CN103180326A - 杂环化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式(I)代表的化合物或其盐，其中每个符号如说明书所定义，其具有AMPA(-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异
唑丙酸)受体增效作用。本发明的化合物作为抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默病或注意力缺陷多动障碍(ADHD)等的预防或治疗药物有用。
Description
技术领域
本发明涉及杂环化合物，尤其是具有AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异
唑丙酸)受体增效作用的杂环化合物。
发明背景
在哺乳动物中枢神经系统中，谷氨酸是最丰富的兴奋性神经传递介质。在认知能力、情绪和运动机能方面，谷氨酸起到关键作用，并且在精神疾病和神经障碍中，它的神经传递变得不稳定。谷氨酸受体分为配体门控的离子通道和G蛋白偶合受体，配体门控的离子通道进一步分为α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异
唑丙酸(AMPA)受体、N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体和红藻氨酸(KA)受体(非专利文献1)。AMPA受体是刺激神经传递介质谷氨酸的一种受体类型，并且由于AMPA选择性激活该受体而命名。AMPA受体由4个亚型(GluR1、GluR2、GluR3、GluR4)组成。每个亚型以翻转（flip and flop）或者剪接变体形式存在。AMPA受体形成由这些亚型体内组成的均或杂四聚体。据报道，AMPA受体的生理特性根据亚型组合而改变(非专利文献1、2、3)。
AMPA受体在大脑生理中的重要性是众所周知的，期望具有AMPA受体增效作用的化合物用作精神疾病、神经变性疾病、认知障碍、睡眠障碍等等的预防或治疗药物(非专利文献4、5)。
作为杂环化合物，专利文献1公开了{4-(乙酰基氨基)-8-[(3-{2-[4-(乙酰基氨基)-2,2-二氧代-7-(磺酸基(sulfonato)甲基)-6H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]噻二嗪-8-基]乙烯基}-5,5-二甲基环己-2-烯-1-基)亚甲基]-2,2-二氧代-8H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]噻二嗪-7-基}甲磺酸二钠。
此外，非专利文献6公开了2,2,2-三氯-N-(7,7-二苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]噻二唑-3-亚基)乙酰胺。
[文献列表]
[专利文献]
[专利文献1]JP-A-H4-37742
[非专利文献]
[非专利文献1]
Pharmacological Reviews,Vol.51,7-61,1999
[非专利文献2]
Neuropharmacology,Vol.34,123-139,1995
[非专利文献3]
Ann.Rev.Neurosci.,Vol.25,103-126,2002
[非专利文献4]
CNS&Neurological Disorders-Drug Targets,Vol.7,129-143,2008
[非专利文献5]
Current Opinion in Drug Discovery and Development,Vol.9,571-579,2006
[非专利文献6]
Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions1:Organic andBio-Organic Chemistry(1993),(1),27-9
[本发明概述]
本发明解决的问题
本发明的目的是提供具有AMPA受体增效作用的杂环化合物(AMPA受体增效剂；有时也称为AMPA受体正向调节剂，AMPAkine，AMPA受体变构调节剂，AMPA受体正向变构调节剂或AMPA受体的正向变构活化剂)。
解决问题的方法
本发明人发现，下列式(I')所代表的化合物或其盐(本说明书中的化合物(I')，或有时称为本发明的化合物)具有AMPA受体增效作用，并且进行了进一步研究，从而完成本发明。在本说明书中，化合物(I')和其前体药物有时统称为本发明的化合物。
包括在化合物(I')范围内的下列式(I)所代表的化合物和其盐是新的化合物。
相应地，本发明提供了下列等等内容。
[1]式(I)代表的化合物或其盐(在下文有时称为化合物(I))：
其中
环A是任选取代的5-7元杂环，
环B是任选取代的5-8元杂环，作为环构成原子，除了碳原子、一个氮原子之外，其还任选进一步具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，
环D是任选取代的非芳香烃环，任选取代的非芳香杂环，任选取代的芳香烃环或任选取代的芳香杂环，
W是任选取代的C1-3亚烷基，或任选取代的C2-3亚烯基，
L是键或具有主链的间隔基，该主链具有1-8个原子数目，和
n是0、1或2，
条件是，当式(I)的部分结构式
是
或
环A和环B中的一个或两个具有取代基，其中Lx是键或具有主链的间隔基，该主链具有1-7个原子数目，
下列化合物除外：
2,2,2-三氯-N-(7,7-二苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]噻二唑-3-亚基)乙酰胺，
{4-(乙酰基氨基)-8-[(3-{2-[4-(乙酰基氨基)-2,2-二氧代-7-(磺酸基甲基)-6H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]噻二嗪-8-基]乙烯基}-5,5-二甲基环己-2-烯-1-基)亚甲基]-2,2-二氧代-8H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]噻二嗪-7-基}甲磺酸，
3-叔丁基-5-[(7-叔丁基-2,2-二氧代-3,4-二氢-6H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]噻二嗪-8-基)二氮烯基]-1H-吡唑-4-腈，
2-[(4-{[(2-丁氧基-4-辛基苯基)磺酰基]氨基}-3-乙基-7-甲基-2,2-二氧代-6H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]噻二嗪-8-基)二氮烯基]苯甲酸乙酯，
7-甲基-4,8-二苯基-6H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物；
[2][1]的化合物或其盐，其中环A和环B各自是任选取代的6元环，
作为环构成原子，除了碳原子、一个氮原子之外，环B还任选进一步具有1至3个氮原子，
L是键，-O-，-O-CH2-，-CH2-O-，-CO-NH-，-CO-N(C1-6烷基)-，-S-，-SO-，-SO2-，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；
[3][2]的化合物或其盐，其中W是任选取代的-CH2-CH2-，和
n是2；
[4][2]或[3]的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式∶
是
环B任选被选自下列的取代基取代：
卤素原子；
羟基；
任选被卤素原子取代的C1-6烷基；
C1-6烷氧基；和C1-6烷基-羰基；
[5][2]-[4]的任一项的化合物或其盐，其中L是键；
[6][2]-[5]的任一项的化合物或其盐，其中环D是任选取代的3-8元单环非芳香烃环，任选取代的6-14元芳香烃环，任选取代的6-14元非芳香烃环，任选取代的5-6元单环芳香杂环，任选取代的3-8元单环非芳香杂环，任选取代的8-14元稠合芳香杂环或任选取代的6-14元稠合非芳香杂环；
[7][2]-[6]的任一项的化合物或其盐，其中环D是
任选取代的C3-7环烷烃，
任选取代的C6-14芳烃，
任选取代的二氢萘，
任选取代的四氢萘，
任选取代的二氢茚，
任选取代的噻吩，
任选取代的氮杂环丁烷，
任选取代的哌啶，
任选取代的呋喃，
任选取代的吡啶，
任选取代的吡唑，
任选取代的1,2,4-
二唑，
任选取代的二氢苯并二氧杂环己二烯，
任选取代的二氢苯并呋喃，
任选取代的苯并二氧杂环戊烯，
任选取代的苯并呋喃，
任选取代的吲哚，
任选取代的喹啉，
任选取代的苯并咪唑，
任选取代的苯并噻唑，
任选取代的吲唑，或
任选取代的二苯并噻吩；
[8][2]-[7]的任一项的化合物或其盐，其中环D是C3-7环烷烃，C6-14芳烃，二氢萘，四氢萘，二氢茚，噻吩，氮杂环丁烷，哌啶，呋喃，吡啶，吡唑，1,2,4-
二唑，二氢苯并二氧杂环己二烯，二氢苯并呋喃，苯并二氧杂环戊烯，苯并呋喃，吲哚，喹啉，苯并咪唑，苯并噻唑，吲唑或二苯并噻吩，任选被1-4个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子；
(2)氰基；
(3)羟基；
(4)氧代；
(5)任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷基：1)卤素原子，2)任选被选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代的苯基，和3)C1-6烷氧基羰基；
(6)任选被C1-6烷氧基羰基或苯基取代的C3-7环烷基；
(7)C1-6烷基-羰基；
(8)任选被C1-6烷氧基取代的苯基-羰基；
(9)被苯基取代的C2-6烯基；
(10)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：卤素原子，C1-6烷基，C3-7环烷基和C1-6烷氧基；
(11)任选被1至3个选自下列的取代基取代的吡唑：任选被卤素原子取代的C1-6烷基和C3-7环烷基；
(12)吡咯烷；
(13)二氢苯并呋喃；
(14)吗啉；
(15)被卤素原子取代的氧杂环丁烷；
(16)被卤素原子或C1-6烷基取代的硫基；
(17)被卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基氧基；
(18)二-C1-6烷基氨基甲酰基；
(19)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷；
(20)任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：卤素原子，C3-7环烷基，任选被卤素原子取代的苯基，四氢呋喃和四氢吡喃；
(21)任选被C1-6烷基、氧代或C2-6亚烷基二氧基取代的C3-7环烷基氧基；
(22)任选被C1-6烷基取代的C3-7环烯基氧基；
(23)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯氧基：卤素原子，氰基，羟基，任选被卤素原子取代的C1-6烷基和任选被卤素原子取代的C1-6烷氧基；
(24)任选被卤素原子或C1-6烷基取代的吡啶基氧基，其中C1-6烷基任选被卤素原子取代；
(25)被C1-6烷基取代的甲硅烷基氧基；
(26)四氢呋喃基氧基；
(27)四氢吡喃基氧基；和
(28)二氢苯并呋喃基氧基；
[9][2]-[8]的任一项的化合物或其盐，其中环D是任选被1-3个选自下列的取代基取代的苯：
(1)卤素原子；
(2)氰基；
(3)羟基；
(4)任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷基：1)卤素原子，2)任选被选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代的苯基，和3)C1-6烷氧基羰基；
(5)任选被C1-6烷氧基羰基或苯基取代的C3-7环烷基；
(6)C1-6烷基-羰基；
(7)任选被C1-6烷氧基取代的苯基-羰基；
(8)被苯基取代的C2-6烯基；
(9)任选被卤素原子或C1-6烷基取代的苯基；
(10)任选被1至3个选自下列的取代基取代的吡唑：任选被卤素原子取代的C1-6烷基和C3-7环烷基；
(11)吡咯烷；
(12)二氢苯并呋喃；
(13)吗啉；
(14)被卤素原子取代的氧杂环丁烷；
