CN103328005A - 基于将到抗体的佐剂直接靶向抗原呈递细胞的新型疫苗佐剂 - Google Patents
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Abstract
本文中公开了一种用佐剂组合物增强免疫应答的组合物和方法，所述组合物包括：缀合于TLR激动剂的至少一部分的抗树突细胞（DC）特异性抗体或其片段；和药学上可接受的载体。缀合物和激动剂分别包括这样的量，以使两者之一与两者中的另一者结合时能够在需要免疫刺激的人或动物受试者中有效地产生免疫应答。
Description
发明技术领域
总体来说，本发明涉及树突细胞（DC）靶向疫苗，更具体地，涉及通过直接将佐剂（如TLR配体）直接地连接于DC靶向疫苗以增强疫苗效力。
背景技术
在不限制本发明范围的前提下，将本发明的背景与新型佐剂、树突细胞（DC）疫苗和用于增强对DC疫苗的免疫应答的策略结合描述。
第20090004194号美国专利申请公开（Kedl，2007）涉及促进抗原特异性细胞免疫的新型蛋白和DNA缀合物。这些多肽缀合物和DNA缀合物作为免疫佐剂用于治疗包括癌症、传染病、自身免疫病、过敏性和炎性疾病的各种慢性病。Kedl的发明公开了包含TLR/CD40/激动剂和任选的抗原组合的融合蛋白和DNA缀合物。还教导了这些蛋白和DNA缀合物作为免疫佐剂和作为疫苗用于治疗各种慢性疾病的应用。
第20080220011号美国专利申请公开（Steven，2008）提供了一种融合蛋白，所述融合蛋白包含鞭毛蛋白佐剂和肿瘤抗原。还提供了包含鞭毛蛋白佐剂和肿瘤抗原的组合物。该发明进一步提供了药物制剂和用于诱导针对肿瘤抗原的免疫应答的方法和治疗受试者中的肿瘤的方法。
第20080248068号美国专利申请公开（Ljunggren等人，2008）涉及鞭毛蛋白和其作为疫苗接种佐剂的使用。该发明能够用于疫苗制剂中以提高对施用于相同区域的任意其它抗原的免疫。该抗原可施用于与鞭毛蛋白相同的构建体中或施用于相同区域的任意其它制剂中。供选择地，鞭毛蛋白能用于刺激针对在特异部位表达的抗原的免疫。鞭毛蛋白还能用于诱导局部炎症，目的是建成炎症模型。
授予Sotomayor和Suarez的第7,404,963号美国专利（2008）提供了诱发免疫应答，特别是针对肿瘤抗原的免疫应答有用的佐剂、疫苗和相关方法。根据Sotomayor的发明，当鞭毛蛋白与致耐受性的抗原联合给药时，能够抑制耐受性。该效果可能是通过鞭毛蛋白在保持IL-10低水平时，诱导IL-12的能力介导的。此外，可通过使用鞭毛蛋白表达细胞以缓释的方式提供鞭毛蛋白。优选地，如此处理该鞭毛蛋白表达细胞以使其不能够复制但留存表达鞭毛蛋白的能力，所述处理如致死性辐照。
发明内容
本发明描述了基于将具有抗体的佐剂直接靶向抗原呈递细胞来制备新型疫苗佐剂的组合物和方法。发现本发明能通过将佐剂（如TLR配体）直接连接于DC靶向疫苗来增强疫苗效力。如本文所示，本发明的组合物和方法广泛适用于所有的DC靶向疫苗并且能扩展到制备具有出乎意料的新特性的佐剂。
在一个实施方案中，本发明公开了佐剂组合物，该佐剂组合物包括缀合于TLR激动剂的抗树突细胞（DC）特异性抗体或其结合片段；和至少一种抗原，其中该抗原和该激动剂在需要免疫刺激的人或动物受试者中有效地产生免疫应答。
在上文中描述的DC特异性抗体或片段选自抗-DCIR、第I类MHC、第II类MHC、CD1、CD2、CD3、CD4、CD8、CD11b、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD29、CD31、CD40、CD43、CD44、CD45、CD54、CD56、CD57、CD58、CD83、CD86、CMRF-44、CMRF-56、DCIR、DC-ASPGR、CLEC-6、CD40、BDCA-2、MARCO、DEC-205、甘露糖受体、朗格汉斯蛋白（Langerin）、DECTIN-1、B7-1、B7-2、IFN-γ受体和IL-2受体、ICAM-1、Fcγ受体、LOX-1或ASPGR。在一方面中，上述组合物还包括选自人类免疫缺陷病毒（HIV）抗原的抗原肽和选自gag、pol和env基因、Nef蛋白、反转录酶、HIV串联肽（Hipo5）、PSA（KLQCVDLHV）-四聚体、HIV gag衍生的p24-PLA HIV gag p24（gag）和其它HIV组分、肝炎病毒抗原、流感病毒抗原的基因产物和选自血凝素、神经氨酸酶、来自H1N1流感病毒株的甲型流感血凝素HA-1、HLA-A201-FluMP（58-66）肽（GILGFVFTL）的四聚体和禽流感（HA5-1）、来自热纤梭菌（C.thermocellum）的锚定结构域（dockerin domain）、麻疹病毒抗原、风疹病毒抗原、轮状病毒抗原、巨细胞病毒抗原、呼吸道合胞病毒抗原、单纯疱疹病毒抗原、水痘带状疱疹病毒抗原、日本脑炎病毒抗原、狂犬病病毒抗原的肽，或其组合和修饰。在另一个方面中，该组合物还包括选自一种或多种细菌抗原的抗原肽，其中所述细菌抗原包括来自芽孢杆菌属（Bacillus）、埃希氏杆菌属（Escherichia）、李斯特菌属（Listeria）、奈瑟氏菌属（Neisseria）、诺卡氏菌属（Nocardia）、沙门氏菌属（Salmonella）、葡萄球菌属（Staphylococcus）、链球菌属（Streptococcus）的抗原，或其组合和修饰。
在再一方面中，该组合物还包括选自癌肽（cancer peptide）的抗原肽，所述癌肽选自肿瘤相关抗原，包括来自白血病和淋巴瘤、神经肿瘤如星形细胞瘤或胶质母细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、头颈癌、胃肠道肿瘤、胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、泌尿生殖系统肿瘤如宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、阴道癌、睾丸癌、前列腺癌或阴茎癌、骨肿瘤、血管瘤、或嘴唇、鼻咽、咽和口腔、食道、直肠、胆囊、胆道、喉、肺和支气管、膀胱、肾、脑和神经系统的其他部分、甲状腺的癌症、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病的抗原。在一个具体的方面中，所述肿瘤相关抗原选自CEA、前列腺特异性抗原（PSA）、HER-2/neu、BAGE、GAGE、MAGE1-4、6和12、MUC（粘液素）（如MUC-1、MUC-2等）、GM2和GD2神经节苷脂、ras、myc、酪氨酸酶、MART（黑色素瘤抗原）、MARCO-MART、细胞周期蛋白B1、细胞周期蛋白D、Pmel17（gp100）、GnT-V内含子V序列（N-乙酰葡糖胺基转移酶V内含子V序列）、前列腺Ca psm、前列腺血清抗原（PSA）、PRAME（黑色素瘤抗原）、β-连环蛋白、MUM-1-B（黑色素瘤泛在突变基因产物）、GAGE（黑色素瘤抗原）1、BAGE（黑色素瘤抗原）2-10、c-ERB2（Her2/neu）、EBNA（EB病毒核抗原）1-6、gp75、人类乳头状瘤病毒（HPV）E6和E7、p53、肺耐药蛋白（LRP）、Bcl-2、和Ki-67。
在涉及本发明的组合物的其它方面中，DC-特异性抗体是人源化的。在另一个方面中，该TLR激动剂包括来自肠道沙门氏菌（Salmonellaenterica）的鞭毛蛋白、来自霍乱弧菌（Vibrio cholerae）的鞭毛蛋白、任意其它TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR9激动剂，或其任意组合或修饰中的至少一种。在再一个方面中，该抗原缀合于抗体和TLR激动剂。在另一个方面中，该抗原和抗体是单一融合蛋白。在另一个方面中，该抗体包括轻链、重链，或重链和轻链中的至少一种。
在另一个实施方案中，本发明提供了疫苗组合物，所述疫苗组合物包括：（i）抗原和（ii）佐剂，其中所述佐剂包括以在需要免疫刺激的人类或动物受试者中有效地产生免疫应答的量缀合于TLR激动剂的至少一个部分的抗树突细胞（DC）特异性抗体或其片段。在上文的疫苗中使用的DC特异性抗体或片段选自抗-DCIR、第I类MHC、第II类MHC、CD1、CD2、CD3、CD4、CD8、CD11b、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD29、CD31、CD40、CD43、CD44、CD45、CD54、CD56、CD57、CD58、CD83、CD86、CMRF-44、CMRF-56、DCIR、DC-ASPGR、CLEC-6、CD40、BDCA-2、MARCO、DEC-205、甘露糖受体、朗格汉斯蛋白、DECTIN-1、B7-1、B7-2、IFN-γ受体和IL-2受体、ICAM-1、Fcγ受体、LOX-1或ASPGR。所述疫苗组合物还包括经选择的抗原肽。能用于本发明的疫苗组合物的抗原肽的非限定性实例已在之前描述。该疫苗组合物还包括选自一种或多种细菌抗原的抗原肽。非限定性细菌抗原的列表在上文中已有描述。在另一方面中，该疫苗还包括选自癌肽的抗原肽，该癌肽选自肿瘤相关抗原，所述肿瘤相关抗原包括之前描述的抗原。
在再一个方面中，该组合物还包括选自肿瘤相关抗原的抗原肽，所述肿瘤相关抗原选自CEA、前列腺特异性抗原（PSA）、HER-2/neu、BAGE、GAGE、MAGE1-4、6和12、MUC（粘液素）（如MUC-1、MUC-2等）、GM2和GD2神经节苷脂、ras、myc、酪氨酸酶、MART（黑色素瘤抗原）、MARCO-MART、细胞周期蛋白B1、细胞周期蛋白D、Pmel17（gp100）、GnT-V内含子V序列（N-乙酰葡糖胺基转移酶V内含子V序列）、前列腺Ca psm、前列腺血清抗原（PSA）、PRAME（黑色素瘤抗原）、β-连环蛋白、MUM-1-B（黑色素瘤泛在突变基因产物）、GAGE（黑色素瘤抗原）1、BAGE（黑色素瘤抗原）2-10、c-ERB2（Her2/neu）、EBNA（EB病毒核抗原）1-6、gp75、人类乳头状瘤病毒（HPV）E6和E7、p53、肺耐药蛋白（LRP）、Bcl-2、和Ki-67。在一个方面中，DC特异性抗体是人源化的。在另一个方面中，该TLR激动剂包括来自肠道沙门氏菌的鞭毛蛋白、来自霍乱弧菌的鞭毛蛋白、任意其它TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR9激动剂，或其任意组合或修饰中的至少一种。在再一个方面中，该抗原缀合于抗体和TLR激动剂。在另一个方面中，该抗原和抗体是单一融合蛋白。在再一个方面中，该抗体包括轻链、重链，或重链和轻链中的至少一种。
在再一个实施方案中，本发明公开了通过抗原呈递细胞提高抗原呈递有效性的方法，该方法包括：用组合物接触抗原呈递细胞，所述组合物包括：（i）抗原和（ii）佐剂，其中佐剂包括缀合于TLR激动剂的抗树突细胞（DC）特异性抗体或其结合片段；其中以在需要免疫刺激的人类或动物受试者中能有效地产生免疫应答的量提供所述抗原和佐剂。通过抗原呈递细胞提高抗原呈递有效性的离体方法在之前的第20100135994号美国专利申请公开（Banchereau等人，2010）和序列号为13/100,684的美国专利申请（Banchereau等人，2011）中已有描述，将其相关部分引入本文作为参考。
在一个方面中，该DC特异性抗体或片段选自抗-DCIR、第I类MHC、第II类MHC、CD1、CD2、CD3、CD4、CD8、CD11b、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD29、CD31、CD40、CD43、CD44、CD45、CD54、CD56、CD57、CD58、CD83、CD86、CMRF-44、CMRF-56、DCIR、DC-ASPGR、CLEC-6、CD40、BDCA-2、MARCO、DEC-205、甘露糖受体、朗格汉斯蛋白、DECTIN-1、B7-1、B7-2、IFN-γ受体和IL-2受体、ICAM-1、Fcγ受体、LOX-1或ASPGR。在一个相关方面中，DC特异性抗体选自SEQ ID NO.：7和9、11和13、15和17、19和21、23和25、27和29、31和33、35和37、39和41、43和45、47和49、51和53、55和57、59和61、63和65、67和69、71和73、75和77、79和81、83和85、87和89、91和93、95和97、99和101、1-3和105、107和109、111和113、115和117、119和121、123和125、127和129、131和132、133和134的序列对。
在一个方面中，所述组合物还包括抗原肽，该抗原肽的非限定性实例在之前已有描述。在另一个方面中，该组合物还包括如之前描述的选自癌肽的抗原肽。所述抗原肽选自肿瘤相关抗原。肿瘤相关抗原的非限定性实例在上文中已有描述。
在所述方法的相关方面中，该DC特异性抗体是人源化的，并且该组合物经口、经鼻、局部或作为注射剂（所述注射剂选自皮内的、粘膜内的、皮下的、静脉内的、腹膜内的、肌内的和静脉注射剂）给予人或动物受试者。在一个方面中，该TLR激动剂包括来自肠道沙门氏菌的鞭毛蛋白、来自霍乱弧菌的鞭毛蛋白、任意其它TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR9激动剂，或其任意组合或修饰中的至少一种。在另一个方面中，该抗原缀合于抗体和TLR激动剂。在再一个方面中，抗原和抗体是单一融合蛋白。在另一个方面中，抗体包括轻链、重链、或重链和轻链中的至少一种。
本发明还提供了针对人类受试者中一种或多种癌症的治疗、预防或其组合的方法，该方法包括步骤：（i）确定需要针对一种或多种癌症的治疗、预防或其组合的人类受试者；和（ii）施用疫苗组合物，所述疫苗组合物包括：a）抗原和b）佐剂，其中所述佐剂包括缀合于TLR激动剂的抗树突细胞（DC）特异性抗体或其片段；和药学上可接受的载体，其中以能够有效地产生针对一种或多种癌症的治疗、预防或其组合的免疫应答的量提供所述抗原和佐剂。
本发明的另一个实施方案涉及通过活化一种或多种树突细胞（DC）向人类受试者提供用于针对一种或多种病毒性、细菌性、真菌性、寄生虫、原生生物和寄生虫疾病、和变态反应性病症的预防、治疗或其组合的免疫刺激的方法，其包括步骤：i）确定需要用于针对一种或多种病毒性、细菌性、真菌性、寄生虫、原生生物和寄生虫疾病、和变态反应性病症的预防、治疗或其组合的免疫刺激的人类受试者；ii）从人类受试者中分离一种或多种DC；iii）用能够有效地形成活化DC的组合物的量活化所述分离的DC，所述组合物包括：a）抗原和b）佐剂，其中所述佐剂包括以在需要免疫刺激的人类或动物受试者中有效地产生免疫应答的量的缀合于TLR激动剂的抗树突细胞（DC）特异性抗体或其片段；和药学上可接受的载体；和iv）将活化的DC再引入人类受试者中。
