、钯(II)络合物。于100℃将反应介质搅拌2小时。恢复至室温后，加入乙酸乙酯和盐水。将有机相在无水硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。在硅胶色谱法(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯8∶2然后是7∶3)上纯化得到的残余物以得到1.52g(82％)白色固体形式的6-(2，4-二氟苯基氨基)-2-(甲硫基)烟碱甲腈。
LCMS(IE，m/z)：(M+1)278.06。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：9.57(1H，s，NH)，7.73-7.86(2H，m，CH)，7.28-7.44(1H，m，CH)，7.02-7.18(1H，m，CH)，6.60(1H，d，CH)，2.41(3H，s，CH3)。
实施例12：N6-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3，6-二胺
在氩气下，将769mg(3.12mmol)间氯过氧苯甲酸(mCPBA)加入至搅拌的786mg(2.83mmol)6-(2，4-二氟苯基氨基)-2-(甲硫基)烟碱甲腈在25mL二氯甲烷的溶液中。于室温将反应介质搅拌1小时，然后加入乙酸乙酯部分，并且用NaHCO3饱和溶液洗涤该有机相。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，并且干燥蒸发。将粗反应产物再次溶解于10mL的丙醇中，并加入水中的2当量肼盐酸盐。于90℃加热该混合物6小时，然后将其稀释于水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机相在硫酸镁上干燥，并干燥蒸发，然后通过硅胶色谱法纯化以得到495mg黄橙色固体形式的N6-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3，6-二胺(67％)。
LCMS(IE，m/z)：(M+1)262.14.
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：11.40(1H，s，NH)，8.76(1H，s，NH)，8.15(1H，m，CH)，7.81(1H，d，CH)，7.28(1H，m，CH)，7.06(1H，m，CH)，6.55(1H，d，CH)，5.24(2H，s，NH2)。
通过相似的方法获得以下化合物：
**1H NMR，dmso-d6，实施例：12-1：11.17(1H，s，NH)，7.66(1H，d，CH)，7.37(1H，s，NH)，7.04(3H，m，CH)，6.24(1H，d，CH)，5.11(2H，s，NH2)，4.52(2H，s，CH2)。
实施例12双：N6-(2，4-二氟苯基)-N6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3，6-二胺
实施例12双-a：6-((3，5-二氟苯基)(甲基)氨基)-2-(甲硫基)烟碱甲腈
在氮气下，将3.05mL(5.04mmol)2-甲基丙-2-酸钾，然后是286μL(1.8当量)碘甲烷逐滴加入至700mg(2.52mmol)6-(2，4-二氟苯基氨基)-2-(甲硫基)烟碱甲腈在20mLN，N-二甲基甲酰胺的溶液中。于室温将反应介质搅拌24小时，然后加入126μL(0.8当量，2.02mmol)碘甲烷。于室温将反应介质搅拌另外的2小时。加入水，并用乙酸乙酯萃取产物。将有机相在无水硫酸镁上干燥，过滤，并蒸发以得到660mg(90％)棕色固体形式的6-((2，4-二氟苯基)(甲基)氨基)-2-(甲硫基)烟碱甲腈。
LCMS(IE，m/z)：(M+1)292.09。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：7.74-7.80(1H，m，CH)，7.55-7.63(1H，m，CH)，7.43-7.52(1H，m，CH)，7.18-7.27(1H，m，CH)，6.16-6.30(1H，m，CH)，3.43(3H，s，CH3)，2.42(3H，s，CH3)。
实施例12双：N6-(2，4-二氟苯基)-N6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3，6-二胺
在氩气下，将452mg(1.84mmol)mCPBA加入至搅拌的486mg(1.67mmol)6-((2，4-二氟苯基)(甲基)氨基)-2-(甲硫基)烟碱甲腈在15mL二氯甲烷的溶液中。于室温将反应介质搅拌30分钟，然后加入乙酸乙酯部分。用NaHCO3饱和溶液洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，并且干燥蒸发。将粗反应产物再次溶解于6mL丙醇，并且加入水中的164μL(3.38mmol)肼盐酸盐。于90℃，将混合物加热6小时，然后将其稀释于水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机相在硫酸镁上干燥，并且干燥蒸发，然后通过硅胶色谱法纯化以得到328mg黄橙色固体形式的N6-(2，4-二氟苯基)-N6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3，6-二胺(70％)。
LCMS(IE，m/z)：(M+1)276.15.
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：11.41(1H，s，NH)，7.75(1H，d，CH)，7.51-7.55(1H，m，CH)，7.40-7.43(1H，m，CH)，7.17-7.22(1H，m，CH)，6.03(1H，d，CH)，5.23(2H，s，NH2)，3.28(3H，s，CH3)。
方法C3的实施例
实施例12三(ter)：6-(2，4-二氟苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
实施例12三-a：2-氯-6-(2，4-二氟苯硫基)烟碱甲腈
在氮气下，将362mg(1.05当量)氢氧化钾在10mL乙醇中的溶液加入至698μL(6.16mmol)2，4-二氟苯硫醇在30mL乙醇的溶液中。于室温搅拌反应介质15分钟，然后在冰中冷却，然后加入1.015g(0.95当量)2，6-二氯烟碱甲腈在30mL乙醇中的溶液。于0-5℃将反应介质搅拌2小时。加入63mL 0.1N HCl溶液以停止反应。加入水并用乙酸乙酯萃取产物。将有机相在无水硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯94∶6)纯化残余物以得到1.09g(66％)白色固体形式的2-氯-6-(2，4-二氟苯硫基)-烟碱甲腈。
LCMS(IE，m/z)：(M+1)282.98.
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：8.24(1H，d，CH)，7.77-7.85(1H，m，CH)，7.52-7.63(1H，m，CH)，7.25-7.35(2H，m，CH)，2.41(3H，s，CH3)。
实施例12三：6-(2，4-二氟苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
在氮气下，将0.561mL(11.57mmol)一水合肼加入至搅拌的1.09g(3.86mmol)2-氯-6-(2，4-二氟苯硫基)烟碱甲腈在15mL丙醇的溶液中。于80℃将反应介质加热4小时。当反应介质恢复至室温时获得沉淀。过滤该沉淀并且用乙醇冲洗。将固体溶解于乙酸乙酯部分中并用1N HCl溶液洗涤。将有机相在硫酸镁上干燥并干燥蒸发以得到420mg(39％)黄色固体形式的6-(2，4-二氟苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：12.10(1H，s，NH)，8.11(1H，d，CH)，7.82-7.89(1H，m，CH)，7.58-7.63(1H，m，CH)，7.32-7.36(1H，m，CH)，6.86(1H，d，CH)，4.59(2H，s，NH2)。
通过相同的方法获得以下化合物：
实施例12四(quater)：6-(3，5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
在氩气下，将17.35mL(3，5-二氟苄基)氯化锌(8.58mmol)在THF中的0.5M溶液加入至416mg氯化钯(II)(510mmol)和883mg 2，6-二氯烟碱甲腈(5.1mmol)在2mL无水THF的溶液中。将反应回流7小时，然后冷却至室温。加入1N苏打水溶液并用数个连续的乙酸乙酯部分萃取产物。将有机相在硫酸镁上干燥并干燥蒸发，然后通过硅胶色谱法纯化以得到680mg 2-氯-6-(3，5-二氟苄基)-烟碱甲腈和副产物的混合物，其未经进一步纯化而在接下来的步骤中使用。
在搅拌下，将前述混合物溶解于10mL异丙醇中并加入750μL35％水合肼。将溶液于80℃加热4小时。干燥蒸发溶剂并通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇9∶1)纯化产物以得到290mg 6-(3，5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(64％)。
LCMS(IE，m/z)：(M+1)261.16.
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：11.82(1H，s，NH)，8.01(1H，d，CH)，6.99-7.04(3H，m，CH)，6.91(1H，d，CH)，5.49(2H，s，NH2)，4.12(2H，s，CH2)。
方法D1的实施例：
实施例13：5-(3，5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
将0.575g(0.704mmol)(dppf)2PdCl2·CH2Cl2和28ml(14.08mmol)3，5-二氟苄基氯化锌(II)加入至1.5g(7.04mmol)5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺在10ml四氢呋喃的溶液中。将反应介质于90℃加热18小时。恢复至室温后，通过于0℃缓慢地加入水水解该反应。将形成的沉淀过滤后，用四氢呋喃冲洗固体，并用乙酸乙酯萃取水性滤液数次。合并有机相，在硫酸镁上干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(95∶4.5∶0.5和然后的95∶4∶1二氯甲烷/甲醇/铵作为洗脱剂)纯化残余物以得到1.7g(93％)米黄色固体形式的5-(3，5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)261.41。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：11.87(1H，s，NH)，8.31(1H，d，CH芳香的)，7.92(1H，d，CH芳香的)，6.98-7.08(3H，m，CH芳香的)，5.47(2H，s，NH)，4.04(2H，s，CH2)。
通过相似的方法获得以下化合物：
**1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：13-1：11.61(1H，sl，NH)，7.65(1H，d，CH芳香的，J＝11.6Hz)，7.20(1H，d，CH芳香的，J＝11.2Hz)，6.95-7.10(3H，m，CH芳香的)，5.32(2H，sl，NH2)，4.18(2H，s，CH2)。13-2：12.31(1H，sl，NH)，8.44(1H，s，CH芳香的)，7.03-7.08(3H，m，CH芳香的)，5.61(2H，sl，NH2)，4.25(2H，s，CH2)。
方法D2的实施例
实施例14：5-(3，5-二氟苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-胺
在50ml圆底烧瓶中混合0.7g(2.68mmol)5-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺、0.74g(5.36mmol)无水碳酸钾和0.10g碘化亚铜(0.536mmol)。然后加入15ml丙-2-醇、0.01g(0.2mmol)聚乙二醇和0.43g(2.95mmol)3，5-二氟硫基苯酚。将反应混合物于80℃加热2小时。蒸发溶剂并过滤形成的固体，用水然后是用戊烷冲洗，并且于50℃在烘箱中干燥以得到0.75g(100％)棕色固体形式的5-(3，5-二氟苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-胺。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)280.03。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：12.65(1H，bs，NH)，8.52(1H，s，CH芳香的)，7.18(1H，t，CH芳香的)，7.05-7.18(2H，m，CH芳香的)，5.89(2H，s，NH)。
根据相同的方法获得以下衍生物：
**1H NMR，DMSO-d6，实施例：14-3：12.65(1H，bs，NH)，8.52(1H，s，CH芳香的)，7.18(1H，t，CH芳香的)，7.05-7.18(2H，m，CH芳香的)，5.89(2H，s，NH)。14-6：8.21(2H，bs，CH芳香的)，7.07(1H，m，CH芳香的)，6.90(2H，m，CH芳香的)，6.27(2H，bs，NH)，4.03(2H，s，CH)，1.63(9H，s，CH)。14-7：12.16(1H，bs，NH)，8.39(1H，s，CH芳香的)，7.00-7.08(1H，m，CH芳香的)，6.64-6.72(2H，m，CH芳香的)，5.73(2H，bs，NH2)，2.54(3H，s，CH3)。14-9：8.51(1H，bs，CH芳香的)，8.35(1H，bs，CH芳香的)，7.02(1H，m，CH芳香的)，6.72(2H，bs，CH芳香的)，6.52(2H，bs，NH)，1.67(9H，s，CH)。(ND：未确定(not determined))。：
实施例14二：N-(5-(3，5-二氟苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺
在氩气下，将225mg N-(5-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺(0.25mmol)、36mg二氟苯胺(0.275mmol)、19mg R-(+)-2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘(0.030mmol)、11mg(0.013mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和75mg(0.75mmol)叔丁醇钠在10mL THF中的溶液回流过夜。将粗反应介质冷却，用乙酸乙酯萃取并用水洗涤。将有机相在硫酸镁上干燥并通过硅胶色谱法纯化以得到N-(5-(3，5-二氟苯基氨基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺，其未经进一步纯化而在接下来的步骤中使用。
