CN103282061B - 医疗材料和中空纤维膜组件 - Google Patents

Abstract

本发明的课题在于提供一种抗血栓性高、安全性高的医疗材料和血液净化器，本发明的血液净化器通过内置下述医疗材料而获得，所述医疗材料在与血液接触的表面存在亲水性共聚聚合物，上述血液接触面存在3个/μm²以下的粒径50nm以上的颗粒状突起物，上述亲水性共聚聚合物的吸附水在-40℃下的弛豫时间为2.5×10^-8秒以下、且5.0×10^-10秒以上。

Description

医疗材料和中空纤维膜组件

技术领域

本发明涉及抗血栓性的医疗材料，优选用于处理血液、血液成分所要求的用途。特别地，优选用于人工肾脏等血液净化器和要求高等级的膜性能、血液适合性、安全性的用途。

背景技术

人工血管、导管、血袋、血液处理器等与体液接触的医疗材料要求具有高的抗血栓性。此处，所谓血液处理器可举出人工肾脏、人工肝脏、人工肺、血液成分吸附器、血浆分离器等。需要说明的是，在本发明中，血液处理器与血液净化器同义，此外，所谓中空纤维膜组件是指中空纤维膜型的血液处理器。

例如，在将概略剖视图示于图1、图2的用于人工肾脏的中空纤维膜中，蛋白质的附着、血小板的附着／活化是引起血液凝固的原因。即使不至于引起血液凝固，当蛋白质等附着于膜时，也会导致膜细孔被堵塞而变小，引起性能下降。此外，在膜性能短时间内急剧变化的情况下，也可能对生物体造成较大的负荷。

针对该问题，已经尝试了通过中空纤维膜的亲水化来解决，并已经进行了各种研究。例如公开了以下方法：在成膜原液的阶段在聚砜中混合作为亲水性聚合物的聚乙烯吡咯烷酮并使其成型，由此向膜赋予亲水性、抑制污垢(专利文献1)。但是，仅通过向成膜原液添加亲水性成分，不能获得充分的附着抑制效果，因此，尝试进行了各种改良。例如公开了除了向成膜原液中添加乙烯基吡咯烷酮类聚合物以外还添加聚乙二醇类，而使内表面存在较多的乙烯基吡咯烷酮类聚合物的方法(专利文献2)，以及在膜表面配置乙酸乙烯酯的方法(专利文献3)。此外，公开了在材料表面接枝聚合亲水性单体的方法(非专利文献1)。但是，本申请发明人等经过深入研究，结果发现通过这些方法，要显示出抗血栓性还不够充分。推测这是由于仅着眼于表面的亲水性聚合物，而未考虑聚合物的吸附水，而且膜表面的物理结构不充分的原因。

此外，在人工肾脏的情况下，当血液透析治疗结束时，要进行向人工肾脏输入生理盐水，使残留于人工肾脏和血液回路中的血液返回到透析患者体内的返血作业。但是，有时人工肾脏中会残留有未完全返回到体内的血液，这种现象称作“残血”。残血易发生于抗血栓性低的人工肾脏，是导致透析患者贫血的原因，因此应予避免。此前已经提出了各种改善方法。对于图2所示的血液处理器1，作为消除因在集管内部空间27、28中的距离主体外壳10的轴心最远的区域(以下，称为外周部)中血液滞留而引起的残血的发明，例如，提出了通过减小隔壁端面31、33处的中空纤维膜束40的外周面和集管21、23的内周面的清除率(Clearance)C，来减少血液滞留的方法(专利文献4、5)。

但是，本发明人反复实验结果发现，即使是该清除率C足够小的人工肾脏也经常出现残血，仅通过上述发明不能充分解决残血。

专利文献1：日本特公平2-18695号公报

专利文献2：日本特开平6-165926号公报

专利文献3：日本特开平4-300636号公报

专利文献4：日本特开昭63-9448号公报

专利文献5：日本特开平10-165777号公报

非专利文献1：ChiakiYoshikawaetal.Macromolecules2006，39，2284-2290

发明内容

本发明的目的在于，改良上述现有技术的缺点，提供一种抗血栓性高、安全性高的医疗材料和血液净化器。

为了完成上述课题，本发明人进行了深入研究，结果发现，抗血栓性高、安全性高的医疗材料和中空纤维膜组件可通过下述结构实现。

[1]一种医疗材料，在其与血液接触的表面存在亲水性共聚聚合物，在上述血液接触面存在3个／μm²以下的粒径50nm以上的颗粒状突起物，上述亲水性共聚聚合物的吸附水在-40℃下的弛豫时间为2.5×10^-8秒以下、且5.0×10^-10秒以上。

优选在上述血液接触面中，在材料呈润湿状态时存在柔软层，其厚度为7nm以上。

此外，血液接触面中的亲水性共聚聚合物的量优选为5重量％以上、且30重量％以下。

此外，作为医疗材料的形态，可举出中空纤维膜，内置有该中空纤维膜的中空纤维膜组件可用于人工肾脏等。

优选使用聚砜类聚合物作为构成材料的聚合物。

[2]此外，本发明还发现，在上述中空纤维膜组件中若着眼于改善组件整体的抗血栓性，使组件端面部的从最外周朝内周1mm距离范围内的中空纤维膜填充率为15％以上，并使上述范围内的中空纤维膜填充率与中央部分的中空纤维膜填充率之差为40％以内，则能大幅改善组件外周部中的血液滞留。

[3]此外，作为本发明的另一方式，对于上述[2]的中空纤维膜组件中的中空纤维膜的分布配置另行着重研究，进一步详细研究结果发现，通过按下述结构谋求最优化，能可靠改善上述血液滞留。

“一种中空纤维膜组件，其包括：中空纤维膜束；主体外壳，其收容所述中空纤维膜束；隔壁，其在使所述中空部端面开口的状态下在所述主体外壳的两端部液密地保持上述中空纤维膜束；集管，其安装于所述主体外壳的两端，用于导入、导出血液；其特征在于，

在所述隔壁的与所述集管相对的一侧的端面，将从相当于上述集管的内径D0的位置朝内周方向1mm的区域以所述主体外壳的轴心为中心等角度地分割成8份，分割出的区域A～H的上述中空纤维膜的填充率均在13～40％的范围内。”

在上述方案中，通过与在中空纤维膜的与血液接触的表面(通常为内表面)配置吸附水在-40℃下的弛豫时间为2.5×10^-8秒以下、且5.0×10^-10秒以上的亲水性共聚聚合物的技术组合，能最大限度地发挥其效果。

此外，若上述血液接触面中存在的粒径50nm以上的颗粒状突起物超过3个／μm²，则将不明显表现出血液滞留的效果。此外，优选在材料呈润湿状态时存在柔软层，且其厚度为7nm以上，并且，血液接触面中的亲水性共聚聚合物的量优选为5重量％以上、且30重量％以下。

需要说明的是，“集管的内径”是指在同隔壁的与集管相对的一侧的端面重合的位置上的截面处测得的值，当在该截面中集管直径发生变化时，其最小值为“集管内径”，此外，当在集管中设有O型密封圈等环状弹性体，该环状弹性体在最内周侧与隔壁抵接时，该环状弹性体的位置处的直径为“集管内径”。“主体外壳主干部的内径”是指在主体外壳的主干部中内径最小的截面处测得的值。

本发明的医疗材料的抗血栓性高、安全性高。特别是在人工肾脏中，使用抗血栓性高的中空纤维膜，将减少集管内部空间中的距离主体外壳的轴心最远的区域中的血液滞留，由此能提供膜性能高、残血性能也优良的人工肾脏。

附图说明

[图1]是表示血液处理器的一个例子的概略剖视图。

[图2]是更详细地表示血液处理器的一个例子的概略剖视图。

[图3]表示在使用了原子力显微镜的力曲线测定中作用于悬臂的力与悬臂的位移量之间的关系曲线。

[图4]是表示在隔壁端面处测定填充率的区域的概略图。

[图5]是表示中空纤维膜的波浪构造的一个例子的概略图。

[图6]表示清除率测定的回路。

[图7]表示中空纤维膜内表面的电子扫描显微镜照片的一个例子。

具体实施方式

本发明是基于下述发现做出的：为了提高医疗材料的抗血栓性，不仅材料表面的成分重要，材料的物理结构也很重要。

本发明的医疗材料包含亲水性共聚聚合物。此处，亲水性共聚聚合物中的“亲水性”聚合物是指，含有至少一种成分以上的亲水性单元，且在20℃的100g水中能溶解0.1g以上的聚合物。即，亲水性共聚聚合物是指，由多个单体单元通过共聚方式结合而成、且该单体单元中的一个以上单体单元为亲水性单元的聚合物。

此外，医疗材料是指人工血管、导管、血袋、血液处理器等用于与体液接触的医疗设备的材料。此处，所谓血液处理器，可举出人工肾脏、人工肝脏、人工肺、血液成分吸附器、血浆分离器等。这些材料优选使用聚砜、聚醚砜、聚芳酯等聚砜类聚合物；聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯等丙烯酸树脂；聚偏氟乙烯等氟树脂；聚丙烯腈、聚对苯二甲酸乙二醇酯等聚酯；聚酰胺等。此外，在不影响本申请发明的效果的范围内，也可以与其他的单体共聚或也可以为改性体。其他的共聚单体优选为10重量％以下，但不特别限定于此。

在表面存在亲水性聚合物的情况下，在该表面形成有扩散层。已知通过由该扩散层产生的体积排斥效应将抑制血液成分的附着。本申请发明人等发现：该扩散层的体积排斥效应在包含亲水性共聚聚合物的情况下要高于包含亲水性均聚物的情况。作为其理由，认为可能是由于在例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)那样的均聚物中，吡咯烷酮环之间的相互作用过强，分子间或分子内的束缚大，分子链的旋转半径变小，扩散层的体积排斥效应不能得到充分发挥。

此外，本申请发明人等深入研究结果发现，有时仅通过体积排斥效应，不能说充分抑制了血液成分的附着。本申请发明人等发现，为了解决该问题，亲水性共聚聚合物的吸附水很重要。所谓吸附水是指与聚合物相互作用、与重力水相比运动性降低(弛豫时间长)的水。在本申请发明中，亲水性共聚聚合物吸附水在-40℃下的弛豫时间为2.5×10^-8秒以下，优选为2.0×10^-8秒以下。并且，该弛豫时间为5.0×10^-11秒以上，优选为8.0×10^-11秒以上。作为如此重视吸附水的弛豫时间的理由，虽不明确，但可认为是由于蛋白质的吸附水的弛豫时间为10^-9～10^-10秒左右，因此，膜表面的吸附水的运动性与蛋白质的吸附水相近的话，膜表面对蛋白质造成的影响小。