在再一个实施方案中，本发明公开了佐剂组合物，其包括缀合于TLR激动剂的至少一部分的抗树突细胞（DC）特异性抗体或其片段，其中，抗DC特异性抗体选自SEQ ID NO.：7和9、11和13、15和17、19和21、23和25、27和29、31和33、35和37、39和41、43和45、47和49、51和53、55和57、59和61、63和65、67和69、71和73、75和77、79和81、83和85、87和89、91和93、95和97、99和101、1-3和105、107和109、111和113、115和117、119和121、123和125、127和129、131和132、133和134的序列对。
在上文的佐剂组合物的一个方面中，所述组合物还包括选自人类免疫缺陷病毒（HIV）抗原的抗原肽和选自gag、pol和env基因、Nef蛋白、反转录酶、HIV串联肽（Hipo5）、PSA（KLQCVDLHV）-四聚体、HIV gag衍生的p24-PLA HIV gag p24（gag）和其它HIV组分、肝炎病毒抗原、流感病毒抗原的基因产物和选自血凝素、神经氨酸酶、来自H1N1流感病毒株的甲型流感血凝素HA-1、HLA-A201-FluMP（58-66）肽（GILGFVFTL）的四聚体和禽流感（HA5-1）、来自热纤梭菌的锚定结构域、麻疹病毒抗原、风疹病毒抗原、轮状病毒抗原、巨细胞病毒抗原、呼吸道合胞病毒抗原、单纯疱疹病毒抗原、水痘带状疱疹病毒抗原、日本脑炎病毒抗原、狂犬病病毒抗原的肽，或其组合和修饰。
在另一个方面中，所述组合物还包括选自癌肽的抗原肽，所述癌肽选自肿瘤相关抗原，包括来自白血病和淋巴瘤、神经肿瘤如星形细胞瘤或胶质母细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、头颈癌、胃肠道肿瘤、胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、泌尿生殖系统肿瘤如宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、阴道癌、睾丸癌、前列腺癌或阴茎癌、骨肿瘤、血管瘤、或嘴唇、鼻咽、咽和口腔、食道、直肠、胆囊、胆道、喉、肺和支气管、膀胱、肾、脑和神经系统的其他部分、甲状腺的癌症、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病的抗原。在再一个方面中，所述组合物还包括选自肿瘤相关抗原的抗原肽，所述肿瘤相关抗原选自CEA、前列腺特异性抗原（PSA）、HER-2/neu、BAGE、GAGE、MAGE1-4、6和12、MUC（粘液素）（如MUC-1、MUC-2等）、GM2和GD2神经节苷脂、ras、myc、酪氨酸酶、MART（黑色素瘤抗原）、MARCO-MART、细胞周期蛋白B1、细胞周期蛋白D、Pmel17（gp100）、GnT-V内含子V序列（N-乙酰葡糖胺基转移酶V内含子V序列）、前列腺Ca psm、前列腺血清抗原（PSA）、PRAME（黑色素瘤抗原）、β-连环蛋白、MUM-1-B（黑色素瘤泛在突变基因产物）、GAGE（黑色素瘤抗原）1、BAGE（黑色素瘤抗原）2-10、c-ERB2（Her2/neu）、EBNA（EB病毒核抗原）1-6、gp75、人类乳头状瘤病毒（HPV）E6和E7、p53、肺耐药蛋白（LRP）、Bcl-2、和Ki-67。在一个具体方面中，该DC特异性抗体是人源化的。在其它有关方面中，TLR激动剂包括来自肠道沙门氏菌的鞭毛蛋白、来自霍乱弧菌的鞭毛蛋白、任意其它TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR9激动剂，或其任意组合或修饰中的至少一种，并且抗原和抗体是单一融合蛋白。在另一个方面中，所述抗体包括轻链、重链，或重链和轻链中的至少一种。
附图说明
为了更完全地理解本发明的特征和优点，在此参考本发明的详细描述及附图，其中：
图1A-1D显示了本发明的鞭毛蛋白和若干抗体-鞭毛蛋白构建体：
图1A来自保守的N末端和C末端区域的残基一起足以激活TLR5---中央残基对于该功能是不重要的。图1B为鞭毛蛋白的活性构象的实例，所述鞭毛蛋白直接融合到DC靶向抗体以将鞭毛蛋白片段的活化特征特异性地引入表达特定DC受体并将鞭毛蛋白的免疫刺激性能与抗DC受体抗体的免疫刺激性能结合的细胞。图1C为1B的一种变体，其中两个保守鞭毛蛋白结构域的片段通过连接体或者抗原序列分离---在图3A给出的实例中，具有特别的连接体序列的该构象没有活性。图1D是图1A的一种变体，其中抗原或蛋白-蛋白相互作用结构域（该情况下为锚定结构域）直接连接在鞭毛蛋白和抗体结构域之间。图3和图4显示了通过这样的变体进行的免疫刺激的实例。
图2显示了用于测试本发明的抗体-鞭毛蛋白构建体的活性的研究设计。
图3A-3C显示了当用本发明的构建体活化各种类型的细胞时，IL-6的分泌。
图4A-4D显示了通过IL-6和IL-1β的分泌测量的各种构建体的剂量滴定（dose titration）。数据表明由鞭毛蛋白片段进行的免疫刺激变得依赖于由所述构建体的DC靶向抗体部分介导的DC受体相互作用（在该情况下为LOX-1）---对照hIgG4-鞭毛蛋白构建体仅在高得多的浓度下有活性。其它的对照显示了鞭毛蛋白片段直接融合到DC-靶向抗体引起免疫刺激效力的增强；和
图5显示了列出的使用具有或不具有连接的鞭毛蛋白的抗LOX-1抗体的基因的基因表达的热位图（heat map）。因为不同的靶细胞的组合会参与并且具有通过鞭毛蛋白及DC靶向抗体的信号的不同组合，所以上调的免疫刺激分子的精确组合会随连接于鞭毛蛋白片段的不同的抗DC受体抗体构建体而变化。
发明详述
尽管本发明的不同实施方案的制备和使用在下文中详细讨论，但应该认识到，本发明提供了多种可实施的在多种特定的环境下能够体现的发明性概念。在此所讨论的具体实施方案仅仅是用于说明本发明的具体方式的制备及使用，而不限制本发明的范围。
为了便于理解本发明，在下文定义了多个术语。在此定义的术语具有本发明相关领域的普通技术人员一般理解的含义。术语如“一个（a）”，“一个（an）”及“该（the）”不仅仅指单数的实体，而是包括其具体实例可以用于说明的通用的类型。本文的术语用于描述本发明的具体实施方案，然而其使用不限制本发明，除了在权利要求中所概括的。
如本文中所使用的，术语“抗原呈递细胞”（APC）指能够活化T细胞的细胞，并且包括但不限于某些巨噬细胞、B细胞和树突细胞。“树突细胞”（DC）是指在淋巴组织或非淋巴组织中发现的形态学上类似的细胞类型的各种群体的任意成员。这些细胞的特征为其特殊的形态，第II类表面MHC的高水平表达（Steinman等，Ann.Rev.Immunol.9:271（1991）；将其对这样的细胞的描述引入本文作为参考）。这些细胞可以从众多的组织来源中分离，并且便利地如本文所述从外周血中分离。树突细胞结合蛋白是指受体在树突细胞上表达的任意蛋白。实例包括GM-CSF、IL-1、TNF、IL-4、CD40L、CTLA4、CD28和FLT-3配体。
为了本发明的目的，术语“疫苗组合物”是指那些为了诱导免疫系统应答而给予人或者动物的组合物；该免疫系统应答能导致抗体产生或仅活化某些细胞，特别是抗原呈递细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞。该疫苗组合物可以是用于预防目的或用于治疗目的或用于两者的组合物。如本文所使用，术语“抗原”是指能够用于疫苗的任意抗原，无论它是否包括整个微生物体或其部分，和各种类型：（例如多肽、蛋白质、糖蛋白、多糖、糖脂、脂肽等）。它们可以是病毒抗原、细菌抗原等；在免疫技术被称为DNA免疫的情况下，术语“抗原”还包括多聚核苷酸，选择所述多聚核苷酸的序列以便于编码期望施用了多聚核苷酸的个体表达的抗原。它们也可能是一组抗原，特别地在通常被称为疫苗组合的包含能够防御几种疾病的抗原的多价疫苗组合物的情况下，或者在包含为了防御单一疾病的几种不同抗原的组合物的情况下，如同防御例如百日咳或流感的某些疫苗那样。术语“抗体”是指免疫球蛋白，无论它是否是天然的或者部分地或全部地人工生产，例如重组。抗体可以是单克隆的或多克隆的。在某些情况下，抗体可以是一个或组合免疫球蛋白种类的成员，包括：IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。
术语“佐剂”或“免疫佐剂”可互换使用并且指提高、加强或增强宿主对抗原的免疫应答的物质，例如作为疫苗的部分的抗原。一些通常用作疫苗佐剂的非限定性实例包括不溶性铝化合物、磷酸钙、脂质体、病毒颗粒TM（VirosomesTM）、免疫刺激复合物
微粒（如PLG）、乳液（如MF59、Montanides）、类病毒颗粒和病毒载体。鞭毛蛋白，来自肠道沙门氏菌的TLR5激动剂在本发明中用作佐剂。应理解也可以使用来自其它细菌来源的鞭毛蛋白（例如霍乱弧菌），也可以使用其它TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR9激动剂或其任意组合或修饰。
在本文中使用的术语“缀合物”是指由两部分结合在一起而形成的任意物质。本发明的典型的缀合物包括那些通过将抗原和抗体及TLR激动剂结合在一起形成的物质。术语“缀合”是指形成缀合物的过程并且通常是通过物理性耦合完成的，例如共价结合、配位共价或次级结合力如范德华键合力等。将抗原连接到抗体和TLR激动剂的过程也能通过非共价缔合，例如锚定-粘连蛋白缔合（如Banchereau等人的第20100135994号美国专利公开所描述，将相关部分引入本文作为参考）或通过形成肽键或化学键的直接的化学连接完成。
在本文中使用的术语“鞭毛蛋白”是指任意来源的鞭毛蛋白，包括但不限于任意菌种。该鞭毛蛋白可以来自沙门氏菌种（如本文中例示的肠道沙门氏菌）或来自其它细菌种类（如霍乱弧菌）。当然，特别考虑的为所述鞭毛蛋白的片段、变体、类似物、同源物或衍生物，和其组合。在本文中描述的各种片段、变体、类似物、同源物或衍生物可以有50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%或99%与来自特定的菌种如沙门氏菌的野生型鞭毛蛋白相同。
术语“基因”用于指功能性蛋白质、多肽或肽编码单元。本领域的人员应理解该功能性术语包括基因组序列，cDNA序列或片段或其组合，以及基因产物，包括那些人工改变的产物。当从通常相关的至少一种污染核酸或蛋白中确定和分离时，纯化基因、核酸、蛋白质等用于指代这些实体。
如本文所使用，术语“核酸”或“核酸分子”是指多聚核苷酸，例如脱氧核糖核酸（DNA）或核糖核酸（RNA）、寡聚核苷酸、通过聚合酶链反应（PCR）生成的片段，和通过任意连接、分离、核酸内切酶作用和核酸外切酶作用生成的片段。核酸分子可以由天然存在的核苷酸单体（如DNA和RNA），或天然存在的核苷酸类似物（如天然存在的核酸的α对映异构体形式），或者两者的组合组成。修饰的核苷酸可以在糖基和/或嘧啶或嘌呤部分具有改变。糖修饰包括，例如用卤素、烷基、氨基和叠氮基置换一个或多个羟基基团，或者将糖官能化为醚或酯。此外，整个糖部分可以被空间上和电子上类似的结构置换，例如重氮-糖和碳环糖类似物。碱基部分修饰的实例包括烷基化的嘌呤和嘧啶，酰化的嘌呤或嘧啶，或其它熟知的杂环取代。核酸单体可通过磷酸二酯键或这样的键的类似物连接。磷酸二酯键的类似物包括硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、硒代磷酸酯、二硒代磷酸酯、硫代磷酰苯胺酯（phosphoroanilothioate）、磷酰苯胺酯（phosphoranilidate）和磷酰胺酯等。术语“核酸分子”还包括所谓的“肽核酸”，它包括连接于聚酰胺骨架的天然存在的或修饰的核酸碱基。核酸可以是单链的或双链的。
如本申请所使用，术语“氨基酸”是指组成蛋白质的天然存在的氨基羧酸。本文中描述的术语“多肽”是指通过肽键连接的氨基酸残基的聚合物，无论自然地还是合成地产生。少于10个氨基酸残基的多肽通常被称为“肽”。“蛋白质”是包含一条或多条多肽链的大分子。蛋白质还可以包括非肽组分，例如碳水化合物基团。碳水化合物和其它非肽取代基可以通过产生蛋白质的细胞并入蛋白质，并且随着细胞类型变化。本文的蛋白质根据它们的氨基酸骨架结构定义；取代基如碳水化合物基团通常不会指定，但是可以出现。
如本文所使用，术语“体内”是指在身体内部。在本申请中使用的术语“体外”理解为表示在非存活系统中实施的操作。
如本文所使用，术语“处理（treatment）”或“处理（treating）”是指任意施用本发明的化合物，并且包括（1）抑制正在经历或显示疾病的病理或症状的动物中的疾病（即，阻止病理和/或症状的进一步发展），或（2）减轻正在经历或显示疾病的病理或症状的动物中的疾病（即，扭转病理和/或症状）。
本发明描述了基于将具有抗体的佐剂直接靶向抗原呈递细胞的新型疫苗佐剂。发现本发明通过直接将佐剂（如TLR配体）直接地连接于DC靶向疫苗来增强疫苗效力。如本文所显示，本发明的组合物和方法广泛地适用于所有的DC靶向疫苗并且能扩展到制备具有出乎意料的新特性的佐剂。虽然将抗原直接地连接于佐剂（如TLR的）是众所周知的---如连接于CpG的Hep B疫苗（Dynavax）或连接于鞭毛蛋白的流感抗原（Vaxigen）的开发。但本发明是直接连接于DC靶向疫苗的佐剂（如融合于抗原的抗DC受体抗体）。本发明的若干方面具有优于现有技术的优势，包括剂量节约（通过将佐剂直接送到实际上接受抗原的抗原呈递细胞），意外地，该发现提供了一种使佐剂的激动剂活性严格地依赖于DC受体靶向类型的方法。
本文描述的组合物和方法能用于针对一种或多种病毒性、细菌性、真菌性、寄生虫、原生生物和寄生虫疾病、变态反应性病症和癌症的预防、治疗或其组合。通过使用本发明的组合物来实现预防、治疗、缓和症状或其组合所针对的疾病的非限定性实例包括HIV感染、肝炎、流感、禽流感、疱疹、泌尿系统、前列腺和神经肿瘤、关节炎、哮喘、湿疹、选自炭疽、胆囊炎、菌血症、胆管炎、泌尿道感染（UTI）、李斯特菌病、脑膜炎双球菌感染、沙门氏菌病、坏死性筋膜炎和链球菌中毒性休克综合征、肺炎、皮肤感染的细菌感染，或其任意组合或修饰。
本发明中以来自肠道沙门氏菌的鞭毛蛋白为例。然而，本领域的技术人员应理解，来自许多细菌种类（例如霍乱弧菌）的鞭毛蛋白能取代本文中使用的鞭毛蛋白。此外，除鞭毛蛋白外，也可以使用其它TLR5激动剂。为了将本发明延伸到其它TLR，可能需要使用化学键，因为某些或所有的其它已知TLR配体是非蛋白。某些激动剂如TLR7和TLR9，是详述的化学实体，并且将其连接于蛋白，而同时维持它们内在的TLR激动剂特性的方法在之前已有描述。对于已知的某些其它激动剂活性化合物，并没有很好地描述其蛋白连接化学。
以上描述的组合物和方法使用缀合了抗树突细胞（DC）特异性抗体或其结合片段的TLR激动剂。然而，技术人员应承认其它的非基于TLR的配体、激动剂或其它部分（例如炎症小体）可以缀合于抗体以达到期望的体内或离体效果。