于0℃将由此获得的产物溶解于10mL二氯甲烷中并加入56mg(0.5mmol)TFA。将反应介质搅拌4小时。加入水并将反应介质的pH用NaHCO3溶液调节至7。收集水相，用浓K2CO3溶液碱化(pH 9-10)并用二氯甲烷萃取。收集有机相，在硫酸镁上干燥并干燥浓缩以得到40mg N-(5-(3，5-二氟苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺。
LCMS(IE，m/z)：(M+1)562.12。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：13.45(1H，sl，NH)，10.47(1H，sl，NH)，8.65(1H，s，CH芳香的)，8.55(1H，s，CH芳香的)，8.14(1H，d，NH)，7.77(1H，d，CH芳香的)，7.26(2H，m，CH芳香的)，7.05(1H，m，CH芳香的)，6.25(1H，d，CH芳香的)，6.14(1H，s，NH)，6.77(1H，s，NH)，3.82-3.84(2H，dt，CH)，3.72(1H，m，CH)，3.47-3.52(2H，m，CH)，3.28-3.34(4H，m，CH)，2.43(4H，m，CH)，2.23(3H，s，CH3)，1.94-1.97(2H，m，CH)，1.37-1.39(2H，m，CH)。
方法D3的实施例：
实施例15：N-(5-((3，5-二氟苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺
在氩气下，搅拌下，将0.94mg(0.926mmol)三乙胺加入至12ml无水二氧六环中的400mg(0.712mmol)N-(5-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、67.8mg(0.356mmol)CuI、和50mg(0.071mmol)Pd(PPh3)2Cl2中。将反应于100℃加热3.5小时。用30ml水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。将有机相在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化获得的残余物以得到152mg黄色固体形式的N-(5-((3，5-二氟苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺(产率＝37％)。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)572.17。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：13.57(1H，bs，NH)，10.56(1H，bs，NH)，8.68(1H，s，CH芳香的)，8.43(1H，s，CH芳香的)，8.13(1H，d，NH)，7.80(1H，d，CH芳香的)，7.38(2H，m，CH芳香的)，6.27(1H，d，CH芳香的)，6.15(1H，d，CH芳香的)，3.84-3.82(2H，dt，CH)，3.70(1H，m，CH)，3.45-3.50(2H，m，CH)，3.21-3.33(4H，m，CH)，2.42-2.46(4H，m，CH)，2.28(3H，s，CH3)，1.94-1.97(2H，m，CH)，1.37-1.39(2H，m，CH)。
根据相同的方法获得以下衍生物：
**1H NMR，dmso-d6，实施例：15-1：12.71(1H，sl，NH)，8.66(1H，s，CH芳香的)，7.40-7.47(3H，m，CH芳香的)，6.01(2H，sl，NH2)。
方法E的实施例
包含方法E的方案旨在通过其与中间体的反应将氨基吡唑环的环外胺官能化，所述中间体特征在于亲电性官能团，任选地原位生成，例如酰基氯、异氰酸酯、异硫氰酸酯或醛。
反应中间体的制备
实施例16：2-(N-(4，4-二氟环己基)-2，2，2-三氟乙酰氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸
实施例16a：叔丁基4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酸酯
该化合物之前描述在WO 2008/74749中。
将5.28ml(47.6mmol)1-甲基哌嗪加入至4.1g(17mmol)叔丁基4-氟-2-硝基苯甲酸酯中。无溶剂下，将反应混合物搅拌5小时。向反应混合物中加入150ml水并将其搅拌24小时。过滤形成的沉淀，用水冲洗并在真空下干燥以得到4.9g(90％)黄色固体形式的叔丁基4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酸酯。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)322.37。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：7.69(1H，d，CH芳香的)，7.30(1H，d，CH芳香的)，7.20(1H，dd，CH芳香的)，3.38(4H，m，CH)，2.40(4H，m，CH)，2.22(3H，s，CH3)，1.45(9H，s，CH3)。
实施例16b：叔丁基2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸酯
该化合物之前描述在WO 2008/74749中。
将0.160g(1.500mmol)钯碳(10％)和15.19ml(150mmol)环己烯加入到4.82g(15mmol)叔丁基4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酸酯在100ml乙醇的溶液中。将反应混合物于80℃的温度加热8小时。过滤反应混合物，然后用乙醇冲洗以得到4.2g(产率＝96％)黄色固体形式的叔丁基2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)292.39。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：7.44(1H，d，CH芳香的)，6.40(2H，bs，NH2)，6.19(1H，dd，CH芳香的)，6.12(1H，d，CH芳香的)，3.17(4H，m，CH)，2.40(4H，m，CH)，2.22(3H，s，CH3)，1.49(9H，s，CH3)。
实施例16c：叔丁基2-(4，4-二氟环己基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸酯
将1.045ml(13.57mmol)三氟乙酸、1g(7.46mmol)4，4-二氟环己酮和2.158g(8.20mmol)三乙酰氧基硼氢化四甲基铵加入到溶解于60ml二氯甲烷中的1.521g(5.22mmol)叔丁基2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸酯中。于室温，在搅拌下将反应物放置24小时。蒸发溶剂，然后将粗反应产物再次溶解于30ml乙酸乙酯中。用0.5M HCl溶液、0.5M苏打溶液和最后用饱和NaHCO3溶液连续洗涤该溶液。将有机相在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩以获得2.2g淡棕色胶状形式的叔丁基2-(4，4-二氟环己基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸酯(产率＝72％)。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)410.3。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：7.73(1H，bs，NH)，7.58(1H，m，CH芳香的)，7.77(1H，m，CH芳香的)，6.09(1H，bs，CH芳香的)，3.37(4H，m，CH)，3.27(4H，m，CH)，2.47(4H，m，CH)，2.25(3H，s，CH)，1.99(4H，s，CH)，1.40(9H，s，CH)。
实施例16d：叔丁基2-(N-(4，4-二氟环己基)-2，2，2-三氟乙酰氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸酯
将0.99ml(6.98mmol)三氟醋酸酐和1.12ml(8.06mmol)三乙胺加入至溶解于40ml二氯甲烷中的2.2g(5.3mmol)叔丁基2-(4，4-二氟环己基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸酯中。于室温，在搅拌下，将反应物放置3小时。蒸发溶剂，然后将粗反应产物置于30ml乙酸乙酯中。用饱和NaHCO3溶液洗涤该溶液。将有机相在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩以获得2.5g淡棕色胶状形式的叔丁基2-(N-(4，4-二氟环己基)-2，2，2-三氟乙酰氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸酯(产率＝92％)。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)506.26。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：7.84(1H，m，CH芳香的)，7.09(1H，m，CH芳香的)，6.89(1H，bs，CH芳香的)，3.45-3.39(8H，m，CH)，2.83(4H，m，CH)，2.20(4H，m，CH)，2.05(3H，s，CH)，1.46(9H，s，CH)。
实施例16：2-(N-(4，4-二氟环己基)-2，2，2-三氟乙酰氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸
将7.62ml(99mmol)三氟乙酸加入至溶解于30ml二氯甲烷中的2.5g(4.95mmol)叔丁基2-(N-(4，4-二氟环己基)-2，2，2-三氟乙酰氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸酯中。于室温，在搅拌下，将反应物放置过夜。蒸发溶剂，然后将粗反应产物再次溶解于30ml乙酸乙酯中。蒸发溶剂，将形成的固体再次溶解于乙醚中，并且再次蒸发溶剂。重复该操作三次直至获得淡棕色固体。获得2.2g三氟乙酸盐形式的2-(N-(4，4-二氟环己基)-2，2，2-三氟乙酰氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(产率＝79％)。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)450.1。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：10.01(1H，bs，OH)，7.92(1H，m，CH芳香的)，7.13(1H，m，CH芳香的)，7.01(1H，bs，CH芳香的)，4.39(1H，m，CH)，3.12-3.52(8H，m，CH)，2.86(3H，s，CH)，1.75-2.0(8H，m，CH)。
通过该方法还得到以下化合物：
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)苯甲酸。
该化合物之前描述于WO 2008/74749、WO 2009/13126和WO 2010/69966中。LCMS(EI，m/z)：(M+1)416.40。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：12.60(1H，bs，OH)，10.08(1H，bs，OH)，7.90(1H，d，CH芳香的)，7.13(1H，dd，CH芳香的)，6.90(1H，d，CH芳香的)，4.40(1H，m，CH)，4.10(2H，m，CH)，3.70-3.90(2H，m，CH)，3.59-3.62(4H，m，CH)，3.30-3.32(4H，m，CH)，2.87(3H，s，CH3)，1.87-1.98(1H，m，CH)，1.59-1.60(1H，m，CH)，1.00-1.54(2H，m，CH)。
4-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)-2-(2，2，2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)苯甲酸。
该化合物之前描述于WO 2009/13126和WO 2008/74749中。
实施例17：(S)-2-(2，2，2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)-4-(3-(2，2，2-三氟乙酰氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酸
实施例17a：叔丁基(S)-4-(3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4基氨基)苯甲酸酯
通过使用叔丁基(S)-吡咯烷-3-基氨甲酸酯，重复实施例16d获得该化合物。
实施例17b：(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基苯甲酸
将19.7ml(25当量)三氟乙酸加入至4.72g(10.23mmol)叔丁基(S)-4-(3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酸酯在100ml二氯甲烷的溶液中。于室温搅拌反应介质30小时。蒸发溶剂，并将残余物再次溶解于二乙醚中并研磨直至获得固体。过滤形成的固体并在真空下干燥以得到4.3g(100％)黄色粉末的三氟乙酸盐形式的(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酸。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)306.22。
实施例17：(S)-2-(2，2，2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)-4-(3-(2，2，2-三氟乙酰氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酸
于0℃将1.74ml(3.5当量)三乙胺和1.6ml(2.1当量)三氟乙酸酐加入至1.5g(3.58mmol)三氟乙酸形式的(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酸在40ml二氯甲烷的溶液中。于室温搅拌反应介质24小时。逐滴加入水(10ml)然后用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法(96∶4二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂)纯化残余物以得到250mg(14％)黄色粉末形式的(S)-2-(2，2，2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)-4-(3-(2，2，2-三氟乙酰氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酸。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)498.07。