吸附水的弛豫时间是通过介电弛豫测定得到的值，将20重量％以上的亲水性共聚聚合物水溶液冷却至-40℃进行测定。作为冷却至-40℃的理由，是由于重力水已凝固，容易进行吸附水的测定。此外，在连20重量％也溶解不了的亲水性共聚聚合物的情况下，使用悬浊的水溶液进行测定即可。

作为具有上述吸附水的亲水性共聚聚合物，优选使用含有水溶性单元和疏水性单元的亲水性共聚聚合物。此处，水溶性单元是指上述亲水性单元中水溶性更高、其均聚物在20℃时的100g水中能溶解10g以上的单元。此外，疏水性单元是指其均聚物在20℃时的100g水中只能溶解不足0.1g的单元。作为水溶性单元，可以举出乙烯基吡咯烷酮、乙烯醇、乙二醇等。此外，作为疏水性单元，可以举出乙烯基己内酰胺、丙二醇、乙酸乙烯酯、苯乙烯、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甲酯等。

优选含有水溶性单元和疏水性单元的亲水性共聚聚合物的理由尚不确定，但推测可能是若只有水溶性单元则与水分子的相互作用过强，吸附水的运动性降低，但疏水性单元的存在可使水分子不稳定化，具有提高亲水性单元周围的水分子的运动性的效果。需要说明的是，认为在只有疏水性单元的情况下，疏水性相互作用会变得过强，因此，可能会引起蛋白质变性。基于这样的理由，作为共聚物的形态，较之接枝共聚聚合物、嵌段共聚聚合物而言优选使用交替共聚聚合物、无规共聚聚合物。此处，构成共聚物的单元中，若构成比率少的单元平均未连续10个单元，则不能视为嵌段聚合体。

疏水性单元相对于所有单元的比率(摩尔)优选为0.3以上、且0.7以下。其中，优选使用乙烯基吡咯烷酮-乙烯基己内酰胺共聚聚合物、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚聚合物、乙烯基吡咯烷酮-甲基丙烯酸羟乙酯共聚聚合物、乙烯基吡咯烷酮-甲基丙烯酸甲酯、乙二醇-聚丙二醇。此外，不仅限于两种成分的共聚物，也可以是多种成分的共聚物。

需要说明的是，若材料表面的亲水性共聚聚合物的量少，则不能抑制血液成分附着。此外，在材料表面的亲水性共聚聚合物的量过多时，亲水性共聚聚合物可能会溶出。并且，会丧失表面的平滑性，使表面的凹凸变大。其结果导致，粒径50nm以上的颗粒状突起物的数量变多。因此，作为表面的亲水性共聚聚合物的量，优选为5重量％以上，更优选为8重量％以上，进一步优选为10重量以上，另一方面，优选为30重量％以下，更优选为20重量％以下，进一步优选为15重量％以下。此外，在人工肾脏等的情况下，中空纤维膜的疏水性增加时，透水性能下降，因此，膜的性能下降。从该观点出发，亲水性共聚聚合物的量过多并非优选。此外，优选亲水性共聚聚合物仅存在于血液接触面。因此，为了维持高的膜性能，作为血液接触面的中空纤维膜内表面中的亲水性共聚聚合物的存在比例(以下，也简称聚合物量)需要高于外表面中的上述聚合物的存在比例。内表面亲水性共聚聚合物的量优选与外表面中亲水性共聚聚合物的量的比例相比为1.1倍以上，更优选2倍以上，进一步优选5倍以上。外表面中的亲水性共聚聚合物的比例小于10重量％，优选小于5重量％。

此外，作为在润湿状态下血液接触面表面需要柔软层的理由，可作如下推测。首先认为，构成材料的柔软层越厚，血小板、血球越难以接近材料，越难以引起附着、活化。另一方面，柔软层过厚时，有时蛋白质会被柔软层捕获。基于以上原因，柔软层的厚度优选为5nm以上，更优选为7nm以上。此外，优选为30nm以下，更优选为20nm，进一步优选为15nm以下。所谓润湿状态是指含水率为65重量％以上的状态。

润湿状态下的分离膜功能层表面的柔软层的厚度通过使用原子力显微镜进行力曲线(forcecurve)测定来计算。力曲线以设纵轴为作用于悬臂的力时的横轴上的悬臂的位移量来表示。在悬臂的短针接触功能层表面之前，力曲线与x轴平行地推移。在悬臂接触功能层表面之后，在有柔软层的情况下，会出现弯曲的非线形的部分。然后，在悬臂的位移量和力之间，可获得线性的直线性相关。柔软层的厚度是自悬臂的短针接触表面之后呈直线的部分的延长线和悬臂的短针接触表面之前与x轴平行地推移的线的延长线的交点到悬臂的短针接触表面的点的距离(图3)。

作为制备表面具有上述柔软层厚度的材料的方法，可举出向材料表面涂布亲水性共聚聚合物的方法、使亲水性共聚聚合物交联固定化于材料表面的方法、将亲水性共聚聚合物掺入用于形成医疗材料的聚合物原液中并使之成型的方法。

在使用亲水性共聚聚合物利用涂布等进行后处理的情况下，涂布液中的亲水性聚合物的浓度、接触时间及涂布时的温度会影响通过涂布等形成于表面上的聚合物的量(表面量)等。例如，在使用乙烯基吡咯烷酮-乙烯基己内酰胺共聚聚合物、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚聚合物、乙二醇-聚丙二醇溶液进行涂布的情况下，优选水溶液浓度为1～5000ppm，接触时间为10秒以上，温度为10～80℃。此外，连续进行涂布而非以分批形式进行涂布时，涂布水溶液的流速快时，能够均匀涂布，但是若过快，则不能涂布足够的量，因此，通过以优选为200～1000mL／min的范围内这样的范围进行涂布，能够均匀涂布。需要说明的是，涂布时若不均匀，则容易形成突起物，因此需要注意。

在向中空纤维膜进行涂布时，优选使亲水性共聚聚合物仅通到中空纤维膜的血液接触面。在人工肾脏等的情况下，中空纤维膜的内侧为血液接触面。因此，从中空纤维膜的内侧朝向外侧产生压力差而涂布亲水性共聚聚合物的方法能够有效地将亲水性共聚聚合物导入中空纤维膜内表面，因此优选该方法。该压力差在中空纤维膜组件的涂布液的入口侧(中空纤维内侧)和出口侧(中空纤维外侧)优选为10mmHg以上，更优选为50mmHg以上。并且，随后使压缩空气等气体、水、不含要涂布的亲水性共聚聚合物的水溶液等以与涂布亲水性聚合物的朝向相反的方向、即从中空纤维外侧朝中空纤维内侧流动的手法，能进一步使要涂布的聚合物仅集中于内表面，因此是特别优选的手法。此外，从中空纤维外侧朝中空纤维内侧流动的压缩空气等气体的流量优选为70NL/min以下，进一步优选为50NL／min以下，时间优选为10分钟以下。此外，水、水溶液的流量优选为1L／min以下，更优选为0.5L/min以下，时间优选为1分钟以下。此外，对中空纤维膜的外侧加压、向内侧间歇性地吹送气体的操作能吹走除去多余的聚合物而实现均匀的涂布，因此优选该操作。这里所说的间歇性，是指赋予压力波动并使气体流量的强弱反复变化使之波动，优选以恒定的波动幅度反复进行最大压吹送和最小压吹送。最大流量与最小流量之比，或最大加压与最小加压之比优选为1.5倍以上，更优选为2倍以上。需要说明的是，在中空纤维膜的内侧流动的气体的最小流量优选为0.1NL／min以上、且10NL／min以下，另一方面，最大流量优选为0.15NL／min以上、且30NL／min以下。

此外，仅进行涂布的话，使用时亲水性共聚聚合物可能会从材料中溶出。因此，优选在涂布后利用热、放射线进行交联。但是，仅通过照射放射线进行交联，亲水性共聚聚合物的吸附水的状态可能会发生变化。因此，作为放射线，使用γ射线、电子射线。γ射线的情况下的放射源量优选在250万～1000万Ci以上的范围内，更优选在300万～750万Ci范围内。此外，电子射线的情况下的加速电压为5MeV以上，优选为10MeV以上。此外，对于放射线线量，优选为5～50kGy，更优选为10～35kGy，照射温度优选为10～60℃，更优选为20～50℃。此外，优选在涂布后2周以内，更优选为1周以内进行放射线照射。此外，涂布后在0℃～60℃，优选5℃～50℃进行保管，优选在该状态下用放射线进行交联处理。需要说明的是，在工序上需要加热的情况下，优选在短时间内实施加热。具体而言，若是100℃以上的加热，优选为10分钟以下。这是因为，涂布后可能会因聚合物的分子运动等导致表面的聚合物的存在状态发生变化。此外，若存在离子，则吸附水的状态会发生变化，因此，在放射线照射时，优选不存在钠、钙等特别是无机离子。具体而言，在润湿材料的水中的离子浓度优选为1000ppm以下，更优选为100ppm以下。此外，作为材料所含的水分的量，为材料的干燥重量的6倍以下，优选为4倍以下。需要说明的是，材料可以在未用水润湿的干燥状态下进行放射线照射，但优选材料所含的水分的量为材料的干燥重量的0.05倍以上。

此外，为了控制交联，可以使用抗氧化剂，即，在本发明中的话，可以使用自由基捕获剂。此处，所谓自由基捕获剂是指具有容易将电子给予其他分子的性质的分子。例如，可以举出维生素C等水溶性维生素类，多酚类，甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丙二醇、甘油等醇类，葡萄糖、半乳糖、甘露糖、海藻糖等糖类，连二亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、连二硫酸钠等无机盐类，尿酸、半胱氨酸、谷胱甘肽等，但并不限定于此。其中，在无机盐的情况下，需要如上述那样注意添加浓度的上限。这些自由基捕获剂可以单独使用，也可以2种以上混合使用。自由基捕获剂优选以水溶液的形式进行添加，在该情况下，水溶液中的溶解氧、大气中的氧会促进氧化分解，因此，水溶液中的氧浓度优选为10mg／L以下，更优选为5mg／L以下。此外，放射线照射时与分离膜接触的气体中的氧浓度优选为5％以下，更优选为3％以下。这其中，优选使用乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇等一元醇。作为水溶液的浓度，在乙醇、正丙醇、2-丙醇的情况下优选使用0.01重量％以上、且10重量％以下，更优选为0.05重量％以上、且1重量％以下。在丙二醇、甘油的情况下优选为0.1重量％以上、且90重量％，更优选为0.5重量％以上、且70重量％以下。