熟练的技术人员应理解对于个体物种或部分，包括抗原-TLR激动剂-抗体的组合物可以具有不同的可能排列。例如，TLR激动剂（或本文中使用的鞭毛蛋白）可以连接于抗树突细胞（DC）特异性抗体的重链（抗体L链-抗原+H链-TLR激动剂）或轻链（抗体H链-抗原+L链-TLR激动剂或抗体H链-抗原-TLR激动剂+L链）。缀合物可以通过锚定-粘连蛋白连接物以连接TLR激动剂/鞭毛蛋白来制备（例如抗体H链-抗原-锚定:粘连蛋白-FLGN）。应理解本文中的鞭毛蛋白可以被任意可以通过类似的化学的或物理的方法连接的TLR激动剂取代或置换。本发明还可以包括组合，其中抗原和抗体是单一融合蛋白。
DC靶向连接佐剂连接物A（SEQ ID NO:1）：载体C959编码rAB-pIRES2[m抗-DCIR_9E8_H-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-Flgn-1-Flgn-2]
QVTLKESGPGILQPSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGLSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSSNQVFLKITIVDTADAATYYCARSSHYYGYGYGGYFDVWGAGTTVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
QPELAEAAAKTTENPLQKIDAALAQVDALRSDLGAVQNRFNSAITNLGNT VNNLSEARSRIEDSDYATEVSNMSRAQILQAS
黑体是2相鞭毛蛋白的N末端部分[肠道沙门氏菌]gb|AAL30512.1|AF425736_1残基14-161。
下划线是2相鞭毛蛋白的C末端部分[肠道沙门氏菌]gb|AAL30512.1|AF425736_1残基405-484。
斜体是来自gb|AAT79550.1|纤维素酶体锚定支架蛋白B前体[溶纤维素拟杆菌(Bacteroides cellulosolvens)]的柔性连接序列。
接近第一AS序列的氨基末端是融合到-hIgG4H恒定区的小鼠抗-DCIR_9E8可变区的重链。黑体-斜体的AS序列是来自表达载体的构建体的连接序列。
当将合适的L链表达载体共转染到哺乳动物细胞(如CHO-S细胞)中时，该载体引导连接于基于鞭毛蛋白的佐剂的DC-靶向药剂的典型实施方案的有效分泌。
C1099编码小鼠抗-DCIR_9E8_H-LV-hIgG4H-C-Dockerin-v2-Flgn-1-Flgn-2](SEQ ID NO：2)。
QVTLKESGPGILQPSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGLSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSSNQVFLKITIVDTADAATYYCARSSHYYGYGYGGYFDVWGAGTTVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
QPELAEAAAKTTENPLQKIDAALAQVDALRSDLGAVQN RFNSAITNLGNTVNNLSEARSRIEDSDYATEVSNMSRAQILQAS
斜体是|YP_001036450.1|α-L-阿拉伯呋喃糖酶B[热纤梭菌(Clostridiumthermocellum)ATCC27405|残基166-274-当在其它结构域之间融合时，这是完全用于结合(如粘连蛋白-抗原融合)的锚定结构域。
黑体是2相鞭毛蛋白的N末端部分[肠道沙门氏菌]gb|AAL30512.1|AF425736_1残基14-161。
下划线是2相鞭毛蛋白的C末端部分[肠道沙门氏菌]gb|AAL30512.1|AF425736_1残基405-484。
黑体-斜体的AS序列是来自表达载体的构建体的连接序列。
当用合适的L链表达载体共转染到哺乳动物细胞(如CHO-S细胞)中时，该载体引导连接于基于鞭毛蛋白的佐剂和通过锚定结构域连接于粘连蛋白-抗原的DC靶向抗原的典型实施方案的有效分泌。在关联实施方案中-任意期望的抗原也能代替锚定结构域直接融合。
编码[Cohesin-var1-FluM1-6xHis]表达的C566大肠杆菌(E.coli)-pET28载体(SEQ ID NO：3)
MDLDAVRIKVDTVNAKPGDTVNIPVRFSGIPSKGIANADFVYSYDPNVLEIIEIKPGELIVDPNPTKSFDTAVYPDRKMIVFLFAEDSGTGAYAITKDGVFATIVAKVKEGAPNGLSVIKFVEVGGFANNDLVEQKTQFFDGGVNVGDTTEPATPTTPVTTPTTTDDLDAASLLTEVETYVLSIIPSGPL KAEIAQRLEDVFAGKNTDLEVLMEWLKTRPILSPLTKGILGFVFTLTVPSERGLQRRRFVQNA LNGNGDPNNMDKAVKLYRKLKREITFHGAKEIALSYSAGALASCMGLIYNRMGAVTTEVAF GLVCATCEQIADSQHRSHRQMVTTTNPLIRHENRMVLASTTAKAMEQMAGSSEQAAEAMDI ASQARQMVQAMRTIGTHPSSSAGLKDDLLENLQAYQKRMGVQMQRFKLEHHHHHH
黑体是粘连蛋白结构域，显示了下划线的维持锚定结合的单一C到A的变化和允许TLRL加和物的位点特异性马来酰亚胺连接的三个C残基(黑体-下划线)。下划线为流感M1抗原序列，黑体-斜体的AS序列是来自表达载体的构建体的连接序列。
在关联形式中---任意具有游离的半胱氨酸残基的粘连蛋白-抗原能被TLR7-L化合物便利地修饰并且连接任意抗DC受体-锚定-抗原疫苗。
编码小鼠抗-DCIR_9E8_H-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-v1C2的C1450(SEQID NO：4)：
QVTLKESGPGILQPSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGLSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSSNQVFLKITIVDTADAATYYCARSSHYYGYGYGGYFDVWGAGTTVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKUQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 
黑体为具有两个用于位点特异性连接TLRL加和物的C残基(下划线)的柔性连接序列。当用合适的L链表达载体共转染到哺乳动物细胞(如CHO-S细胞)中时，该载体引导连接于基于化学的佐剂的DC靶向药剂的典型实施方案的有效分泌。在关联实施方案中---能使用直接融合于C-末端密码子的任意期望抗原来制备其它载体。黑体-斜体的AS序列是来自表达载体的构建体的连接序列。斜体是柔性接头(上述)。
C1180引导表达6xHis-粘连蛋白-Flgn-1-Flgn-2融合蛋白的哺乳动物细胞的表达(SEQ ID NO：5)：
LDITSHHHHHHD
ASQPELAEAAAKTTENPLQKIDAALAQVDALRSDLGAVQNRFNSAITNLGNTVNNLSEARSRIEDSDYATEVSNMSRAQILQAS
斜体是粘连蛋白结构域。黑体是2相鞭毛蛋白的N末端部分[肠道沙门氏菌]gb|AAL30512.1|AF425736_1残基14-161。下划线是2相鞭毛蛋白的C末端部分[肠道沙门氏菌]gb|AAL30512.1|AF425736_1残基405-484。黑体-斜体的AS序列是来自表达载体的构建体的连接序列。该形式允许功能性鞭毛蛋白连接到任意抗DC受体-锚定-抗原疫苗。
具有不同的DC特异性抗体或片段的构建体的某些其它非限定性实例显示在下文中：
抗_CLEC_6_9B9.2G12_Hv-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：6)：
ATGGGCAGGCTTACTTCTTCATTCTTGCTACTGATTGTCCCTGCATATGTCCTGTCCCAGGTTACTCTGAAAGAGTCTGGCCCTGGGATATTGCAGCCCTCCCAGACCCTCAGTCTGACCTGTTCTTTCTCTGGGTTTTCACTGAGCACTTCTGGTATGAGTGTAGGCTGGATTCGTCAGCCTTCAGGGAAGGGTCTGGAGTGGCTGGCTCACATTTGGTGGAATGATGATAAGTACTATAATCCAGTCCTGAAAAGCCGGCTCACAATCTCCAAGGAGACCTCCAACAACCAGGTATTCCTCAAGATCGCCAGTGTGUTCTCTGCAGATACTGCCACATACTACTUTGCTCGATTCTATGGTAACTGTCTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCGGCCAAAACAaagggcccATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATUTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATUAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGATTAATTAA
抗_CLEC_6_9B9.2G12_Hv-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：7)：
MGRLTSSFLLLIVPAYVLSQVTLKESGPGILQPSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMSVGWIRQPSGKGLEWLAHIWWNDDKYYNPVLKSRLTISKETSNNQVFLKIASVVSADTATYYCARFYGNCLDYWGQGTTLTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS
抗_CLEC_6_9B9.2G12_Kv-V-hIgGK-C(SEQ ID NO：8)：
ATUATUTCCTCTGCTCAGTTCCTTGGTCTCCTGTTGCTCTGTTTTCAAGGTACCAGATGTGATATCCAGATGACACAGACTACATCCTCCCTGTCTGCCTCTCTGGGAGACAGAGTCACCATCAGTTGCAGGGCAAGTCAGGACATTAGCAATTATTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGATGGAACTGTTAAACTCCTGATCTACTACACATCAATATTACAATTAGGAGTCCCATCAAGATTCAGTGGCAGTGGGTCTGAAACAGATTATTCTCTCACCATTAGCAACCTGGAGCAAGAAGATATTGCCACTTACTTTTGCCAACAGGGTGATTCGCTTCCATTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
抗_CLEC_6_9B9.2G12_Kv-V-hIgGK-C(SEQ ID NO：9)：
MMSSAQFLGLLLLCFQGTRCDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSILQLGVPSRFSGSGSETDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGDSLPFTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗-ASGPR_49C11_7H-LV-hIgG4H-C(SEQ ID NO：10)：
ATGAGAGCGCTGATTCTTTTGTGCCTGTTCACAGCCTTTCCTGGTATCCTGTCTGATGTGCAUCTTCAGGAGTCAGGACCTGACCTGGTGAAACCTTCTCAGTCACTTTCACTCACCTGCACTGTCACTGGCTACTCCATCACCAGTGGTTATAGCTGGCACTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAATGGATGGGCTACATACTCTTCAGTGGTAGCACTAACTACAACCCATCTCTGAAAAGTCGAATCTCTATCACTCGAGACACATCCAAGAACCAGTTCTTCCTGCAGTTGAATTCTGTGACTACTGAGGACACAGCCACATATTTCTGTGCAAGATCTAACTATGGTTCCTTTGCTTCCTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGCCAAAACAACGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGATTAATTAA
抗-ASGPR_49C11_7H-LV-hIgG4H-C(SEQ ID NO：11)：
MRALILLCLFTAFPGILSDVQLQESGPDLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSGYSWHWIRQFPGNKLEWMGYILFSGSTNYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLNSVTTEDTATYFCARSNYGSFASWGQGTLVTVSAAKTTGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSULYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS
抗-ASGPR_49C11_7K-LV-hIgGK-C(SEQ ID NO：12)：