实施例18：2-(2-氟乙氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸可以从以下中间体制备该化合物。
实施例18a：叔丁基4-氟-2-(2-氟乙氧基)苯甲酸酯
实施例18b：叔丁基2-(2-氟乙氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸酯通过该方法还获得以下化合物：
2-(2-氟乙氧基)-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯甲酸。
实施例19：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟-N-(2-氟乙基)-乙酰氨基)-苯甲酸可以从以下中间体制备该化合物。
实施例19a：叔丁基4-氟-2-(2-氟乙基氨基)苯甲酸酯
实施例19b：叔丁基4-氟-2-(2，2，2-三氟-N-(2-氟乙基)乙酰氨基)苯甲酸酯
实施例19c：叔丁基4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟-N-(2-氟乙基)-乙酰氨基)-苯甲酸酯
通过该方法还获得以下化合物：
4-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)-2-(2，2，2-三氟-N-(2-氟乙基)乙酰氨基)苯甲酸。
实施例20：4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(2，2，2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)苯甲酸三氟醋酸盐
可以从以下中间体制备该化合物。
实施例20a：叔丁基2-硝基-4-(吡啶-4-基)苯甲酸酯
将1.67g双(三苯基膦)氯化钯(II)(2.38mmol)和15.8g碳酸钠(149mmol)加入至18g叔丁基4-溴-2-硝基苯甲酸酯(59.6mmol)和10.98g吡啶-4-基硼酸(89mmol)在200ml二甲氧基乙烷和100mL水的混合物的溶液中。将反应介质于100℃加热24小时，然后在减压下浓缩。通过闪式色谱法(CH2Cl2/AcOEt：100∶0至70∶30，30分钟)纯化获得的残余物。分离到油状物形式的产物，将其结晶以得到14.64g(82％)晶体。
MS(m/z)：(M+1)301.0。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：8.73(2H，d，CH芳香的，J＝6.0Hz)，8.44(1H，s，CH芳香的)，8.24(1H，dd，CH芳香的，J＝8.0Hz)，7.97(1H，d，CH芳香的，J＝8.0Hz)，7.85(2H，dd，CH芳香的，J＝4.4Hz)，1.54(9H，s)。
实施例20b：碘化4-(4-(叔丁氧羰基)-3-硝基苯基)-1-甲基吡啶鎓
将7.55mL碘甲烷(121mmol)加入至16.2g叔丁基2-硝基-4-(吡啶-4-基)苯甲酸酯(60.6mmol)在20mL丙酮的溶液中。将反应介质于60℃加热4小时，然后于室温过夜。干燥浓缩后，分离到27g橙色晶体(100％)。
MS(m/z)：(M+1)315.0。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：9.14(2H，d，CH芳香的，J＝6.4Hz)，8.71(1H，s，CH芳香的)，8.63(2H，d，CH芳香的，J＝6.4Hz)，8.47(1H，dd，CH芳香的，J＝8.0Hz)，8.08(1H，d，CH芳香的，J＝8.0Hz)，4.37(3H，s，CH)，1.54(9H，s)。
实施例20c：叔丁基2-氨基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酸酯
将0.48g锌铜合金(IV)氧化物(2.12mmol)加入到置于不锈钢反应器中的26.8g碘化4-(4-(叔丁氧羰基)-3-硝基苯基)-1-甲基吡啶鎓(60.6mmol)在200mL甲醇的溶液中。将反应介质置于5巴氢气下24小时。过滤催化剂，并且在减压下浓缩滤液以得到24.8g(98％)白色晶体。
MS(m/z)：(M+1)291.1。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：9.18(1H，s，HI)，7.60(1H，d，CH芳香的，J＝8.4Hz)，6.54-6.40(3H，m，CH芳香的)，6.39(1H，d，CH芳香的，J＝8.0Hz)，3.48-3.53(2H，m，CH)，3.06(2H，t，CH)，2.81(3H，s，CH)，2.60-2.70(1H，m，CH)，1.89-1.97(2H，m，CH)，1.70-1.80(2H，m，CH)，1.52(9H，s)。
实施例20d：叔丁基4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酸酯
搅拌下，相继将7.18mL 2，2，2-三氟乙酸(93mmol)、4.11mg二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(44.5mmol)和然后的14.5g三乙酰氧基硼氢化四甲基铵(53.8mmol)加入至15g叔丁基2-氨基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酸酯在200mL二氯甲烷的溶液中。于室温搅拌反应介质2小时，然后将其置于1N苏打溶液中。分离有机相，在硫酸镁上干燥，然后干燥浓缩。残余物通常含有HI。因此，将其置于二氯甲烷中并用100mL 1H苏打溶液洗涤。轻轻倒出有机相，在硫酸镁上干燥，并干燥浓缩以得到14.6g黄色固体(定量产率)。
MS(m/z)：(M+1)375.2。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：7.69(1H，d，CH芳香的，J＝8.4Hz)，7.63(1H，d，CH芳香的，J＝7.6Hz)，6.65(1H，s，CH芳香的)，6.44(1H，dd，CH芳香的，J＝8.4Hz)，3.74-3.86(2H，m，CH)，3.66-3.71(1H，m，CH)，3.51(2H，t，CH)，3.05-3.12(2H，m，CH)，2.6-2.5(1H，m，CH)，2.42(3H，s，CH)，2.30-2.40(2H，m，CH)，1.89-1.97(2H，m，CH)，1.64-1.77(4H，m，CH)，1.52(9H，s)，1.33-1.45(2H，m，CH)。
实施例20e：叔丁基4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(2，2，2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)苯甲酸酯
于0℃，搅拌下，将6.35mL三乙胺和5.50mL 2，2，2-三氟醋酸酐(39.6mmol)加入至11.4g叔丁基4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酸酯(30.4mmol)在240mL二氯甲烷的溶液中。于室温搅拌反应介质1小时，然后逐滴加入100mL水。轻轻倒出有机相，在硫酸镁上干燥并干燥浓缩。将残余物置于乙醇/二乙醚的混合物中以得到固体，将固体在烧结盘上过滤，并且分离到12.06g白色晶体。浓缩滤液(4.5g)，然后通过硅胶上的闪式色谱法(CH2Cl2/meOH：95∶5至90∶10，20分钟)纯化。将得到的产物在二乙醚中重结晶以得到1.04g另外的白色晶体(总产率＝74％)。
MS(m/z)：(M+1)471.1。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：9.45(1H，sl，NH+)，7.96(1H，d，CH芳香的，J＝8Hz)，7.51(1H，d，CH芳香的，J＝8Hz)，7.31(1H，s，CH芳香的)，4.6-4.5(1H，m，CH)，3.90-3.75(2H，m，CH)，3.5-3.35(4H，m，CH)，3.1-2.85(3H，m，CH)，2.79(3H，s，CH3)，2.1-1.95(3H，3，CH)，1.9-1.75(2H，m，CH)，1.55-1.40(11H，m)，1.0-0.85(1H，m，CH)。
实施例20：4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(2，2，2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)苯甲酸水合三氟乙酸盐(hydrotrifluoroacetate)
搅拌下，将6.33mL 2，2，2-三氟乙酸(82mmol)加入至3.2g叔丁基4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(2，2，2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)苯甲酸酯(5.47mmol)(以三氟乙酸盐的形式)在30mL二氯甲烷的溶液中。于室温搅拌反应介质16小时，然后在减压下蒸发。将残余物置于乙醇中，并且在烧结盘上过滤形成的白色固体以得到1.61g(53％)白色晶体。
MS(m/z)：(M+1)415.1。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：13.39(1H，sl，COOH)，9.46(1H，sl，TFA中的COOH)，7.99(1H，d，CH芳香的，J＝8.4Hz)，7.49(1H，d，CH芳香的，J＝8.4Hz)，7.30(1H，s，CH芳香的)，4.53(1H，m，CH)，3.74-3.86(2H，m，CH)，3.35-3.45(5H，m，CH)，2.90-3.01(3H，m，CH)，2.76(3H，s，CH)，1.65-2.04(5H，m，CH)，1.44-1.54(2H，m，CH)。
实施例21：1-(4-异硫氰酰基苯基)-4-甲基哌嗪
通过调整EP1215208中描述的方法制备该化合物。
通过该方法还获得以下化合物：
叔丁基2-异硫氰酰基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨甲酸酯。
实施例22：叔丁基2-异氰酰基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨甲酸酯
从以下中间体制备该化合物。
实施例22a：叔丁基5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基氨甲酸酯
实施例22b：叔丁基2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨甲酸酯
实施例22：叔丁基2-异氰酰基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨甲酸酯
实施例23：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲醛
实施例23a：(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)甲醇
于0℃，将溶解于5ml四氢呋喃中的500mg(1.060mmol)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)苯甲酸加入至201mg(5.30mmol)LiAlH4在9ml四氢呋喃的混悬液中。于0℃搅拌反应混合物1小时，然后于室温搅拌3小时。将反应混合物于0℃冷却，然后逐滴加入200μl水、然后是200μl苏打溶液(15重量％)和最后1ml水。将反应混合物于室温搅拌2小时，然后过滤并用四氢呋喃冲洗。浓缩滤液以得到250mg(产率＝77％)白色固体形式的(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)甲醇。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)306.14。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：6.85(1H，d，CH芳香的)，6.20(1H，d，CH芳香的)，6.10(1H，d，CH芳香的)，4.95(1H，bs，OH)，4.87(1H，d，NH)，4.37(2H，d，CH2)，3.83-3.86(2H，m，CH)，3.56(1H，m，CH)，3.46-3.56(3H，m，CH)，3.45(1H，m，CH)，3.05-3.07(4H，m，CH)，2.41-2.44(4H，m，CH)，2.21(3H，s，CH3)，1.89-1.92(2H，m，CH)。
实施例23：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲醛
于室温，将85mg(0.982mmol)二氧化锰加入到(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)甲醇(100mg，0.327mmol)在乙酸乙酯(10ml)和二氯甲烷(9ml)的混合物的溶液中。将反应混合物置于超声波浴5小时。过滤反应混合物，蒸发溶剂，并且通过色谱法纯化粗产物以得到50.0mg(产率＝50.3％)白色固体形式的(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲醛。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)304.19。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：9.43(1H，d，CH)，7.32(1H，d，CH芳香的)，6.36(1H，d，CH芳香的)，6.08(1H，d，CH芳香的)，3.94-3.99(2H，m，CH)，3.77(1H，m，CH)，3.61-3.63(2H，m，CH)，3.42-3.45(4H，m，CH)，2.57-2.60(4H，m，CH)，2.36(3H，s，CH3)，2.04-2.08(2H，m，CH)，1.51-1.60(2H，m，CH)。
实施例24：2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸
实施例24a：2，2，2-三氯-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙醇
于室温，将1.0ml(10.00mmol)三氯乙酸和分成小份的1.854g(10mmol)2，2，2-三氯乙酸钠加入至1.362g(6.67mmol)4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醛在13.5ml二甲基甲酰胺的溶液中。将反应混合物于室温搅拌3小时。浓缩溶剂并用乙酸乙酯萃取粗反应产物。使用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相。合并有机相，在硫酸镁上干燥，然后浓缩以得到1.760g(产率＝82％)白色固体形式的2，2，2-三氯-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙醇。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)324.04。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：7.41(2H，d，CH芳香的)，7.02(1H，bs，OH)，6.90(2H，d，CH芳香的)，5.08(1H，bs，CH)，3.14-3.16(4H，m，CH)，2.42-2.47(4H，m，CH)，2.21(3H，s，CH3)。