接着，说明将亲水性共聚聚合物掺入用于形成医疗材料的聚合物原液中并使之成型的方法。例如，在中空纤维膜的情况下，可举出对由聚砜类聚合物和亲水性共聚聚合物构成的成膜原液进行纺丝的方法。此时，也可以添加PVP等第3成分。此外，在对中空纤维进行成膜时，也可以向芯液中添加亲水性共聚聚合物。在聚砜类中空纤维膜成型后，通过后处理将亲水性共聚聚合物导入表面也是优选的手法之一。

在向成膜原液中添加亲水性共聚聚合物的情况下，作为纺丝条件，喷嘴温度优选在30～60℃范围内，干式部的温度优选在20～50℃范围内，相对湿度优选在70～95％RH范围内。干式部的温度优选低于喷嘴温度，并优选低10℃以上。此外，干式部的长度优选为10～100cm。此外，喷嘴温度优选在成膜原液的保管温度以下。这是由于，若在喷出部温度变高，则聚合物的构造会以残留其热经历的状态被确定，因此，在该情况成型后，聚合物分子中可能会残留应变，不理想。

并且，由于使亲水性共聚聚合物存在于中空纤维膜的内表面多过存在于中空纤维膜的外表面，因此，凝固浴中优选使用聚砜类聚合物的良溶剂和不良溶剂的混合溶液。作为良溶剂，可举出N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基吡咯烷酮等，作为不良溶剂，可举出水、醇等。良溶剂的浓度优选为10重量％以上，更优选为15重量％以上，另一方面，优选为30重量％以下，更优选为25重量％以下。

此外，在纺丝工序中使用水、DMAc水溶液等洗涤中空纤维膜外表面以减少外表面的亲水性共聚聚合物是优选的方法。

在向芯液中添加亲水性共聚聚合物的情况下，芯液的组成比、芯液温度、成膜原液的组成等会影响表面的量等。例如，在由聚砜和PVP构成的成膜原液中，向芯液添加乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚聚合物的情况下，作为向芯液添加的量，优选为5～30重量％，作为芯液温度，优选为10～60℃，作为成膜原液的组成，优选聚砜浓度为14～25重量％，PVP为2～10重量％。为了使乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯的共聚聚合物容易残存于膜表面，优选聚砜的重均分子量较小，优选使用重均分子量为10万以下，更优选为5万以下的聚砜。

并且，在本发明中，仅通过材料的表面组成的最优化，有时不能充分抑制血液成分的附着。因此，研究了材料表面的物理构造，特别着眼于表面上的颗粒状的突起物。所谓颗粒状的突起物主要是因构成材料的聚合物而生产的，在本申请发明中发现，特别是对于粒径(颗粒直径)50nm以上的颗粒状突起物，膜内表面中的上述突起物的存在比例应为3个／μm²以下，优选为2个／μm²以下，更优选为1个／μm²以下。关于此处的粒径，在颗粒状突起物不为圆形的情况下，若为椭圆形则采用长径，即采用最长的径。突起物的形状变形不能求出长径的情况下，采用计算突起物的面积、再换算为圆形时的直径(圆当量直径)。即，若颗粒状突起物较多，则会引起血球成分的附着。关于其理由，认为是突起物对血小板的细胞膜造成的物理刺激等会导致血小板容易附着。需要说明的是，若亲水性共聚聚合物的表面的量变多，则容易产生突起物。并且，若亲水性共聚聚合物在材料表面的涂布量不均，则会产生亲水性共聚聚合物的表面量多的部位，因此，容易形成突起物。此外，在医疗材料为血液净化器的中空纤维膜的情况下，若膜表面上突起物较多，则膜表面的流动紊乱，会降低膜的膜阻力。从膜性能的观点来看，优选存在比例较高，颗粒状突起物的存在比例优选为0.1个／μm²以上，更优选为0.2个／μm²以上。此外，在血液净化器的情况下，认为由于有血流，所以血小板接触材料的次数是有限的，因此，与留置于体内那样的医疗材料相比，突起物的影响较小。

膜表面的颗粒状突起物的确认使用扫描电子显微镜放大5万倍进行观察。

表面上颗粒状突起物的发现会影响成膜原液的聚合物的分散状态、纺丝时的相分离状态等。因此，要减少膜表面的颗粒状突起物，优选首先向成膜原液中添加与聚砜类聚合物相容性良好的亲水性聚合物。具体而言，可举出PVP、聚乙二醇、聚乙烯醇以及它们的衍生物。

并且，作为成膜原液，聚砜类聚合物浓度优选为14～25重量％，更优选为15～20重量％，亲水性聚合物浓度优选为2～10重量％，更优选为3～9重量％。成膜原液中亲水性聚合物重量相对于所有聚合物的总重量之比优选为0.15～0.35倍，更优选为0.2～0.3倍。聚砜类聚合物的重均分子量优选为3万以上，亲水性聚合物重均分子量优选为聚砜类聚合物重均分子量的15～40倍大，更优选为20～35倍大。

此外，优选成膜原液的搅拌速度较快，因为会使亲水性聚合物和聚砜类聚合物的分散状态变得均匀。搅拌翼的速度优选为30rpm以上，更优选为50rpm以上。作为溶解温度，若温度低，则不能引起均匀的微分散。此外，若溶解温度过高，则开始产生聚合物的分解等。因此，作为溶解温度，优选为60℃以上，更优选为80℃以上，另一方面，优选为120℃以下，更优选为100℃以下。随时间的经过成膜原液内开始产生微相分离，亲水性聚合物无法均匀地微分散，因此，优选在溶解后80小时以内进行纺丝。并且，作为溶解后的保管温度，优选为45℃以上，更优选为60℃以上，另一方面，优选为90℃以下，更优选为80℃以下。

作为纺丝条件，喷嘴温度优选在30～60℃范围内，干式部的温度优选在20～50℃范围内，相对湿度优选在70～95％RH范围内。干式部的温度优选低于喷嘴温度，并优选低10℃以上。此外，干式部的长度优选为10～100cm。此外，喷嘴温度优选为成膜原液的保管温度以下。凝固浴中优选使用聚砜类聚合物的良溶剂和不良溶剂的混合溶液。作为良溶剂，可举出DMAc、N-甲基吡咯烷酮等，作为不良溶剂，可举出水、醇等。良溶剂的浓度为10重量％以上，优选为15重量％以上，并且为30重量％以下，优选为25重量％以下。作为凝固浴温度，优选为20℃以上、且60℃以下。

成膜后若使中空纤维膜干燥，则容易生成颗粒状突起物，因此需要注意。即，认为是因为在膜因干燥而收缩时会形成颗粒状突起物，在干燥速度快的情况下，在形成突起物之前膜已干燥，表面的突起物少，因此优选干燥速度快。但另一方面，在干燥速度慢的情况下，表面的构造也有时间产生变化，因此容易形成突起物。因此，作为干燥温度，优选为200℃以下，更优选为170℃以下，进一步优选为150℃以下，另一方面优选为90℃以上，更优选为100℃以上，进一步优选为110℃以上。此外，干燥时赋予中空纤维膜一定程度的张力有利于减少突起物的形成，因此，即将进入干燥工序之前的张力优选为15g／mm²以上，更优选为50g／mm²以上。此外，若张力过强，则有时会改变膜性能，因此，张力优选为500g／mm²以下，更优选为250g／mm²以下。

此外，中空纤维膜组件内置有多根中空纤维膜，但若发生血液大量流入一部分中空纤维膜那样的偏流，则即使每个中空纤维膜都是高性能的，也不能实现作为组件的高性能。此外，若发生上述的偏流，在所谓的残血性方面会出现问题。此处的残血是指在透析治疗后使回路、组件内的血液返回体内时，血液残留于组件内的现象。临床上的残血也会因上述血液的偏流以外的原因，即血小板等附着于膜而引起，可认为是表示整个中空纤维膜组件的抗血栓性的指标。

在本发明中发现，为了解决这样的问题，中空纤维膜组件的横截面中的中空纤维膜的分布也是很重要的因素。

即，从中空纤维膜组件的端面部的最外周朝内周1mm距离范围内的填充率优选为15％以上，更优选为20％以上。此外，若大于40％，则集管与隔壁的抵接面25可能会堵塞中空纤维膜41的开口。此处所谓的端面部的最外周等同于在组件中内置中空纤维膜的外壳的内周面。但是，在集管内周面的直径小于外壳内周面的直径的情况下，从外壳内周面朝内周1mm距离的范围会用环状弹性体等密封，因此，通常不配置中空纤维膜。因此，在该情况下，以集管内周面作为外壳内周面。此外，所谓端面部是存在中空纤维膜的端部的面，当在外壳端部用隔壁固定中空纤维膜端部时，是指隔壁外方端面部。并且，在本发明中，从上述最外周起1mm范围(最外周的范围)内的中空纤维膜填充率与中央部分的中空纤维膜填充率之差优选为40％以内，更优选为30％以内。此处的中央部是指以从外壳的中心点到外壳内周面的距离的一半为半径的圆形的内侧部分的区域。但是，在如上所述集管内周面的直径小于外壳内周面的直径的情况下，以从外壳的中心点到集管内周面的距离的一半为半径即可。

此外，作为整体填充率(主干部的填充率)，下限优选为53％以上，更优选为55％以上，进一步优选为57％以上，上限优选为64％以下，更优选为62％以下，进一步优选为60％以下。

此外，上述填充率的测定位置如组件端部那样不包括填充了灌封材料的部分而进行。详细的测定方法在后面的实施例中说明。

最外周的范围内的纤维的填充率和在中央部的填充率之差若过大，则血液容易流向中央部的纤维，因此，在外周部容易滞留血液。其结果，会引起血液的活化，或者不能充分发挥作为组件的性能。

并且，如下文所述，更优选将从相当于集管内径的位置朝内周方向1mm的区域以主体外壳轴心为中心等角度地分割成8份，使所得的区域A～H各自的中空纤维膜的填充率在13～40％的范围内。在这样按各区域规定填充率的情况下，若从最外周起1mm范围内的中空纤维膜填充率与中央部分的中空纤维膜填充率之差不超过50％的话，则血液流动良好。

