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TWI595897B - 血液淨化系統 - Google Patents

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TWI595897B
TWI595897B TW105110227A TW105110227A TWI595897B TW I595897 B TWI595897 B TW I595897B TW 105110227 A TW105110227 A TW 105110227A TW 105110227 A TW105110227 A TW 105110227A TW I595897 B TWI595897 B TW I595897B
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adsorption
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賴文雅
蔡佩宜
郭正亮
黃志傑
溫奕泓
范瑋倫
楊國義
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禾研科技股份有限公司
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Description

血液淨化系統
本發明是揭露一種血液淨化系統，特別是有關於利用複合型吸附材料用於吸附血漿中致病細胞激素或過多的細胞激素，以得到淨化後的血液，而將淨化的血液循環回人體體內的血液淨化系統。
根據統計，敗血症導致嚴重多重器官衰竭(Multiple organ failure,MOF)致死率達30%-60%。在美國，2011年敗血症病例一年超過了一百萬人，並且以年複合成長率2.42%的速度增加，而且每一年因為敗血症死亡的人數超過21萬5千人，美國的醫療機構每一年花費在照護敗血症病患將近170億美元，在歐盟每一年敗血病治療的市場也同樣高達76億歐元，因此敗血症成為治療花費最昂貴的疾病之一。根據統計，每一年全世界有高達1,800萬人罹患敗血症，死亡率高達28%-50%。在台灣，衛生署(現稱衛生福利部)的統計報告，在2006年度住院就診率為每10萬368人，換算病患約7萬6千人，於2008年台灣死於敗血病的病患高達3,534人，其中女性死亡排名已經達到第9位，在很多縣市的總排名都排進前10名。正因如此龐大的醫療與市場需求，世界各國無不傾力投入敗血病治療的研發。
敗血症被美國胸腔醫學會/重症照護醫學會(ACCP/SCCM)定義為因感染(細菌、病毒、黴菌或寄生物)所導致的全身性炎症反應症候群(Systemic Inflammatory Response Syndrome,SIRS)。敗血症(Sepsis)在臨床上是造成病人 快速死亡的原因。它的特點是同時存在感染性微生物(細菌、病毒或是真菌)和全身性發炎症反應。大約25%-30%的敗血症患者會發展成嚴重多重器官衰竭(Multiple organ failure,MOF)，致死率達30%-60%。當身體抵抗微生物的能力下降，就會容易受到感染，容易發生免疫功能異常，例如老化、艾滋病、服用細胞毒性藥物及免疫抑制藥物、營養不良、酗酒、惡性腫瘤、糖尿病，暴露在抗藥性病原增加的環境下以及侵襲性診療等情形。
在發生全身性發炎反應症候群(SIRS)之後，將引發代償性的抗發炎反應。這個過程先是外來介質刺激細胞，釋出多種不同的細胞激素(Cytokine)造成過量累積白細胞介素6(以下稱IL-6)、白細胞介素10(以下稱IL-10)及腫瘤壞死因子-α(以下稱TNF-α)的現象。此現象引發連續性的劇烈發炎反應：從原發性細胞損傷至組織灌流不足、缺血/再灌流損傷至瀰漫性血管內凝血至循環/免疫/發炎/外來因子交互作用，引發周邊血管擴張，瀰漫性血管內凝血(DIC)等，最後導致全身性多重器官衰竭。在臨床上也證實在敗血性休克(Septic shock)患者身上IL-6的數值竟高達正常人的7,500倍。因此，如何在循環系統中有效清除過量的細胞激素來重整體內平衡機制以及恢復正常生理的免疫機制，正是臨床上目前迫切需要解決的問題。