实施例24：2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸
将0.559g(14.77mmol)硼氢化钠迅速地加入至28ml乙醇中的2.294g(7.35mmol)二苄基联硒化物。于室温搅拌反应混合物1小时。然后加入2.266g(7mmol)2，2，2-三氯-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙醇和1.680g(42.0mmol)氢氧化钠。于35℃将反应混合物搅拌24小时。浓缩溶剂，并且在加入pH5的水相后用乙酸乙酯萃取粗产物。合并有机相，在硫酸镁上干燥，然后浓缩以得到2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸，其未经进一步纯化而使用。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)235.294。
实施例25：2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基)乙酸
可以从以下中间体制备该化合物。
实施例25a：二乙基2-(4-氟-2-硝基苯基)丙二酸酯
实施例25b：二乙基2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基)丙二酸酯
方法E1的实施例：
实施例26：N-(5-(3，5-二氟苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)苯甲酰胺
将0.95ml(11.21mmol)草酰氯和2滴无水二甲基甲酰胺加入至2.97g(5.61mmol)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)苯甲酸在95ml二氯甲烷的溶液中。于室温将反应混合物搅拌2小时。蒸发溶剂，将形成的固体置于甲苯中并蒸发溶剂。重复该操作三次直至获得白色固体。将酰基氯于-20℃溶解于35ml无水四氢呋喃中，然后将形成的溶液加入至含有1.56g(5.61mmol)5-(3，5-二氟苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺和3.71ml(21.30mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺的在30ml无水四氢呋喃的溶液中。于-20℃将反应混合物搅拌3小时，然后于室温过夜。过滤获得的沉淀，并且用四氢呋喃和水冲洗，然后干燥以得到2g(53％)N-(5-(3，5-二氟苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)苯甲酰胺。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)676.20。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：13.66(1H，bs，NH)，11.08(1H，bs，NH)，8.61(1H，s，CH芳香的)，8.46(1H，s，CH芳香的)，7.83(1H，d，CH芳香的)，7.05-7.10(2H，m，CH芳香的)，6.83-6.89(3H，m，CH芳香的)，4.39-4.44(1H，m，CH)，3.83-3.85(1H，m，CH)，3.69-3.72(1H，m，CH)，3.59-3.62(1H，m，CH)，3.30-3.32(4H，m，CH2)，2.30-2.44(4H，m，CH2)，2.27(3H，s，CH3)，1.87-1.90(1H，m，CH)，1.59-1.60(1H，m，CH)，1.49-1.50(1H，m，CH)，1.20-1.40(1H，m，CH)。
根据相同方法获得以下衍生物：
**1H NMR，dmso-d6，实施例：26-4：13.64(1H，sl，NH)，11.26(1H，sl，NH)，8.68(1H，d，CH芳香的)，8.58(1H，d，CH芳香的)，8.20(2H，d，CH芳香的)，7.64(2H，d，CH芳香的)，7.03(1H，m，CH芳香的)，6.78(2H，m，CH芳香的)，3.95(2H，m，CH2)。26-8：13.59(1H，sl，NH)，11.05(1H，sl，NH)，8.68(1H，d，CH芳香的)，8.57(1H，d，CH芳香的)，7.19(2H，d，CH芳香的)，6.99-7.08(1H，m，CH芳香的)，6.88(2H，d，CH芳香的)，6.75-6.79(2H，m，CH芳香的)，3.61(2H，m，CH2)，3.07-3.09(4H，m，CH)，2.41-2.44(4H，m，CH)，2.20(3H，s，CH3)。26-9：13.17(1H，sl，NH)，10.90(1H，sl，NH)，8.55(1H，s，CH芳香的)，7.79(1H，d，CH芳香的)，7.07(1H，dd，CH芳香的)，6.90(1H，d，CH芳香的)，4.40-4.50(1H，m，CH)，3.96(3H，s，CH3)，3.82-3.89(1H，m，CH)，3.74-3.80(1H，m，CH)，3.34-3.41(2H，m，CH)，3.28-3.33(4H，m，2*CH2)，2.43-2.47(4H，m，2*CH2)，2.23(3H，s，CH3)，1.85-1.92(1H，m，CH)，1.58-1.63(1H，m，CH)，1.45-1.53(1H，m，CH)，1.22-1.33(1H，m，CH)。26-10：12.48(1H，sl，NH)，10.72(1H，sl，NH)，8.30(1H，s，CH芳香的)，7.77(1H，d，CH芳香的)，7.06(1H，dd，CH芳香的)，6.88(1H，d，CH芳香的)，6.40(2H，sl，NH2)，4.40-4.50(1H，m，CH)，3.82-3.89(1H，m，CH)，3.74-3.80(1H，m，CH)，3.34-3.41(2H，m，CH)，3.28-3.33(4H，m，2*CH2)，2.43-2.47(4H，m，2*CH2)，2.23(3H，s，CH3)，1.85-1.92(1H，m，CH)，1.58-1.65(1H，m，CH)，1.45-1.55(1H，m，CH)，1.22-1.34(1H，m，CH)。(ND：未确定)。26-14：12.99(1H，sl，NH)，10.25(1H，s，NH)，7.96(1H，d，CH芳香的，J＝9.2Hz)，7.90-7.80(1H，m，CH芳香的)，7.23-7.16(3H，m，CH芳香的)，7.12-7.08(1H，m，CH芳香的)，6.96(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，6.87(1H，s，CH芳香的)，5.31(2H，s)，4.49-4.42(1H，m)，3.86-3.75(2H，m)，3.45(1H，m)，3.37(1H，m)，3.35(4H，s)，2.42(4H，s)，2.22(3H，s)，1.90-1.75(2H，m)，1.53-1.49(1H，m)，1.31-1.25(1H，m)。26-16：13.00(1H，s，NH)，10.27(1H，s，NH)，7.95(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.89-7.84(1H，m，CH芳香的)，7.50-7.40(1H，m，CH芳香的)，7.35-7.20(2H，m，CH芳香的)，7.12-7.09(1H，m，CH芳香的)，6.94(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，6.87(1H，s，CH芳香的)，5.30(2H，s)，4.52-4.43(1H，m)，3.85-3.75(2H，m)，3.46-3.43(1H，m)，3.36(5H，s)，2.45(4H，s)，2.22(3H，s)，1.92-1.82(2H，m)，1.60-1.52(1H，m)，1.33-1.26(1H，m)。26-20：13.01(1H，s，NH)，10.22(1H，s，NH)，7.97(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.90-7.78(3H，m，CH芳香的)，7.68-7.64(1H，m，CH芳香的)，7.12-7.08(1H，m，CH芳香的)，6.97(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，6.85(1H，s，CH芳香的)，5.43(2H，s)，4.45-4.40(1H，m)，3.86-3.70(2H，m)，3.46-3.42(1H，m)，3.30-3.28(5H，m)，2.46(4H，s)，2.23(3H，s)，1.90(1H，d，J＝11.2Hz)，1.77(1H，d，J＝11.2Hz)，1.58-1.50(1H，m)，1.30-1.20(1H，m)。
在某种情况下，这些反应的主要产物对应于双取代的产物，其特征在于吡唑环的额外的官能化。在这些情况下，分离该产物，并且通过用如下所述的碱的处理将其转化为单取代的产物。
实施例27：N-(5-(3，5-二氟苯硫基)-1-H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺
实施例27a：N-(5-(3，5-二氟苯硫基)-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)苯甲酰胺
将1.51ml(17.90mmol)草酰氯和2滴无水二甲基甲酰胺加入至4.74g(8.95mmol)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)苯甲酸在60ml二氯甲烷的溶液中。于室温将反应混合物搅拌2小时。蒸发溶剂，将形成的固体置于甲苯中，并蒸发溶剂。重复该操作三次直至获得白色固体。
于0℃将酰基氯分小份加入至溶解于15ml吡啶中的1g(3.58mmol)5-(3，5-二氟苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-胺中。于25℃将反应混合物搅拌并于室温过夜。蒸发溶剂后，通过硅胶色谱法(90∶10二氯甲烷/甲醇和然后的90∶9∶1和然后的90∶5∶5二氯甲烷/甲醇/铵作为洗脱剂)纯化残余物以得到N-(5-(3，5-二氟苯硫基)-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)苯甲酰胺。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)1074.64。
实施例27：N-(5-(3，5-二氟苯硫基)-1-H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺。
将0.27ml(1.95mmol)三乙胺加入至0.21g(0.19mmol)N-(5-(3，5-二氟苯硫基)-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)苯甲酰胺在5ml甲醇的溶液中。于65℃将反应介质加热4小时，然后于室温过夜。蒸发溶剂后，用乙酸乙酯萃取产物数次。合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(95∶4∶1二氯甲烷/甲醇/铵作为洗脱剂)纯化残余物以得到0.065g(57％)黄色固体形式的N-(5-(3，5-二氟苯硫基)-1-H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺。
LCMS(EI，m/z)：(M-1)579.21。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：13.95(1H，bs，NH)，10.25(1H，bs，NH)，8.62(1H，s，CH芳香的)，8.27(1H，d，NH)，7.80(1H，d，CH芳香的)，7.17-7.27(3H，m，CH芳香的)，6.27(1H，d，CH芳香的)，6.12(1H，d，CH芳香的)，3.79-3.82(2H，m，CH)，3.67(1H，m，CH)，3.45-3.50(2H，m，CH)，3.26-3.29(4H，m，CH)，2.42-2.44(4H，m，CH)，2.22(3H，s，CH3)，1.90-1.93(2H，m，CH)，1.31-1.36(2H，m，CH)。
通过相同的方法获得以下化合物：
在吡啶中进行的反应通常能够修饰产物的位置异构体的分布。以下实施例具有该类型反应的特征。
实施例27-二：N-(5-(N-(3，5-二氟苯基)氨磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)苯甲酰胺
将0.224ml(2.63mmol)草酰氯和2滴无水二甲基甲酰胺加入至0.697g(1.316mmol)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)苯甲酸在20ml二氯甲烷的溶液中。于室温，将反应混合物搅拌2小时。蒸发溶剂，将形成的固体再次溶解于甲苯中并蒸发溶剂。重复该操作三次直至获得白色固体。
将酰基氯溶解于5ml无水吡啶中，然后于0℃将形成的溶液加入至0.214g(0.658mmol)3-氨基-N-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-磺酰胺在5ml吡啶的溶液中。于0℃将反应混合物搅拌3小时，然后于室温过夜。蒸发吡啶，并将粗反应产物再次溶解于甲苯中，然后干燥浓缩。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将有机相在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，并且未经纯化或特征化直接将粗产物用于脱保护反应中。
通过相同的方法获得以下化合物：
方法E2的实施例：
实施例28：5-(3，5-二氟苯硫基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
将41.5μl三氟乙酸(0.539mmol)和分成小份的129mg(0.611mmol)三乙酰氧基硼氢化钠加入至100mg(0.35mmol)5-(3，5-二氟苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺和81mg(0.395mmol)4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醛在20ml 1∶1混合的二氯甲烷和四氢呋喃的溶液中。于室温，将反应介质搅拌16小时。加入另外部分的125μl三氟乙酸和388mg三乙酰氧基硼氢化钠，并且将反应介质搅拌另外的24小时。然后浓缩溶剂，用乙酸乙酯萃取反应介质，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。合并有机相，在硫酸镁上干燥，然后浓缩以得到黄色油状物。将该油状物在甲醇中研磨导致135mg黄色固体的分离。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)467.57。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：12.43(1H，bs，NH)，8.49(1H，d，CH芳香的)，8.47(1H，d，CH芳香的)，7.25(2H，d，CH芳香的)，7.03-7.08(1H，m，CH芳香的)，6.89(2H，d，CH芳香的)，6.76-6.77(3H，m，NH和CH芳香的)，4.34(2H，d，CH)，3.08(4H，m，CH)，2.44(4H，m，CH)，2.21(3H，s，CH3)。