(15)被卤素原子或C1-6烷基取代的硫基；
(16)被卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基氧基；
(17)二-C1-6烷基氨基甲酰基；
(18)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷；
(19)任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：卤素原子，C3-7环烷基，任选被卤素原子取代的苯基，四氢呋喃和四氢吡喃；
(20)任选被C1-6烷基、氧代或C2-6亚烷基二氧基取代的C3-7环烷基氧基；
(21)任选被C1-6烷基取代的C3-7环烯基氧基；
(22)任选被选自下列的取代基取代的苯氧基：卤素原子，氰基，羟基，任选被卤素原子取代的C1-6烷基和任选被卤素原子取代的C1-6烷氧基；
(23)任选被卤素原子或C1-6烷基取代的吡啶基氧基，其中C1-6烷基任选被卤素原子取代；
(24)被C1-6烷基取代的甲硅烷基氧基；
(25)四氢呋喃基氧基；
(26)四氢吡喃基氧基；和
(27)二氢苯并呋喃基氧基；
[10][2]-[4]和[6]-[7]的任一项的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式∶
是
或
环B任选被选自下列的取代基取代：
卤素原子；
羟基；
任选被卤素原子取代的C1-6烷基；
C1-6烷氧基；和
C1-6烷基-羰基，
环D是C3-7环烷烃，C6-14芳烃，二氢萘，四氢萘，二氢茚，噻吩，氮杂环丁烷，哌啶，呋喃，吡啶，吡唑，1,2,4-
二唑，二氢苯并二氧杂环己二烯，二氢苯并呋喃，苯并二氧杂环戊烯，苯并呋喃，吲哚，喹啉，苯并咪唑，苯并噻唑，吲唑或二苯并噻吩，每个任选被1-4个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子；
(2)氰基；
(3)羟基；
(4)氧代；
(5)任选取代的C1-6烷基；
(6)任选取代的C3-7环烷基；
(7)取代的羰基；
(8)取代的C2-6烯基；
(9)任选取代的C6-14芳基；
(10)任选取代的C7-16芳烷基；
(11)任选取代的吡唑
(12)吡咯烷；
(13)二氢苯并呋喃；
(14)吗啉；
(15)取代的氧杂环丁烷；
(16)取代的硫基；
(17)取代的C1-6烷基磺酰基氧基；
(18)二-C1-6烷基-氨基甲酰基；
(19)取代的二氧杂硼杂环戊烷；
(20)任选取代的C1-6烷氧基；
(21)C3-7环烷基氧基；
(22)任选取代的C3-7环烯基氧基；
(23)任选取代的C6-14芳氧基；
(24)任选取代的C7-16芳烷基氧基；
(25)任选取代的吡啶基氧基；
(26)取代的甲硅烷基氧基；
(27)四氢呋喃基氧基；
(28)四氢吡喃基氧基；和
(29)二氢苯并呋喃基氧基，和
L是键，-O-，-O-CH2-，-CH2-O-，-CO-NH-，-CO-N(C1-6烷基)-，-S-，-SO-，-SO2-，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；
[11][2]-[4]，[6]-[8]和[10]的任一项的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式∶
是
环B任选被选自下列的取代基(优选1-2个)取代：
卤素原子；
羟基；
任选被卤素原子(优选1-3个)取代的C1-6烷基；
C1-6烷氧基；和
C1-6烷基-羰基，
环D是C3-7环烷烃，C6-14芳烃，二氢萘，四氢萘，二氢茚，噻吩，氮杂环丁烷，哌啶，呋喃，吡啶，吡唑，1,2,4-
二唑，二氢苯并二氧杂环己二烯，二氢苯并呋喃，苯并二氧杂环戊烯，苯并呋喃，吲哚，喹啉，苯并咪唑，苯并噻唑，吲唑或二苯并噻吩，每个任选被1-4个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子；
(2)氰基；
(3)羟基；
(4)氧代；
(5)任选被选自下列的取代基(优选1-3个)取代的C1-6烷基：1)卤素原子，2)任选被选自卤素原子(优选1-3个)和C1-6烷基(优选1-3个)的取代基(优选1-3个)取代的苯基，和3)C1-6烷氧基羰基；
(6)任选被C1-6烷氧基羰基(优选1-2个)或苯基(优选1-2个)取代的C3-7环烷基；
(7)C1-6烷基-羰基；
(8)任选被C1-6烷氧基(优选1-2个)取代的苯基-羰基；
(9)被苯基(优选1-2个)取代的C2-6烯基；
(10)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：卤素原子，C1-6烷基，C3-7环烷基和C1-6烷氧基；
(11)任选被1至3个选自下列的取代基取代的吡唑：任选被卤素原子(优选1-3个)取代的C1-6烷基和C3-7环烷基；
(12)吡咯烷；
(13)二氢苯并呋喃；
(14)吗啉；
(15)被卤素原子(优选1-3个)取代的氧杂环丁烷；
(16)被卤素原子(优选1-6个)或C1-6烷基(优选1-3个)取代的硫基；
(17)被卤素原子(优选1-3个)取代的C1-6烷基磺酰基氧基；
(18)二-C1-6烷基氨基甲酰基；
(19)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷；
(20)任选被选自下列的取代基(优选1-3个)取代的C1-6烷氧基：卤素原子，C3-7环烷基，任选被卤素原子(优选1-3个)取代的苯基，四氢呋喃和四氢吡喃；
(21)任选被C1-6烷基、氧代或C2-6亚烷基二氧基取代(优选1-3个)的C3-7环烷基氧基；
(22)任选被C1-6烷基(优选1-3个)取代的C3-7环烯基氧基；
(23)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯氧基：卤素原子，氰基，羟基，任选被卤素原子(优选1-3个)取代的C1-6烷基和任选被卤素原子(优选1-3个)取代的C1-6烷氧基；
(24)任选被卤素原子或C1-6烷基(优选1-3个)取代的吡啶基氧基，其中C1-6烷基任选被卤素原子(优选1-3个)取代；
(25)被C1-6烷基(优选1-3个)取代的甲硅烷基氧基；
(26)四氢呋喃基氧基；
(27)四氢吡喃基氧基；和
(28)二氢苯并呋喃基氧基，
L是键，-O-，-O-CH2-，-CH2-O-，-CO-NH-，-CO-N(C1-6烷基)-，-S-，-SO-，-SO2-，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；
[12][2]-[4]、[6]-[8]和[10]-[11]的任一项的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式∶
是
环B任选被选自下列的取代基(优选1-2个)取代：卤素原子，羟基，C1-6烷基和C1-6烷氧基，
环D是任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-7环烷烃、苯、萘、吡啶或噻吩：
(1)卤素原子；
(2)羟基；
(3)任选被选自下列的取代基(优选1-3个)取代的C1-6烷基：1)卤素原子，和2)任选被选自下列的取代基(优选1-3个)取代的苯基：卤素原子和C1-6烷基；
(4)C3-7环烷基；
(5)苯基-羰基；
(6)被苯基(优选1-2个)取代的C2-6烯基；
(7)任选被卤素原子(优选1-3个)或C1-6烷基(优选1-3个)取代的苯基；
(8)吡咯烷；
(9)二氢苯并呋喃；
(10)被卤素原子(优选1-3个)取代的C1-6烷基磺酰基氧基；
(11)任选被选自下列的取代基(优选1-3个)取代的C1-6烷氧基：卤素原子，C3-7环烷基，被卤素原子(优选1-3个)取代的苯基，四氢呋喃和四氢吡喃；
(12)任选被C1-6烷基(优选1-3个)取代的C3-7环烷基氧基；
(13)任选被C1-6烷基(优选1-3个)取代的C3-7环烯基氧基；
(14)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯氧基：卤素原子，氰基，羟基，任选被卤素原子(优选1-3个)取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；
(15)被卤素原子(优选1-3个)或C1-6烷基(优选1-3个)取代的吡啶基氧基，其中C1-6烷基被卤素原子(优选1-3个)取代；
(16)四氢呋喃基氧基；
(17)四氢吡喃基氧基；和
(18)二氢苯并呋喃基氧基，和
L是键，-O-，-O-CH2-，-CO-NH-，C1-6亚烷基或C2-6亚炔基；
[13][2]-[12]的任一项的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式∶
是
环B任选被C1-6烷基(优选1-2个)取代，
环D是任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯：
(1)卤素原子；
(2)羟基；
(3)任选被选自下列的取代基(优选1-3个)取代的C1-6烷基：1)卤素原子，和2)任选被选自下列的取代基(优选1-3个)取代的苯基：卤素原子(优选1-3个)和C1-6烷基(优选1-3个)；
(4)任选被C1-6烷氧基羰基(优选1-2个)或苯基(优选1-2个)取代的C3-7环烷基；
(5)苯基-羰基；
(6)被苯基(优选1-2个)取代的C2-6烯基；
(7)任选被卤素原子(优选1-3个)或C1-6烷基(优选1-3个)取代的苯基；
(8)吡咯烷；
(9)二氢苯并呋喃；
(10)被卤素原子(优选1-3个)取代的C1-6烷基磺酰基氧基；
(11)任选被选自下列的取代基(优选1-3个)取代的C1-6烷氧基：卤素原子，C3-7环烷基，被卤素原子(优选1-3个)取代的苯基，四氢呋喃和四氢吡喃；
(12)任选被C1-6烷基(优选1-3个)取代的C3-7环烷基氧基；
(13)任选被C1-6烷基(优选1-3个)取代的C3-7环烯基氧基；
(14)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯氧基：卤素原子，氰基，羟基，任选被卤素原子(优选1-3个)取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；
(15)被卤素原子或C1-6烷基(优选1-3个)取代的吡啶基氧基，其中C1-6烷基被卤素原子(优选1-3个)取代；
(16)四氢呋喃基氧基；
(17)四氢吡喃基氧基；和
(18)二氢苯并呋喃基氧基，和
L是键；
[14]9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物或其盐；
[15]9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物或其盐；
[16]9-[4-(环己基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物或其盐；
[17]9-[4-(环己基氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物或其盐；
[18]药物，其包含式(I')所代表化合物或其盐：
其中
环A'是任选取代的5-7元杂环，
环B'是任选取代的5-8元杂环，作为环构成原子，除了碳原子、一个氮原子之外，其还任选进一步具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，
环D'是任选取代的非芳香烃环，任选取代的非芳香杂环，任选取代的芳香烃环或任选取代的芳香杂环，
W'是任选取代的C1-3亚烷基，或任选取代的C2-3烯基，
L'是键或具有主链的间隔基，该主链具有1-8个原子数目，和
n是0、1或2；
[19][18]的药物，其是AMPA受体增效剂；
[20][18]的药物，其是抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默病或注意力缺陷多动障碍的预防或治疗剂；
[21]预防或治疗抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默病或注意力缺陷多动障碍的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的[18]的式(I')所代表的化合物或其盐；