目前已有相關研究利用吸附器或是透析器移除細胞激素，可減緩器官功能衰竭的情況。先前技術中，WiwatChancharoenthana使用血液透析過濾的方式(Hemodiafiltration,HDF)，與高透量血液透析(High flux hemodialysis)隨機治療28位敗血症相關急性腎損傷(sepsis-related acute kidney injury)病患，結果顯示HDF可明顯移除血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF，以下稱VEGF)、IL-6、IL-10及TNF-α等細胞激素，腎臟功能恢復較佳。另有先前技術，HP Shun，針對6名急性腎損傷患者，使用血液吸附濾器和24個歷史對照組的病人進行了臨床比較，結果顯示在革蘭氏陰性 細菌感染引起的急性腎損傷患者中，在48小時治療後，患者器官衰竭評分明顯減少37%，相對傳統連續性靜脈血液過濾，內毒素及細胞因子吸附血液過濾不但安全，更可加快改善器官功能。
針對先前技術，由於單一細胞激素(Cytokine)的專一性吸附樹脂成本過高，且細胞激素種類繁多，個別開發專一性樹脂不符合經濟效益。針對此情況。由於細胞激素分子量約略為8KDa-30KDa的蛋白質或糖蛋白，本發明的主要目的在於以非專一性且具有相當選擇性的吸附樹脂為目標，研究開發可吸附多種細胞激素且同時避免吸附其它蛋白或多種有用物質的樹脂，可有效地降低醫療成本，使此類急性重症的替代治療法易於普及加惠需要的病患。
本發明的另一目的在於提供一種複合型吸附材料，用於吸附血漿中的致病細胞激素或是過多的細胞激素，以得到淨化後的血漿。
本發明的又一目的在於利用不帶電荷之樹脂與帶電荷之陰離子交換樹脂以比例混合之後形成複合型吸附材料並填入管柱內，針對血漿中的致病細胞激素進行吸附而達到淨化血液的效果。
根據上述目的，本發明揭露一種血液淨化系統，包含：血漿分離器、細胞激素吸附器及血液透析器，其中血漿分離器具有第一管柱及填充於第一管柱內的多個中空纖維束，血漿分離器的目的是用以將由人體抽取出來的血液中的血漿與多個血球分離；細胞激素吸附器具有第二管柱及置於第二管柱內的複合型吸附材料，細胞激素吸附器利用複合型吸附材料將血漿中部份的致病細胞激素進行吸附以得到淨化血漿，其中複合型吸附材料由不帶電荷的樹脂及帶電荷之陰離子交換樹脂組成；以及血液透析器，用以 接收由細胞激素吸附器所輸送的淨化血漿與經由血漿分離器所分離的血球混合後的混合血液，並利用透析器對混合血液進一步的透析出血液中殘留的廢物或是藥物，藉此得到乾淨血液，並且可以將乾淨的血液循環回人體體內。
配合本發明所揭露的血液淨化系統，本發明還揭露一種血液淨化方法，包含步驟有：提供血液；分離血液以得血漿及多個血球；對血漿進行吸附步驟，以除去血漿中的致病細胞激素，以得到淨化血漿；將淨化血漿與血球混合以形成混合血液；以及將混合血液進行透析，以得到乾淨血液。因此，無論是血液淨化系統或是血液淨化方法都可以避免在先前技術中，利用藥物治療時，由於體內複雜的藥物動力學及藥理機制，所衍生的許多副作用。
1‧‧‧血液淨化系統
5‧‧‧血液幫浦
10‧‧‧血漿分離器
12‧‧‧管柱
14‧‧‧中空纖維束
20‧‧‧細胞激素吸附器
22‧‧‧管柱
24‧‧‧複合型吸附材料
30‧‧‧血液透析器
40‧‧‧血液迴路管線
60‧‧‧利用血液幫浦由人體中抽出血液
62‧‧‧將血液輸送至血漿分離器，利用血漿分離器將血液中的血球及血漿分離
64‧‧‧將經過分離的血漿輸送至細胞激素吸附器，利用細胞激素吸附器中的複合型吸附材料吸附血漿中過多的細胞激素及/或致病細胞激素，以得到淨化血漿
66‧‧‧將淨化血漿及經血漿分離器分離之後的血球混合形成混合血液(淨化血漿與血球混合液)之後，輸送進入血液透析器
68‧‧‧利用血液透析器將混合血液(淨化血漿與血球混合液)進行透析
70‧‧‧將經過透析後的乾淨血液輸出，再經由人體的靜脈循環回人體內
圖1是根據本發明所揭露的技術，表示血液淨化系統示意圖。
圖2是根據本發明所揭露的技術，表示血液淨化系統的方塊示意圖。
圖3是根據本發明所揭露的技術，表示血液淨化步驟流程圖。
圖4是根據本發明所揭露的技術，表示具有不帶電的樹脂及帶電荷的陰離子交換樹脂混合比例為20%：80%(v/v)的複合型吸附材料對各種細胞激素的清除能力的吸附曲線圖。