根据相同的方法获得以下衍生物：
**1H NMR，DMSO-d6，实施例：28-1：12.43(1H，bs，NH)，8.49(1H，d，CH芳香的)，8.47(1H，d，CH芳香的)，7.51(1H，d，CH芳香的)，7.45(1H，m，CH芳香的)，7.27(1H，m，CH芳香的)，7.03-7.08(1H，m，CH芳香的)，7.00(1H，t，NH)，6.77-6.80(2H，m，CH芳香的)，4.63(2H，d，CH)，3.19-3.21(4H，m，CH)，2.42-2.45(4H，m，CH)，2.21(3H，s，CH3)。
方法E3的实施例
实施例29：1-(5-(3，5-二氟苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫脲
于25℃将0.507g(2.17mmol)1-(4-异硫氰酰基苯基)-4-甲基哌嗪加入至溶解于12ml无水二甲基乙酰胺中的0.540g(2.17mmol)3，5-二氟苯硫基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺中。在搅拌下将混合物于85℃放置15小时。通过添加20ml水处理反应物，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(15∶1二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂)纯化产物以得到0.156g(产率＝15％)淡棕色固体形式的1-(1-叔丁基-5-(3，5-二氟苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫脲。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)5 12.08。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：13.69(1H，bs，NH)，11.50(1H，bs，NH)，11.19(1H，bs，NH)，8.96(1H，d，CH芳香的)，8.66(1H，d，CH芳香的)，7.41(2H，d，CH芳香的)，7.10(1H，ddd，CH芳香的)，6.95(2H，d，CH芳香的)，6.89(2H，bd，CH芳香的)，3.13-3.16(4H，m，CH)，2.45-2.47(4H，m，CH)，2.23(3H，s，CH)。
实施例29-双：1-(5-(3，5-二氟苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲
于0℃将0.048g(1.19mmol)氢化钠加入至溶解于10ml无水二甲基乙酰胺中的0.200g(0.598mmol)1-叔丁基-5-(3，5-二氟苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺中。搅拌下将反应放置10分钟。然后于0℃加入0.130g(0.598mmol)1-(4-异氰酰基苯基)-4-甲基哌嗪。于室温，在搅拌下将混合物放置3小时。通过在0℃逐滴加入20ml水处理该反应，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化产物以得到0.150g(产率＝45％)淡棕色固体形式的1-(1-叔丁基-5-(3，5-二氟苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)552.21。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：8.92(1H，bs，NH)，8.58(1H，bs，NH)，8.51(1H，bs，CH芳香的)，8.30(1H，bs，CH芳香的)，7.31(2H，d，CH芳香的)，7.05(1H，m，CH芳香的)，6.83-6.85(2H，m，CH芳香的)，3.03-3.08(4H，m，CH)，2.45-2.48(4H，m，CH)，2.21(3H，s，CH)，1.76(9H，s，CH)。
将溶解于20ml TFA(三氟乙酸)的0.150g(0.272mmol)1-(1-叔丁基-5-(3，5-二氟苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲溶液回流3小时。蒸发溶剂，用饱和NaHCO3溶液稀释粗反应产物，并用乙酸乙酯萃取。将有机相在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。在甲醇中研磨获得的固体，过滤并干燥。获得110mg(82％)米黄色固体形式的1-(5-(3，5-二氟苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)：496.06。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：10.85(1H，bs，NH)，9.57(1H，bs，NH)，8.57(1H，bs，CH芳香的)，8.30(1H，bs，CH芳香的)，7.39(2H，d，CH芳香的)，6.99(1H，m，CH芳香的)，6.89(2H，d，CH芳香的)，6.70(2H，bd，CH芳香的)，3.03-3.08(4H，m，CH)，2.45-2.48(4H，m，CH)，2.21(3H，s，CH)。
方法F的实施例
方法F1的实施例：脱保护
实施例30：N-(5-(3，5-二氟苯硫基)-1-H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺
将9.08ml(65.1mmol)三乙胺加入至2g(2.96mmol)N-(5-(3，5-二氟苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)苯甲酰胺在65ml甲醇的溶液中。于65℃将反应介质加热2小时，然后于室温过夜。过滤形成的沉淀，用戊烷、用水然后用二乙醚冲洗，然后在真空下干燥以得到0.73g(43％)白色固体形式的(N-(5-(3，5-二氟苯硫基)-1-H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)580.23。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：13.59(1H，bs，NH)，10.56(1H，bs，NH)，8.61(1H，s，CH芳香的)，8.50(1H，s，CH芳香的)，8.17(1H，d，NH)，7.80(1H，d，CH芳香的)，7.07(1H，m，CH芳香的)，6.86(2H，m，CH芳香的)，6.23(1H，d，CH芳香的)，6.13(1H，d，CH芳香的)，3.79-3.82(2H，dt，CH)，3.60(1H，m，CH)，3.45-3.50(2H，m，CH)，3.21-3.33(4H，m，CH)，2.42-2.46(4H，m，CH)，2.22(3H，s，CH3)，1.91-1.94(2H，m，CH)，1.35-1.38(2H，m，CH)。
根据相同的方法获得以下衍生物：
**1H NMR，DMSO-d6，实施例：30-3：13.86(1H，bs，NH)，10.70(1H，bs，NH)，8.67(2H，bs，CH芳香的)，8.10(1H，d，NH)，7.77(1H，d，CH芳香的)，7.22(1H，m，CH芳香的)，6.95(2H，d，CH芳香的)，6.26(1H，d，CH芳香的)，6.16(1H，bs，CH芳香的)，4.85(2H，bs，CH)，3.82-3.86(2H，dt，CH)，3.70(1H，m，CH)，3.47-3.53(2H，m，CH)，3.28-3.32(4H，m，CH)，2.42-2.46(4H，m，CH)，2.20(3H，s，CH3)，1.94-1.98(2H，m，CH)，1.34-1.41(2H，m，CH)。；30-5：13.25(1H，bs，NH)，10.48(1H，bs，NH)，8.42(1H，s，CH芳香的)，8.11(1H，d，NH)，7.76(1H，d，CH芳香的)，7.00-7.10(1H，m，CH芳香的)，6.79-6.87(2H，m，CH芳香的)，6.23(1H，dd，CH芳香的)，6.12(1H，d，CH芳香的)，3.94(3H，s，CH3)，3.75-3.83(2H，m，CH)，3.63-3.71(1H，m，CH)，3.42-3.52(2H，m，CH)，3.22-3.32(4H，m，2*CH2)，2.36-2.48(4H，m，2*CH2)，2.22(3H，s，CH3)，1.88-1.97(2H，m，CH)，1.32-1.42(2H，m，CH)。30-6：13.10(1H，bs，NH)，10.38(1H，bs，NH)，8.56(1H，s，CH芳香的)，8.12(1H，d，NH)，7.75(1H，d，CH芳香的)，6.23(1H，dd，CH芳香的)，6.14(1H，d，CH芳香的)，3.97(3H，s，CH3)，3.80-3.86(2H，m，CH)，3.62-3.74(1H，m，CH)，3.40-3.55(2H，m，CH)，3.22-3.32(4H，m，2*CH2)，2.36-2.48(4H，m，2*CH2)，2.23(3H，s，CH3)，1.90-1.99(2H，m，CH)，1.32-1.45(2H，m，CH)。30-7：12.43(1H，bs，NH)，10.22(1H，bs，NH)，8.32(1H，s，CH芳香的)，8.13(1H，d，NH)，7.73(1H，d，CH芳香的)，6.37(2H，bs，NH2)，6.22(1H，dd，CH芳香的)，6.13(1H，d，CH芳香的)，3.78-3.86(2H，m，CH)，3.65-3.74(1H，m，CH)，3.44-3.54(2H，m，CH)，3.22-3.32(4H，m，2*CH2)，2.36-2.48(4H，m，2*CH2)，2.23(3H，s，CH3)，1.90-1.99(2H，m，CH)，1.32-1.45(2H，m，CH)。30-8：13.79(1H，bs，NH)，10.91(1H，bs，NH)，10.69(1H，bs，NH)，8.83(1H，s，CH芳香的)，8.76(1H，s，CH芳香的)，8.18(1H，d，NH)，7.80(1H，d，CH芳香的)，6.82-6.75(3H，m，CH芳香的)，6.26(1H，d，CH芳香的)，6.15(1H，d，CH芳香的)，3.87-3.82(2H，dt，CH)，3.72(1H，m，CH)，3.54-3.47(2H，m，CH)，3.32-3.29(4H，m，CH)，2.42-2.46(4H，m，CH)，2.28(3H，s，CH3)，1.97-1.95(2H，m，CH)，1.43-1.36(2H，m，CH)。30-13：12.99(1H，s，NH)，9.92(1H，s，NH)，8.38(1H，d，NH，J＝7.6Hz)，7.92(1H，d，CH芳香的，J＝8.4Hz)，7.84(1H，d，CH芳香的，J＝9.2Hz)，7.32(1H，d，CH芳香的，J＝8.4Hz)，7.07-7.00(3H，m，CH芳香的)，6.26(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，6.14(1H，s，CH芳香的)，4.21(2H，s)，3.82-3.76(2H，m)，3.69-3.63(1H，m)，3.48(2H，t)，3.28(4H，s)，2.46(4H，s)，2.25(3H，s)，2.00-1.90(2H，m)，1.37-1.26(2H，m)。30-14：12.96(1H，sl，NH)，9.84(1H，s，NH)，8.34(1H，d，NH，J＝7.6Hz)，7.96(1H，d，CH芳香的，J＝9.2Hz)，7.81(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.25(1H，s，CH芳香的)，7.23(1H，s，CH芳香的)，7.17(1H，t，CH芳香的)，6.96(1H，d，CH芳香的，J＝9.2Hz)，6.25(1H，d，CH芳香的，J＝7.6Hz)，6.14(1H，s，CH芳香的)，5.35(2H，s)，3.82-3.77(2H，m)，3.67(1H，sl)，3.46(2H，t)，3.29(4H，s)，2.50(4H，s)，2.29(3H，s)，1.93-1.88(2H，m)，1.35-1.25(2H，m)。30-15：13.01(1H，sl，NH)，10.11(1H，sl，NH)，7.99(1H，sl，NH)，7.97(1H，d，CH芳香的，J＝9.2Hz)，7.84(1H，d，CH芳香的，J＝8.4Hz)，7.25-7.14(3H，m，CH芳香的)，6.97(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，6.67(1H，sl，CH芳香的)，6.51(1H，d，CH芳香的，J＝8.0Hz)，5.35(2H，s，CH芳香的)，3.83-3.78(2H，m)，3.68-3.63(1H，m)，3.47(2H，t)，2.87(2H，d，J＝11.2Hz)，2.45-2.40(1H，m)，2.19(3H，s)，2.00-1.87(4H，m)，1.75-1.65(4H，m)，1.34-1.28(2H，m)。30-16：12.95(1H，sl，NH)，9.85(1H，s，NH)，8.33(1H，d，NH，J＝7.6Hz)，7.95(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.81(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.48(1H，q，CH芳香的)，7.31-7.20(2H，m，CH芳香的)，6.93(1H，d，CH芳香的，J＝9.2Hz)，6.25(1H，d，CH芳香的，J＝9.2Hz)，6.14(1H，s，CH芳香的)，5.35(2H，s)，3.81-3.76(2H，m)，3.68(1H，sl)，3.47(2H，t)，3.26(4H，s)，2.44(4H，s)，2.29(3H，s)，1.94-1.88(2H，m)，1.36-1.27(2H，m)。30-17：13.06(1H，sl，NH)，10.12(1H，sl，NH)，7.93(1H，sl，NH)，7.86(2H，d，CH芳香的，J＝8.4Hz)，7.51-7.44(1H，m，CH芳香的)，7.30-7.20(2H，m，CH芳香的)，6.90(1H，sl，CH芳香的)，6.64(1H，sl，CH芳香的)，6.49(1H，sl，CH芳香的)，5.37(2H，s，CH芳香的)，3.83-3.76(2H，m)，3.68-3.63(1H，m)，3.46(2H，t)，2.86(2H，d，J＝10.4Hz)，2.44-2.38(1H，m)，2.19(3H，s)，1.99-1.90(4H，m)，1.75-1.65(4H，m)，1.40-1.30(2H，m)。30-18：12.94(1H，sl，NH)，9.81(1H，s，NH)，8.32(1H，d，CH芳香的，J＝7.7Hz)，7.96(1H，d，CH芳香的，J＝9Hz)，7.81(1H，d，CH芳香的，J＝9Hz)，7.71(1H，d，NH)，7.51(1H，d，CH芳香的，J＝8.6Hz)，7.43(1H，dd，CH芳香的，J＝8.6Hz)，6.97(1H，d，CH芳香的，J＝8.6Hz)，6.24(1H，d，CH芳香的，J＝8.9Hz)，6.13(1H，s，CH芳香的)，5.39(2H，s)，3.82-3.74(2H，m)，3.72-3.62(1H，m)，3.46(2H，t)，3.28-3.22(4H，m)，2.46-2.40(4H，m)，2.22(3H，s)，1.95-1.87(2H，m)，1.37-1.26(2H，m)。