[22][18]的式(I')所代表的化合物或其盐用于制备抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默病或注意力缺陷多动障碍的预防或治疗药物的用途；
[23][18]的式(I')所代表的化合物或其盐用于预防或治疗抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默病或注意力缺陷多动障碍的用途。
本发明还提供了下列实施方案等等。
[1A]
式(I)代表的化合物或其盐：
其中
环A是任选取代的5-7元杂环，
环B是任选取代的5-8元杂环，作为环构成原子，除了碳原子、一个氮原子之外，其还任选进一步具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，
环D是任选取代的非芳香烃环，任选取代的非芳香杂环，任选取代的芳香烃环或任选取代的芳香杂环，
W是任选取代的C1-3亚烷基，或任选取代的C2-3亚烯基，
L是键或具有主链的间隔基，该主链具有1-8个原子数目，和
n是0、1或2，
条件是，当式(I)的部分结构式
是
或
环A和环B中的一个或两个具有取代基，其中Lx是键或具有主链的间隔基，该主链具有1-7个原子数目，
下列化合物除外：
2,2,2-三氯-N-(7,7-二苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]噻二唑-3-亚基)乙酰胺，和
{4-(乙酰基氨基)-8-[(3-{2-[4-(乙酰基氨基)-2,2-二氧代-7-(磺酸基甲基)-6H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]噻二嗪-8-基]乙烯基}-5,5-二甲基环己-2-烯-1-基)亚甲基]-2,2-二氧代-8H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]噻二嗪-7-基}甲磺酸；
[2A][1A]化合物或其盐的前体药物；
[3A]包含化合物[1A]或其盐或其前体药物的药物；
[4A]包含式(I')所代表化合物或其盐或其前体药物的AMPA受体增效剂∶
其中
环A'是任选取代的5-7元杂环，
环B'是任选取代的5-8元杂环，作为环构成原子，除了碳原子、一个氮原子之外，其还任选进一步具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，
环D'是任选取代的非芳香烃环，任选取代的非芳香杂环，任选取代的芳香烃环或任选取代的芳香杂环，
W'是任选取代的C1-3亚烷基，或任选取代的C2-3亚烯基，
L'是键或具有主链的间隔基，该主链具有1-8个原子数目，和
n是0、1或2；
[5A][4A]的AMPA受体增效剂，其是抑郁症、精神分裂症或注意力缺陷多动障碍的预防或治疗药物；
[6A]预防或治疗抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默病或注意力缺陷多动障碍的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的[4A]的式(I')所代表的化合物或其盐或其前体药物；
[7A][4A]的式(I')所代表的化合物或其盐或其前体药物用于制备抑郁症、精神分裂症或注意力缺陷多动障碍的预防或治疗药物的用途；
[8A][4A]的式(I')所代表的化合物或其盐或其前体药物用于预防或治疗抑郁症、精神分裂症或注意力缺陷多动障碍；
[9A]包含[1]-[17]的任一项的化合物或其盐的药物；
[10A][9A]的药物，其是AMPA受体增效剂；
[11A][9A]的药物，其是抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默病或注意力缺陷多动障碍的预防或治疗剂；
[12A]增强AMPA受体的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的[1]-[17]的任一项的化合物或其盐；
[13A]预防或治疗抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默病或注意力缺陷多动障碍的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的[1]-[17]的任一项的化合物或其盐；
[13B]预防或治疗抑郁症的方法，包括给予哺乳动物有效量的
9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物；
9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物；
9-[4-(环己基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物；或
9-[4-(环己基氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物，或
其盐；
[13C]预防或治疗精神分裂症的方法，包括给予哺乳动物有效量的
9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物；
9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物；
9-[4-(环己基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物；或
9-[4-(环己基氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物，或
其盐；
[13C’]预防或治疗精神分裂症的阳性症状的方法，包括给予哺乳动物有效量的
9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物；
9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物；
9-[4-(环己基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物；或
9-[4-(环己基氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物，或
其盐；
[13C”]预防或治疗精神分裂症的阴性症状的方法，包括给予哺乳动物有效量的
9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物；
9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物；
9-[4-(环己基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物；或
9-[4-(环己基氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物，或
其盐；
[13C”’]预防或治疗精神分裂症的认知功能障碍的方法，包括给予哺乳动物有效量的
9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物；
9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物；
9-[4-(环己基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物；或
9-[4-(环己基氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物，或
其盐；
[13D]预防或治疗阿尔茨海默病的方法，包括给予哺乳动物有效量的
9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物；
9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物；
9-[4-(环己基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物；或
9-[4-(环己基氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物，或
其盐；
[13E]预防或治疗注意力缺陷多动障碍的方法，包括给予哺乳动物有效量的
9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物；
9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物；
9-[4-(环己基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物；或
9-[4-(环己基氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物，或
其盐；
[14A][1]-[17]的任一项的化合物或其盐用于制备AMPA受体增效剂的用途；
[15A][1]-[17]的任一项的化合物或其盐用于制备抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默病或注意力缺陷多动障碍的预防或治疗药物的用途；
[16A][1]-[17]的任一项的化合物或其盐，其用于增强AMPA受体；
[17A][1]-[17]的任一项的化合物或其盐用于预防或治疗抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默病或注意力缺陷多动障碍的用途。
本发明的效果
按照本发明，可以提供具有AMPA受体增效作用的有用的化合物，并且该化合物用作抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默病或注意力缺陷多动障碍(ADHD)等等的预防或治疗药物。
(本发明的详细说明)
下面详细说明本发明。
在本说明书中，有时按照化学领域中的常规用法来缩写化学结构式中的氢原子。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“卤素原子”的例子包括氟、氯、溴和碘。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“任选卤化”和“卤代”是指任选具有一个或多个(例如，1至3个)卤素原子作为取代基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“非芳香烃环”的例子包括具有3至8个碳数的非芳香烃环，例如，C3-8环烷烃，C5-8环烯烃，C5-8环二烯，具有5至8个碳数的桥接环烃，等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C3-8环烷烃”的例子包括环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷和环辛烷。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C5-8环烯烃”的例子包括环戊烯，环己烯，环庚烯和环辛烯。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C5-8环二烯”的例子包括环戊二烯，环已二烯，环庚二烯和环辛二烯。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“具有5至8个碳数的桥接环烃”的例子包括二环[2.1.0]戊烷，二环[2.2.1]庚烷，二环[3.2.1]辛烷，二环[2.2.1]庚-2-烯和三环[2.2.1.0]庚烷。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“芳香烃环”的例子包括具有6至14个碳数的芳香烃环。其具体实例包括苯环，萘环，蒽环和菲环。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“芳香烃环”可以是单环、双环或三环。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“杂环”包括含有1至4个选自氮原子(N)、硫原子(S)和氧原子(O)的杂原子的3至14元杂环。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“杂环”的例子包括非芳香杂环和芳香杂环。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“非芳香杂环”的例子包括单环非芳香杂环和稠合的非芳香杂环。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“单环非芳香杂环”的例子包括3至8元非芳香杂环，例如氧杂环丙烷环，氮杂环丁烷环，氧杂环丁烷环，硫杂环丁烷环，吡咯烷环，二氢呋喃环，四氢呋喃环，四氢噻吩环，咪唑烷环，