为了向最外周配置纤维，可以举出将中空纤维膜束插入外壳之后从端面吹风而强制性地使膜束分散的方法、注入灌封材料时从血液侧的喷嘴(nozzle)进行注入的方法等。此外，作为中空纤维形状，优选具有波浪构造。具体而言，优选波高为0.1～1.5mm，更优选为0.1～1.0mm，进一步优选为0.1～0.5mm，对于波长，优选为5～30mm，更优选为5～20mm，进一步优选为5～10mm。

中空纤维膜的波浪的“振幅”是指在沿着x-y坐标的x轴方向配置中空纤维膜时，起伏的中空纤维膜的波幅(在一个波长中，y坐标的最大值和最小值，即“波高”的1／2)，“节距”也称“波长”，是指在x坐标中从波峰(在一个波长中，波幅在y轴方向上最大的位置)到下一波峰的距离。

下面，参照附图说明本发明的上述[3]的实施方式的例子。

图2是详细表示血液处理器1的一个例子的纵剖视图。图4是表示在隔壁的与集管相对的一侧的端面31测定填充率的区域的概略图。图5是表示形成于中空纤维膜41的波浪的形态的概略图。

图2示出了血液处理器1的一个实施方式，其包括：中空纤维膜束40，通过将多根供血液在其内部流动的聚砜类中空纤维膜集束而成；主体外壳10，其收容上述中空纤维膜束；隔壁30、32，它们在中空纤维膜的端面开口的状态下在上述主体外壳10的两端液密地保持上述中空纤维膜束40；血液入口集管21，其安装于上述主体外壳10的一端，向上述中空纤维膜束40导入血液；血液出口集管23，其安装于上述主体外壳10的另一端，用于导出血液。

在该血液处理器中，在主体外壳10的外周面的一端形成有透析液入口端口12，在另一端形成有透析液出口端口13，在各端口12、13的正下方，用于对透析液进行整流的挡板11从主体外壳10的主干部延伸，挡板11的顶端与隔壁30、32设有距离地形成。主体外壳10与集管21、23以将集管按压于隔壁端面31、33的方式接合，形成了集管内部空间27、28。

本发明人等发现，在这样的血液处理器中要改善残血，在隔壁端面31、33中从相当于集管内径的位置朝内周方向1mm的区域内的中空纤维膜41的填充率是重要的因素。即，若存在于上述区域的中空纤维膜41的根数少，换言之中空纤维膜的填充率低，则流入存在于上述区域的中空纤维膜41中的血液的量下降，因此，集管内部空间27、28的外周部的血液的流速下降，作为非牛顿流体的血液的粘度上升，结果形成血液滞留部。尤其是，在隔壁端面31、33中的中空纤维膜41的填充率低于主体外壳10的主干部填充率的血液处理器1中，中空纤维膜束40易发生偏移，产生局部填充率低的部位，且该倾向显著。

因此，在本发明的另一方式的血液处理器中，在隔壁30、32的与集管21、23相对的一侧的端面31、33，如图4所示那样将从相当于集管内径的位置朝内周方向1mm的区域以主体外壳轴心为中心等角度地分割成8份，使所得的区域A～H各自的中空纤维膜的填充率在13～40％的范围内。作为该填充率的上限，优选为35％以下。另一方面，作为下限，优选为15％以上，更优选为19％以上。通过使区域A～H的填充率皆为13％以上，能防止集管内部空间27、28的外周部处的血液的流速下降，能防止发生血液滞留。若该填充率小于13％，则即使减小中空纤维膜束40的外周与集管21、23的内周的清除率C，血液也难以流入中空纤维膜41的内部，因此，容易滞留血液，其结果，容易引起血液的活化，发生残血。若该填充率大于40％，则集管的与隔壁抵接的抵接面25堵塞中空纤维膜41的开口的风险变高。

为了使隔壁30、32的与集管21、23相对的一侧的端面31、33处的中空纤维膜填充率如上所述，例如，如下这样处理。在形成隔壁30、32之前，以端部露出的方式将中空纤维膜束插入主体外壳10并密封各中空纤维膜的端部，此时，优选用分别具有半圆状缺口部的相对的两块板(以下称遮蔽板)对露出的部分的外周面进行夹持等而限制纤维束，相邻的中空纤维膜与中空部的密封同时地彼此轻微接合。需要说明的是，缺口部的直径根据主体外壳10的主干部内径、集管内径适宜确定。若缺口部的直径是比上述外壳内径、集管内径小一些的程度，则如上所述，相邻的中空纤维膜与中空部的密封同时地彼此轻微接合。若缺口部的直径比外壳内径、集管内径小，且其差很大，则难以使上述区域A～H各自的中空纤维膜的填充率为13％以上。

中空纤维膜束40优选以其外径从挡板11的顶端部朝主体外壳10的外端逐渐扩大的方式配置。因此，优选向中空纤维膜束的端面吹气。此外，在隔壁30、32的与集管相对的一侧的端面31、33中，中空纤维膜束40的外周与集管21、23的内周的清除率C优选为0.3～0.6mm。通过使清除率C为上述范围，集管21、23不会产生实质上堵塞中空纤维膜的开口部那样的作用，能够进一步减少集管内部空间27、28的外周部处的血液滞留，能更难引起残血。需要说明的是，理想范围是根据中空纤维膜束的形态、填充率而适宜选定的，不限定于上述范围。

集管21、23的内径D0与主体外壳10的主干部内径D1之比(D0／D1)优选为1.05～1.25，更优选为1.15～1.25。若小于1.05，则透析液难以流入中空纤维膜束40的中心部，因此，起动加注(priming)时的除泡性容易变差。此外，例如尿素那样的低分子量物质从血液扩散到透析液中的效率会有一定的下降，因此，尿素清除率等的透析性能容易下降。若大于1.25，则容易变得难以确保区域A～H的中空纤维膜填充率为13％以上。

各中空纤维膜优选如图5所示具有波浪构造，其波高、波长的理想范围如上所述。若波高小于0.1mm，则难以确保区域A～H中的中空纤维膜填充率为13％以上，此外，在中空纤维膜41之间难以形成供透析液流动的间隙，透析性能容易下降。另一方面，若波高大于1.5mm，则赋予中空纤维膜41波浪时，中空纤维膜41容易破损。并且，若波长小于5mm，则赋予中空纤维膜41波浪时，中空纤维膜41容易破损。若波长大于30mm，则难以确保区域A～H中的中空纤维膜填充率为13％以上，此外，在中空纤维膜41之间难以形成供透析液流动的间隙，透析性能容易下降。需要说明的是，这些范围根据中空纤维膜的材质、形态适宜选定，不限定于上述范围。

主体外壳10的主干部中的中空纤维膜填充率优选为53～64％，更优选为55％～62％，进一步优选为57～60％。若该填充率小于53％，则透析液会发生短路，仅流向特定的部位，透析性能容易下降。若填充率大于64％，则向主体外壳10插入中空纤维膜束40时，容易损伤中空纤维膜41。

此外，在使区域A～H的中空纤维膜填充率为13％以上的情况下，区域A～H的中空纤维膜填充率的平均值与主干部中的中空纤维膜填充率之差为50％以下、优选为40％以下的话，血液的流动不易滞留，因此优选。

关于集管21、23和主体外壳10的接合，从防止血液滞留的观点出发，优选将它们粘合，且使集管21、23抵接并被按压于隔壁端面31、33来确保密封性。需要说明的是，可以在集管上设置例如以硅橡胶等为材料的环状弹性体，使隔壁端面31、33抵接于该环状弹性体来确保密封性。在该情况下，从减少血液滞留部的观点出发，优选极力减小由环状弹性体形成的空间的间隙。

需要说明的是，环状弹性体的形状考虑不堵塞各中空纤维膜的中空开口部、按压作用下的变形量、主体外壳10和集管21、23的尺寸波动以及组装精度等而适宜选定。作为粘合方法，例如可采用超声波焊接、利用溶剂进行粘合、旋转熔敷、利用螺钉进行螺纹接合等，但优选超声波焊接，因为生产率高，在粘合部也能确保密封性。

作为挡板11，除了未到达上述隔壁30、32的舌状挡板之外，也可以是多个舌状挡板、环状挡板等，并且也可以在环状挡板上形成缝隙，还可以使挡板的顶端到达隔壁30、32。

作为主体外壳10、集管21、23的材质，没有特别限定，但优选使用聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚丙烯等。

需要说明的是，通过与在中空纤维膜的血液接触面存在的吸附水在-40℃下的弛豫时间为2.5×10^-8秒以下且5.0×10^-10秒以上的亲水性共聚聚合物的方案组合，将最大限度地发挥上述[3]的方案的效果，如在下文的实施例、比较例中所述的那样，在不使用该亲水性共聚聚合物的情况下，不能最大限度地发挥上述[3]的方案的效果。即，认为若利用使用上述亲水性共聚聚合物等技术提高组件截面的中央部分的血液流动，则关注截面中的最外周部分的血液流动的必要性高，本技术的应用能带来显著的效果。

此外，当在中空纤维膜的血液接触面存在超过3个／μm²的粒径50nm以上的颗粒状突起物时，有时也无法体现上述中空纤维膜分布的最优化的效果，与上述同样，认为是血液流动良好，但最外周部分的血液流动的最优化的需求高的情况。

此外，对于集管21、23，若表面凹凸大，则会引起血液的活化，以致发生残血。因此，集管内表面的粗糙度(Ra)优选为0.8μm以下，更优选为0.5μm以下，进一步优选为0.3μm以下。同样，端面的粗糙度(Ra)优选为1μm以下，更优选为0.5μm以下，进一步优选为0.3μm以下。

除此之外，中空纤维膜的内径优选为100～400／μm，更优选为120～250μm，进一步优选为140～200μm。膜厚优选为10～100μm，更优选为20～70μm，进一步优选为30～50μm。

此外，为了在人工肾脏中抑制残血的发生，在使血球比率30％、总蛋白浓度6.5g／dL、β₂-微球蛋白(β₂-MG)浓度1mg／L、添加了柠檬酸钠的37℃的牛血液2L以200mL／分钟、过滤流量16mL／分钟流过中空纤维膜组件时，优选5分钟后的白蛋白的筛漏系数(Sc-Alb(5))与20分钟后的白蛋白的筛漏系数(Sc-Alb(20))之比(Sc-Alb(20)／Sc-Alb(5))为0.5～1.0，更优选为0.7～0.95。另一方面，β₂-MG的筛漏系数之比(Sc-β₂MG(20)／Sc-β₂MG(5))为1.01～1.20，优选为1.05～1.15。对于尿素的总传质系数，水类(Ko(W))与牛血浆类(Ko(B))之比(Ko(B)／Ko(W))优选为0.8以上，该系数比更优选为0.85以上。