30-19：13.01(1H，sl，NH)，10.09(1H，s，NH)，7.97(2H，d，CH芳香的，J＝9Hz)，7.83(1H，d，CH芳香的，J＝8.2Hz)，7.71(1H，dd，NH)，7.50(1H，d，CH芳香的，J＝7.4Hz)，7.43(1H，dd，CH芳香的，J＝8.6Hz)，6.98(1H，d，CH芳香的，J＝9Hz)，6.67(1H，s，CH芳香的)，6.51(1H，d，CH芳香的，J＝8.2Hz)，5.38(2H，s)，3.84-3.75(2H，m)，3.72-3.62(1H，m)，3.46(2H，t)，2.86(2H，d)，2.43(1H，m)，2.19(3H，s)，1.99-1.88(4H，m)，1.74-1.64(4H，m)，1.38-1.26(2H，m)。30-20：12.97(1H，sl，NH)，9.82(1H，s，NH)，8.32(1H，d，NH，J＝8.0Hz)，7.97(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.87(1H，s，CH芳香的)，7.80-7.76(2H，m，CH芳香的)，7.64(1H，d，CH芳香的，J＝8.4Hz)，6.96(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，6.24(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，6.13(1H，s，CH芳香的)，5.47(2H，s)，3.81-3.76(2H，m)，3.66(1H，sl)，3.46(2H，t)，3.26(4H，s)，2.43(4H，s)，2.29(3H，s)，1.93-1.88(2H，m)，1.35-1.25(2H，m)。30-21：13.03(1H，s，NH)，10.08(1H，s，NH)，8.00-7.95(2H，m，CH芳香的)，7.87-7.75(3H，m，CH芳香的)，7.63(1H，d，CH芳香的，J＝8.4Hz)，6.97(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，6.67(1H，s，CH芳香的)，6.51(1H，d，CH芳香的，J＝8.0Hz)，5.47(2H，s，CH芳香的)，3.83-3.76(2H，m)，3.68-3.64(1H，m)，3.47(2H，t)，2.87(2H，d，J＝10.4Hz)，2.45-2.40(1H，m)，2.20(3H，s)，2.00-1.87(4H，m)，1.74-1.65(4H，m)，1.36-1.25(2H，m)。30-22：12.93(1H，s，NH)，9.86(1H，s，NH)，8.70(1H，s，CH芳香的)，8.51(1H，dd，CH芳香的，J＝5.2Hz)，8.38(1H，d，NH，J＝8.0Hz)，7.96-7.90(2H，m，CH芳香的)，7.84(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.73-7.33(1H，m，CH芳香的)，6.91(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，6.27(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，6.15(1H，s，CH芳香的)，5.35(2H，s)，3.83-3.77(2H，m)，3.70-3.64(1H，m)，3.47(2H，t)，3.59(4H，s)，2.59(4H，s)，2.34(3H，s)，1.95-1.88(2H，m)，1.40-1.28(2H，m)。30-23：13.03(1H，s，NH)，10.17(1H，s，NH)，8.70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，m)。30-53：13.64(1H，s，NH)，10.20(1H，s，NH)，8.30(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，8.23(1H，d，CH芳香的，J＝8.0Hz)，8.19(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.81(1H，d，CH芳香的，J＝9.2Hz)，7.75-7.65(3H，m，CH芳香的)，6.28(1H，dd，CH芳香的，J＝8.8Hz)，6.14(1H，s，CH芳香的)，3.83-3.77(2H，m)，3.70-3.64(1H，m)，3.48(2H，t)，3.29(4H，s)，2.44(4H，s)，2.23(3H，s)，1.95-1.89(2H，m)，1.38-1.26(2H，m)。30-54：13.64(1H，sl，NH)，10.48(1H，sl，NH)，8.32(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，8.19(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.91(1H，sl，NH)，7.85(1H，d，CH芳香的，J＝8.4Hz)，7.77-7.65(3H，m，CH芳香的)，6.71(1H，s，CH芳香的)，6.54(1H，d，CH芳香的，J＝8.4Hz)，3.86-3.80(2H，m)，3.71-3.64(1H，m)，3.48(2H，t)，2.89(2H，d，J＝11.2Hz)，2.45-2.40(1H，m)，2.21(3H，s)，2.00-1.90(4H，m)，1.75-1.65(4H，m)，1.38-1.27(2H，m)。30-55：13.64(1H，s，NH)，10.16(1H，s，NH)，8.29(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，8.24(1H，d，NH，J＝7.6Hz)，8.17(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，8.09(1H，t，CH芳香的)，7.88-7.85(1H，m，CH芳香的)，7.81(1H，d，CH芳香的，J＝9.2Hz)，7.67(1H，q，CH芳香的)，6.28(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，6.14(1H，s，CH芳香的)，3.83-3.75(2H，m)，3.72-3.67(1H，m)，3.48(2H，t)，3.29(4H，s)，2.44(4H，s)，2.23(3H，s)，1.96-1.89(2H，m)，1.35-1.28(2H，m)。30-56：13.67(1H，s，NH)，10.43(1H，s，NH)，8.31(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，8.18(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，8.13-8.05(1H，m，CH芳香的)，7.92(1H，d，NH，J＝7.6Hz)，7.90-7.82(2H，m，CH芳香的)，7.66(1H，q，CH芳香的)，6.71(1H，s，CH芳香的)，6.54(1H，d，CH芳香的，J＝8.4Hz)，3.85-3.80(2H，m)，3.73-3.65(1H，m)，3.49(2H，t)，2.89(2H，d，J＝11.2Hz)，2.48-2.42(1H，m)，2.21(3H，s)，1.99-1.90(4H，m)，1.76-1.68(4H，m)，1.37-1.27(2H，m)。30-57：13.66(1H，s，NH)，10.17(1H，s，NH)，8.30(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，8.24-8.16(2H，m，CH芳香的和NH)，8.03-7.97(3H，m，CH芳香的)，7.81(1H，d，CH芳香的，J＝9.2Hz)，6.28(1H，d，CH芳香的，J＝7.2Hz)，6.14(1H，s，CH芳香的)，3.83-3.77(2H，m)，3.71-3.67(1H，m)，3.48(2H，t)，3.29(4H，s)，2.44(4H，s)，2.23(3H，s)，1.96-1.89(2H，m)，1.34-1.28(2H，m)。30-58：13.71(1H，s，NH)，10.45(1H，s，NH)，8.32(1H，d，CH芳香的，J＝9.2Hz)，8.22(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，8.02-7.96(3H，m，CH芳香的)，7.86-7.81(1H，m，NH)，7.83(1H，d，Ch芳香的)，6.71(1H，s，CH芳香的)，6.54(1H，d，CH芳香的，J＝7.6Hz)，3.85-3.78(2H，m)，3.72-3.65(1H，m)，3.48(2H，t)，2.88(2H，d，J＝11.2Hz)，2.48-2.44(1H，m)，2.21(3H，s)，1.97-1.87(4H，m)，1.76-1.70(4H，m)，1.36-1.28(2H，m)。30-59：13.69(1H，s，NH)，10.04(1H，s，NH)，8.34(1H，d，NH，J＝8.8Hz)，8.26-8.16(3H，m，CH芳香的)，7.81(1H，dd，CH芳香的，J＝8.4Hz)，7.74(1H，d，CH芳香的，J＝9.2Hz)，7.66(1H，d，CH芳香的，J＝8.4Hz)，6.24(1H，dd，CH芳香的，J＝9.2Hz)，6.10(1H，s，CH芳香的)，3.82-3.76(2H，m)，3.68-3.62(1H，m)，3.48(2H，t)，3.27(4H，s)，2.43(4H，s)，2.22(3H，s)，1.93-1.86(2H，m)，1.31-1.21(2H，m)。30-60：13.74(1H，s，NH)，10.31(1H，s，NH)，8.35(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，8.25(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，8.21(1H，s，CH芳香的)，7.85(1H，d，NH，J＝7.2Hz)，7.81(1H，dd，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.76(1H，d，CH芳香的，J＝8.0Hz)，7.66(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，6.67(1H，s，CH芳香的)，6.50(1H，d，CH芳香的，J＝8.0Hz)，3.85-3.78(2H，m)，3.68-3.62(1H，m)，3.48(2H，t)，2.87(2H，d，J＝11.2Hz)，2.46-2.40(1H，m)，2.20(3H，s)，1.97-1.87(4H，m)，1.75-1.67(4H，m)，1.32-1.24(2H，m)。30-61：13.61(1H，s，NH)，10.32(1H，s，NH)，8.71(1H，d，NH，J＝8.0Hz)，8.21(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.87(1H，d，CH芳香的，J＝9.2Hz)，7.80(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.17(1H，t，CH芳香的)，7.05-7.02(2H，m，CH芳香的)，6.29(1H，d，CH芳香的，J＝9.2Hz)，6.14(1H，s，CH芳香的)，4.93(2H，s)，3.74-3.68(3H，m)，3.43(2H，t)，3.29(4H，s)，2.44(4H，s)，2.28(3H，s)，1.90-1.84(2H，m)，1.28-1.20(2H，m)。30-62：13.67(1H，sl，NH)，10.59(1H，s，NH)，8.23(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，8.10(1H，d，NH，J＝7.6Hz)，7.92(1H，d，CH芳香的，J＝8.0Hz)，7.82(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.17(1H，t，CH芳香的)，7.05-7.02(2H，m，CH芳香的)，6.71(1H，s，CH芳香的)，6.56(1H，d，CH芳香的，J＝8.0Hz)，4.94(2H，s)，3.77-3.70(3H，m)，3.43(2H，t)，2.87(2H，d，J＝11.2Hz)，2.45-2.40(1H，m)，2.20(3H，s)，1.98-1.91(2H，m)，1.89-1.95(2H，m)，1.75-1.67(4H，m)，1.30-1.20(2H，m)。30-63：13.63(1H，sl，NH)，10.28(1H，s，NH)，8.37(1H，d，NH，J＝8.0Hz)，8.24(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.88-7.82(2H，m，CH芳香的)，7.24-7.17(3H，m，CH芳香的)，6.29(1H，d，CH芳香的，J＝9.2Hz)，6.14(1H，s，CH芳香的)，4.87(2H，s)，3.75-3.70(3H，m)，3.43(2H，t)，3.28(4H，s)，2.45(4H，s)，2.23(3H，s)，1.90-1.85(2H，m)，1.32-1.20(2H，m)。30-64：13.69(1H，sl，NH)，10.55(1H，s，NH)，8.26(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，8.05(1H，d，NH，J＝7.6Hz)，7.90(1H，d，CH芳香的，J＝8.4Hz)，7.86(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.24-7.15(3H，m，CH芳香的)，6.70(1H，s，CH芳香的)，6.56(1H，d，CH芳香的，J＝8.0Hz)，4.88(2H，s)，3.80-3.65(3H，m)，3.43(2H，t)，2.87(2H，d，J＝11.2Hz)，2.46-2.40(1H，m)，2.20(3H，s)，2.00-1.86(4H，m)，1.75-1.67(4H，m)，1.29-1.23(2H，m)。30-65：13.49(1H，sl，NH)，10.45(1H，s，NH)，9.31(1H，sl，COOH)，8.21(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，8.06(1H，sl，NH)，7.92(1H，d，CH芳香的，J＝8.4Hz)，7.57(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.17-7.11(2H，m，CH芳香的)，6.96-6.91(1H，m，CH芳香的)，6.67(1H，s，CH芳香的)，6.53(1H，d，CH芳香的，J＝8.0Hz)，4.51(1H，d，J＝13.2Hz)，4.20(1H，d，J＝13.2Hz)，3.81-3.76(2H，m)，3.71-3.62(1H，m)，3.56-3.41(4H，m)，3.08(2H，t)，2.83(3H，s)，2.45-2.40(1H，m)，2.07-2.00(2H，m)，1.95-1.86(4H，m)，1.41-1.29(2H，m)。