圖5是根據本發明所揭露的技術，表示具有不帶電的樹脂及帶電荷的陰離子交換樹脂混合比例為40%：60%(v/v)的複合型吸附材料對各種細胞激素的清除能力的吸附曲線圖。
圖6是根據本發明所揭露的技術，表示具有不帶電的樹脂及帶電荷的陰離子交換樹脂混合比例為60%：40%(v/v)的複合型吸附材料對各種細胞激素的除能力的吸附曲線圖。
圖7是根據本發明所揭露的技術，表示具有不帶電的樹脂及帶電荷的陰離子交換樹脂混合比例為80%：20%(v/v)的複合型吸附材料對各種細胞激素的清除能力的吸附曲線圖。
圖8是根據本發明所揭露的技術，表示細胞激素吸附器對吸附p-cresol的清除能力的吸附時間與清除率的吸附曲線圖。
圖9是根據本發明所揭露的技術，表示細胞激素吸附器對細胞激素的清除能力的吸附曲線圖。
圖10是根據本發明所揭露的技術，表示細胞激素吸附器對IL-1 β的清除能力的吸附曲線圖。
圖11是根據本發明所揭露的技術，表示細胞激素吸附器對IL-6的清除能力的吸附曲線圖。
圖12是根據本發明所揭露的技術，表示細胞激素吸附器對IL-8的清除能力的吸附曲線圖。
圖13是根據本發明所揭露的技術，表示細胞激素吸附器對IL-10的清除能力的吸附曲線圖。
圖14是根據本發明所揭露的技術，表示細胞激素吸附器對TNF-α的清除能力的吸附曲線圖。
圖15是根據本發明所揭露的技術，表示出細胞激素吸附器對endotoxin的清除能力的吸附曲線圖。
圖16是根據本發明所揭露的技術，表示動物實驗過程中同步進行血液動力學監測結果的曲線圖。
圖17是根據本發明所揭露的技術，表示未注射內毒素而僅進行血液淨化的動物試驗(Hemopurification alone組)結果的曲線圖。
圖18是根據本發明所揭露的技術，表示TNF-α在透析初期其濃度曲線下降斜率及幅度就有明顯的增加的曲線圖。
圖19是根據本發明所揭露的技術，表示IL-6在透析初期其濃度曲線下降斜率及幅度就有明顯的增加的曲線圖。
圖20是根據本發明所揭露的技術，表示細胞激素吸附器測試中(L+H(new)組)的關係圖。
血液淨化系統應用在血液中尿毒的去除，也就是廣為人知的「洗腎」。其原理為將血液抽出體外，藉由透析或是吸附等程序去除血液中對人體有害的物質之後，再循環回體內。例如洗腎即是利用半透膜的透析功能去除血液中的小分子毒素，如尿素或肌酸肝(creatinine)等與去除體內過多水份。相同概念可應用於敗血症的治療，其工作原理是將血液抽出體外之後，利用血漿分離器將血球與血漿分離，再利用細胞激素吸附器將血漿中過多的細胞激素(Cytokine)吸附去除，再將處理過的血漿與血球混合後循環回體內。藉由血液淨化系統可以去除體內過多的細胞激素，相較於利用藥物治療，由於體內複雜的藥物動力學及藥理機制，常會衍生許多副作用，例如人類活性蛋白c(drotrecogin-alfa(activated),rhAPC)衍生的出血反應。但是根據本發明所揭露的血液淨化系統無須經由體內代謝，因此沒有相關顧慮。因此本發明所揭露的血液淨化系統可以與藥物治療共用甚至補足藥物治療不足之處。以下針對本發明所揭露的血液淨化系統做說明。
首先請參考圖1。圖1是根據本發明所揭露的技術，表示血液淨化系統示意圖。在圖1中，血液淨化系統1包括血漿分離器10、細胞激素吸附 器20及血液透析器30，其中，血漿分離器10分別與細胞激素吸附器20及血液透析器30以血液迴路套管組40彼此連通。此外，在血漿分離器10、細胞激素吸附器20及血液透析器30之間還設有閥件(valve)(未在圖中表示)，此閥件是當在流體(血液、血漿或是血球)在血漿分離器10、細胞激素吸附器20及血液透析器30之間輸送時開啟或是關閉讓流體輸入或是輸出這些裝置。
同樣地，請繼續參考圖1。血漿分離器10，用以分離血液中的血漿與血球的分離裝置，血漿分離器10主要是由管柱12以及置於管柱12內的多個中空纖維束14所組成。在本發明，需要準確的控制過濾孔隙大小、管徑與管壁厚度，才能有效的分離血漿與血球，並且符合分離的操作過程的流力需求。要說明的是，由於血液為黏滯性流體，在操作過程不可造成過大的壓阻，須能依需求控制血液進入血漿分離器10的流量，並且要避免血液在血漿分離器10內發生凝血現象。