Sc-Alb(20)／Sc-Alb(5)的值小于1，表示由于蛋白质等随着时间经过附着于膜而使供白蛋白通过的孔数减少或孔径减小。另一方面，Sc-β₂MG(20)／Sc-β₂MG(5)的值大于1，可认为β₂-MG被膜捕获。该区别认为在于两者分子量的差别。即，认为白蛋白的分子量约为6.6万，虽然将对膜的孔径进行了控制使白蛋白基本无法通过，但由于β₂-MG的分子量约为1.2万，是可以从进行了上述膜孔径控制的膜的孔通过的，因此，β₂-MG在膜内部能被捕获。

此外，水类与牛血浆类的尿素的总传质系数之差小，表示在血液透析治疗中对血球的刺激也少的可能性，意味着膜表面在与水接触时和与血液接触时，能获得相同的形状。在透析治疗结束时，要使分离膜组件的血液返回体内，要通入生理盐水。此时，认为推测膜表面的形状因生理盐水而变化会影响残血性，但若使用本申请发明的中空纤维膜，则膜表面不易发生上述变化。

此外，尿素的总传质系数通过测定尿素清除率来计算。尿素清除率的测定优选使用中空纤维膜组件的内表面积为1.6m²的组件。在难以制作1.6m²的中空纤维膜组件的情况下，使用膜面积尽量接近1.6m²的分离膜组件测定清除率。

对于水类尿素清除率的测定方法，基于昭和57年9月发行的日本人工脏器学会编写的透析器性能评价基准进行。期中有两类测定方法，但本实验以TMP0mmHg为基准。

牛血浆类尿素清除率的测定方法的详细操作将在后面进行说明，在人工肾脏的情况下，条件是血液侧流速为200mL／min，透析液侧流速为500mL／min，过滤流速为10mL／min／m²。此外，总蛋白质浓度为6.5±0.5g／dL，尿素浓度为1g／L。

需要说明的是，从除去性能的观点出发，水类尿素清除率的值优选为180mL／min以上，更优选为190mL／min以上，进一步优选为195mL／min以上。

需要说明的是，作为中空纤维膜组件的透水性能，优选为200mL／hr／m²／mmHg以上，更优选为300mL／hr／m²／mmHg以上，进一步优选为400mL／hr／m²／mmHg以上。此外，在透水性能过高的情况下，容易引起内部过滤，提高溶质除去性能，但对血球的刺激也大，因此，优选为2000mL／hr／m²／mmHg以下，更优选为1500mL／hr／m²／mmHg以下，进一步优选为1000mL／hr／m²／mmHg以下。透水性能(UFR)通过下述算式计算。

UFR(mL／hr／m²／mmHg)=Q_w／(P×T×A)

此处，Q_w：过滤量(mL)、T：流出时间(hr)、P：压力(mmHg)、A：中空纤维膜的内表面积(m²)。

以下，列举实施例来说明本发明，但本发明不受这些例子的限定。

实施例

(1)内表面SEM观察

使用单刃刀将中空纤维膜切成半圆筒状，使中空纤维膜的内表面露出，然后，通过喷镀使中空纤维膜表面形成Pt-Pd薄膜，由此得到样品。使用场致发射扫描电子显微镜(日立公司制S800)以5万的倍率观察该中空纤维膜样品的内表面，对任意1μm²范围内存在的粒径50nm以上的颗粒状突起物加以计数。

(2)弛豫时间测定

在本发明中，使用下式对用TDR(TimeDomainReflectometly)法和IMA(ImpedanceMaterialAnalyzer)法得到的介电弛豫谱进行拟合，求出了弛豫时间。

[数1]

${\mathrm{\ϵ}}^{*}={\mathrm{\ϵ}}^{\′}+{\mathrm{i\ϵ}}^{\′\′}={\mathrm{\ϵ}}_{\∞}+\underset{n}{\mathrm{\Σ}}\frac{{\mathrm{\Δ\ϵ}}_n}{1+{\left(i2\mathrm{\πf}{\mathrm{\τ}}_n\right)}^{{\mathrm{\β}}_n}}+\underset{m}{\mathrm{\Σ}}{\mathrm{\Δ\ϵ}}_m{\∫}_0^{\∞}(-\frac{{\mathrm{d\Φ}}_m}{\mathrm{dt}})\exp (-i2\mathrm{\πft})\mathrm{dt}-i\frac{\mathrm{\σ}}{2\mathrm{\πf}{\mathrm{\ϵ}}_0}$

其中，

[数2]

φm=exp(-(t/τm)^βm)

ε*：复介电常数、ε’：复介电常数的实部(介电常数)、ε”：复介电常数的虚部(介电损耗)、ε∞：频率无限大时的介电常数、Δε：弛豫强度、τ：弛豫时间、β：表示弛豫分布的广度的参数(0<β≤1)、f：频率、t：时间、σ：电导率、ε0：真空介电常数。

IMA法使用RF阻抗／材料分析仪4291B(惠普(Hewlett-Packard)制)，频率采用了1MHz～500MHz。

TDR法使用示波器HP54120B(惠普(Hewlett-Packard)制)，频率采用了500MHz～20GHz。

测定样品采用了40重量％的水溶液(使用纯水)。将样品设置于装置之后，冷却至-40℃，静止约1小时后进行了测定。由于大部分的水已经冻结，所以观测不到介电弛豫，因此，能够与吸附水区分开。被聚合物吸附的水以用ε”和f作曲线时在f为10^-9～10^-10附近识别出的峰来表示。

(3)X射线光电子能谱法(XPS)测定

使用单刃刀将中空纤维膜切成半圆筒状，按下述方法对中空纤维膜的内表面和外表面中的任意的各3点部位进行了测定。将测定样品用超纯水洗涤后，室温下在0.5Torr下干燥10小时，然后对其进行测定。测定装置、条件如下所示。

测定装置：ESCALAB220iXL

激发X射线：单色(monochromatic)AlKα1，2线(1486.6eV)

X射线直径：0.15mm

光电子逃逸角度：90°(检测器相对于样品表面的斜度)

(4)表面凹凸测定

使用接触式表面粗糙度计测定了粗糙度算术平均偏差值(Ra)。

(5)中空纤维膜的填充率测定

从血液处理器1取下血液入口集管21、血液出口集管23，将主体外壳10的透析液入口端口12、透析液出口端口13置于下侧，从紫外线照射装置分别向隔壁端面31、33照射紫外线，获得了对隔壁端面31、33分别进行拍摄所得的图像。作为紫外线的光源，使用照射紫外线的中心波长为365nm的汞氙灯，紫外线照射装置的光导使用石英制光纤光导，紫外线照射装置的光导的形状为圆形，紫外线照射角度为60度，紫外线的输出为150W，对于设置位置，使血液处理器的端面的中心与光导的中心重合，并设置在了距离血液处理器的端面20mm的位置上。拍摄装置使用7450像素的线性传感器相机，1个像素在血液处理器端面上相当于7μm，且选择波长200nm～450nm的光的透射率为70％以上、焦距为105mm的镜头，将拍摄装置正对血液处理器及光导的光轴中心地设置在了正面。

利用高通滤波器强调拍摄出的各图像中的中空纤维膜及其以外部分的轮廓线，然后，以规定的阈值进行二值化处理，使中空纤维膜部分为高亮度，其以外的部分为低亮度。需要说明的是，阈值采用了将与拍摄出的隔壁端面31、33的中心同心的10mm见方的区域的平均亮度乘以0.7所得的值。接着，通过公知的颗粒解析技术确定中空纤维膜的内径部分(被高亮度区域包围而独立的低亮度区域)，找出以隔壁端面31或隔壁端面33的中心为原点的各中空纤维膜的内径部分的中心坐标。并且，如图4所示，将从相当于集管内径的位置朝内周方向1mm的范围以原点为中心并以45°的刻度分割成8份，对在各个区域A～H中存在中空纤维膜的内径部分的中心坐标的中空纤维膜41的根数进行计数，根据以下算式算出了填充率。需要说明的是，中空纤维膜的外径、集管内径D0、主体外壳主干部的内径D1使用了设计值。

[数3]

[数4]

(6)波浪的测定方法

中空纤维膜41被赋予的波浪的节距和振幅如下这样进行了测定。首先，在隔壁的轴向内侧与轴向垂直地切断了血液处理器的主体外壳10的两端部。将取出的中空纤维膜的一端固定，对另一端加以1g的负荷，使中空纤维膜沿铅直方向下垂。在以测定者的角度观察设下方为x轴，右方为y轴时，从任意的波峰朝x方向依次对波峰的数量进行计数，测定直到计数达到10时的x方向距离，将该距离的1／10作为节距。此外，使用显微镜在不同的10个部位测定任意的波峰的波幅和朝x方向距离上述波峰最近的波谷(一个波长中，在y轴方向上波幅最小的位置)的波幅，计算各波峰和波谷的距离的1／2，取10个部位的计算数值的平均值作为振幅。

(7)残血性试验

使血液入口集管21朝向下侧，以200ml／分钟的流量使合计700ml的生理盐水流过血液处理器1的血液侧，对血液处理器1的血液侧进行洗涤。此时，不实施对血液处理器1施加振动等除泡操作。

然后，以500ml／分钟的流量使透析液在透析液侧流动之后，以100ml／分钟向血液侧导入牛血液，开始透析。牛血液使用添加了肝素、将血球比率调整为30％、总蛋白量调整为6.5g／dL的血液。在确认牛血液通过中空纤维膜而出现在血液出口集管23之后，将流量变更为200ml／分钟，将血液处理器1上下颠倒，使血液从上而下流动。以该状态流动5分钟。需要说明的是，使除水量为0。返血通过使用生理盐水以100ml／分钟的流量从上而下合计流入300ml而进行洗涤。然后，对残留于血液处理器1中的残血的中空纤维膜41的根数加以计数。需要说明的是，牛血液不是新鲜血液，因此，血小板的功能低。因此，在评价材料的抗血栓性时，需要用本试验和下述(11)所示的血小板对材料的附着性二者来进行评价。