ATGGATTTTCAAGTGCAGATTTTCAGCTTCCTGCTAATCAGTGCCTCAGTCATAATATCCAGAGGACAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTCACATGCACTGGTACCAGCAGAAGTCAGGCACTTCCCCCAAAAGATGGATTTATGACACATCCAGACTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAGTCACCCATGGTCGTTCGGTGGAGGCACCAAACTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
抗-ASGPR_49C11_7K-LV-hIgGK-C(SEQ ID NO：13)：
MDFQVQIFSFLLISASVIISRGQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSHMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSRLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSHPWSFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗-ASGPR_4G2.2_Hv-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：14)：
ATGGCTTGGGTGTGGACCTTGCTATTCCTGATGGCAGCTGCCCAAAGTGCCCAAGCACAGATCCAGTTGGTGCAGTCTGGACCTGAGCTGAAGAAGCCTGGAGAGACAGTCAAGATCTCCTGCAAGGCTTCTGGGTATACCTTCACAAACTATGGAATGAACTGGGTGAAGCAGGTTCCAGGAAAAGGTTTAAGGTGGATGGGCTGGATGGACACCTTCACTGGAGAGCCAACATATGCTGATGACTTCAAGGGACGGTTTGCCTTCTCTTTGGAAACCTCTGCCAGCACTGCCTATTTGCAGATCAACAGCCTCAAAAATGAGGACACGGCTACTTATTTCTGTGCAAGAGGGGGGATTTTACGACTCAACTACTTTGACTACTGUUUCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCAGCCAAAACGAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGATTAATTAA
抗-ASGPR_4G2.2_Hv-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：15)：
MAWVWTLLFLMAAAQSAQAQIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTNYGMNWVKQVPGKGLRWMGWMDTFTGEPTYADDFKGRFAFSLETSASTAYLQINSLKNEDTATYFCARGGILRLNYFDYWGQGTTLTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS
抗-ASGPR_4G2.2_Kv-V-hIgGK-C(SEQ ID NO：16)：
ATGAAGTTTCCTTCTCAACTTCTGCTCTTACTGCTGTTTGGAATCCCAGGCATGATATGTGACATCCAGATGACACAATCTTCATCCTCCTTTTCTGTATCTCTAGGAGACAGAGTCACCATTACTTGCAAGGCAAGTGAGGACATATATAATCGGTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCAGGAAATGCTCCTAGGCTCTTAATATCTGGTGCAACCAGTTTGGAAACTGGGGTTCCTTCAAGATTCAGTGGCAGTGGATCTGGAAAGGATTACGCTCTCAGCATTACCAGTCTTCAGACTGAAGATCTTGCTACTTATTACTGTCAACAGTGTTGGACTTCTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
抗-ASGPR_4G2.2_Kv-V-hIgGK-C(SEQ ID NO：17)：
MKFPSQLLLLLLFGIPGMICDIQMTQSSSSFSVSLGDRVTITCKASEDIYNRLGWYQQKPGNAPRLLISGATSLETGVPSRFSGSGSGKDYALSITSLQTEDLATYYCQQCWTSPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗-ASGPR_5F10H-LV-hIgG4H-C(SEQ ID NO：18)：
ATGGGATGGAGCTGGATCTTTCTCTTTCTCTTGTCAGGAACTGGAGGTGTCCTCTCTGAGGTCCAGCTGCAACAGTCTGGACCTGAGCTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACTGACTACTACATGAAGTGGGTGAAGCAGAGCCATGGAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGAGATATTAATCCTAACTATGGTGATACTTTCTACAACCAGAAGTTCGAGGGCAAGGCCACATTGACTGTAGACAAATCCTCCAGGACAGCCTACATGCAGCTCAACAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTATTGTGGAAGAGGGGACTATGGATACTTCGATGTCTGGGGCGCAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCCAAAACAAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGA
抗-ASGPR_5F10H-LV-hIgG4H-C(SEQ ID NO：19)：
MGWSWIFLFLLSGTGGVLSEVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYYMKWVKQSHGKSLEWIGDINPNYGDTFYNQKFEGKATLTVDKSSRTAYMQLNSLTSEDSAVYYCGRGDYGYFDVWGAGTTVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLLSLGKAS
抗-ASGPR_5F10K-LV-hIgGK-C(SEQ ID NO：20)：
ATGGAGACACATTCTCAGGTCTTTGTATACATGTTGCTGTGGTTGTCTGGTGTTGAAGGAGACATTGTGATGACCCAGTCTCACAAATTCATGTCCACATCAGTAGGAGACAGGGTCAGCATCACCTGCAAGGCCAGTCAGGATGTGGGTACTGCTGTAGCCTGGTATCAACAGAAACCAGGGCAATCTCCTAAACTACTGATTTACTGGGCATCCACCCGGCACACTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATTAACAATGTGCAGTCTGAAGACTTGGCAGATTATTTCTGTCAGCAATATAGCAGCAATCCGTACATGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATCAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
抗-ASGPR_5F10K-LV-hIgGK-C(SEQ ID NO：21)：
METHSQVFVYMLLWLSGVEGDIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVGTAVAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRHTGVPDRFTGSGSGTDFTLTINNVQSEDLADYFCQQYSSNPYMFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIGPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗-ASGPR1H11_H-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：22)：
ATGGGATGGAGCTGGATCTTTCTCTTTCTCCTGTCAGGAACTGCAGGTGTCCTCTCTGAGGTCCAGCTGCAACAGTCTGGACCTGAGTTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATATCCTGCAAGACTTCTGGATACACATTCACTGAATACACCATGCACTGGGTGAGGCAGAGCCATGGAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGAGGTATTAATCCTATCAATGGTGGTCCTACCTACAACCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGTTGACAAGTCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCCGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGATGGGACTATGGTAGTCGAGATGTTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCAGCCAAAACGAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGA
抗-ASGPR1H11_H-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：23)：
MGWSWIFLFLLSGTAGVLSEVQLQQSGPELVKPGASVKISCKTSGYTFTEYTMHWVRSHGKSLEWIGGINPINGGPTYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARWDYGSRDVMDYWGQGTSVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS
抗-ASGPR1H11K-LV-var2-hIgGK-C(SEQ ID NO：24)：
ATGGAATCACAGACTCTGGTCTTCATATCCATACTGCTCTGGTTATATGGTGCTGATGGGAACATTGTAATGACTCAATCTCCCAAATCCATGTCCATGTCAGTAGGGGAGAGGGTCACCTTGAGCTGCAAGGCCAGTGAGAATGTGGGAACTTATGTATCCTGGTATCAACAGAGACCAGAACAGTCTCCAAAACTGCTGATATACGGGGCATCCAACCGGTACACTGGGGTCCCCGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGCAACAGATTTCACTCTGACCATCAGCAGTGTGCAGGCTGAGGACCTTGCAGATTATCACTGTGGACAGACTTACAGCTATATATTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
抗-ASGPR1H11K-LV-var2-hIgGK-C(SEQ ID NO：25)：
METHSQVFVYMLLWLSGVEGNIVMTQSPKSMSMSVGERVTLSCKASENVGTYVSWYQQRPEQSPKLLIYGASNRYTGVPDRFTGSGSATDFTLTISSVQAEDLADYHCGQTYSYIFTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗-CD1d_2B5.3G10_H-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：26)：
ATGGGATGGAGCCGGATCTTTCTCTTCCTCCTGTCAATAACTGCAGGTGTCCATTGCCAGGTCCAGGTGCAGCAGTCGGGACCTGAGTTGGTGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAAGCCTCTGGCGACGCATTCAGTAGTTCTTGGATGAACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAGGGTCTTGAGTGGATTGGACGGATTTATCTTGGAGATGGAGATATTAATTACAATGGGAAGTTCAAGGGCAGGGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAGCTCAGCAGCCTGACCTCTGTGGACTCTGCGGTCTATTTCTGCGCGAGGCAGCTCGGGCTATGGTATGTTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCAGCCAAAACAAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGA
抗-CD1d_2B5.3G10_H-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：27)：
MGWSRIFLFLLSITAGVHCQVQVQQSGPELVKPGASVKISCKASGDAFSSSWMNWVKQRPGQGLEWIGRIYLGDGDINYNGKFKGRATLTADKSSSTAYMQLSSLTSVDSAVYFCARQLGLWYVMDYWGQGTSVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS
抗-CD1d_2B5.3G10_K-V-hIgGK-C(SEQ ID NO：28)：