細胞激素吸附器20，用於吸附以去除血漿中致病的細胞激素的吸附裝置。細胞激素吸附器20主要是由管柱22和複合型吸附材料24所組成，其中複合型吸附材料24的主要目的是能夠吸附在血漿中的致病細胞激素或是過多的細胞激素，且其吸附能力至少要大於65%，而所使用的複合型吸附材料24不可以吸附血漿中人體所必需的蛋白，例如：白蛋白(albumin)，複合型吸附材料24對白蛋白的吸附能力要小於15%。此外，用於吸附細胞激素的複合型吸附材料24具有高的比表面積，以提供足夠的吸附面積，並且具有適當的粒徑與強度，以抵抗在操作中所產生的壓力，藉此可以避免在細胞激素吸附器20中由於過度的提升壓阻，而造成複合型吸附材料24的破損或是整個細胞激素吸附器20因壓力過大損壞，而無法操作。
在本發明中，做為吸附致病或是過多的細胞激素的複合型吸附材料24至少由兩種樹脂組成，包括不帶電的樹脂及帶電荷的陰離子交換樹 脂，其中，不帶電的樹脂為苯乙烯-二乙烯苯樹脂(poly(styrene-divinylbenzene,PS-DVB))，化學結構式為，苯乙烯-二乙烯苯樹脂的材料物理特性：粒徑為75um-106um、比表面積為560m2/g、孔隙度(pore size)為290Å、操作溫度為130℃以及帶電荷的陰離子交換樹脂為苯乙烯-二乙烯苯樹脂四級銨，Cl型(poly(styrene-divinylbenzene)四級銨，Cl型)，其化學結構式為 ，帶電荷的陰離子交換樹脂的材料物理特性：粒徑大於或至少等於450um、交換容量大於或至少等於0.85(meq/ml-R)、操作溫度80℃。在本發明的實施例中，將不帶電的樹脂及帶電荷的陰離子交換樹脂以不同比例進行混合以形成複合型樹脂，例如不帶電的樹脂：帶電荷的陰離子交換樹脂可的混合比為20%：80%(v/v)、40%：60(v/v)、60%：40%(v/v)或者80%：20%(v/v)。
接著，先將經過細胞激素吸附器20淨化的血漿以及由血漿分離器10中分離出的血球混合之後再進入血液透析器30進行血液透析步驟，以得到乾淨的血液並循環回人體內。血液透析器30主要包含了由人造半透膜所做成的多個微小空心纖維(未在圖中表示)，並且讓液體(血液)在這些微小空心纖維間流動，而在空心纖維的外面有乾淨的透析液(未在圖中表示)經由血 液透析器30的透析液入口302進入，並且讓血液中的廢物或是藥物經由透析的方式而析出，而由血液透析器30的透析液出口304將含有廢物或是藥物的透析液輸出，以達到利用血液透析器30來暫時或是永久性的取代病人腎臟的排毒工作。
接著，請同時參考圖2及圖3。圖2根據本發明所揭露的技術，表示血液淨化系統的方塊示意圖以及圖3根據本發明所揭露的技術，表示血液淨化步驟流程圖。首先，配合圖2的血液淨化系統，本發明還揭露血液淨化方法，包含步驟有：提供血液；分離血液以得血漿及多個血球；對血漿進行吸附步驟，以除去血漿中的致病細胞激素，以得到淨化血漿；將淨化血漿與血球混合以形成混合血液；以及將混合血液進行透析，以得到乾淨血液。詳細步驟如圖3中步驟60至步驟70，其中步驟60是利用血液幫浦(pump)5由人體50中抽出血液，具體來說是利用血液幫浦5經由針頭(未在圖中表示)以及血液迴路管線40(如圖1所示)由人體50的動脈中抽出血液。接著，步驟62，將血液輸送至血漿分離器10，利用血漿分離器10將血液中的血球及血漿分離。在此步驟62中，由人體50的動脈中所抽出的血液會經由血液迴路管線40輸送進入血漿分離器10，並且利用血漿分離器10中的中空纖維束12(如圖1所示)將血液中的血漿和血球相互分離。步驟64，將經過分離的血漿輸送至細胞激素吸附器20，利用細胞激素吸附器20中的複合型吸附材料24(如圖1所示)吸附血漿中過多的細胞激素及/或致病細胞激素，以得到淨化血漿。在此步驟64中，由於複合型吸附材料24的材料特性，僅僅針對血漿中的致病細胞激素及/或過多的細胞激素進行吸附，而不會對血漿中的白蛋白進行吸附，因此經過吸附後所產生的淨化血漿仍含有白蛋白的存在。