唑烷环，异
唑啉环，哌啶环，二氢吡喃环，四氢吡喃环，四氢硫吡喃环，吗啉环，硫吗啉环，哌嗪环，二氢
嗪环，四氢
嗪环，二氢嘧啶环，四氢嘧啶环，氮杂环庚烷环，氧杂环庚烷环，硫杂环庚烷环，氧杂氮杂环庚烷环，硫杂氮杂环庚烷环，氮杂环辛烷环，氧杂环辛烷环，硫杂环辛烷环，氧杂氮杂环辛烷环，硫杂氮杂环辛烷环等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“稠合非芳香杂环”的例子包括：与1或2个选自非芳香烃环(具有3至8个碳数)、苯环、单环非芳香杂环和5或6元芳香杂环的环稠合的单环非芳香杂环。其具体实例包括双环稠合的非芳香杂环，例如二氢吲哚，二氢异吲哚，二氢苯并呋喃，二氢苯并二氧杂环己二烯，二氢苯并二氧杂
四氢苯并呋喃，苯并吡喃，二氢喹啉，四氢喹啉，二氢异喹啉，四氢异喹啉，二氢酞嗪，四氢苯并氮杂
等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“芳香杂环”的例子包括单环芳香杂环和稠合的芳香杂环。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“单环芳香杂环”的例子包括5或6元芳香杂环，例如，呋喃环，噻吩环，吡咯环，唑环，异
唑环，噻唑环，异噻唑环，咪唑环，吡唑环，1,2,3-
二唑环，1,2,4-
二唑环，1,3,4-
二唑环，呋咱环，1,2,3-噻二唑环，1,2,4-噻二唑环，1,3,4-噻二唑环，1,2,3-三唑环，1,2,4-三唑环，四唑环，吡啶环，哒嗪环，嘧啶环，吡嗪环，三嗪环等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“稠合的芳香杂环”的例子包括：与1或2个选自苯环和5或6元芳香杂环的环稠合的单环芳香杂环。其具体实例包括：双环稠合芳香杂环，例如喹啉，异喹啉，喹唑啉，喹喔啉，苯并呋喃，苯并噻吩，苯并
唑，苯并异
唑，苯并噻唑，苯并咪唑，苯并三唑，吲哚，茚嗪，吲唑，吡咯并吡嗪(例如，1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪，1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪，吡咯并[1,2-a]吡嗪)，吡唑并吡啶(例如，吡唑并[1,5-a]吡啶)，咪唑并吡啶(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶，1H-咪唑并[4,5-c]吡啶，2H-咪唑并[1,2-a]吡啶，咪唑并[1,2-a]吡啶，咪唑并[1,5-a]吡啶)，三唑并吡啶(例如，1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶，1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶，[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶)，咪唑并哌嗪(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪，咪唑并[1,2-a]吡嗪，咪唑并[1,5-a]吡嗪)，三唑并吡嗪(例如，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪)，吡唑并吡啶(例如，1H-吡唑并[4,3-c]吡啶)，吡唑并噻吩(例如，2H-吡唑并[3,4-b]噻吩)，吡唑并三嗪(例如，吡唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪)等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“烷基(基团)”的例子包括C1-6烷基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C1-6烷基(基团)”的例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基和己基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“任选卤代的C1-6烷基(基团)”是指任选被卤素原子取代的C1-6烷基(基团)，其具体实例包括三氟甲基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“烯基(基团)”的例子包括C2-6烯基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C2-6烯基(基团)”的例子包括乙烯基，1-丙烯-1-基，2-丙烯-1-基，异丙烯基，2-丁烯-1-基，4-戊烯-1-基和5-己烯-1-基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“炔基(基团)”的例子包括C2-6炔基。“C2-6炔基(基团)”的例子包括乙炔基，1-丙炔-1-基，2-丙炔-1-基，4-戊炔-1-基和5-己炔-1-基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C3-7环烷基-C2-6炔基(基团)”的例子包括环丙基乙炔基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“非芳香环烃基团”的例子包括C3-7环烷基(基团)，C3-7环烯基(基团)和C4-10环二烯基(基团)，每个可以与一个或多个(优选1或2个)烃环稠合。
“烃环”的例子包括上述的“非芳香烃环”和上述的“芳香烃环”。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C3-7环烷基(基团)”的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C3-7环烯基(基团)”的例子包括环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基和环庚烯基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C4-10环二烯基(基团)”的例子包括环丁二烯基，环戊二烯基，环已二烯基，环庚二烯基，环辛二烯基，环壬二烯基和环癸二烯基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“芳香环烃基团”可以是单环、双环或三环。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“芳香环烃基团”的例子包括C6-14芳基(基团)等等。其具体实例包括苯基，1-萘基，2-萘基，2-联苯基，3-联苯基，4-联苯基和2-蒽基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C7-16芳烷基(基团)”的例子包括苄基，苯乙基，二苯甲基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，2,2-二苯基乙基，3-苯丙基，4-苯基丁基，5-苯基戊基，2-联苯基甲基，3-联苯基甲基和4-联苯基甲基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C6-14芳基-C2-6烯基(基团)”的例子包括苯乙烯基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C1-7亚烷基(基团)”(即，C1-6烷二基)的例子包括亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，2-亚丁烯基，2-甲基四亚甲基，五亚甲基和六亚甲基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C2-7亚烷基(基团)”的例子包括源于上述“C1-7亚烷基(基团)”的具有2至7个碳数的亚烷基(基团)。在本说明书中，除非另作说明，否则，“C1-3亚烷基(基团)”的例子包括源于上述“C1-7亚烷基(基团)”的具有1至3个碳数的亚烷基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C2-6亚烯基(基团)”的例子包括-CH=CH-，-CH=C(CH3)-，-C(CH3)=CH-，-CH=CH-CH2-，-CH2-CH=CH-，-C(CH3)2-CH=CH-，-CH2-CH=CH-CH2-，-CH2-CH2-CH=CH-，-CH=CH-CH=CH-，-CH=CH-CH2-CH2-CH2-和-CH=C(C2H5)-。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C2-3亚烯基(基团)”的例子包括源于上述“C2-6亚烯基(基团)”的具有2至3个碳数的亚烯基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C2-6亚炔基(基团)”的例子包括-C≡C-，-CH2-C≡C-，-CH2-C≡C-CH(CH3)-和-CH2-C≡C-CH2-CH2-。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“杂环基团”(和取代基中的杂环部分)是非芳香杂环基团，或芳香杂环基团(即，杂芳基)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“杂环基团”可以是单环、双环或三环。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“杂环基团”是，例如，含有1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的3至14元杂环基团，等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“非芳香杂环基团”可以是饱和或不饱和基团。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“非芳香杂环基团”的例子包括3至14元非芳香杂环基团。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“3至14元非芳香杂环基团”的例子包括：含有1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的3至6元非芳香杂环基团，其可以与5或6元环稠合。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“含有1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的3至6元非芳香杂环基团”的例子包括：四氢呋喃基，唑烷基，咪唑啉基(例如，1-咪唑啉基，2-咪唑啉基，4-咪唑啉基)，氮丙啶基(例如，1-氮丙啶基，2-氮丙啶基)，氮杂环丁烷基(例如，1-氮杂环丁烷基，2-氮杂环丁烷基)，吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基)，哌啶基(例如，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基)，氮杂环庚烷基(例如，1-氮杂环庚烷基，2-氮杂环庚烷基，3-氮杂环庚烷基，4-氮杂环庚烷基)，氮杂环辛烷基(例如，1-氮杂环辛烷基，2-氮杂环辛烷基，3-氮杂环辛烷基，4-氮杂环辛烷基)，哌嗪基(例如，1,4-哌嗪-1-基，1,4-哌嗪-2-基)，二氮杂卓基(例如，1,4-二氮杂卓-1-基，1,4-二氮杂卓-2-基，1,4-二氮杂卓-5-基，1,4-二氮杂卓-6-基)，二氮杂环辛烷基(例如，1,4-二氮杂环辛烷-1-基，1,4-二氮杂环辛烷-2-基，1,4-二氮杂环辛烷-5-基，1,4-二氮杂环辛烷-6-基，1,5-二氮杂环辛烷-1-基，1,5-二氮杂环辛烷-2-基，1,5-二氮杂环辛烷-3-基)，四氢吡喃基(例如，四氢吡喃-4-基)，吗啉基(例如，4-吗啉基)，硫吗啉基(例如，4-硫吗啉基)，2-