ATGAGTGTGCCCACTCAGGTCCTGGGGTTGCTGCTGCTGTGGCTTACAGGTGCCAGATGTGACATCCAGATGGCTCAGTCTCCAGCCTCCCTATCTGCATCTGTGGGAGAAACTGTCACCATCACATGTCGAGCAAGTGAGAATATTTACAGTTATTTAGCATGGTATCAGCAGAAACAGGGAAAATCTCCTCAGCTCCTGGTCTATAATGCAAAAACCTTAGCAGAAGGTGTGCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACACAGTTTTCTCTGAAGATCAACAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGGGAGTTATTACTGTCAACATCATTATGGTTTTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
抗-CD1d_2B5.3G10_K-V-hIgGK-C(SEQ ID NO：29)：
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抗-DCIR_29E9.2E2_H-VhIgG4H-C(SEQ ID NO：54)：
ATGGCTTGGGTGTGGACCTTGCTATTCCTGATGGCAGCTGCCCAAAGTGCCCAAGCACAGATCCAGTTGGTGCAGTCTGGACCTGAGCTGAAGAAGCCTGGAGAGACAGTCAAGATCTCCTGCAAGGCTTCTGGGTATACCTTCACAAACTATGGAATGAACTGGGTGAAGCAGGCTCCAGGAAAGGGTTTAAAGTGGGTGGGCTGGATAAACACCTTCACTGGAGAGCCAACATATGTTGATGACTTCAAGGGACGGTTTGCCTTCTCTTTGGAAACCTCTGCCAGCACTGCCTATTTGCAGATCAACAACCTCAAAAATGAGGACACGGCTACATATTTCTGTGCAAGAGGGAATTTTAGGTACTACTACTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCAGCCAAAACAAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGA
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ATGATGGGATGGAGCTATATCATCCTCTTTTGGTAGCAACAGCTACAGATGTCCACTCCCAGGTCCAACTGCAGCAGCCTGGGGCTGAACTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACCAGCTACTGGATGCACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGAGAAGGCCTTGAGTGGATTGGAGAGATTAATCCTAGCTACGGTCGTACTGACTACAATGAGAAGTTCAAGAACAAGGCCACACTGACTGTAGCCAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGAGGAGATTACTACGGTAGTAGCTCGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGCCAAAACAAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCGGATGGAGCTATATCATCCTCTTTTTGGTAGCAACAGCTACAGATGTCCACTCCCAGGTCCAACTGCAGCAGCCTGGGGCTGAACTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACCAGCTACTGGATGCACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGAGAAGGCCTTGAGTGGATTGGAGAGATTAATCCTAGCTACGGTCGTACTGACTACAATGGGAAGTTCAAGAACAAGGCCACACTGACTGTAGCCAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGAGGAGATTACTACGGTAGTAGCTCGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGCCAAAACAAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGA
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METDTLLLWVLLLWVPGSTGDIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDSYGISFMHWYQQKPGQPPKLLIYRASNQESGIPARFSGSGSRTDFTLTINPVEADDVATYYCQQSNEDPLTFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
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ATGGAGACAGACACACTCCTGCTATGGGTGCTGCTGCTCGGGGTTCCAGGTTCCACAGGTAACATTGTGCTGACCCAGTCTCCAACTTCTTTCACTGTGTCTCTTGGGCAGAGGGCCACCATATCCTGCAGAGCCAGTGAAAGTGTTCATAGTTATGGCAATAGTTTTATGCACTGGTACCAGCAGAAACCAGGGCAGCCACCCAAACTCCTCATCTATCTTGCATCCAACGTAGAATCTGGGGTCCCTGCCAGGTTCAGTGGTAGTGGGTCCAGGACAGACTTCACCCTCACCATTGATCCTGTGGAGGCTGATGATGCTGCAACCTATTACTGTCAGCAAAATAGTGAGGATCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
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ATGGAATGGACCTGGGTCTTTCTCTTCCTCCTGTCAGTAACTGCAGGTGTCCACTCCCAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGAACTGAGCTGATGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTACTGGCTACACATTCAGTACCTACTGGATAGAGTGGGTAAAGCAGAGGCCTGGACATGGCCTTGAGTGGATTGGAGAGATTTTACCTGGAAGTGGTAGGACTAACGACAATGAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACAATCACTGCAGATACATCCTCCAAGAAAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTGCAAGAAGGGGTGGTTACTCCTTTGCTTTCTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCTCTGTCTCTGCAGCCAAAACAAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGTCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGA
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ATGACCATGTTCTCACTAGCTCTTCTCCTCAGTCTTCTTCTCCTCTGTGTCTCTGATTCTAGGGCAGAAACAACTGTGACCCAGTCTCCAGCATCCCTGTCCATGGCTATAGGAGAAAAAGTCACCATCAGATGCGTAACCAGCACTGATATTGATGATGATGTGAACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGGGAACCTCCTAAGCTCCTTATTTCAGAAGGCAATACTCTTCGTGCTGGAGTCCCATCCCGATTCTCCAGCAGTGGCTATGGTACAGATTTTGTTTTTACAATTGAGAACATGCTCTCAGAAGATGTTGCAGATTACTACTGTTTGCAAAGTGGTAACTTGCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
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ATGAACAGGCTTACTTCCTCATTGCTGCTGCTGATTGTCCCTGCATATGTCCTGTCCCAGGTTACTCTGAAAGAGTCTGGCCCTGGGATATTGCAGCCCTCCCAGACCCTCAGTCTGACTTGTTCTTTCTCTGGGTTTTCACTGAGCACTTCTGGTATGGGTCTGAGCTGGATTCGTCAGCCTTCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGCACACATTTACTGGGATGATGACAAGCGCTATAACCCATCCCTGAAGAGCCGGCTCACAATCTCCAAGGATACCTCCAGCAACCAGGTTTTCCTCAAGATCACCATTGTGGACACTGCAGATGCTGCCACATACTACTGTGCTCGAAGCTCCCATTACTACGGTTATGGCTACGGGGGATACTTCGATGTCTGGGGCGCAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCCAAAACGAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGA
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ATGGAGACAGACACACTCCTGCTATGGGTGCTGCTGCTCTGGGTTCCAGGTTCCACAGGTAACATTGTGCTGACCCAATCTCCAGCTTCTTTGGCTGTGTCTCTAGGGCAGAGGGCCACCATATCCTGCAGAGCCAGTGAAAGTATTCATAGTTATGGCAATAGTTTTCTGCACTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCACCCAAACTCCTCATCTATCTTGCATCCAACCTAGAATCTGGGGTCCCTGCCAGGTTCAGCGGCAGTGGGTCTAGGACAGACTTCACCCTCACCATTGATCCTGTGGAGGCTGATGATGCTGCAACCTATTACTGTCAGCAAAATAATGAGGATCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAGGCGGCCGCACTAGCGCGGGCCGCATTCGAAGAGCTCGGTACCCGGGGATCCTCTAGAGTCGACCTGCAGGCATGCAAGCTGGCCGCGACTCTAGATCATAATCAGC
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ATGAAATGCAGCTGGGTCATCTTCTTCCTGATGGCAGTGGTTACAGGGGTCAATTCAGAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAGCTTGTGAGGCCAGGGGCCTTAGTCAAGTTGTCCTGCAAAGCTTCTGGCTTCAACATTAATGACTACTATATCCACTGGGTGAAGCAGCGGCCTGAACAGGGCCTGGAGCGGATTGGATGGATTGATCCTGACAATGGTAATACTATATATGACCCGAAGTTCCAGGGCAAGGCCAGTATAACAGCAGACACATCCCCCAACACAGCCTACCTGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCCGTCTATTACTGTGCTAGAACCCGATCTCCTATGGTTACGACGGGGTTTGTTTACTGGGGCCAAGGGACTGTGGTCACTGTCTCTGCAGCCAAAACGAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACRAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAATGA
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抗-DC-SIGNL16E3K(SEQ ID NO：86)：
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抗-Lox_1_10F9H-LV-hIgG4H-CCSEQ ID NO：113)：
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抗-Marco_3H10.1F3_K-V-hIgGK-C(SEQ ID NO：135)：
MESQTQVFVYMLLWLSGVDGDIVMTQSQKFMSTSLGDRVSVTCKASQNVGTNVAWYQQKPGHSPKALIYSASYRYSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNVQSEDLAEFFCQQYNNYPYTFGGGTTLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