接著，如步驟66，將淨化血漿及經血漿分離器10分離之後的血球混合形成混合血液(淨化血漿與血球混合液)之後，輸送進入血液透析器30。 在此步驟中，將經過細胞激素吸附器20吸附之後，所得到的淨化血漿與經過血漿分離器10分離之後的血球在要輸送進入血液透析器30之前，先進行混合以形成混合血液(淨化血漿與血球混合液)，然後再輸入血液透析器30，此混合步驟可以在進入血液透析器30之前的血液迴路管線40內進行混合，或是另外設置混合裝置(未在圖中表示)對淨化血漿和血球進行混合，在本發明中對此並沒有限制。緊接著，進行步驟68，利用血液透析器30將混合血液(淨化血漿與血球混合液)進行透析。在此步驟中，由於混合血液(淨化血漿與血球混合液)內仍然殘留一些廢物或是藥物，為了進一步淨化此混合血液(淨化血漿與血球混合液)，因此在整個體外循環系統中，利用血液透析器30，並且將透析液(未在圖中表示)注入血液透析器30內，對於混合血液(淨化血漿與血球混合液)進行透析步驟，讓混合血液(淨化血漿與血球混合液)中可能殘留的藥物或是廢物經由透析液析出並且由血液透析器30排出，以得到乾淨血液。最後，步驟70，將經過透析後的乾淨血液輸出，再經由人體的靜脈循環回人體內。
因此，針對本發明所揭露的複合型吸附材料，以不同比例，例如20%：80%(v/v)、40%：60(v/v)、60%：40%(v/v)或者80%：20%(v/v)的不帶電的樹脂及帶電荷的陰離子交換樹脂混合所形成複合型吸附材料，來進行複合型吸附材料的組成與細胞激素吸附效果的實驗，其中表1是表示混合比為20%：80%(v/v)的複合型吸附性材料對細胞激素的清除率、表2是表示混合比為40%：60%(v/v)的複合型吸附性材料對細胞激素的清除率、表3是表示混合比為60%：40%(v/v)的複合型吸附性材料對細胞激素的清除率以及表4是表示混合比為80%：20%(v/v)的複合型吸附性材料對細胞激素的清除率。
而圖4至圖7分別表示出不同混合比例的複合型吸附材料對於各種細胞激素的清除能力的曲線圖。由表1-4以配合圖4至圖7可以得到，在不帶電的樹脂及帶電荷的陰離子交換樹脂的混合比為60%：40%時，對於各種細胞激素的清除能力比其他的混合比例要來得高。
因此，為了證明本發明所揭露的血液淨化系統1對於目前的醫療產業，特別是血液透析有相當的貢獻，針對血液淨化系統1對TNF-α、IL-1 β、IL-6、IL-10、內毒素、p-cresol的吸附能力、吸附白蛋白(albumin)與清除物總量等進行吸附試驗及細胞毒測試，並且根據上述利用不同混合比例不帶電的樹脂及帶電荷的陰離子交換樹脂所得到的數據，在以下的實驗中，採用具有較佳清除能力的混合比例為60%：40%(v/v)(不帶電的樹脂：帶電荷的陰離子交換樹脂)的複合型吸附材料24來充填於細胞激素吸附器20的管柱22內，進行吸附測試。
實驗一：測試複合型吸附樹脂針對p-cresol之吸附能力：
實驗方法：利用體外循環吸附p-cresol測試方法：
測試步驟：i.充填100mL樹脂於細胞激素吸附管柱中，以乙醇(EtOH)保存。
ii.將乙醇置換成磷酸鹽緩衝溶液(PBS,Phosphate-bufferedsaline)。
iii.將含有p-cresol測試溶液以測試條件並利用上述圖8的中的血液幫浦5(如圖2所示)輸入至細胞激素吸附器20中進行循環吸附。
iv.在第0.5、1、2、3、4、5小時進行取樣。
v.利用高效能液相層析儀(HPLC,high performance liquid chromatography)進行分析樣品p-cresol濃度。
vi.測試條件，如表5所示： 結果與討論：根據實驗結果，由本發明所揭露具有複合型吸附材料24的細胞激素吸附器20對於p-cresol的吸附率為87.29%，大於65%。另外，於表6則是表示細胞激素吸附器20對於吸附p-cresol在不同取樣時間所得到的清除率的結果。
同時，由圖8中也可以得到，當細胞激素吸附器20的吸附時間增加時，細胞激素吸附器20對於p-cresol的清除率愈高。
實驗二：細胞激素、內毒素(endotoxin)、白蛋白(albumin)吸附測試。此實驗的目的在於以體外循環方法來測試細胞激素吸附器20對於各種待試驗物質的吸附能力。
實驗方法：將100mL複合型吸附材料24(如圖1所示)充填於細胞激素吸附器20的管柱22(如圖1所示)內，以蠕動幫浦(未在圖中表示)將預加入試驗 物質，如溫度為37℃的豬血漿，循環輸送至細胞激素吸附器20的管柱22中，使得在管柱22內的複合型吸附樹脂24來吸附試驗物質(溫度為37℃的豬血漿)。其中，循環時間不低於2小時，之後進行取樣測試豬血漿中試驗物質的濃度變化。
I.體外循環方法：
仿照臨床使用的情形，設置體外循環裝置，用以模擬血漿中細胞激素吸附的狀況。其中，體外循環裝置的各個條件設定例如流速、血漿量、樹脂用量等等，均比照臨床使用的狀況來設定。