30-66：13.62(1H，sl，NH)，10.22(1H，sl，NH)，8.36(1H，d，NH，J＝7.6Hz)，8.23(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.85(1H，d，CH芳香的，J＝9.2Hz)，7.80(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.48(1H，s，CH芳香的)，7.45-7.37(2H，m，CH芳香的)，6.29(1H，d，CH芳香的，J＝7.2Hz)，6.14(1H，s，CH芳香的)，4.97(2H，s)，3.76-3.70(3H，m)，3.44(2H，t)，3.28(4H，s)，2.44(4H，s)，2.23(3H，s)，1.91-1.86(2H，m)，1.30-1.24(2H，m)。30-67：13.67(1H，sl，NH)，10.49(1H，s，NH)，8.25(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，8.02(1H，d，NH，J＝7.2Hz)，7.89(1H，d，CH芳香的，J＝8.0Hz)，7.82(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.49(1H，t，CH芳香的)，7.45-7.35(2H，m，CH芳香的)，6.70(1H，s，CH芳香的)，6.56(1H，d，CH芳香的，J＝8.0Hz)，4.97(2H，s)，3.78-3.64(3H，m)，3.44(2H，t)，2.88(2H，d，J＝11.2Hz)，2.45-2.40(1H，m)，2.20(3H，s)，1.98-1.86(4H，m)，1.76-1.66(4H，m)，1.32-1.22(2H，m)。30-68：13.46(1H，s，NH)，10.36(1H，s，NH)，8.21(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，8.00(1H，d，NH，J＝7.6Hz)，7.86(1H，d，CH芳香的，J＝8.4Hz)，7.59(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.43-7.33(2H，m，CH芳香的)，7.28(1H，s，CH芳香的)，6.69(1H，s，CH芳香的)，6.54(1H，d，CH芳香的，J＝7.6Hz)，4.58(1H，d，J＝12.8Hz)，4.30(1H，d，J＝12.8Hz)，3.78-3.75(2H，m)，3.70-3.65(1H，m)，3.46(2H，t)，2.92-2.88(2H，m)，2.45-2.40(1H，m)，2.24(3H，s)，2.05-1.95(2H，m)，1.93-1.89(2H，m)，1.77-1.70(4H，m)，1.34-1.24(2H，m)。(ND：未确定)。：
实施例30-二：(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(5-(3，5-二氟苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺
将876μl(20当量)三乙胺加入至238mg(0.314mmol)(S)-N-(5-(3，5-二氟苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-2-(2，2，2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)-4-(3-(2，2，2-三氟乙酰氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺在6ml甲醇的溶液中。于65℃将反应介质搅拌4小时。恢复至室温后，加入8ml正丁醇和260mg(6当量)碳酸钾。于80℃将反应介质搅拌24小时。恢复至室温后，蒸发溶剂，加入水，并用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法(8∶2二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂)纯化残余物以得到87mg(产率＝49％)棕色粉末形式的(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(5-(3，5-二氟苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)566.24。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：10.46(1H，bs，NH)，8.60(1H，s，CH芳香的)，8.50(1H，s，CH芳香的)，8.26(1H，d，NH)，7.78(1H，d，CH芳香的)，7.08(1H，t，CH芳香的)，6.86(2H，d，CH芳香的)，5.86(1H，dd，CH芳香的)，5.71(1H，d，CH芳香的)，3.80-3.88(2H，m，CH)，3.63-3.70(2H，m，CH)，3.40-3.55(5H，m，CH)，3.01-3.08(1H，m，CH)，2.08-2.13(1H，m，CH)，1.92-1.99(2H，m，CH3)，1.76-1.82(1H，m，CH)，1.30-1.41(2H，m，CH吡喃酮)。
方法F2的实施例：还原
实施例31：N-(5-(3，5-二氟苯乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺
将10mg 10％Pd/C加入至100mg(0.175mmol)N-(5-((3，5-二氟苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺在10ml四氢呋喃和5ml甲醇的混合物的溶液中，然后将反应介质置于氢气气氛下。于室温将反应混合物搅拌12小时，然后在硅藻土上过滤并浓缩。分离到62mg(产率＝60％)白色固体形式的N-(5-(3，5-二氟苯乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)576.23。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：13.14(1H，bs，NH)，10.32(1H，bs，NH)，8.40(1H，d，CH芳香的)，8.22(1H，d，NH)，7.96(1H，d，CH芳香的)，7.80(1H，d，CH芳香的)，7.03-6.98(3H，m，CH芳香的)，6.23(1H，d，CH芳香的)，6.16(1H，bs，CH芳香的)，3.84-3.81(2H，dt，CH)，3.70(1H，m，CH)，3.52-3.46(2H，m，CH)，3.04-2.93(4H，m，CH)，2.59-2.69(4H，m，CH)，2.42-2.46(4H，m，CH)，2.38(3H，s，CH3)，1.96-1.93(2H，m，CH)，1.40-1.33(2H，m，CH)。
根据相同的方法获得以下衍生物：
**1H NMR，dmso-d6，实施例：31-1：13.68(1H，sl，NH)，10.11(1H，s，NH)，8.52(1H，s，CH芳香的)，8.35(1H，dl，NH)，7.82(1H，d，CH芳香的，J＝9Hz)，7.05-6.97(3H，m，CH芳香的)，6.27(1H，dd，CH芳香的)，6.14(1H，s，CH芳香的)，3.83-3.76(2H，m)，3.74-3.64(1H，m)，3.47(2H，t)，3.32-3.20(6H，m)，3.07(2H，dd)，2.44(4H，dd)，2.23(3H，s)，1.91(2H，d)，1.38-1.27(2H，m)。
实施例32：5-(3，5-二氟苯硫基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
在氩气下，于0℃，将100mg(0.173mmol)N-(5-(3，5-二氟苯硫基)-1-H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺分成小份加入至19.64mg(0.518mmol)LiAlH4在3ml无水四氢呋喃的溶液中。于90℃将反应混合物加热15小时。然后加入另外部分的20mg LiAlH4并于90℃将反应介质搅拌5小时。然后，于0℃将45μl水加入至反应混合物中，接着加入45μl氢氧化钠(15重量％)和最后加入120μl水。于25℃将反应混合物搅拌1小时，然后在硅藻土上过滤。蒸发溶剂后，通过色谱法纯化粗产物。获得16.80mg(17％)黄色固体形式的5-(3，5-二氟苯硫基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)566.68。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：12.57(1H，bs，NH)，8.45(2H，d，CH芳香的)，6.97-7.06(2H，m，CH芳香的)，6.73-6.75(2H，m，CH芳香的)，6.65(1H，t，NH)，6.13-6.19(2H，m，CH芳香的)，4.98(1H，d，NH)，4.30(2H，m，CH2)，3.73-3.77(2H，m，CH)，3.60(1H，m，CH)，3.45-3.50(2H，m，CH)，3.04(4H，m，CH)，2.42(4H，m，CH)，2.18(3H，s，CH3)，1.80-1.83(2H，m，CH)，1.27-1.32(2H，m，CH)。
根据相同的方法获得以下衍生物：
实施例33：2-(4-氨基苯基)-N-(5-(3，5-二氟苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)乙酰胺
将152mg(2.72mmol)铁和70mg(1.3mmol)氯化铵在100μl水中的溶液加入至0.24g(0.544mmol)N-(5-(3，5-二氟苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-2-(4-硝基苯基)乙酰胺在10ml 2∶1乙醇/水混合物的溶液中。将数滴乙酸加入至该混合物并将其于60℃加热4小时。冷却并浓缩溶剂后，用乙酸乙酯萃取粗反应物，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应物。合并有机相，在硫酸镁上干燥，然后浓缩。通过硅胶色谱法(DCM/MeOH)纯化粗产物以得到11mg(4％)棕色固体形式的2-(4-氨基苯基)-N-(5-(3，5-二氟苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)乙酰胺。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)412.09。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：13.60(1H，bs，NH)，10.96(1H，bs，NH)，8.68(1H，d，CH芳香的)，8.55(1H，d，CH芳香的)，7.06(1H，m，CH芳香的)，6.98(2H，d，CH芳香的)，6.79(2H，m，CH芳香的)，6.50(2H，m，CH芳香的)，4.92(2H，s，NH)，3.51(2H，m，CH2)。
方法F3的实施例：硫化物的氧化
实施例34：5-(3，5-二氟苯基磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
于0℃，将663mg(1.078mmol)过硫酸氢钾在1.1ml水中的溶液加入至300mg(1.078mmol)5-(3，5-二氟苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺在10ml 1∶1混合的四氢呋喃和甲醇的溶液中。于室温将反应混合物搅拌16小时。然后，于0℃加入另外部分的663mg过硫酸氢钾，并且将反应介质于室温搅拌24小时。蒸发溶剂，并且用碳酸氢钠溶液稀释反应介质，用乙酸乙酯萃取，在MgSO4上干燥，然后浓缩以得到340mg(81％)黄色固体形式的5-(3，5-二氟苯基磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)311.03。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：12.72(1H，bs，NH)，8.92(1H，d，CH芳香的)，8.84(1H，d，CH芳香的)，7.89-8.01(1H，d，CH芳香的)，7.62-7.80(2H，m，CH芳香的)，6.06(2H，bs，NH)。
通过该方法还获得以下化合物：
**1H NMR，DMSO-d6，实施例：33-2：12.64(1H，bs，NH)，8.56(1H，d，CH芳香的)，8.49(1H，d，CH芳香的)，7.24(1H，ddd，CH芳香的)，6.94(2H，bd，CH芳香的)，6.03(2H，bs，NH)，4.80(2H，s，CH)。(ND：未确定)。
可选择地，在氧化反应之前可以进行保护步骤，然后是脱保护步骤，其可以导致相应的砜类化合物或亚砜类化合物的制备。
实施例34-二：5-(3，5-二氟苯基亚磺酰基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡嗪-3-胺
在氩气下，将0.55mL三乙胺和22mg 4-二甲基氨基吡啶加入至500mg(1.790mmol)5-(3，5-二氟苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-胺在10mL四氢呋喃的溶液中。于0℃搅拌该溶液，加入0.915mL二碳酸二叔丁酯并将反应介质搅拌过夜。将水性部分加入至反应介质中，然后用乙酸乙酯将其萃取。将有机相在MgSO4上干燥，并在真空中浓缩以得到粗产物，其未经进一步纯化而用于氧化步骤。
于0℃，将得到的粗产物溶解于10mL 1∶1混合的四氢呋喃和甲醇中，然后加入1.103g(1.794mmol)过硫酸氢钾在2mL水中的溶液。于室温将反应介质搅拌16小时。然后加入另外部分的550mg过硫酸氢钾，并且于室温将反应介质搅拌5小时。蒸发溶剂并用碳酸氢钠溶液稀释反应介质，用乙酸乙酯萃取，在硫酸镁上干燥并浓缩以生成相应的砜和亚砜的混合物，其未经进一步纯化而用于脱保护步骤。
于0℃，将在4mL无水THF中的0.373mL TFA加入至600mg之前获得的混合物在6mL二氯甲烷的溶液中。将混合物于室温搅拌1小时并加入另外部分的4mL THF中的4当量的TFA。搅拌1小时后，重复该操作，并且搅拌反应介质总共3小时45分钟。蒸发溶剂并用碳酸钾溶液稀释反应介质，用乙酸乙酯萃取，在硫酸镁上干燥并浓缩以得到1∶1混合的5-(3，5-二氟苯基磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-胺和5-(3，5-二氟苯基亚磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-胺。该混合物未经进一步纯化而在接下来的步骤中使用。
通过该方法还得到以下化合物：