(8)筛漏系数测定

使用在血液槽中保温于温度37℃的血球比率30％、总蛋白量6.5g／dL的牛血液(肝素处理血)，用泵以200ml／min将其送往中空纤维内侧。此时，调整组件出口侧的压力，使每1m²膜面积的过滤量为10ml／min(即，1.6m²则为16ml／min)，滤液、出口血液返回到血液槽。环流开始后5分钟和20分钟后，对中空纤维侧入口、出口的血液、滤液进行采样，血液利用离心分离分离成血清后，利用商品名A／GB-TestWako(和光纯药)的BCG(溴甲酚绿)法试剂盒进行分析，根据其浓度计算白蛋白透过率(％)。此外，在计算滤液的浓度时，对于白蛋白的标准曲线，为了获得良好的灵敏度，制作低浓度的标准曲线，适当稀释试剂盒附带的血清白蛋白来制作白蛋白的标准曲线。

利用各液的浓度根据下式计算筛漏系数。

筛漏系数(Sc)=CF／(CBi／2+CBo／2)×100

在上式中，CF：F液中的溶质浓度、CBi：Bi液中的溶质浓度、CB_o：Bo液中的溶质浓度。

(9)水类的尿素性能测定

实验基于昭和57年9月发行的日本人工脏器学会编写的透析器性能评价基准而进行。其中，测定方法有两类，本实验以TMP0mmHg为基准。清除率(C_L)利用以下算式计算。

C_L(mL／min)={(CBi-CBo)／CBi}×Q_B

此处，CBi：尿素的组件入口侧浓度，CBo：尿素的组件出口侧浓度，Q_B：血液侧流量(mL/min)。

利用清除率根据下述算式可计算总传质系数(Ko)。

[数5]

$\mathrm{Ko}=\frac{Q_B}{A(1-Q_B/Q_D)}\ln \left(\frac{1-C_L/Q_D}{1-C_L/Q_B}\right)$

此处，Ko：总传质系数(cm／min)，A：膜面积(cm²)，Q_D：透析液流量(mL/min)。

(10)牛血浆类的尿素和β₂-MG性能测定

在牛血液中加入乙二胺四乙酸二钠，将牛血液中的血球比率调节为30％、总蛋白量调节为6.5g/dL。

接着，以1g／L添加尿素，以1mg/L的浓度添加β₂-MG，进行搅拌。将所得牛血液分为作为循环用的2L和作为清除率测定用的1.5L。

如图6所示组装回路，设置了中空纤维膜组件。使用TORAYMEDICAL株式会社制TR2000S作为透析装置。图6中，TR2000S相当于Bi泵、F泵及透析装置。

在透析装置中装入透析液(Kindaly溶液AF2号；扶桑药品工业株式会社制)A液及B液。使RO水从透析液侧流向血液侧。透析液的浓度设定为13～15mS／cm、温度设定为34℃以上、透析液侧流量设定为500mL／min。

将透析装置的除去水的速度(Q_F)设定为10mL／(min·m²)。将Bi回路入口部放入含有2L上述配制的牛血液(37℃)的循环用烧杯中，打开Bi泵，丢弃从Bo回路出口部排出90秒钟的液体后，立即将Bo回路出口部及Do回路出口部放入循环用烧杯中形成循环状态。血液侧流量(Q_B)设为200mL/min。

然后打开透析装置的F泵，循环1小时后，停止Bi泵及F泵。

接着，将Bi回路入口部放入上述配制的用于清除率测定的牛血液中，将Bo回路出口部放入废弃用烧杯中。丢弃从Do回路出口部流出的液体。

打开Di泵。另外，打开血液泵，同时打开收集器与Bi室的空间。(Q_B200mL／min、Q_D500mL／min、Q_F10mL／(min·m²))。

打开2分钟后，从清除率测定用的牛血液(37℃)中收集10mL样品作为Bi液。打开4分30秒后，从Bo回路出口部收集10mL样品作为Bo液。将上述样品保存在-20℃以下的冷藏库中。

与上述同样地利用各液的浓度计算清除率。对于尿素求出总传质系数。

(11)测定中空纤维膜上附着的人血小板的试验方法

将双面胶带粘贴在18mmφ的聚苯乙烯制圆形板上，并在其上固定中空纤维膜。使用单刃刀将粘贴的中空纤维膜切成半圆筒状，暴露中空纤维膜的内表面。中空纤维内表面上存在污垢、划痕或折叠等时，血小板附着在该部分，不能进行正确的评价，需要注意。将该圆形板粘在切成筒状的Falcon(注册商标)管(18mmφ、No.2051)上，使粘贴有中空纤维膜的面置于圆筒内部，用封口膜(Parafilm)填充空隙。用生理盐水洗涤该圆筒管内，之后用生理盐水填满。采集人的静脉血后，立即加入肝素使肝素浓度为50U／mL。从上述圆筒管内移出生理盐水后，将采血后10分钟以内的上述血液1.0mL加入到圆筒管内，在37℃下震荡1小时。然后，使用10mL的生理盐水洗涤中空纤维膜，用2.5体积％戊二醛生理盐水对血液成分进行固定，用20mL的蒸馏水进行洗涤。将洗涤后的中空纤维膜在常温0.5Torr下减压干燥10小时。使用双面胶带将该中空纤维膜粘贴在扫描电子显微镜的样品台上。然后，通过喷镀在中空纤维膜表面形成Pt-Pd薄膜，由此得到样品。使用场致发射扫描电子显微镜(日立公司制S800)以1500倍的倍率观察该中空纤维膜的内表面，并且数出1个视野中(4.3×10³μm²)的附着血小板数。将中空纤维的长度方向中心附近的10个不同视野中附着血小板数的平均值作为血小板附着数(个／4.3×10³μm²)。在1个视野中超过100(个／(4.3×10³μm²))的情况下，计为100。中空纤维的长度方向的端部分容易滞留血液，因此，将该端部分从附着数的计测对象中除外。需要说明的是，血小板附着数优选为20(个／(4.3×10³μm²))以下。

(12)中空纤维膜内表面的柔软层测定

使用单刃刀将中空纤维膜切成半圆筒状，用原子力显微镜(AFM)测定了内表面。将测定样品用超纯水洗涤后，室温下在0.5Torr下干燥10小时，然后对其进行测定。

将中空纤维膜粘贴在样品台上之后，滴入水滴以将膜润湿，达到含水率为65重量％以上的润湿状态。在该状态下，以接触模式进行了力曲线测定。需要说明的是，在测定过程中要注意避免样品表面干燥。在使悬臂靠近样品时，在表面有柔软层的情况下，应可识别到弯曲部。将该弯曲部的距离设为柔软层。测定在20处进行并采用了平均值。需要说明的是，平均值采用了对小数点后第一位进行四舍五入所得的值。

AFM观察在如下条件下进行，装置为扫描探针显微镜SPM9500-J3(岛津公司、日本京都)、观察模式为接触模式，探针为NP-S(120mm，wide)(日本VEECOKK、日本东京)，扫描范围为5μmx5μm，扫描速度为1Hz。

(中空纤维膜1-1的制备)

将16重量份聚砜(Amoco公司Udel-P3500)、2重量份PVP(ISP公司)K90、4重量份PVP(ISP公司)K30与77重量份DMAc和1重量份水一起用搅拌翼以50rpm进行搅拌，同时在90℃下加热溶解10小时，获得了成膜原液。将该原液在60℃下保管48小时之后进行纺丝。

将成膜原液送往温度50℃的喷丝头部，从环状缝隙部的外径为0135mm、内径为0.25mm的双重缝隙管喷出成膜原液，从圆间部喷出由65重量份DMAc、35重量份水形成的溶液作为芯液。形成中空纤维膜之后，使其经过温度30℃、相对湿度75％RH、350mm的干区域气氛，并使其通过由14重量％的DMAc和86重量％的水构成的温度40℃的凝固浴，然后使其以120秒经过85℃的水洗工序，再以2分钟经过130℃的干燥工序，再经波浪工序获得中空纤维膜(1-1)，将所得的中空纤维膜(1-1)卷取成束。即将进入干燥工序之前的张力为67g／mm²。中空纤维膜的内径为195μm，膜厚为40μm。对波浪形状进行了测定，结果得到波高为0.3mm(振幅0.15mm)，波长(节距)为8.0mm。

(中空纤维膜1-2的制备)

在与中空纤维膜1-1同样的条件下进行纺丝。其中，中空纤维膜的内径为200μm，膜厚为40μm。作为波浪形状，波高为0.2mm(振幅0.1mm)，波长(节距)为8.0mm。

(中空纤维膜2-1的制备)

将16重量份聚砜(Amoco公司Udel-P3500)、2重量份PVP(ISP公司)K90、4重量份PVP(ISP公司)K30在加热的情况下溶解在77重量份DMAc和1重量份水中，用搅拌翼以50rpm进行搅拌，同时在80℃下加热溶解10小时，获得了成膜原液。将该原液在60℃下保管48小时之后进行纺丝。

将成膜原液送往温度50℃的喷丝头部，从环状缝隙部的外径为0.35mm、内径为0.25mm的双重缝隙管喷出成膜原液，从圆间部喷出在63重量份DMAc、37重量份水的溶液中溶解有10重量份乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚聚合物(60／40(重量比))所得的溶液作为芯液。形成中空纤维膜之后，使其经过温度28℃、相对湿度95％RH、350mm的干区域气氛，并使其通过由14重量％的DMAc、86重量％的水构成的温度40℃的凝固浴，接着以120秒经过80℃的水洗工序，然后再以2分钟经过130℃的干燥工序，再经波浪工序获得中空纤维膜(2)，将所得的中空纤维膜(2)卷曲成束。即将进入干燥工序之前的张力为113g／mm²。中空纤维膜的内径为185μm，膜厚为38μm。作为波浪形状，波高为0.4mm(振幅0.2mm)，波长(节距)为8.0mm。

(中空纤维膜2-2的制备)

在与中空纤维膜2-1同样的条件下进行纺丝。其中，中空纤维膜的内径为200μm，膜厚为40μm。作为波浪形状，波高为0.2mm(振幅0.1mm)，波长(节距)为8.0mm。

(中空纤维膜2-3的制备)

在与中空纤维膜2-1同样的条件下进行纺丝。其中，中空纤维膜的内径为200μm，膜厚为40μm。作为波浪形状，波高为1.7mm(振幅0.85mm)，波长(节距)为17mm。

(中空纤维膜3的制备)