實驗步驟：
A.豬血漿製備：
1.取每400mL豬全血中加入1mL肝素鈉注射液(heparin sodium)(5000i.u./ml-heparin sodium)做為抗凝血劑。
2.將豬全血以轉速為3500rpm的速度進行離心分離至少20分鐘，待靜置之後取出上層澄清液，並於4℃保存。在此要說明的是，在進行實驗前，加入細胞激素之後，進行加熱至37℃±2℃，並保溫使用。
B.體外吸附實驗：
i.將100mL複合型吸附樹脂充填於細胞激素吸附管柱中，並以300mL的乙醇進行清洗。
ii.將乙醇置換成磷酸鹽緩衝溶液。
iii.將已製備好的1000mL的豬血漿依實驗設計，加入預定濃度(如表7所列濃度範圍)的試驗物質。
iv.將預加入的豬血漿以隔水加熱方式進行加熱至37℃，並且保持恆溫。
v.以蠕動幫浦將預加入試驗物質，且溫度為37℃的豬血漿循環輸送至細胞激素吸附器，此時輸入的豬血漿的流速為25mL/min。
vi.在第0.5、1、2、3、4、5小時取樣。
vii.檢測各試驗物質濃度。
II.分析方法：
分析分法步驟如下：
1.細胞激素((TNF-α、IL-1 β、IL-6、IL-8、IL-10)濃度分析：
將細胞激素(TNF-α、IL-1 β、IL-6、IL-8、IL-10)濃度分析採用R&D SYSTEM ELISA Kit(Catalog No.：DY210、DY201、DY206、DY208、DY217)。
i.將R&D SYSTEM(TNF-α、IL-1 β、IL-6、IL-8、IL-10)ELISA Kit所附的試劑及標準品在使用前置放於室溫下，並將試劑以純水稀釋成使用比例。
ii.將標準品(TNF-α、IL-1 β、IL-6、IL-8、IL-10 standard)配置成適當濃度梯度。
iii.分別加入100μl受測樣品及(TNF-α、IL-1 β、IL-6、IL-8、IL-10 standard)標準品，置於室溫下反應2小時。
iv.將受測樣品及(TNF-α、IL-1 β、IL-6、IL-8、IL-10 standard)標準品移除後，以200μl的洗滌液(Wash buffer)沖洗4次。再加入100μl的檢測抗體(Detection antibody)，置於室溫下反應2小時。
v.將檢測抗體移除後，再以200μl洗滌液沖洗4次。再加入100μl辣根過氧化物酶標記鏈霉親和素(Streptavidin-HRP，以下稱Streptavidin-HRP)反應溶液，置於室溫下反應20分鐘。
vi.將Streptavidin-HRP反應溶液移除後，以200μl的洗滌液沖洗4次。加入100μl顯色基質(Chromogen Substrate，以下稱Chromogen Substrate)反應溶 液，並置於室溫下反應20分鐘，再加入50μl的終止溶液(STOP Solution，以下稱STOP Solution)後，以波長為450nm吸光值來分析細胞激素(TNF-α、IL-1 β、IL-6、IL-8、IL-10)濃度。
2.吸附物總量測定：
取已加入細胞激素但尚未進行吸附試驗的豬血漿約5g以及已經進行吸附試驗後的豬血漿約5g。接著，分別以紅外線加熱器進行加熱至105℃，並進行烘乾直至重量不再變化為止，記錄吸附前後固形物的重量比例變化。
3.內毒素(endotoxin)檢測方法：利用endotoxin from E.coli-SIGMA。
4.白蛋白(Albumin)檢測方法：
白蛋白(Albumin)濃度分析採用Innovative Research,Inc.ELISA Kit(Catalog No：IRAPKT011)。
i.將Innovative Research,Inc.ELISA Kit所附的試劑及標準品在使用前置放於室溫下，並將試劑以純水稀釋成使用比例。
ii.將白蛋白標準品(Albumin standard)配置成適當濃度梯度。
iii.分別加入100μl受測樣品及白蛋白標準品(Albumin standard)，置於室溫下反應2小時。
iv.將受測樣品及白蛋白標準品移除後，以200μl洗滌液沖洗4次。再加入100μl檢測抗體，置於室溫下反應2小時。
v.將檢測抗體移除後，以200μl洗滌液沖洗4次。再加入100μl Streptavidin-HRP反應溶液，置於室溫下反應20分鐘。