**1H NMR，DMSO-d6，实施例：34-2-1：12.31(1H，sl，NH)，8.08-8.18(1H，m，CH芳香的)，8.05(1H，d，CH芳香的，J＝11.6Hz)，7.97(1H，d，CH芳香的，J＝11.6Hz)，7.87-7.93(1H，m，CH芳香的)，7.64-7.76(1H，m，CH芳香的)，5.81(2H，sl，NH2)。34-2-2：12.32(1H，sl，NH)，7.94-8.11(5H，m，CH芳香的)，5.85(2H，sl，NH2)。34-2-3：12.34(1H，sl，NH)，8.27(1H，s，CH芳香的)，8.12(1H，d，CH芳香的，J＝11.6Hz)，8.01(1H，d，CH芳香的，J＝11.6Hz)，7.82-7.89(1H，m，CH芳香的)，7.67(1H，d，CH芳香的，J＝11.2Hz)，5.70(2H，sl，NH2)。34-2-4：12.28(1H，sl，NH)，7.89(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.68(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.21(1H，m，CH芳香的)，6.91-6.97(2H，m，CH芳香的)，5.87(2H，s，NH2)，4.94(2H，s，CH)。34-2-5：12.28(1H，sl，NH)，7.89(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.68(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.20-7.25(2H，m，CH芳香的)，7.10-7.15(1H，m，CH芳香的)，5.84(2H，s，NH2)，4.87(2H，s，CH)。34-2-6：12.04(1H，s，NH)，7.87(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.40(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.10-7.25(2H，m，CH芳香的)，6.90-6.97(1H，m，CH芳香的)，5.61(2H，s，NH2)，4.47(1H，d，CH，J＝13.2Hz)，4.18(1H，d，CH，J＝13.2Hz)。34-2-7：12.28(1H，s，NH)，7.89(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.64(1H，d，CH芳香的，J＝8.8Hz)，7.40-7.50(3H，m，CH芳香的)，5.81(2H，s，NH2)，4.96(2H，s，CH)。
方法F4的实施例：脱甲基
实施例35：N-(5-(3，5-二氟苯硫基)-6-羟基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺
于0℃，将443μl(3当量)1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液加入至90mg(0.148mmol)N-(5-(3，5-二氟苯硫基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺(实施例18)在4ml 1，2-二氯乙烷的溶液中。于60℃将反应介质搅拌3小时，然后在冰浴中冷却后加入甲醇。蒸发溶剂，并且将残余物再次溶解于甲醇和乙酸乙酯的混合物中。过滤形成的固体，将其再次溶解于3ml四氢呋喃中并将其加入至1N苏打溶液中。于室温将反应介质搅拌18小时。将溶液的pH调节至8-9并用乙酸乙酯萃取水相。将有机相在硫酸镁上干燥并在硅胶柱上(二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂)纯化粗产物以得到21mg(24％)黄色粉末形式的N-(5-(3，5-二氟苯硫基)-6-羟基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺。
LCMS(EI，m/z)：(M+1)596.13。
1H NMR：δH ppm(400MHz，DMSO)：12.96(1H，宽的平坦单峰)，12.02(1H，宽的平坦单峰)，10.64(1H，bs，NH)，8.46(1H，bs)，8.09(1H，bs)，7.72(1H，d，CH芳香的)，6.97-7.10(1H，m，CH芳香的)，6.60-6.74(2H，m，CH芳香的)，6.28(1H，dd，CH芳香的)，6.13(1H，d，CH芳香的)，3.80-3.90(2H，m，CH吡喃酮)，3.65-3.77(1H，m，CH吡喃酮)，3.50(2H，t，CH吡喃酮)，3.25-3.32(4H，m，2*CH2)，2.37-2.45(4H，m，2*CH2)，2.22(3H，s，CH3)，1.91-2.00(2H，m，CH吡喃酮)，1.28-1.43(2H，m，CH吡喃酮)。
II.根据本发明的化合物的生物试验
-测定抑制ALK激酶的试验
在搅拌下，用0.1mg/ml GST-PLCγ1基质(纯化的重组形式)在磷酸盐缓冲剂中(PBS，pH 7.4)(100μl/孔)孵育视图板型(ViewPlate)微孔板(Packard)一小时。然后用在PBS缓冲剂(pH 7.4)中含有5％牛血清白蛋白(BSA)(Sigma)的封闭溶液饱和该板。
在将根据本发明的化合物加至需要的最终浓度(典型地在30μM至10nM之间的范围内)后，通过向反应缓冲剂中加入180ng/ml ALK进行反应，所述反应缓冲剂含有13mM Tris，pH 7.5(Sigma)；6.5mM MgCl2(Merck)；0.65mM二硫苏糖醇(DTT)(Acros)；39mMβ-甘油磷酸钠(TCI)；0.65mM原钒酸钠(Sigma)；和250μMATP(Sigma)。于30℃在搅拌下进行孵育30分钟。
在搅拌下，在0.1％PBS/吐温-20缓冲剂(Sigma)中洗涤三次后，将抗磷酸酪氨酸抗体在搅拌下孵育一小时，所述抗磷酸酪氨酸抗体与在5mg/ml PBS/BSA缓冲剂中稀释至1/1000的HRP(UBI)偶联。在0.1％PBS/吐温-20中新鲜洗涤三次后，用100μl SuperSignal ELISA混合物(Pierce)孵育板孔两分钟。
使用光度计(SpectraMax M5e，Molecular Devices)在发冷光模式中读取信号。
通过基于S形剂量/响应关系模式的非线性回归确定IC50，其中希尔系数作为变量，根据提供的算法在GraphPad软件包上进行。
-测定抑制细胞(Karpas 299)增殖的试验
通过ATPlite技术(Perkin Elmer)测定根据本发明的化合物的抗增殖活性。
在第一天，将非粘连的人类间变性大细胞淋巴瘤细胞(Karpas 299)在与用于评价化合物所需要的72小时的对数生长相容的浓度下，在96孔板(300,000个细胞/ml)中孵育。在第一天处理所有细胞，然后于37℃在5％CO2的气氛下将其置于孵育箱中。在第四天通过分析释放的ATP(其是活细胞的特征)评估细胞活力。通过基于S形剂量/响应关系模式的非线性回归确定IC50，其中希尔系数作为变量，根据提供的算法在GraphPad软件包上进行。
用本发明化合物得到的这两个试验的结果示于下表：
(ND：未确定)
-体内药理活性
描述的和测试的分子展现了显著的体内抗肿瘤活性，其通过特别宽的治疗指数以意想不到的方式表示出来，因此提示这些化合物是特别耐受良好的。通过评价化合物在人类间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)肿瘤模型上的体内作用证明抗肿瘤活性。将化合物按照日程表以各种剂量口服施用于具有ALCL肿瘤皮下移植的小鼠。在研究过程中定期测定肿瘤的大小，并且每周称量动物体重数次以确认任何副作用。如果一个化合物引起ALCL肿瘤生长的抑制达到至少58％，则宣布该化合物是有活性的。数个本发明的化合物，特别是分子30和30-9引起100％的肿瘤生长的抑制，没有副作用，其对应于肿瘤的完全消退。
此外，描述的和测试的分子具有看起来相当良好的总体药理学性质。尤其是，在体内施用后，它们以持久的方式聚集在实验肿瘤中。为此，ALCL肿瘤被皮下移植于小鼠中，然后当肿瘤达到约70-130mm3的大小时，口服施用治疗活性剂量的化合物。施用化合物后，在各种时间点摘除肿瘤，然后磨碎。然后，通过使用UV和质谱的色谱法分析考察取样的ALCL肿瘤中化合物的存在。
-测定激酶的平板抑制的试验：
通过Millipore制备这些激酶，并根据生产商的方案筛选这些激酶。
结果示于下表：

Claims (26)

1.一种以下通式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其互变异构体，或其立体异构体或其以任意比例的立体异构体的混合物，
其中：
-Y1代表CH基团，
-Y2代表C-X-Ar基团，
-Y3代表C-W基团，
-Y4代表氮原子，
-Ar代表苯基，其任选被一个或多个选自：卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代硫代烷氧基、CN、NO2、OR11、SR12、NR13R14、CO2R15、CONR16R17、SO2R18、SO2NR19R20、COR21、NR22COR23、NR24SO2R25、和R26NR27R28的基团取代，
-X代表选自：O、S、NR4、CH2、或CH2CH2的二价基团，
-W代表R5、SR5、OR5或NR5R6基团，
-U代表CH2或NH基团，
-V代表C(O)或CH2，
-n代表0，
-R1代表以下基团之一：
H、
-R2代表具有5或6个成员的杂环，所述杂环含有一个或两个氮原子且任选地被(C1-C6)烷基或NH2取代，
-R3代表氢原子，
-R4、R11至R25和R27至R28每一个彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基基团，
-R5和R6每一个彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基基团，和
-R26代表(C1-C6)烷基基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述立体异构体的混合物是对映异构体的混合物。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于所述对映异构体的混合物是外消旋混合物。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于X代表选自：S、NR4、CH2、和CH2CH2的二价基团。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于X代表选自：S、CH2、和CH2CH2的二价基团。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于Ar代表苯基，其任选地被一个或多个选自：卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代硫代烷氧基、CN、NO2、OR11、SR12、NR13R14、CO2R15、CONR16R17、SO2R18、SO2NR19R20、COR21、NR22COR23和NR24SO2R25的基团取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于Ar代表苯基，其任选地被一个或多个选自：卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和CONR16R17的基团取代。
8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于Ar代表选自以下的基团：
9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于V＝C(O)。
10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R2代表任选地被(C1-C6)烷基或NH2取代的杂环，所述杂环为哌嗪、哌啶或吡咯烷。
11.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R2代表以下基团之一：
12.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于其选自以下化合物：
13.根据权利要求1所述的化合物在制备旨在治疗癌症、炎症和神经退行性疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于所述神经退行性疾病是阿尔茨海默病。
15.根据权利要求1所述的化合物在制备激酶抑制剂中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其特征在于所述激酶是ALK、Abl和/或c-Src。
17.根据权利要求1所述的化合物在制备旨在治疗与激酶相关的疾病的药物中的用途。
18.根据权利要求17所述的用途，其特征在于所述激酶是ALK、Abl和/或c-Src。
19.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1所述的式(I)的化合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其进一步包含至少一种其它活性成分。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其特征在于所述其它活性成分是抗癌剂。
22.一种用于同时、分开或连续使用的作为组合产品的药物组合物，其包含：
i)至少一种根据权利要求1所述的式(I)的化合物，和
ii)至少一种其它活性成分。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其特征在于所述其它活性成分是抗癌剂。
24.一种制备根据权利要求1所述的式(I)的化合物的方法，其中V＝C(O)，所述方法包含以下连续的步骤：
(a1)将下式(A)的化合物与下式(B)的化合物偶联以得到下式(C)的化合物：
其中，Y1、Y2、Y3和Y4如权利要求1中所定义，并且R29代表氢原子或N保护基团，
其中，R1、R2、U和n如权利要求1中所定义，V＝C(O)，和R30＝OH或离去基团，
其中，Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、U和n如权利要求1中所定义，R29如上所定义，和V＝C(O)，
(b1)任选地用R3基团取代与在前述步骤中获得的式(C)化合物的V连接的氮原子上的H和/或将带有代表N保护基团的R29基团的氮原子脱保护以得到其中V＝C(O)的式(I)的化合物，
(c1)任选地形成在前述步骤中获得的式(I)的化合物的盐以得到其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于所述离去基团是Cl。
26.一种制备根据权利要求1所述的式(I)的化合物的方法，其中V＝CH2，所述方法包含以下连续的步骤：
(a2)如权利要求24中所定义的式(A)的化合物与下式(D)的醛之间的还原胺化反应以得到下式(E)的化合物：
其中，R1、R2、U和n如权利要求1中所定义，
其中Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、U和n如权利要求1中所定义和R29如权利要求24中所定义，
(b2)任选地将带有代表N保护基的R29基团的氮原子脱保护和/或用R3基团取代与在前述步骤中获得的式(E)化合物的V连接的氮原子上的H以得到其中V＝CH2的式(I)的化合物，和
(c2)任选地形成在前述步骤中获得的式(I)的化合物的盐以到其药学上可接受的盐。
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