唑烷基，二氢呋喃基，二氢吡喃基，二氢喹啉基和2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-1-基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“5或6元环”的例子包括具有5或6个碳数的烃环(例如，环戊烷，环己烷，环戊烯，环己烯，环戊二烯，环已二烯，苯)和5或6元杂环。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“5或6元杂环”的例子包括：5或6元环的上述“杂环”。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“与5或6元环稠合的、含有1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子个3至6元非芳香杂环基团”的例子包括2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“芳香杂环基团”的例子包括5或6元单环芳香杂环基团和5至10元芳香稠合杂环基团。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“5或6元单环芳香杂环基团”的例子包括：含有1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5或6元单环芳香杂环基团，例如吡咯基(例如，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基)，呋喃基(例如，2-呋喃基，3-呋喃基)，噻吩基(例如，2-噻吩基，3-噻吩基)，吡唑基(例如，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基)，咪唑基(例如，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基)，异
唑基(例如，3-异
唑基，4-异唑基，5-异
唑基)，唑基(例如，2-
唑基，4-
唑基，5-
唑基)，异噻唑基(例如，3-异噻唑基，4-异噻唑基，5-异噻唑基)，噻唑基(例如，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基)，三唑基(例如，1,2,3-三唑-4-基，1,2,4-三唑-3-基)，二唑基(例如，1,2,4-二唑-3-基，1,2,4-
二唑-5-基)，噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑-3-基，1,2,4-噻二唑-5-基)，四唑基，吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，哒嗪基(例如，3-哒嗪基，4-哒嗪基)，嘧啶基(例如，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基)和吡嗪基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“5至10元芳香稠合杂环基团”的例子包括：含有1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5至10元芳香稠合杂环基团，例如异吲哚基(例如，1-异吲哚基，2-异吲哚基，3-异吲哚基，4-异吲哚基，5-异吲哚基，6-异吲哚基，7-异吲哚基)，吲哚基(例如，1-吲哚基，2-吲哚基，3-吲哚基，4-吲哚基，5-吲哚基，6-吲哚基，7-吲哚基)，苯并[b]呋喃基(例如，2-苯并[b]呋喃基，3-苯并[b]呋喃基，4-苯并[b]呋喃基，5-苯并[b]呋喃基，6-苯并[b]呋喃基，7-苯并[b]呋喃基)，苯并[c]呋喃基(例如，1-苯并[c]呋喃基，4-苯并[c]呋喃基，5-苯并[c]呋喃基)，苯并[b]噻吩基(例如，2-苯并[b]噻吩基，3-苯并[b]噻吩基，4-苯并[b]噻吩基，5-苯并[b]噻吩基，6-苯并[b]噻吩基，7-苯并[b]噻吩基)，苯并[c]噻吩基(例如，1-苯并[c]噻吩基，4-苯并[c]噻吩基，5-苯并[c]噻吩基)，吲唑基(例如，1-吲唑基，2-吲唑基，3-吲唑基，4-吲唑基，5-吲唑基，6-吲唑基，7-吲唑基)，苯并咪唑基(例如，1-苯并咪唑基，2-苯并咪唑基，4-苯并咪唑基，5-苯并咪唑基)，1,2-苯并异
唑基(例如，1,2-苯并异
唑-3-基，1,2-苯并异
唑-4-基，1,2-苯并异
唑-5-基，1,2-苯并异
唑-6-基，1,2-苯并异
唑-7-基)，苯并
唑基(例如，2-苯并
唑基，4-苯并
唑基，5-苯并
唑基，6-苯并
唑基，7-苯并
唑基)，1,2-苯并异噻唑基(例如，1,2-苯并异噻唑-3-基，1,2-苯并异噻唑-4-基，1,2-苯并异噻唑-5-基，1,2-苯并异噻唑-6-基，1,2-苯并异噻唑-7-基)，苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基，4-苯并噻唑基，5-苯并噻唑基，6-苯并噻唑基，7-苯并噻唑基)，异喹啉基(例如，1-异喹啉基，3-异喹啉基，4-异喹啉基，5-异喹啉基)，喹啉基(例如，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，5-喹啉基，8-喹啉基)，噌琳基(例如，3-噌琳基，4-噌琳基，5-噌琳基，6-噌琳基，7-噌琳基，8-噌琳基)，酞嗪基(例如，1-酞嗪基，4-酞嗪基，5-酞嗪基，6-酞嗪基，7-酞嗪基，8-酞嗪基)，喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基，4-喹唑啉基，5-喹唑啉基，6-喹唑啉基，7-喹唑啉基，8-喹唑啉基)，喹喔啉基(例如，2-喹喔啉基，3-喹喔啉基，5-喹喔啉基，6-喹喔啉基，7-喹喔啉基，8-喹喔啉基)，吡唑并[1,5-a]吡啶基(例如，吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基，吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基，吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基，吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基，吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基，吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)，咪唑并[1,2-a]吡啶基(例如，咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基，咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基，咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基，咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基，咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“烷氧基(基团)”的例子包括C1-6烷氧基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C1-6烷氧基(基团)”的例子包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和己氧基。
在本说明书中，除非另作说明，否则“C3-7环烷基氧基(基团)”的例子包括环丙基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基和环己基氧基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C6-14芳氧基(基团)”的例子包括苯氧基，1-萘氧基和2-萘氧基。
在本说明书中，除非另作说明，否则“C7-16芳烷基氧基(基团)”的例子包括苄氧基和苯乙基氧基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“烷基-羰基氧基(基团)”的例子包括C1-6烷基-羰基氧基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则“C1-6烷基-羰基氧基(基团)”的例子包括乙酰氧基和丙酰氧基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“烷氧基-羰基氧基(基团)”的例子包括C1-6烷氧基-羰基氧基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C1-6烷氧基-羰基氧基(基团)”的例子包括甲氧基羰基氧基，乙氧基羰基氧基，丙氧基羰基氧基和丁氧基羰基氧基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“单烷基-氨甲酰氧基(基团)”的例子包括单C1-6烷基-氨甲酰氧基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“单C1-6烷基-氨甲酰氧基(基团)”的例子包括甲基氨基甲酰基氧基和乙基氨基甲酰基氧基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“二-烷基-氨甲酰氧基(基团)”的例子包括二-C1-6烷基-氨甲酰氧基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“二-C1-6烷基-氨甲酰氧基(基团)”的例子包括二甲基氨基甲酰基氧基和二乙基氨基甲酰基氧基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C6-14芳基-羰基氧基(基团)”的例子包括苯甲酰氧基和萘基羰基氧基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“单或二-C6-14芳基-氨甲酰氧基(基团)”的例子包括苯基氨甲酰氧基和萘基氨甲酰氧基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“杂环基-氧基(基团)”的杂环部分的例子包括与上述“杂环基团”类似的那些基团。“杂环基-氧基(基团)”的具体例子包括：含有1至5个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的3至14元杂环基-氧基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“芳香杂环基-氧基(基团)”的芳香杂环部分的例子包括与作为上述“杂环基团”的例子的“芳香杂环基团”类似的那些基团。具体地说，对于“芳香杂环基-氧基(基团)”，例如，可以提及含有1至5个杂原子的5至14元芳香杂环基-氧基，杂原子选自氮原子、硫原子和氧原子。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C1-6烷基磺酰基氧基”的例子包括甲磺酰基氧基和乙基磺酰基氧基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“卤代C1-6烷基磺酰基氧基”的例子包括卤代甲磺酰基氧基和卤代乙磺酰基氧基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“烷基硫基(基团)”的例子包括C1-6烷基硫基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C1-6烷基硫基(基团)”的例子包括甲基硫基，乙基硫基，正丙硫基，异丙基硫基，正丁基硫基，仲丁基硫基和叔丁基硫基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C3-7环烷基硫基(基团)”的例子包括环丙基硫基，环丁基硫基，环戊基硫基和环己基硫基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C6-14芳基硫基(基团)”的例子包括苯基硫基，1-萘基硫基和2-萘基硫基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C7-16芳烷基硫基(基团)”的例子包括苄基硫基和苯乙基硫基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“杂环基-硫基(基团)”的杂环部分的例子包括与上述“杂环基团”类似的那些基团。具体地说，对于“杂环基-硫基(基团)”，例如，可以提及含有1至5个杂原子的3至14元杂环基-硫基(基团)，杂原子选自氮原子、硫原子和氧原子。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“烷基-羰基(基团)”的例子包括C1-6烷基-羰基。