vi.將Streptavidin-HRP反應溶液移除後，以200μl洗滌液沖洗4次。加入100μl Chromogen Substrate反應溶液，置於室溫下反應20分鐘，再加入50μl STOP Solution之後，以波長450nm吸光值來分析白蛋白濃度。
III.結果與討論：
1.細胞激素吸附器對各細胞激素的吸附結果：
以下為本發明所揭露的細胞激素吸附器對於各細胞激素的吸附結果，由結果中明顯的得知吸附率均大於65%，因為本發明所揭露具有複合型吸附材料24的細胞激素吸附器20對於敗血症相關細胞激素均能夠有效地吸附。表8表示細胞激素吸附器對各種細胞激素的清除率%。
另外，進一步的將表8所列的清除率，將各種細胞激素在不同取樣時間以及清除率分別以吸附曲線圖來表示，其中圖9表示細胞激素吸附器對各細胞激素的清除能力的吸附曲線圖、圖10表示細胞激素吸附器對IL-1 β的清除能力 的吸附曲線圖、圖11表示細胞激素吸附器對IL-6的清除能力的吸附曲線圖、圖12表示細胞激素吸附器對IL-8的清除能力的吸附曲線圖、圖13表示細胞激素吸附器對IL-10的清除能力的吸附曲線圖及圖14表示細胞激素吸附器對TNF-α的清除能力的吸附曲線圖。
2.細胞激素吸附器對內毒素(endotoxin)的吸附結果：
細胞激素吸附器對於endotoxin的吸附的清除率可達43.57%，其結果如表9，並且在圖15表示出細胞激素吸附器對endotoxin的清除能力的吸附曲線圖。
3.吸附物總量測定結果：
表10得到血漿吸附前後之固形物重量比例變化由7.06%降至6.20%。
表11則是表示細胞激素吸附器吸附albumin的結果。
因此，由表11可以得知，具有複合型吸附材料的細胞激素吸附器對於白蛋白的吸附率為13.39%，小於15%。
另外，本發明還建置了敗血症治療用血液淨化系統功能性的豬隻敗血症動物試驗模式以及完成現有產品的敗血症治療用血液淨化系統功能及安全性的豬隻敗血症動物試驗。此試驗的目的在於：建置敗血症治療用血液淨化系統功能性的豬隻敗血動物試驗模式，以確認本發明所揭露的血液淨化系統的功效以及安全性。
實驗方法包括：血液淨化動物(豬)手術流程(SOP-EXP-HEM-001)及2.血液淨化實驗：洗腎機儀器操作(SOP-EXP-HEM-002)。
試驗條件摘要
Animal：Lanyu miniature pig(♀；35±5Kg)；Chemical inducedsepsis：iv injected with LPS(1μg/kg for 2hr)；Product(現有產品)：SELECTA®(Manufacturer：BellcoSrl,Mirandola,Italy；Material：hydrophobic styrene resin；Surface area：700m2/g)；Blood sampling(per 30min)；Hemodynamic monitoring(per 1hr)：Systolic Pressure,Diastolic Pressure,Mean Arterial Pressure,Heartbeat,and SpO2 Analysis：Endotoxin；TNF-α；IL-6。
結果與討論：
1.血液動力學監測結果：
圖16表示動物實驗過程中同步進行血液動力學監測的結果，由圖16中可以得知，各組動物在手術後出現血壓下降及心跳增加的情形，符合敗血症之臨床表癥且血氧濃度皆維持在穩定的狀態(90%)，生命狀況穩定，顯示以目前LPS劑量(1μg/kg)誘導動物敗血症的模式，並不會造成動物休克及死亡。
2.內毒素與細胞激素濃度監測結果：
未注射內毒素而僅進行血液淨化的動物試驗(Hemopurification alone組)結果顯示，如圖17所示。動物體內內毒素與細胞激素濃度無明顯的變化，顯示實驗所使用現有產品的中空纖維及樹脂連續式濾心系統對此動物模式不會造成影響，此血液淨化系統無安全的疑慮。根據文獻所載，敗血症在其進程中，全身性發炎反應症候群(SIRS；systemic inflammatory response syndrome)將引發代償性的抗發炎反應，這個過程先是外來介質刺激細胞，釋出多種不同的細胞激素造成過量累積IL-6、IL-1 β、及TNF-α的現象，比較本實驗以化學性誘導動物產生敗血症(LPS alone組)的數據來看，動物體內內毒素與細胞激素在給予LPS後濃度皆呈現顯著的增加，TNF-α大約在1.5至2小時時達到高峰，而IL-6則從1小時後持續上升，大約5至6小時達到高峰，此變化趨勢亦與臨床敗血症的病症相符，顯示此動物模式能確切引發敗血症。