本发明的抗原包括一个或多个来自腺病毒、逆转录病毒、小核糖核酸病毒、疱疹病毒、轮状病毒、汉坦病毒(hantaviruses)、冠状病毒、披膜病毒(togavirus)、黄病毒(flavirvirus)、弹状病毒、副粘病毒、正粘病毒(orthomyxovirus)、布尼亚病毒(bunyavirus)、沙粒病毒、呼肠孤病毒、乳头瘤病毒(papilomavirus)、细小病毒、痘病毒、嗜肝DNA病毒或海绵状病毒、HIV、CMV、甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎、流感、麻疹、脊髓灰质炎、天花、风疹、呼吸道合胞病毒、单纯疱疹、水痘带状疱疹、EB病毒、日本脑炎、狂犬病、流感或感冒病毒的病毒性抗原或肽。抗原选自：Nef(66-97)：VGFPVTPQVPLRPMTYKAAVDLSHFLKEKGGL(SEQ ID NO：136)；Nef(116-145)：HTQGYFPDWQNYTPGPGVRYPLTFGWLYKL(SEQ ID NO：137)；Gag p17(17-35)：EKIRLRPGGKKKYKLKHIV(SEQ ID NO：138)；Gag p17-p24(253-284)：NPPIPVGEIYKRWIILGLNKIVRMYSPTSILD(SEQ ID NO：139)；和/或Pol325-355(RT158-188)是：AIFQSSMTKILEPFRKQNPDIVIYQYMDDLY(SEQID NO：140)。在一个方面中，所述抗原为19到32个残基，并且选自存在于MHC-I型分子环境下的HIV-1Nef、Gag和Env蛋白中确定的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)表位。在另一个方面中，所述Ag选自HIV gp120、gp41、Gag、p17、p24、p2、p7、p1、p6、Tat、Rev、PR、RT、IN、Vif、Vpr、Vpx、Vpu和Nef。
在另一个方面中，所述的抗原选自肿瘤相关抗原，所述肿瘤相关抗原选自CEA、前列腺特异性抗原(PSA)、HER-2/neu、BAGE、GAGE、MAGE1-4、6和12、MUC相关蛋白(粘液素)(MUC-1、MUC-2等等)、GM2和GD2神经节苷脂、ras、myc、酪氨酸酶、MART(黑色素瘤抗原)、MARCO-MART、细胞周期蛋白B1、细胞周期蛋白D、Pmel17(gp100)、GnT-V内含子V序列(N-乙酰葡糖胺基转移酶V内含子V序列)、前列腺Ca psm、前列腺血清抗原(PSA)、PRAME(黑色素瘤抗原)、β-连环蛋白、MUM-1-B(黑色素瘤泛在突变基因产物(melanoma ubiquitous mutated geneproduct））、GAGE（黑色素瘤抗原）1、BAGE（黑色素瘤抗原）2-10、c-ERB2（Her2/neu）、EBNA（EB病毒核抗原）1-6、gp75、人类乳头状瘤病毒（HPV）E6和E7、p53、肺耐药蛋白（LRP）、Bcl-2和Ki-67。在另一个方面中，所述Ag选自肿瘤相关抗原，所述肿瘤相关抗原包括来自白血病和淋巴瘤、神经肿瘤如星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、头颈癌、胃肠道肿瘤、胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、泌尿生殖器肿瘤如宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、阴道癌、睾丸癌、前列腺癌或阴茎癌、骨肿瘤、血管瘤或者嘴唇、鼻咽、咽和口腔、食道、直肠、胆囊、胆道、喉、肺和支气管、膀胱、肾、脑和神经系统的其他部分、甲状腺的癌症、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病的抗原。
Ag选自：
MWVPVVFLTLSVTWIGAAPLILSRIVGGWECEKHSQPWQVLVASRGRAVCGGVLVHPQWV（SEQ ID NO:141）；
LTAAHCIRNKSVILLGRHSLFHPEDTGQVFQVSHSFPHPLYDMSLLKNRFLRPGDDSSHD（SEQ ID NO:142）；
LMLLRLSEPAELTDAVKVMDLPTQEPALGTTCYASGWGSIEPEEFLTPKKLQCVDLHVIS（SEQ ID NO:143）；
NDVCAQVHPQKVTKFMLCAGRWTGGKSTC SGD SGGPLVCNGVLQGITSWGSEPCALPERP（SEQ ID NO:144）；或
SLYTKVVHYRKWIKDTIVANP（SEQ ID NO.:145）中的至少一个。
在另一个方面中，Ag选自：
IMDQVPFSV（SEQ ID NO:146）；
ITDQVPFSV（SEQ ID NO:147）；
YLEPGPVTV（SEQ ID NO:148）；
YLEPGPVTA（SEQ ID NO:149）；
KTWGQYWQV（SEQ ID NO:150）；
DTTEPATPTTPVTTPTTTKVPRNQDWLGVSRQLRTKAWNRQLYPEWTEAQRLDCWRGGQVSLKVSNDGPTLIGANASFSIALNFPGSQKVLPDGQVIWVNNTIINGSQVWGGQPVYPQETDDACIFPDGGPCPSGSWSQKRSFVYVWKTWGQYWQVLGGPVSGLSIGTGRAMLGTHTMEVTVYHRRGSQSYVPLAHSSSAFTITDQVPFSVSVSQLRALDGGNKHFLRNQ（SEQ ID NO:151）；
PLTFALQLHDPSGYLAEADLSYTWDFGDSSGTLISRAXVVTHTYLEPGPVTAQVVLQAAIPLTSCGSSPVPAS（SEQ ID NO:152）；
GTTDGHRPTAEAPNTTAGQVPTTEVVGTTPGQAPTAEPSGTTSVQVPTTEVISTAPVQMPTAESTGMTPEKVPVSEVMGTTLAEMSTPEATGMTPAEVSIVVLSGTTAA（SEQ ID NO:153）；
QVTTTEWVETTARELPIPEPEGPDASSIMSTESITGSLGPLLDGTATLRLVKRQVPLDCVLYRYGSFSVTLDIVQ（SEQ ID NO:154）；和
GIESAEILQAVPSGEGDAFELTVSCQGGLPKEACMEISSPGCQPPAQRLCQPVLPSPACQLVLHQILKGGSGTYCLNVSLADTNSLAVVSTQLIVPGILLTGQEAGLGQ（SEQ ID NO:155），及其片段中的至少一个。
在再一个方面中，Ag选自：
MEMKILRALNFGLGRPLPLHFLRRASKIGEVDVEQHTLAKYLMELTMLDY（SEQ ID NO:156）；和DWLVQVQMKFRLLQETMYMTVSIIDRFMQNNCVPKK（SEQ ID NO:157）中的至少一个。
在另一个方面中，Ag选自：
MEHQLLCCEVETIRRAYPDANLLNDRVLRAMLKAEETCAPSVSYFKCV（SEQ ID NO:158）；
QKEVLPSMRKIVATWMLEVCEEQKCEEEVFPLAMNYLDRFLSLEPVKKSRLQLLGATCMFVASKMKETIPLTAEKLCIYTDNSIRPEELLQMELL（SEQ ID NO:159）；
LVNKLKWNLAAMTPHDFIEHFLSKMPEAEENKQIIRKHAQTFVALCATDVKFISNPPSMV（SEQ ID NO:160）和
AGSVVAAVQGLNLRSPNNFLSYYRLTRFLSRVIKCDPDCLRACQEQIEALLESSLRQAQQNMDPKAAEEEEEEEEEVDLACTPTDVRDVDI（SEQ IDNO:161），及其片段中的至少一个。
在另一个方面中，Ag的长度为19到32个氨基酸。在另一个方面中，Ag的长度为17到60个氨基酸并且选自PSA或细胞周期蛋白1中鉴别的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）表位。
在另一个方面中，癌肽选自肿瘤相关抗原，所述肿瘤相关抗原选自CEA、前列腺特异性抗原（PSA）、HER-2/neu、BAGE、GAGE、MAGE1-4、6和12、MUC相关蛋白（黏液素）（如MUC-1、MUC-2等）、GM2和GD2神经节苷脂、ras、myc、酪氨酸酶、MART（黑色素瘤抗原）、MARCO-MART、细胞周期蛋白B1、细胞周期蛋白D、Pmel17（gp100）、GnT-V内含子V序列（N-乙酰葡糖胺基转移酶V内含子V序列）、前列腺Ca psm、前列腺血清抗原（PSA）、PRAME（黑色素瘤抗原）、β-联蛋白、MUM-1-B（黑色素瘤泛在突变基因产物）、GAGE（黑色素瘤抗原）1、BAGE（黑色素瘤抗原）2-10、c-ERB2（Her2/neu）、EBNA（EB病毒核抗原）1-6、gp75、人类乳头状瘤病毒（HPV）E6和E7、p53、肺耐药蛋白（LRP）、Bcl-2、和Ki-67。
细胞的制备：在取得知情同意书后对健康个体进行血液成分分离程序。该方案被贝勒研究院机构审查委员会审查并批准。从血液成分分离的血液样品中纯化PBMC并在低温贮藏后使用。由用GM-CSF（100ng/ml）和IFNa（500U/ml）（Salluto等,J.Exp.Med）在Cellgenix中培养3天的冰冻的人类单核细胞制备单核细胞衍生的IFNa-DC（elutriation fraction5,Lemarie等,J.Immunological Methods,2007）。
胞外细胞因子分泌的测定。PBMC或单核细胞衍生的IFNa-DC（2x106个细胞/ml,200μl/孔）在含有10%人类AB血清、2mM L-谷氨酰胺、50U青霉素、50μg/ml链霉素、1X必需氨基酸、25mM hepe缓冲液、55μM2-巯基乙醇的cRPMI中与感兴趣的DC靶向疫苗和TLR配体或者未受刺激（阴性对照）的DC靶向疫苗和TLR配体在27°C和5%CO2下培养24小时。得到培养的上清液，然后在培养上清液中用BioPlex200Luminex（BioRad）测量分泌的细胞因子。
图1A-1D显示了本发明的鞭毛蛋白和若干抗体-鞭毛蛋白构建体：
图2显示了用于测试本发明的抗体-鞭毛蛋白构建体活性的研究设计。
图3A-3C显示了当用本发明的构建体活化各种类型的细胞时，IL-6的分泌。在两个鞭毛蛋白结构域（flgn1和flgn2）之间添加的柔性连接物（flex）消除了该活性。各种细胞为IFNα活化的DC和外周血单核细胞（PBMC）。图4A-4B显示了通过IL-6和IL-1β的分泌测量的各种构建体的剂量滴定。该鞭毛蛋白的活性依赖于靶向抗体并且即使在0.1nM的最低剂量下是有效的，而同种型对照仅在25nM的剂量下响应。图4C-4D显示了通过IL-6和IL-1β的分泌测量的各种构建体的剂量滴定。该鞭毛蛋白的活性依赖于靶向抗体并且即使在0.1nM的最低剂量下是有效的，而同种型对照仅在25nM的剂量下响应。此外，自由抗体添加到同种型对照中没有恢复鞭毛蛋白活性。
图5显示了列出的使用具有或不具有鞭毛蛋白的抗-LOX-1抗体的基因的基因表达的热位图。在通过与α-LOX-1.flgn培养的IFNα-DC得到的热位图中，发现17个转录物由于响应αLOX-1.flgn的刺激而过表达。
预期在本说明书中讨论的任何实施方案可以就本发明的任意方法、试剂盒、试剂或者组合物实施，反之亦然。此外，本发明的组合物可以用于实现本发明的方法。
应当理解的是本文所描述的特定的实施方案是通过说明的方式显示的，而非作为本发明的限制。可以在不同的实施方案中采用本发明的主要特征，而不背离本发明的范围。本领域技术人员应认识到，或者仅使用常规的试验就能够确定本文描述的具体过程的多个等价物。认为这些等价物在本发明的范围内，并由权利要求所覆盖。
在本说明书中所提及的全部出版物和专利申请表示本发明相关领域的技术人员的技术水平。将全部的出版物及专利申请引入本文作为参考，其引用的程度如同将各个单独的出版物或者专利申请具体地和个别地引入本文作为参考。
当与术语“包括”在权利要求和/或说明书中结合使用时，词语“一个（a）”或者”一个（an）”的使用其可能表示“一”，然而其也与“一个或多个”、“至少一个”和“一个或者多于一个”的意思一致。虽然说明书支持仅指代可选方案以及“和/或”，但是术语“或”在权利要求中的使用用于表示“和/或”，除非明确地指出其仅指可选方案或者可选方案是互相排斥的。在本申请中，术语“约”用于表示数值包括用于测定该数值的设备、方法的误差的固有变化，或者在研究的受试者中存在的变化。
如本说明书和权利要求中所使用的，词语“包含（comprising）”（及包含的任意形式如“包含（comprise）”和“包含（comprises）”），“具有（having）”（及具有的任意形式，如“具有（have）”和“具有（has）”），包括（including)(及包括的任意形式如“包括（includes）”和“包括（include）”）或者“含有（containing）”（及含有的任意形式如“含有（contains）”和“含有（contain）”）为包括的或者开放式的，并不排除额外的，未列出的要素或者方法步骤。
本文使用的术语“或其组合”指在该术语前所列出的项目的全部排列组合。例如，“A、B、C或其组合”意图包括A、B、C、AB、AC、BC或者ABC中的至少一种，如果顺序在特定环境下重要的话，还包括BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或者CAB。继续此实例，特别地包括含有一个或者多个项目或者术语的重复的组合，如BB、AAA、MB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等等。技术人员理解通常对于任意组合的项目或者术语没有数目的限制，除非上下文中另有明显表示。
本文公开并要求保护的所有组合物和/或方法可以依照本发明的公开在不进行过度的实验下制备和执行。尽管已经依据优选的实施方案式对本发明的组合物和方法进行了描述，但是对于本领域技术人员显而易见的是，可以对本文描述的组合物和/或方法进行变化，以及对所述方法的步骤或者步骤的顺序进行变化，而同时不悖离本发明的原理、精神以及范围。认为所有这样的对于本领域技术人员显而易见的类似替代和修改是在所附权利要求所定义的本发明的精神、范围及原理之内的。
参考文献
第20090004194号美国专利申请公开:TLR Agonist（Flagellin）/CD40Agonist/antigen Protein and DNA Conjugates and use Thereof for InducingSynergistic Enhancement in Immunity.