将18重量％的聚砜(Amoco公司Udel-P3500)、9重量％的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚聚合物(60／40(重量比))与72重量％的DMAc和1重量％的水一起加热溶解，用搅拌翼以50rpm进行搅拌，同时在90℃下加热溶解10小时，获得了成膜原液。将该原液在60℃下保管48小时之后进行纺丝。

将成膜原液送往温度45℃的喷丝头部，从环状缝隙部的外径为0.35mm、内径为0.25mm的双重缝隙管喷出成膜原液，从圆间部喷出由60重量％的DMAc和40重量％的水构成的溶液作为芯液。形成中空纤维膜之后，使其经过温度30℃、湿度70％RH、350mm的干区域气氛，并使其通过由14重量％的DMAc和86重量％的水构成的40℃的凝固浴，接着以120秒经过80℃的水洗工序，然后再以2分钟经过130℃的干燥工序，再经波浪工序获得中空纤维膜(3)，将所得的中空纤维膜(3)卷曲成束。即将进入干燥工序之前的张力为33g／mm²。中空纤维膜的内径为200μm，膜厚为40μm。作为波浪形状，波高为0.3mm(振幅0.15mm)，波长(节距)为7.0mm。

(中空纤维膜4的制备)

将17重量份聚砜(Amoco公司Udel-P3500)、5重量份PVP(ISP公司)K90与77重量份DMAc和1重量份水一起用搅拌翼以10rpm进行搅拌，同时在50℃下加热溶解48小时，获得了成膜原液。将该原液在55℃下保管48小时之后进行纺丝。

将成膜原液送往温度70℃的喷丝头部，从环状缝隙部的外径为0.35mm、内径为0.25mm的双重缝隙管喷出由57重量份DMAc、43重量份水构成的溶液作为芯液，形成中空纤维膜之后，使其经过温度55℃、相对湿度75％RH、350mm的干区域气氛，并使其通过由14重量％的DMAc、86重量％的水构成的温度65℃的凝固浴，再使其以120秒经过85℃的水洗工序，然后进行集束。将该中空纤维膜在80℃下干燥7小时。然后，赋予波浪，获得中空纤维膜(4)，将所得的中空纤维膜(4)卷曲成束。中空纤维膜的内径为190μm，膜厚为45μm。对于波浪形状，波高为0.3mm(振幅0.15mm)，波长(节距)为8.0mm。

(中空纤维膜5的制备)

将18重量％的聚砜(Amoco公司Udel-P3500)在加热溶解于81重量％的DMAc和1重量％的水中，用搅拌翼以50rpm进行搅拌，同时在90℃下加热溶解10小时，获得了成膜原液。将该原液在60℃下保管48小时之后进行纺丝。

将成膜原液送往温度50℃的喷丝头部，从环状缝隙部的外径为0.35mm、内径为0.25mm的双重缝隙管的圆间部喷出由63重量％的DMAc和37重量％的水构成的溶液作为注入液。形成中空纤维膜之后，使其经过温度30℃、湿度70％RH、350mm的干区域气氛，并使其通过由20重量％的DMAc和80重量％的水构成的温度40℃的凝固浴，接着使其以90秒经过60℃的水洗工序，再经波浪工序，获得了中空纤维膜(5)，将所得的中空纤维膜(5)卷曲成束。中空纤维膜的内径为200μm，膜厚为40μm。作为波浪形状，波高为0.3mm(振幅0.15mm)，波长(节距)为8.0mm。

(实施例1)

将9700根中空纤维膜1-1插入到内径36mm的外壳中之后，向端面部分吹气，使中空纤维膜分散。利用灌封材料将中空纤维膜的两端固定于外壳端部，通过切除灌封材料的端部的一部分使两端的中空纤维膜开口。中空纤维膜的有效长度为26.4cm。安装集管部，获得了中空纤维膜组件(a)。从端面部的最外周朝内周1mm的范围内的中空纤维膜填充率为47％，中央部分的中空纤维膜填充率为62％，填充率之差为15％。端面部的Ra为0.2μm，集管内表面的Ra为0.5μm。

作为亲水性共聚聚合物，使用了乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚聚合物(70／30(重量比))。该聚合物的-40℃下的弛豫时间为2.2×10^-8秒。制作0.01重量％的该聚合物与0.1重量的正丙醇的混合水溶液，使其以500mL／min从中空纤维膜组件的血液侧入口Bi(22)通到血液侧出口Bo(24)，进行1分钟。接着，使其以500mL／min·从血液侧入口Bi(22)通到透析液侧入口Di(12)，进行1分钟。此时，使用了对溶存氧进行了脱气的水溶液。用100kPa的压缩空气将填充液从透析液侧挤向血液侧，使组件外壳内不残留上述混合水溶液，中空纤维膜被润湿的状态除外。中空纤维膜所含的水分的量为中空纤维膜的干燥重量的2.8倍的量。

然后，用氮气分别向透析液侧、血液侧以10nL／min的流量各吹气1分钟，由此使组件内的空气被氮气置换，然后进行封栓，在1周以内对该组件照射25kGy的γ射线。组件内的氧浓度为1％。对该组件实施了各种试验。需要说明的是，由于使用了乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚聚合物作为亲水性共聚聚合物，因此，用ESCA能观测到来自酯基的碳量。对于来自酯基的碳，由于出现在Cls的CH、C-C的主峰(285eV附近)+4.0～4.2eV处的峰是来自酯基(COO)的峰，因此，在进行峰分割之后，计算该峰面积相对于所有元素(由于氢原子检测不到，因此指氢原子以外的所有元素)的比例，能求出来自酯基的碳量(原子数％)。因此，氮原子有来自PVP的和来自乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚聚合物的两者，根据来自酯基的碳量能计算该两种氮原子的比率。并且，硫原子全部来自聚砜。根据这些结果，能计算表面的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚聚合物的量。需要说明的是，在乙烯基吡咯烷酮-乙烯基己内酰胺共聚聚合物、乙二醇-丙二醇共聚聚合物的情况下，能根据碳原子、氧原子、氮原子、硫原子的量进行计算。

(实施例2)

使用通过与实施例1同样的方法获得的中空纤维膜组件(a)，并使用乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚聚合物(60／40(重量比))作为亲水性共聚聚合物。该聚合物的-40℃下的弛豫时间为1.6×10^{- 8}秒。制作0.01重量％的该聚合物的水溶液，与实施例1同样地对中空纤维膜进行润湿，并进行氮气置换，然后在1周以内照射25kGy的γ射线。中空纤维膜所含的水分的量为中空纤维膜的干燥重量的2.7倍的量。对该组件实施了各种试验。

(实施例3)

使用中空纤维膜组件(a)，并使用乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚聚合物(50／50(重量比))作为亲水性共聚聚合物。该聚合物的-40℃下的弛豫时间为1.4×10^-8秒。制作0.01重量％的该聚合物和0.1重量的乙醇的混合水溶液，与实施例1同样地对中空纤维膜进行润湿，并进行氮气置换，然后在1周以内照射25kGy的γ射线。中空纤维膜所含的水分的量为中空纤维膜的干燥重量的2.8倍的量。对该组件实施了各种试验。

(实施例4)

将10000根中空纤维膜2-1插入到内径36mm的外壳中之后，向端面部分吹气，使中空纤维膜分散。利用灌封材料将中空纤维膜的两端固定于外壳端部，通过切除灌封材料的端部的一部分使两端的中空纤维膜开口。中空纤维膜的有效长度为26.8cm。安装集管部，获得了中空纤维膜组件(b)。从端面部的最外周朝内周1mm的范围内的中空纤维膜填充率为30％，中央部分的中空纤维膜填充率为58％，填充率之差为28％。需要说明的是，整体填充率为53％。端面部的Ra为0.2μm，集管内表面的Ra为0.5μm。

然后，不进行润湿化，与实施例1同样地用氮气置换组件内的空气之后，在1周以内对该组件照射25kGy的电子射线。组件内的氧浓度为1％。对该组件实施了各种试验。

(实施例5)

将9600根中空纤维膜3插入到内径36mm的外壳中之后，向端面部分吹气，使中空纤维膜分散。利用灌封材料将中空纤维膜的两端固定于外壳端部，通过切除灌封材料的端部的一部分使两端的中空纤维膜开口。中空纤维膜的有效长度为26.3cm。安装集管部，获得了中空纤维膜组件(c)。从端面部的最外周朝内周1mm的范围内的中空纤维膜填充率为48％，中央部分的中空纤维膜填充率为63％，填充率之差为15％。需要说明的是，整体填充率为58％。端面部的Ra为0.2μm，集管内表面的Ra为0.5μm。

然后，不进行润湿化，与实施例1同样地用氮气置换组件内的空气之后，在1周以内对该组件照射25kGy的γ射线。组件内的氧浓度为1％。对该组件实施了各种试验。

(实施例6)

使用中空纤维膜2-2，将约9600根中空纤维膜2-2集束成中空纤维膜束40，将中空纤维膜束40以两端露出的方式插入到全长为282mm、主干部内径D1为35.1mm、端部内径为39.3mm、主干部长为237mm的聚丙烯制外壳(主体外壳10)中。主体外壳主干部的中空纤维膜的填充率为61.1％。然后，使用塔斯纶喷嘴(Taslannozzle)以1.5L／分钟的流量向从主体外壳10露出的中空纤维膜束40外壳两端的外周附近吹气，使其扩散。接着，用由具有半圆状的缺口部的两块板对合而形成的圆的直径为38mm的遮蔽板将中空纤维膜束的两端集束，使输出为80W的二氧化碳激光器散焦，以规定的图案照射端面，密封中空纤维膜41的中空部。然后，在主体外壳10的两端安装顶端具有锐利突起的盖，该盖的长度能够使盖伸入中空纤维膜束的端面中央部，并且不到达后来形成的隔壁端面31、33，在离心作用下从透析液入口端口12和透析液出口端口13注入聚氨酯树脂并使之固化而形成隔壁30、32，将中空纤维膜束40固定于主体外壳10的两端部的内壁。用锐利的刀具在距离主体外壳10的端部1.5mm的位置将如上形成的隔壁30、32切断，形成隔壁端面31、33，并使中空纤维膜41开口。用相机拍摄隔壁端面31、33，计算区域A～H的中空纤维膜填充率。然后，将端部内径D0为37.3mm的集管21、23超声波焊接于主体外壳10，安装栓并捆包，用25kGy的γ射线进行灭菌，完成了中空纤维膜组件(d-1)。使用该中空纤维膜组件进行了各种试验。