在現有產品吸附能力的結果中(L+H組)，內毒素在給予LPS後體內濃度增加，當停止誘導後可以發現有吸附組的濃度曲線下降斜率及幅度略大於LPS組，另外在細胞激素的變化上，由圖18得知，TNF-α在透析初期其濃度曲線下降斜率及幅度就有明顯的增加，由圖19得知，IL-6則到透析後期體內濃度才開始下降，這與TNF-α及IL-6本身在體內變化的趨勢有關，以 目前數據的顯示，現有產品的敗血症治療用血液淨化系統具內毒素及細胞激素吸附能力，惟現有產品之吸附能力並無顯著差異。
圖20是表示根據發明所揭露的細胞激素吸附器測試中(L+H(new)組)，目前已於動物體內進行過一組實驗，初步評估本計畫所開發之細胞激素吸附器具有清除過多細胞激素之潛力。後續將進行正式之功效試驗以確認其功效。而表12則是表示吸附器吸附效能的結果：
根據以上所述，本發明所揭露的細胞激素吸附器以體外吸附試驗測試包含TNF-α、IL-1 β、IL-6、IL-8、IL-10之清除率均高於65%。吸附內毒素能力為43.57%(應≧30%)，並可吸附p-cresol達87.29%(應≧65%)。此外， 吸附物總量結果顯示，細胞激素吸附器吸附血漿中物質從7.06%降至6.20%。同時該細胞激素吸附器吸附白蛋白13.20%(應≦15%)。
以上所述僅為本發明之較佳實施例，並非用以限定本發明之權利範圍；同時以上的描述，對於相關技術領域之專門人士應可明瞭及實施，因此其他未脫離本發明所揭示之精神下所完成的等效改變或修飾，均應包含在申請專利範圍中。
1‧‧‧血液淨化系統
10‧‧‧血漿分離器
12‧‧‧管柱
14‧‧‧中空纖維束
20‧‧‧細胞激素吸附器
22‧‧‧管柱
24‧‧‧複合型吸附材料
30‧‧‧血液透析器
40‧‧‧血液迴路管線
302‧‧‧透析液入口
304‧‧‧透析液出口

Claims (6)

  1. 一種血液淨化系統，包含：一血漿分離器，具有一第一管柱及填充於該第一管柱內的多個中空纖維束，該血漿分離器用以分離一血液中的血漿與多個血球；一細胞激素吸附器，具有一第二管柱及置於該第二管柱內的一複合型吸附材料，該細胞激素吸附器用以接收由該血漿分離器輸送的該血漿，並利用該複合型吸附材料吸附在該血漿中部份致病細胞激素以得到一淨化血漿，其中該複合型吸附材料由一不帶電荷的樹脂及一帶電荷的陰離子交換樹脂組成，且該不帶電荷的樹脂與該帶電荷的陰離子交換樹脂的混和比例由20%：80%、40%：60%、60%：40%以及80%：20%(v/v)所組成的族群之中選出；以及一血液透析器，用以對一混合血液進行透析以得到一乾淨血液，其中該混合血液是由該淨化血漿與經由該血漿分離器分離後的該些血球混合後所得到的該混合血液。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的血液淨化系統，其中該不帶電荷之樹脂為聚(苯乙烯-二乙烯基苯)(poly(styrene-divinylbenzene)，且該化學結構式為
  3. 如申請專利範圍第1項所述的血液淨化系統，其中該帶電荷之陰離子交換樹脂為聚(苯乙烯-二乙烯基苯)四級銨，Cl型，且該化學結構式為
  4. 一種血液淨化方法，包含：提供一血液；分離該血液以得一血漿及多個血球；對該血漿進行一吸附步驟，以除去該血漿中的至少一致病細胞激素，以得到一淨化血漿，其中該吸附步驟中利用一複合型吸附材料對該血漿進行吸附，且該複合型吸附材料的混合比例為20%：80%、40%：60%、60%：40%以或80%：20%(v/v)；將該淨化血漿與該些血球混合以形成一混合血液；以及將該混合血液進行透析，以得到一乾淨血液。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的方法，其中該複合型吸附材料包括一不帶電荷的樹脂及一帶電荷的陰離子交換樹脂。
  6. 如申請專利範圍第4項所述的方法，其中將該混合血液進行透析步驟，更包含利用一透析液進行。
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