在本说明书中，除非另作说明，否则“C1-6烷基-羰基(基团)”的例子包括乙酰基、丙酰基和新戊酰基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C3-7环烷基-羰基(基团)”的例子包括环丙基羰基，环戊基羰基和环己基羰基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C6-14芳基-碳酰基(基团)”的例子包括苯甲酰基、1-萘酰基和2-萘酰基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C7-16芳烷基-碳酰基(基团)”的例子包括苯乙酰基和3-苯基丙酰基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“杂环基-羰基(基团)”的杂环部分的例子包括与上述“杂环基团”类似的那些基团。具体地说，可以提及含有1至5个杂原子的3至14元杂环基-羰基(基团)，杂原子选自氮原子、硫原子和氧原子，且更具体地说，可以提及例如吡啶甲酰基，烟酰基，异烟酰基，2-噻吩甲酰基，3-噻吩甲酰基，2-糠酰基，3-糠酰基，1-吗啉基羰基，4-硫吗啉基羰基，氮丙啶-1-基羰基，氮丙啶-2-基羰基，氮杂环丁烷-1-基羰基，氮杂环丁烷-2-基羰基，吡咯烷-1-基羰基，吡咯烷-2-基羰基，吡咯烷-3-基羰基，哌啶-1-基羰基，哌啶-2-基羰基，哌啶-3-基羰基，氮杂环庚烷-1-基羰基，氮杂环庚烷-2-基羰基，氮杂环庚烷-3-基羰基，氮杂环庚烷-4-基羰基，氮杂环辛烷-1-基羰基，氮杂环辛烷-2-基羰基，氮杂环辛烷-3-基羰基，氮杂环辛烷-4-基羰基，1,4-哌嗪-1-基羰基，1,4-哌嗪-2-基羰基，1,4-二氮杂环庚烷-1-基羰基，1,4-二氮杂环庚烷-2-基羰基，1,4-二氮杂环庚烷-5-基羰基，1,4-二氮杂环庚烷-6-基羰基，1,4-二氮杂环辛烷-1-基羰基，1,4-二氮杂环辛烷-2-基羰基，1,4-二氮杂环辛烷-5-基羰基，1,4-二氮杂环辛烷-6-基羰基，1,5-二氮杂环辛烷-1-基羰基，1,5-二氮杂环辛烷-2-基羰基和1,5-二氮杂环辛烷-3-基羰基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“任选酯化的羧基(基团)”的例子包括羧基，任选取代的烷氧基-羰基，任选取代的C6-14芳氧基-羰基，任选取代的C7-16芳烷基氧基-羰基，任选取代的甲硅烷基氧基-羰基(例如，TMS-O-CO-，TES-O-CO-，TBS-O-CO-，TIPS-O-CO-，TBDPS-O-CO-)等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“烷氧基-羰基(基团)”的例子包括“C1-6烷氧基-羰基(基团)”。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C1-6烷氧基-羰基(基团)”的例子包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C6-14芳氧基-羰基(基团)”的例子包括苯氧基羰基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C7-16芳烷基氧基-羰基(基团)”的例子包括苄氧基羰基和苯乙基氧基羰基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“烷基磺酰基(基团)”的例子包括C1-6烷基磺酰基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C1-6烷基磺酰基(基团)”的例子包括甲磺酰基和乙磺酰基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C3-7环烷基磺酰基(基团)”的例子包括环丙基磺酰基，环丁基磺酰基，环戊基磺酰基和环己基磺酰基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C6-14芳基磺酰基(基团)”的例子包括苯磺酰基，1-萘磺酰基和2-萘磺酰基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“杂环基-磺酰基(基团)”的杂环部分的例子包括与上述“杂环基团”类似的那些基团。具体地说，对于“杂环基-磺酰基(基团)”，例如，可以提及含有1至5个杂原子的3至14元杂环基-磺酰基(基团)，杂原子选自氮原子、硫原子和氧原子。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“烷基亚磺酰基(基团)”的例子包括C1-6烷基亚磺酰基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C1-6烷基亚磺酰基(基团)”的例子包括甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C3-7环烷基亚磺酰基(基团)”的例子包括环丙基亚磺酰基，环丁基亚磺酰基，环戊基亚磺酰基和环己基亚磺酰基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C6-14芳基亚磺酰基(基团)”的例子包括苯基亚磺酰基，1-萘基亚磺酰基和2-萘基亚磺酰基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“杂环基-亚磺酰基(基团)”的杂环部分的例子包括与上述“杂环基团”类似的那些基团。具体地说，对于“杂环基-亚磺酰基(基团)”，例如，可以提及含有1至5个杂原子的3至14元杂环基-亚磺酰基(基团)，杂原子选自氮原子、硫原子和氧原子。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“烷基-氨甲酰氧基(基团)”的例子包括单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(基团)”的例子包括甲基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基和丙基氨基甲酰基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“单或二-烷基氨基(基团)”的例子包括单或二-C1-6烷基氨基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“单或二-C1-6烷基氨基(基团)”的例子包括甲基氨基，乙胺基，丙氨基，二甲基氨基和二乙基氨基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“烷基-羰基氨基(基团)”的例子包括C1-6烷基-羰基氨基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C1-6烷基-羰基氨基(基团)”的例子包括乙酰基氨基，丙酰基氨基和新戊酰氨基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“杂环基-氨基(基团)”的“杂环部分”的例子包括与上述“杂环基团”类似的那些基团，“杂环基-氨基(基团)”的例子包括2-吡啶基-氨基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“杂环基-羰基氨基(基团)”的“杂环-羰基”的例子包括与上述“杂环基-羰基”类似的那些基团，“杂环基-羰基氨基(基团)”的例子包括吡啶基-羰基氨基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“杂环基-氧基羰基氨基(基团)”的“杂环(基团)”的例子包括与上述“杂环基团”类似的那些基团，“杂环基-氧基羰基氨基(基团)”的例子包括2-吡啶基-氧基羰基氨基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“杂环基-磺酰基氨基(基团)”的“杂环(基团)”的例子包括与上述“杂环基团”类似的那些基团，“杂环基-磺酰基氨基(基团)”的例子包括2-吡啶基-磺酰氨基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“烷氧基-羰基氨基(基团)”的例子包括C1-6烷氧基-羰基氨基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C1-6烷氧基-羰基氨基(基团)”的例子包括甲基氧羰基氨基，乙氧基羰基氨基，丙氧基羰基氨基和丁氧基羰基氨基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“烷基磺酰基氨基(基团)”的例子包括C1-6烷基磺酰基氨基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C1-6烷基磺酰基氨基(基团)”的例子包括甲基磺酰基氨基和乙基磺酰基氨基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“单或二-C3-7环烷基氨基(基团)”的例子包括环丙基氨基，环戊基氨基和环己基氨基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C3-7环烷基-羰基氨基(基团)”的例子包括环丙基羰基氨基，环戊基羰基氨基和环己基羰基氨基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C3-7环烷基氧基-羰基氨基(基团)”的例子包括环丙氧基羰基氨基，环戊基氧基羰基氨基和环己基氧基羰基氨基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C3-7环烷基磺酰基氨基(基团)”的例子包括环丙基磺酰基氨基，环戊基磺酰基氨基和环己基磺酰基氨基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“单或二-C6-14芳基氨基(基团)”的例子包括苯基氨基和二苯基氨基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“单或二-C7-16芳烷基氨基(基团)”的例子包括苄基氨基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C6-14芳基-羰基氨基(基团)”的例子包括苯甲酰基氨基和萘酰基氨基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C6-14芳基磺酰基氨基(基团)”的例子包括苯基磺酰基氨基，2-萘基磺酰基氨基和1-萘基磺酰基氨基。
下面说明本说明书的化合物的取代基。
[取代基组A]
在本说明书中，取代基组A由下列取代基(1)-(52)组成。
(1)卤素原子，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)任选酯化的羧基，
(5)任选取代的烷基，
(6)任选取代的烯基，
(7)任选取代的炔基(例如，任选取代的C3-7环烷基-C2-6炔基)，
(8)任选取代的C3-7环烷基，
(9)任选取代的C6-14芳基，
(10)任选取代的C7-16芳烷基，
(11)任选取代的C6-14芳基-C2-6烯基，