第20080220011号美国专利申请公开:Use of Flagellin in TumorImmunotherapy.
第20080248068号美国专利申请公开:Use of Flagellin as an Adjuvant forVaccine.
第7,404,963号美国专利:Flagellin-Based Adjuvants and Vaccines.
Claims (47)
1.一种组合物，所述组合物包括：
缀合于TLR激动剂的抗树突细胞（DC）特异性抗体或其结合片段；和至少一种抗原，其中所述抗原和所述激动剂在需要免疫刺激的人类或动物受试者中能有效地产生免疫应答。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述DC特异性抗体或片段选自抗-DCIR、第I类MHC、第II类MHC、CD1、CD2、CD3、CD4、CD8、CD11b、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD29、CD31、CD40、CD43、CD44、CD45、CD54、CD56、CD57、CD58、CD83、CD86、CMRF-44、CMRF-56、DCIR、DC-ASPGR、CLEC-6、CD40、BDCA-2、MARCO、DEC-205、甘露糖受体、朗格汉斯蛋白、DECTIN-1、B7-1、B7-2、IFN-γ受体和IL-2受体、ICAM-1、Fcγ受体、LOX-1或ASPGR。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包括选自人类免疫缺陷病毒（HIV）抗原的抗原肽，和选自gag、pol和env基因、Nef蛋白、反转录酶、HIV串联肽（Hipo5）、PSA（KLQCVDLHV）-四聚体、HIV gag衍生的p24-PLA HIV gag p24（gag）和其它HIV成分、肝炎病毒抗原、流感病毒抗原的基因产物，和选自血凝素、神经氨酸酶、来自H1N1流感病毒株的甲型流感血凝素HA-1、HLA-A201-FluMP（58-66）肽（GILGFVFTL）的四聚体和禽流感（HA5-1）、来自热纤梭菌的锚定结构域、麻疹病毒抗原、风疹病毒抗原、轮状病毒抗原、巨细胞病毒抗原、呼吸道合胞病毒抗原、单纯疱疹病毒抗原、水痘带状疱疹病毒抗原、日本脑炎病毒抗原、狂犬病病毒抗原的肽，或其组合和修饰。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包括选自一种或多种细菌抗原的抗原肽，其中所述细菌抗原包括来自芽孢杆菌属、埃希氏杆菌属、李斯特菌属、奈瑟氏菌属、诺卡氏菌属、沙门氏菌属、葡萄球菌属、链球菌属的抗原，或其组合和修饰。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包括选自癌肽的抗原肽，所述癌肽选自肿瘤相关抗原，所述肿瘤相关抗原包括来自白血病和淋巴瘤、神经肿瘤如星形细胞瘤或胶质母细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、头颈癌、胃肠道肿瘤、胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、泌尿生殖系统肿瘤如宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、阴道癌、睾丸癌、前列腺癌或阴茎癌、骨肿瘤、血管瘤、或嘴唇、鼻咽、咽和口腔、食道、直肠、胆囊、胆道、喉、肺和支气管、膀胱、肾、脑和神经系统的其他部分、甲状腺的癌症、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病的抗原。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包括选自肿瘤相关抗原的抗原肽，所述肿瘤相关抗原选自CEA、前列腺特异性抗原（PSA）、HER-2/neu、BAGE、GAGE、MAGE1-4、6和12、MUC（粘液素）（如MUC-1、MUC-2等）、GM2和GD2神经节苷脂、ras、myc、酪氨酸酶、MART（黑色素瘤抗原）、MARCO-MART、细胞周期蛋白B1、细胞周期蛋白D、Pmel17（gp100）、GnT-V内含子V序列（N-乙酰葡糖胺基转移酶V内含子V序列）、前列腺Ca psm、前列腺血清抗原（PSA）、PRAME（黑色素瘤抗原）、β-连环蛋白、MUM-1-B（黑色素瘤泛在突变基因产物）、GAGE（黑色素瘤抗原）1、BAGE（黑色素瘤抗原）2-10、c-ERB2（Her2/neu）、EBNA（EB病毒核抗原）1-6、gp75、人类乳头状瘤病毒（HPV）E6和E7、p53、肺耐药蛋白（LRP）、Bcl-2、和Ki-67。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述DC-特异性抗体是人源化的。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述TLR激动剂包括以下至少一种或其任意组合或修饰：来自肠道沙门氏菌的鞭毛蛋白，来自霍乱弧菌的鞭毛蛋白，任意其它TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR9激动剂。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述抗原缀合于所述抗体和TLR激动剂。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述抗原和所述抗体是单一融合蛋白。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述抗体包括以下至少一种：轻链、重链、或重链和轻链。
12.一种疫苗组合物，所述疫苗组合物包括：
抗原；和
佐剂，其中所述佐剂包括以在需要免疫刺激的人类或动物受试者中能有效地产生免疫应答的量缀合于TLR激动剂的至少一个部分的抗树突细胞（DC）特异性抗体或其片段。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述DC特异性抗体或片段选自抗-DCIR、第I类MHC、第II类MHC、CD1、CD2、CD3、CD4、CD8、CD11b、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD29、CD31、CD40、CD43、CD44、CD45、CD54、CD56、CD57、CD58、CD83、CD86、CMRF-44、CMRF-56、DCIR、DC-ASPGR、CLEC-6、CD40、BDCA-2、MARCO、DEC-205、甘露糖受体、朗格汉斯蛋白、DECTIN-1、B7-1、B7-2、IFN-γ受体和IL-2受体、ICAM-1、Fcγ受体、LOX-1或ASPGR。
14.根据权利要求12所述的组合物，其中所述组合物还包括抗原肽、基因产物和肽，或其组合和修饰，所述抗原肽选自人类免疫缺陷病毒（HIV）抗原，所述基因产物选自gag、pol和env基因、Nef蛋白、反转录酶、HIV串联肽（Hipo5）、PSA（KLQCVDLHV）-四聚体、HIV gag衍生的p24-PLAHIV gag p24（gag）和其它HIV成分、肝炎病毒抗原、流感病毒抗原，所述肽选自血凝素、神经氨酸酶、来自H1N1流感病毒株的甲型流感血凝素HA-1、HLA-A201-FluMP（58-66）肽（GILGFVFTL）的四聚体和禽流感（HA5-1）、来自热纤梭菌的锚定结构域、麻疹病毒抗原、风疹病毒抗原、轮状病毒抗原、巨细胞病毒抗原、呼吸道合胞病毒抗原、单纯疱疹病毒抗原、水痘带状疱疹病毒抗原、日本脑炎病毒抗原、狂犬病病毒抗原。
15.根据权利要求12所述的组合物，其中所述组合物还包括选自一种或多种细菌抗原的抗原肽，其中所述细菌抗原包括来自以下的抗原或其组合和修饰：芽孢杆菌属、埃希氏杆菌属、李斯特菌属、奈瑟氏菌属、诺卡氏菌属、沙门氏菌属、葡萄球菌属、链球菌属。
16.根据权利要求12所述的组合物，其中所述组合物还包括选自癌肽的抗原肽，所述癌肽选自肿瘤相关抗原，所述肿瘤相关抗原包括来自以下的抗原：白血病和淋巴瘤、神经肿瘤如星形细胞瘤或胶质母细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、头颈癌、胃肠道肿瘤、胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、泌尿生殖系统肿瘤如宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、阴道癌、睾丸癌、前列腺癌或阴茎癌、骨肿瘤、血管瘤、或嘴唇、鼻咽、咽和口腔、食道、直肠、胆囊、胆道、喉、肺和支气管、膀胱、肾、脑和神经系统的其他部分、甲状腺的癌症、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。
17.根据权利要求12所述的组合物，其中所述组合物还包括选自肿瘤相关抗原的抗原肽，所述肿瘤相关抗原选自CEA、前列腺特异性抗原（PSA）、HER-2/neu、BAGE、GAGE、MAGE1-4、6和12、MUC（粘液素）（如MUC-1、MUC-2等）、GM2和GD2神经节苷脂、ras、myc、酪氨酸酶、MART（黑色素瘤抗原）、MARCO-MART、细胞周期蛋白B1、细胞周期蛋白D、Pmel17（gp100）、GnT-V内含子V序列（N-乙酰葡糖胺基转移酶V内含子V序列）、前列腺Ca psm、前列腺血清抗原（PSA）、PRAME（黑色素瘤抗原）、β-连环蛋白、MUM-1-B（黑色素瘤泛在突变基因产物）、GAGE（黑色素瘤抗原）1、BAGE（黑色素瘤抗原）2-10、c-ERB2（Her2/neu）、EBNA（EB病毒核抗原）1-6、gp75、人类乳头状瘤病毒（HPV）E6和E7、p53、肺耐药蛋白（LRP）、Bcl-2、和Ki-67。
18.根据权利要求12所述的组合物，其中所述DC特异性抗体是人源化的。
19.根据权利要求12所述的组合物，其中所述TLR激动剂包括来自以下至少一种或其任意组合或修饰：肠道沙门氏菌的鞭毛蛋白，来自霍乱弧菌的鞭毛蛋白，任意其它TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR9激动剂。
20.根据权利要求12所述的组合物，其中所述抗原缀合于所述抗体和TLR激动剂。
21.根据权利要求12所述的组合物，其中所述抗原和所述抗体是单一融合蛋白。
22.根据权利要求12所述的组合物，其中所述抗体包括以下至少一种：轻链、重链、或重链和轻链。
23.一种通过抗原呈递细胞增加抗原呈递效力的方法，所述方法包括：
将抗原呈递细胞与组合物接触，所述组合物包括：
抗原；和