(实施例7)

除了使用中空纤维膜2-3以外，与实施例6同样地制备了中空纤维膜组件(d-2)。使用该中空纤维膜组件进行了各种试验。

(实施例8)

除了在密封中空部时使用由具有半圆状的缺口部的两块板对合而形成的圆的直径为33.8mm的遮蔽板以及使用集管内径D0为35.1mm的集管21、23以外，与实施例6同样地制备了中空纤维膜组件(e)。使用该中空纤维膜组件进行了各种试验。

(实施例9)

除了使用中空纤维膜1-2以外，与实施例6同样地制备了中空纤维膜组件(d-3)。其中，照射γ射线之前，使用0.01重量％的乙烯基吡咯烷酮-乙烯基己内酰胺共聚聚合物(50／50(重量比))作为亲水性共聚聚合物，与0.1重量的乙醇调制成混合水溶液，使其以500mL／min从中空纤维膜组件的血液侧入口Bi(22)通到血液侧出口Bo(24)，进行1分钟。接着，以500mL／min的流量从血液侧入口Bi(22)通到透析液侧入口Di(12)，进行1分钟。此时，使用了对溶存氧进行了脱气的水溶液。接着，用100kPa的压缩空气将填充液从透析液侧挤向血液侧，然后在保持对透析液侧加压的状态下对血液侧的液体吹气，使组件外壳内不残留上述混合水溶液，中空纤维膜被润湿的状态除外。中空纤维膜所含的水分的量为中空纤维膜的干燥重量的2.8倍的量。

然后，用氮气分别向透析液侧、血液侧以10nL／min的流量各吹气1分钟，由此使组件内的空气被氮气置换，然后进行封栓，在1周以内对该组件照射25kGy的γ射线。组件内的氧浓度为1％。对该组件实施了各种试验。

(实施例10)

除了使用中空纤维膜1-2，并使用乙二醇-丙二醇共聚聚合物(20／80(重量比))作为亲水性共聚聚合物以外，通过与实施例9同样的方法制备了经γ射线照射的中空纤维膜组件。该聚合物的-40℃下的弛豫时间为1.5×10^-8秒。制造0.01重量％的该聚合物和0.1重量的乙醇的混合水溶液，与实施例1同样地对中空纤维膜进行润湿，并进行氮气置换，然后在1周以内照射25kGy的γ射线。中空纤维膜所含的水分的量为中空纤维膜的干燥重量的2.8倍的量。对该组件实施了各种试验。

(实施例11)

除了使用1重量％的乙烯基吡咯烷酮-乙烯基己内酰胺共聚聚合物(50／50(重量比))作为亲水性共聚聚合物，并制备其与0.1重量％的正丙醇的混合水溶液以外，与实施例1同样地制备了中空纤维膜组件，并进行了同样的操作。其中，用0.2MPa的压缩空气将填充液从透析液侧挤向血液侧之后，在将透析液侧的压力保持在0.2MPa的状态下，以0.2MPa的最大压力、0.1MPa的最小压力、20L(Normal)／min的流量，并以1次／sec的频率向血液侧的液体吹送空气5秒(在这5秒中，吹送5次最大压和5次最小压，即以最大压吹送0.5秒，再以最小压吹送0.5秒)，由此将多余的共聚聚合物排出，使组件外壳内仅中空纤维膜成为被润湿的状态。中空纤维膜所含的水分的量为中空纤维膜的干燥重量的2.8倍的量。

然后，用氮气分别向透析液侧、血液侧以10nL／min的流量各吹气1分钟，由此使组件内的空气被氮气置换，然后进行封栓，在1周以内对该组件照射25kGy的γ射线。组件内的氧浓度为1％。对该组件实施了各种试验。

(比较例1)

使用了通过与实施例1同样的方法获得的中空纤维膜组件(a)，不同点仅在于，代替亲水性共聚聚合物而使用了PVP(ISP公司)K90。该PVP的-40℃下的弛豫时间为2.6×10^-8秒。调制0.01重量％的该PVP的水溶液，与实施例1同样地对中空纤维膜进行润湿，并进行氮气置换，然后在1周以内照射25kGy的电子射线。中空纤维膜所含的水分的量为中空纤维膜的干燥重量的2.7倍的量。对该组件实施了各种试验。

(比较例2)

将10000根中空纤维膜4插入到内径40mm的外壳中之后，向端面部分吹气，使中空纤维膜分散。利用灌封材料将中空纤维膜的两端固定于外壳端部，通过切除灌封材料的端部的一部分使两端的中空纤维膜开口。中空纤维膜的有效长度为26.4cm。安装集管部，获得了中空纤维膜组件(g)。端面部的最外周1mm的中空纤维膜填充率为22％，中央部分的中空纤维膜填充率为52％，填充率之差为30％。需要说明的是，整体填充率为49％。端面部的Ra为0.9μm，集管内表面的Ra为0.5μm。

作为亲水性共聚聚合物，使用了乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚聚合物(70／30(重量比))。制造0.01重量％的该聚合物的水溶液，与实施例同样地对中空纤维膜进行润湿，并进行氮气置换，然后在1周以内照射25kGy的γ射线。中空纤维膜所含的水分的量为中空纤维膜的干燥重量的2.7倍的量。对该组件实施了各种试验。

(比较例3)

除了在密封中空部时使用由具有半圆状缺口部的两块板对合而形成的圆的直径为36mm的遮蔽板以外，与实施例6同样地制备了中空纤维膜组件(d-4)。使用该中空纤维膜组件进行了各种试验。

(比较例4)

除了未吹送空气以外，与实施例6同样地制备了中空纤维膜组件(d-5)。使用该中空纤维膜组件进行了各种试验。

(比较例5)

除了在密封中空部时使用由具有半圆状的缺口部的两块板对合而形成的圆的直径为45mm的遮蔽板，以及使用集管内径D0为44.3mm的集管21、23并使用端部内径为46.3mm的主体外壳10以外，与实施例6同样地制备了中空纤维膜组件(h)。使用该中空纤维膜组件进行了各种试验。

(比较例6)

除了使用中空纤维膜1-2，并代替亲水性共聚聚合物使用PVP(ISP公司)K90以外，用与实施例9同样的方法制备了经γ射线照射的中空纤维膜组件。与实施例1同样地对中空纤维膜进行润湿，并进行氮气置换，然后在1周以内照射25kGy的γ射线。中空纤维膜所含的水分的量为中空纤维膜的干燥重量的2.8倍的量。对该组件实施了各种试验。

(比较例7)

除了使用乙烯基吡咯烷酮-乙烯基己内酰胺共聚聚合物(50／50(重量比))作为亲水性共聚聚合物并使浓度为1重量％以外，进行了与实施例1同样的操作。水溶液的排出也与实施例1同样，因此，满足易发生不均匀的条件。进行氮气置换，然后在1周以内照射25kGy的γ射线。中空纤维膜所含的水分的量为中空纤维膜的干燥重量的2.8倍的量。对该组件实施了各种试验。

[表1]

[表2]

[表3]

符号说明

1血液处理器

2外壳

3灌封剂(pottingagent)

4血液侧入口(Bi)

5血液侧出口(Do)

6透析液侧入口(Di)

7透析液侧出口(Do)

8中空纤维膜

10主体外壳

11挡板

12透析液入口端口

13透析液出口端口

21血液入口集管

22血液入口端口

23血液出口集管

24血液出口端口

25集管的与隔壁抵接的抵接面

27、28集管内部空间

30、32隔壁

31、33隔壁端面

40中空纤维膜束

41中空纤维膜

58基线

59透析装置

61Bi泵

62F泵

63废弃用容器

64循环用血液

65清除率测定用血液

66Bi回路

67Bo回路

68Di回路

69Do回路

70热水槽

Claims (8)

1.一种中空纤维膜组件，其内置有下述医疗材料，所述医疗材料在其与血液接触的表面存在亲水性共聚聚合物，在所述血液接触面存在3个/μm²以下的粒径50nm以上的颗粒状突起物，所述亲水性共聚聚合物的吸附水在－40℃下的弛豫时间为2.5×10^－8秒以下、且5.0×10^－10秒以上，

所述中空纤维膜组件特征在于，端面部中的从最外周朝内周1mm距离范围内的中空纤维膜填充率为15％以上，所述范围内的中空纤维膜填充率与中央部分的中空纤维膜填充率之差为40％以内，其中，所述填充率以下式算出：

2.根据权利要求1所述的中空纤维膜组件，其中，在所述与血液接触的表面中，在润湿状态下存在柔软层，所述柔软层的厚度为7nm以上。

3.根据权利要求1或2所述的中空纤维膜组件，其中，相对于所述与血液接触的表面中存在的聚合物总重量而言，所述与血液接触的表面中的亲水性共聚聚合物的量为5重量％以上、且30重量％以下。

4.根据权利要求1或2所述的中空纤维膜组件，其中，所述医疗材料为中空纤维膜形态。

5.根据权利要求1或2所述的中空纤维膜组件，其中，所述医疗材料中使用了聚砜类聚合物。

6.一种中空纤维膜组件，其包括：

由中空纤维膜形成的中空纤维膜束，所述中空纤维膜与血液接触的表面具有亲水性共聚聚合物，该亲水性共聚聚合物的吸附水在－40℃下的弛豫时间为2.5×10^－8秒以下、且5.0×10^－10秒以上；

主体外壳，其收容所述中空纤维膜束；

隔壁，其在使所述中空部端面开口的状态下在所述主体外壳的两端部液密地保持所述中空纤维膜束；

集管，其安装于所述主体外壳的两端，用于导入、导出血液，其中，

在所述隔壁的与所述集管相对的一侧的端面，将从相当于所述集管的内径D0的位置朝内周方向1mm的区域以所述主体外壳的轴心为中心等角度地分割成8份，分割出的区域A～H的所述中空纤维膜的填充率均在13～40％的范围内，其中，所述填充率以下式算出：

并且，其中，

在所述中空纤维膜的血液接触面存在3个/μm²以下的粒径50nm以上的颗粒状突起物。

7.根据权利要求6所述的中空纤维膜组件，其中，

在所述中空纤维膜的血液接触面，在润湿状态下存在柔软层，所述柔软层的厚度为7nm以上。

8.根据权利要求6或7所述的中空纤维膜组件，其中，

所述中空纤维膜的血液接触面中的亲水性共聚聚合物的量为相对于所述血液接触面中存在的聚合物总重量而言5重量％以上、且30重量％以下。