(12)任选取代的杂环基团，
(13)羟基，
(14)任选取代的烷氧基，
(15)任选取代的C3-7环烷基氧基，
(16)任选取代的C6-14芳氧基，
(17)任选取代的C7-16芳烷基氧基，
(18)任选取代的烷基-羰基氧基，
(19)任选取代的烷氧基-羰基氧基，
(20)任选取代的单烷基-氨甲酰氧基，
(21)任选取代的二-烷基-氨甲酰氧基，
(22)任选取代的C6-14芳基-羰基氧基，
(23)任选取代的单或二-C6-14芳基-氨甲酰氧基，
(24)任选取代的杂环基-氧基(例如，任选取代的芳香杂环基-氧基)，
(25)任选取代的C1-6烷基磺酰基氧基(例如，任选取代的卤代C1-6烷基磺酰基氧基)，
(26)硫基(巯基)，
(27)任选取代的烷基硫基，
(28)任选取代的C3-7环烷基硫基，
(29)任选取代的C6-14芳基硫基，
(30)任选取代的C7-16芳烷基硫基，
(31)任选取代的杂环基-硫基，
(32)甲酰基，
(33)任选取代的烷基-羰基，
(34)任选取代的C3-7环烷基-羰基，
(35)任选取代的C6-14芳基-羰基，
(36)任选取代的C7-16芳烷基-羰基，
(37)任选取代的杂环基-羰基，
(38)任选取代的烷基磺酰基，
(39)任选取代的C3-7环烷基磺酰基，
(40)任选取代的C6-14芳基磺酰基，
(41)任选取代的杂环基-磺酰基，
(42)任选取代的烷基亚磺酰基，
(43)任选取代的C3-7环烷基亚磺酰基，
(44)任选取代的C6-14芳基亚磺酰基，
(45)任选取代的杂环基-亚磺酰基，
(46)磺基，
(47)氨磺酰基，
(48)氨基亚磺酰基，
(49)氨基硫基(sulfenamoyl)
(50)硫代氨基甲酰基，
(51)任选取代的氨基甲酰基[例如，任选取代的烷基-氨基甲酰基，等等]，
(52)任选取代的氨基
[例如，
氨基，
任选取代的单或二-烷基氨基，
任选取代的单或二-C3-7环烷基氨基，
任选取代的单或二-C6-14芳基氨基，
任选取代的单或二-C7-16芳烷基氨基，
任选取代的杂环基-氨基，
任选取代的C6-14芳基-羰基氨基，
甲酰基氨基，
任选取代的烷基-羰基氨基(例如，单(C1-6烷基-羰基)-氨基)，
任选取代的C3-7环烷基-羰基氨基，
任选取代的杂环基-羰基氨基，
任选取代的烷氧基-羰基氨基，
任选取代的C3-7环烷基氧基-羰基氨基，
任选取代的杂环基-氧基羰基氨基，
任选取代的氨基甲酰氨基，
任选取代的烷基磺酰氨基，
任选取代的C3-7环烷基磺酰氨基，
任选取代的杂环基-磺酰基氨基，
任选取代的C6-14芳基磺酰基氨基]
在取代基组A中，下列
“任选取代的烷氧基-羰基”，
“任选取代的烷基”，
“任选取代的烯基”，
“任选取代的炔基”，
“任选取代的烷氧基”，
“任选取代的烷基-羰基氧基”，
“任选取代的烷氧基-羰基氧基”，
“任选取代的单烷基-氨基甲酰基氧基”，
“任选取代的二-烷基-氨基甲酰基氧基”，
“任选取代的烷基硫基”，
“任选取代的烷基-羰基”，
“任选取代的烷基磺酰基”，
“任选取代的烷基亚磺酰基”，
“任选取代的烷基-氨基甲酰基”，
“任选取代的单或二-烷基氨基”，
“任选取代的烷基-羰基氨基”，
“任选取代的单(C1-6烷基-羰基)-氨基”，
“任选取代的烷氧基-羰基氨基”，和
“任选取代的烷基磺酰基氨基”的各自的取代基的例子包括选自下列取代基组B的取代基。取代基的数目是1至最大可取代的数目，更优选1至3个，更优选1个。
在取代基组A中，下列
“任选取代的C6-14芳氧基-羰基”，
“任选取代的C7-16芳烷基氧基-羰基”，
“任选取代的C3-7环烷基-C2-6炔基”，
“任选取代的C3-7环烷基”，
“任选取代的C6-14芳基”，
“任选取代的C7-16芳烷基”，
“任选取代的C6-14芳基-C2-6烯基”，
“任选取代的杂环基团”，
“任选取代的C3-7环烷基氧基”，
“任选取代的C6-14芳氧基”，
“任选取代的C7-16芳烷基氧基”，
“任选取代的C6-14芳基-羰基氧基”，
“任选取代的单或二-C6-14芳基-氨基甲酰氧基”，
“任选取代的杂环基-氧基”，
“任选取代的芳香杂环基-氧基”，
“任选取代的C3-7环烷基硫基”，
“任选取代的C6-14芳基硫基”，
“任选取代的C7-16芳烷基硫基”，
“任选取代的杂环基-硫基”，
“任选取代的C3-7环烷基-羰基”，
“任选取代的C6-14芳基-羰基”，
“任选取代的C7-16芳烷基-羰基”，
“任选取代的杂环基-羰基”，
“任选取代的C3-7环烷基磺酰基”，
“任选取代的C6-14芳基磺酰基”，
“任选取代的杂环基-磺酰基”，
“任选取代的C3-7环烷基亚磺酰基”，
“任选取代的C6-14芳基亚磺酰基”，
“任选取代的杂环基-亚磺酰基”，
“任选取代的氨基甲酰基”，
“任选取代的氨基”，
“任选取代的单或二-C3-8环烷基氨基”，
“任选取代的单或二-C6-14芳基氨基”，
“任选取代的单或二-C7-16芳烷基氨基”，
“任选取代的杂环基-氨基”，
“任选取代的C6-14芳基-羰基氨基”，
“任选取代的C3-8环烷基-羰基氨基”，
“任选取代的杂环基-羰基氨基”，
“任选取代的C3-8环烷氧基-羰基氨基”，
“任选取代的杂环基-氧基羰基氨基”，
“任选取代的氨基甲酰氨基”，
“任选取代的烷基磺酰氨基”，
“任选取代的C3-8环烷基磺酰基氨基”，
“任选取代的杂环基-磺酰基氨基”，和
“任选取代的C6-14芳基磺酰基氨基”的各自的取代基的例子包括选自下列取代基组B和下列取代基组B'的取代基。取代基的数目是1至最大可取代的数目，更优选1至3个，更优选1个。
[取代基组B]
在本说明书中，取代基组B由下列取代基(a)-(bb)组成。
(a)卤素原子，
(b)羟基，
(c)硝基，
(d)氰基，
(e)任选取代的C6-14芳基[例如，任选被一个或多个(例如1至5个)选自下列的取代基取代的C6-14芳基：卤素原子，羟基，氰基，氨基，任选卤代的C1-6烷基，单或二-C1-6烷基氨基，单或二-C6-14芳基氨基，单或二-C7-16芳烷基氨基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，甲酰基，C1-6烷基-羰基，C3-7环烷基-羰基，C6-14芳基-羰基，C7-16芳烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，C6-14芳氧基-羰基，C7-16芳烷基氧基-羰基，C1-6烷基硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基甲酰基，硫代氨基甲酰基，单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基等等]，
(f)任选取代的C6-14芳氧基[例如，任选被一个或多个(例如，1至5个)选自下列的取代基取代的C6-14芳氧基：卤素原子，羟基，氰基，氨基，任选卤代的C1-6烷基，单或二-C1-6烷基氨基，单或二-C6-14芳基氨基，单或二-C7-16芳烷基氨基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，甲酰基，C1-6烷基-羰基，C3-7环烷基-羰基，C6-14芳基-羰基，C7-16芳烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，C6-14芳氧基-羰基，C7-16芳烷基氧基-羰基，C1-6烷基硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基甲酰基，硫代氨基甲酰基，单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基等等]，
(g)任选取代的C7-16芳烷基氧基[例如，任选被一个或多个(例如1至5个)选自下列的取代基取代的C7-16芳烷基氧基：卤素原子，羟基，氰基，氨基，任选卤代的C1-6烷基，单或二-C1-6烷基氨基，单或二-C6-14芳基氨基，单或二-C7-16芳烷基氨基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，甲酰基，C1-6烷基-羰基，C3-7环烷基-羰基，C6-14芳基-羰基，C7-16芳烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，C6-14芳氧基-羰基，C7-16芳烷基氧基-羰基，C1-6烷基硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基甲酰基，硫代氨基甲酰基，单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基等等]，
(h)含有1至4个杂原子的任选取代的单或二-5至10元杂环基团，杂原子选自氮原子、硫原子和氧原子[[例如，含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的单或二-5至10元杂环基团(例如，呋喃基，吡啶基，噻吩基，吡咯烷基，1-哌啶基，4-哌啶基，哌嗪基，1-吗啉基，4-硫吗啉基，氮杂环庚烷-1-基，氮杂环辛烷-1-基，氮杂环壬烷-1-基，3,4-二氢异喹啉-2-基)，其任选被一个或多个(例如，1至5个)选自下列的取代基取代：卤素原子，羟基，氰基，氨基，任选卤代的C1-6烷基，单或二-C1-6烷基氨基，单或二-C6-14芳基氨基，单或二-C7-16芳烷基氨基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，甲酰基，C1-6烷基-羰基，C3-7环烷基-羰基，C6-14芳基-羰基，C7-16芳烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，C6-14芳氧基-羰基，C7-16芳烷基氧基-羰基，C1-6烷基硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基甲酰基，硫代氨基甲酰基，单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基等等]，
(i)任选取代的氨基[例如，任选被1或2个选自下列的取代基取代的氨基：C1-6烷基，C2-6烯基，C6-14芳基，C7-16芳烷基，杂环基团和杂环基-烷基，每个是任选取代的(“每个是任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、杂环基团和杂环基-烷基”的取代基的例子包括卤素原子，羟基，氰基，氨基，任选卤代的C1-6烷基(其不是烷基和烯基的取代基)，单或二-C1-6烷基氨基，单或二-C6-14芳基氨基，单或二-C7-16芳烷基氨基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，甲酰基，C1-6烷基-羰基，C3-7环烷基-羰基，C6-14芳基-羰基，C7-16芳烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，C3-7环烷基氧基-羰基，C6-14芳氧基-羰基，C7-16芳烷基氧基-羰基，C1-6烷基硫基，C3-7环烷基硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C3-7环烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C3-7环烷基磺酰基，氨基甲酰基，硫代氨基甲酰基，单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基等等。取代基的数目是一个或多个(例如，1至5个)。“杂环基团”和“杂环基-烷基”的“杂环基-”的例子包括与上述“杂环基团”类似的那些基团)]，
(j)C3-7环烷基，
(k)任选取代的C1-6烷氧基[例如，任选被一个或多个(例如1至5个)选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：卤素原子，羟基，氨基，单或二-C1-6烷基氨基，单或二-C6-14芳基氨基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，甲酰基，C1-6烷基-羰基，C3-7环烷基-羰基，C6-14芳基-羰基，C7-16芳烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，C6-14芳氧基-羰基，C7-16芳烷基氧基-羰基，C1-6烷基硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基甲酰基，硫代氨基甲酰基，单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基，三甲基甲硅烷基(TMS)等等]，