佐剂，其中所述佐剂包括缀合于TLR激动剂的抗树突细胞（DC）特异性抗体或其结合片段，其中以在需要免疫刺激的人类或动物受试者中能有效地产生免疫应答的量提供所述抗原和佐剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述DC-特异性抗体或片段选自：抗-DCIR、第I类MHC、第II类MHC、CD1、CD2、CD3、CD4、CD8、CD11b、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD29、CD31、CD40、CD43、CD44、CD45、CD54、CD56、CD57、CD58、CD83、CD86、CMRF-44、CMRF-56、DCIR、DC-ASPGR、CLEC-6、CD40、BDCA-2、MARCO、DEC-205、甘露糖受体、朗格汉斯蛋白、DECTIN-1、B7-1、B7-2、IFN-γ受体和IL-2受体、ICAM-1、Fcγ受体、LOX-1或ASPGR。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述抗DC特异性抗体选自以下SEQ ID NO.的序列对：7和9、11和13、15和17、19和21、23和25、27和29、31和33、35和37、39和41、43和45、47和49、51和53、55和57、59和61、63和65、67和69、71和73、75和77、79和81、83和85、87和89、91和93、95和97、99和101、1-3和105、107和109、111和113、115和117、119和121、123和125、127和129、131和132、133和134。
26.根据权利要求23所述的方法，其中所述组合物还包括选自人类免疫缺陷病毒（HIV）抗原的抗原肽，和选自gag、pol和env基因、Nef蛋白、反转录酶、HIV串联肽（Hipo5）、PSA（KLQCVDLHV）-四聚体、HIV gag衍生的p24-PLA HIV gag p24（gag）、和其它HIV组分、肝炎病毒抗原、流感病毒抗原的基因产物，和选自血凝素、神经氨酸酶、来自H1N1流感病毒株的甲型流感血凝素HA-1、HLA-A201-FluMP（58-66）肽（GILGFVFTL）的四聚体和禽流感（HA5-1）、来自热纤梭菌的锚定结构域、麻疹病毒抗原、风疹病毒抗原、轮状病毒抗原、巨细胞病毒抗原、呼吸道合胞病毒抗原、单纯疱疹病毒抗原、水痘带状疱疹病毒抗原、日本脑炎病毒抗原、狂犬病病毒抗原的肽，或其组合和修饰。
27.根据权利要求23所述的方法，其中所述组合物还包括选自癌肽的抗原肽，所述癌肽选自肿瘤相关抗原，所述肿瘤相关抗原包括来自以下的抗原：白血病和淋巴瘤、神经肿瘤如星形细胞瘤或胶质母细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、头颈癌、胃肠道肿瘤、胃癌、大肠癌、肝癌、胰腺癌、泌尿生殖系统肿瘤如宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、阴道癌、睾丸癌、前列腺癌或阴茎癌、骨肿瘤、血管瘤、或嘴唇、鼻咽、咽和口腔、食道、直肠、胆囊、胆道、喉、肺和支气管、膀胱、肾、脑和神经系统的其他部分、甲状腺的癌症、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。
28.根据权利要求23所述的方法，其中所述组合物还包括选自肿瘤相关抗原的抗原肽，所述肿瘤相关抗原选自：CEA、前列腺特异性抗原（PSA）、HER-2/neu、BAGE、GAGE、MAGE1-4、6和12、MUC（粘液素）（如MUC-1、MUC-2等）、GM2和GD2神经节苷脂、ras、myc、酪氨酸酶、MART（黑色素瘤抗原）、MARCO-MART、细胞周期蛋白B1、细胞周期蛋白D、Pmel17（gp100）、GnT-V内含子V序列（N-乙酰葡糖胺基转移酶V内含子V序列）、前列腺Ca psm、前列腺血清抗原（PSA）、PRAME（黑色素瘤抗原）、β-连环蛋白、MUM-1-B（黑色素瘤泛在突变基因产物）、GAGE（黑色素瘤抗原）1、BAGE（黑色素瘤抗原）2-10、c-ERB2（Her2/neu）、EBNA（EB病毒核抗原）1-6、gp75、人类乳头状瘤病毒（HPV）E6和E7、p53、肺耐药蛋白（LRP）、Bcl-2、和Ki-67。
29.根据权利要求23所述的方法，其中所述DC-特异性抗体是人源化的。
30.根据权利要求23所述的方法，其中所述组合物经口、经鼻、局部或作为注射剂给予人或动物受试者。
31.根据权利要求23所述的方法，其中所述注射剂选自皮内的、粘膜内的、皮下的、静脉内的、腹膜内的、肌内的和静脉的注射剂。
32.根据权利要求23所述的方法，其中所述TLR激动剂包括以下至少一种或其任意组合或修饰：来自肠道沙门氏菌的鞭毛蛋白，来自霍乱弧菌的鞭毛蛋白，任意其它TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR9激动剂。
33.根据权利要求23所述的方法，其中所述抗原缀合于所述抗体和TLR激动剂。
34.根据权利要求23所述的方法，其中所述抗原和所述抗体是单一融合蛋白。
35.根据权利要求23所述的方法，其中所述抗体包括以下至少一种：轻链、重链、或重链和轻链。
36.一种针对人类受试者中一种或多种癌症的治疗、预防或其组合的方法，所述方法包括步骤：
确定需要针对一种或多种癌症的治疗、预防或其组合的人类受试者；和
给予疫苗组合物，所述疫苗组合物包括:
抗原；和
佐剂，其中所述佐剂包括缀合于TLR激动剂的抗树突细胞（DC）特异性抗体或其片段；和药学上可接受的载体，其中以能够有效地产生针对一种或多种癌症的治疗、预防或其组合的免疫应答的量提供所述抗原和佐剂。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述组合物经口、经鼻、局部或作为注射剂给予人或动物受试者。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述注射剂选自皮内的、粘膜内的、皮下的、静脉内的、腹膜内的、肌内的和静脉的注射剂。
39.一种通过活化一种或多种树突细胞（DC）向人类受试者提供用于针对一种或多种病毒性、细菌性、真菌性、寄生虫性、原生生物性和寄生虫性疾病，和变态反应性病症的预防、治疗或其组合的免疫刺激的方法，所述方法包括步骤：
确定需要用于针对一种或多种病毒性、细菌性、真菌性、寄生虫性、原生生物性和寄生虫性疾病、和和变态反应性病症的预防、治疗或其组合的免疫刺激的人类受试者；
从人类受试者中分离一种或多种DC；
用能有效地形成活性DC的组合物的量活化所述分离的DC，所述组合物包括：
抗原；和
佐剂，其中所述佐剂包括以在需要免疫刺激的人类或动物受试者中有效地产生免疫应答的量缀合于TLR激动剂的抗树突细胞（DC）特异性抗体或其片段；和药学上可接受的载体；和
将活化的DC再引入人类受试者中。
40.一种佐剂组合物，所述组合物包括：
缀合于TLR激动剂的至少一部分的抗树突细胞（DC）特异性抗体或其片段，其中所述抗树突细胞（DC）特异性抗体选自以下SEQ ID NO.的序列对:7和9、11和13、15和17、19和21、23和25、27和29、31和33、35和37、39和41、43和45、47和49、51和53、55和57、59和61、63和65、67和69、71和73、75和77、79和81、83和85、87和89、91和93、95和97、99和101、1-3和105、107和109、111和113、115和117、119和121、123和125、127和129、131和132、133和134。
41.根据权利要求40所述的组合物，其中所述组合物还包括：选自人类免疫缺陷病毒（HIV）抗原的抗原肽，和选自gag、pol和env基因、Nef蛋白、反转录酶、HIV串联肽（Hipo5）、PSA（KLQCVDLHV）-四聚体、HIV gag衍生的p24-PLA HIV gag p24（gag）和其它HIV成分、肝炎病毒抗原、流感病毒抗原的基因产物，和选自血凝素、神经氨酸酶、来自H1N1流感病毒株的甲型流感血凝素HA-1、HLA-A201-FluMP（58-66）肽（GILGFVFTL）的四聚体和禽流感（HA5-1）、来自热纤梭菌的锚定结构域、麻疹病毒抗原、风疹病毒抗原、轮状病毒抗原、巨细胞病毒抗原、呼吸道合胞病毒抗原、单纯疱疹病毒抗原、水痘带状疱疹病毒抗原、日本脑炎病毒抗原、狂犬病病毒抗原的肽，或其组合和修饰。
42.根据权利要求40所述的组合物，其中所述组合物还包括选自癌肽的抗原肽，所述癌肽选自肿瘤相关抗原，所述肿瘤相关抗原包括来自以下的抗原：白血病和淋巴瘤、神经肿瘤如星形细胞瘤或胶质母细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、头颈癌、胃肠道肿瘤、胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、泌尿生殖系统肿瘤如宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、阴道癌、睾丸癌、前列腺癌或阴茎癌、骨肿瘤、血管瘤、或嘴唇、鼻咽、咽和口腔、食道、直肠、胆囊、胆道、喉、肺和支气管、膀胱、肾、脑和神经系统的其他部分、甲状腺的癌症、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。
43.根据权利要求40所述的组合物，其中所述组合物还包括选自肿瘤相关抗原的抗原肽，所述肿瘤相关抗原选自：CEA、前列腺特异性抗原（PSA）、HER-2/neu、BAGE、GAGE、MAGE1-4、6和12、MUC（粘液素）（如MUC-1、MUC-2等）、GM2和GD2神经节苷脂、ras、myc、酪氨酸酶、MART（黑色素瘤抗原）、MARCO-MART、细胞周期蛋白B1、细胞周期蛋白D、Pmel17（gp100）、GnT-V内含子V序列（N-乙酰葡糖胺基转移酶V内含子V序列）、前列腺Ca psm、前列腺血清抗原（PSA）、PRAME（黑色素瘤抗原）、β-连环蛋白、MUM-1-B（黑色素瘤泛在突变基因产物）、GAGE（黑色素瘤抗原）1、BAGE（黑色素瘤抗原）2-10、c-ERB2（Her2/neu）、EBNA（EB病毒核抗原）1-6、gp75、人类乳头状瘤病毒（HPV）E6和E7、p53、肺耐药蛋白（LRP）、Bcl-2、和Ki-67。
44.根据权利要求40所述的组合物，其中所述DC-特异性抗体是人源化的。
45.根据权利要求40所述的组合物，其中所述TLR激动剂包括以下至少一种或其任意组合或修饰：来自肠道沙门氏菌的鞭毛蛋白，来自霍乱弧菌的鞭毛蛋白，任意其它TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR9激动剂。
46.根据权利要求40所述的组合物，其中所述抗原和所述抗体是单一融合蛋白。
47.根据权利要求40所述的组合物，其中所述抗体包括以下至少一种：轻链、重链、或重链和轻链。
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