(l)甲酰基，
(m)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基等等)，
(n)C3-7环烷基-羰基，
(o)C6-14芳基-羰基，
(p)C7-16芳烷基-羰基，
(q)C1-6烷氧基-羰基，
(r)C6-14芳氧基-羰基，
(s)C7-16芳烷基氧基-羰基，
(t)C1-6烷基硫基，
(u)C1-6烷基亚磺酰基，
(v)C1-6烷基磺酰基，
(w)氨基甲酰基，
(x)硫代氨基甲酰基，
(y)单C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基等等)，
(z)二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基，乙基甲基氨基甲酰基等等)，
(aa)单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基基团(例如，苯基氨基甲酰基，1-萘基氨基甲酰基，2-萘基氨基甲酰基等等)，和
(bb)含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的单或二-5至7元杂环基-氨基甲酰基(例如，2-吡啶基氨基甲酰基，3-吡啶基氨基甲酰基，4-吡啶基氨基甲酰基，2-噻吩基氨基甲酰基，3-噻吩基氨基甲酰基等等)。
[取代基组B']
在本说明书中，取代基组B'由下列取代基(a)-(c)组成。
(a)任选取代的C1-6烷基[例如，任选被一个或多个(例如，1至5个)选自下列的取代基取代的C1-6烷基：卤素原子，羟基，氰基，氨基，单或二-C1-6烷基氨基，单或二-C6-14芳基氨基，单或二-C7-16芳烷基氨基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，甲酰基，C1-6烷基-羰基，C3-7环烷基-羰基，C6-14芳基-羰基，C7-16芳烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，C6-14芳氧基-羰基，C7-16芳烷基氧基-羰基，C1-6烷基硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基甲酰基，硫代氨基甲酰基，单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基等等]，
(b)任选取代的C2-6烯基[例如，任选被一个或多个(例如1至5个)选自下列的取代基取代的C2-6烯基：卤素原子，羟基，氰基，氨基，单或二-C1-6烷基氨基，单或二-C6-14芳基氨基，单或二-C7-16芳烷基氨基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，甲酰基，C1-6烷基-羰基，C3-7环烷基-羰基，C6-14芳基-羰基，C7-16芳烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，C6-14芳氧基-羰基，C7-16芳烷基氧基-羰基，C1-6烷基硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基甲酰基，硫代氨基甲酰基，单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基等等]，和
(c)任选取代的C2-6炔基[例如，任选被一个或多个(例如1至5个)选自下列的取代基取代的C2-6炔基：卤素原子，羟基，氰基，氨基，单或二-C1-6烷基氨基，单或二-C6-14芳基氨基，单或二-C7-16芳烷基氨基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，甲酰基，C1-6烷基-羰基，C3-7环烷基-羰基，C6-14芳基-羰基，C7-16芳烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，C6-14芳氧基-羰基，C7-16芳烷基氧基-羰基，C1-6烷基硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基甲酰基，硫代氨基甲酰基，单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基等等]。
[取代基组C]
在本说明书中，取代基组C由下列取代基(1)-(6)组成。
(1)氧代，
(2)亚氨基，
(3)任选被一个选自下列的取代基取代的亚氨基：任选取代的烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的C7-16芳烷基，任选取代的杂环基团，羟基，任选取代的烷氧基，任选取代的C3-7环烷基氧基，任选取代的C6-14芳氧基，任选取代的C7-16芳烷基氧基和任选取代的杂环基-氧基，
(4)任选被1或2个选自下列的取代基取代的亚甲基：任选取代的烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的C7-16芳烷基和任选取代的杂环基团，
(5)任选取代的C3-7环亚烷基，和
(6)任选被一个或多个(例如1-3个)选自下列的取代基取代的C2-7亚烷基：任选取代的烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的C7-16芳烷基和任选取代的杂环基团(当C2-7亚烷基是一个碳原子上的二价基团时，换言之，当C2-7亚烷基取代上述碳原子上的两个氢原子时，C2-7亚烷基与上述碳原子一起形成C3-8环烷烃)。
作为构成取代基组C的取代基，“任选取代的烷基”、“任选取代的C3-7环烷基”、“任选取代的C6-14芳基”、“任选取代的C7-16芳烷基”、“任选取代的杂环基团”、“任选取代的烷氧基”、“任选取代的C3-7环烷基氧基”、“任选取代的C6-14芳氧基”、“任选取代的C7-16芳烷基氧基”和“任选取代的杂环基-氧基”的例子包括与构成取代基组A的取代基所描述的取代基类似的那些取代基。
此外，“任选取代的C3-7环亚烷基”的取代基的例子包括选自上述取代基组B和上述取代基组B'的取代基。取代基的数目是1至最大可取代的数目，更优选1至3个，更优选1个。
下面说明式(I)和式(I')中的符号。为了简单说明，解释式(I)中的符号，并且式(I')中的相应符号与式(I)中的相应符号相同。
环A是任选取代的5-7元杂环。
优选，环A是任选取代的6元杂环。例如，环A是任选取代的5-7元(优选6元)杂环，作为环构成原子，除了碳原子、两个氮原子之外，其还具有一个任选的单或二氧化的硫原子。
W是任选取代的C1-3亚烷基，或任选取代的C2-3亚烯基。
例如，优选W是任选取代的亚乙基(-CH2-CH2-)，更优选，亚乙基(-CH2-CH2-)。
作为环A的“任选取代的57元杂环”的“5-7元杂环”，例如，可以具体地提及4,5-二氢-1,2,4-噻二唑，5,6-二氢-4H-1,2,4-噻二嗪，4H-1,2,4-噻二嗪，4,5,6,7-四氢-1,2,4-硫杂二氮杂卓，4,5-二氢-1,2,4-硫杂二氮杂卓和4,7-二氢-1,2,4-硫杂二氮杂卓和其S-单或二氧化物。
作为环A的“任选取代的5-7元杂环”的取代基，可以提及选自上述取代基组A的取代基。优选，取代基的数目是0(即，未取代)，或1至5个。
当在单个原子上存在两个取代基时，两个取代基可以结合在一起，形成二价取代基。作为二价取代基，可以提及选自上述取代基组C的取代基。
优选，环A是，例如，5,6-二氢-4H-1,2,4-噻二嗪1,1-二氧化物。
环B是任选取代的5-8元杂环，作为环构成原子，除了碳原子、一个氮原子之外，其还任选进一步具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子。
作为环B的“任选取代的5-8元杂环(作为环构成原子，除了碳原子、一个氮原子之外，还任选进一步具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)”的“5-8元杂环(作为环构成原子，除了碳原子、一个氮原子之外，还任选进一步具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)”，可以提及非芳香杂环。非芳香杂环可以是饱和或不饱和的。
“非芳香杂环”的例子包括：吡咯烷环，吡唑烷环，咪唑烷环，1,3-
唑烷环，异
唑烷环，1,3-噻唑烷环，异噻唑烷环，哌啶环，哌嗪环，吗啉环，硫吗啉环，六氢嘧啶环，六氢哒嗪环，3,4-二氢-2H-1,4-
嗪环，4,5-二氢-1H-咪唑环，1,2-二氢吡啶环，1,2-二氢吡嗪环，3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪环，1,6-二氢嘧啶环，1,6-二氢哒嗪环，2,3-二氢-1H-吡唑环，2,3-二氢异
唑环，23-二氢异噻唑环，2,5-二氢-1H-1,2,3-三唑环，4,5-二氢-1H-1,2,3-三唑环，2,3-二氢-1,2,5-
二唑环，2,3-二氢-1,2,5-噻二唑环，1,2,3,6-四氢吡啶环，1,2,3,4-四氢吡啶环，1,2,3,6-四氢吡嗪环，1,2,3,4-四氢吡嗪环，1,2,3,4-四氢嘧啶环，1,4,5,6-四氢嘧啶环，1,2,5,6-四氢嘧啶环，1,2,3,6-四氢哒嗪环，1,4,5,6-四氢哒嗪环，1,2,3,4-四氢哒嗪环，4,5-二氢-1,2,4-三嗪环，1,6-二氢-1,2,3-三嗪环，1,6-二氢-1,2,4-三嗪环，氮杂环庚烷环，1,4-二氮杂环庚烷环，1,4-氧杂氮杂环庚烷环，1,4-硫杂氮杂环庚烷环，氮杂环辛烷环，1,4-二氮杂环辛烷环，1,5-二氮杂环辛烷环，1,4-氧杂氮杂环辛烷环，1,5-氧杂氮杂环辛烷环，1,4-硫杂氮杂环辛烷环和1,5-硫杂氮杂环辛烷环等等。上述“非芳香杂环”的结构如下所示。
作为环B的“任选取代的5-8元杂环(作为环构成原子，除了碳原子、一个氮原子之外，还任选进一步具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)”的取代基，可以提及选自上述取代基组A的取代基。优选，取代基的数目是0(即，未取代)，或1至5个。
当在单个原子上存在两个取代基时，两个取代基可以结合在一起，形成二价取代基。作为二价取代基，可以提及选自上述取代基组C的取代基。
例如，优选环B是6元杂环，作为环构成原子，除了碳原子、一个氮原子之外，其还任选进一步具有一个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其任选被选自下列的取代基取代：氟原子，羟基，任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷基-羰基，更优选，作为环构成原子具有除了碳原子、一个氮原子之外还任选进一步具有1至3个氮原子的6元杂环，其任选被选自下列的取代基取代：氟原子，羟基，任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷基-羰基。
优选“任选取代的6元杂环”，例如，1,2-二氢吡啶环，1,2-二氢吡嗪环，哌嗪环或哌啶环。
优选，“任选被取代的6元杂环”的取代基是氟原子，羟基，任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷基-羰基。
环D是任选取代的非芳香烃环，任选取代的非芳香杂环，任选取代的芳香烃环或任选取代的芳香杂环，
作为环D的“任选取代的非芳香烃环”的“非芳香烃环”，可以提及上述那些环。
作为环D的“任选取代的非芳香杂环”的“非芳香杂环”，可以提及上述那些杂环。
作为环D的“任选取代的芳香烃环”的“芳香烃环”，可以提及上述那些环。
作为环D的“任选取代的芳香杂环”的“芳香杂环”，可以提及上述那些杂环。
作为环D的每个“任选取代的非芳香烃环”、“任选取代的非芳香杂环”、“任选取代的芳香烃环”和“任选取代的芳香杂环”的取代基，可以提及选自上述取代基组A的取代基。优选，取代基的数目是0(即，未取代)，或1至5个。
当在单个原子上存在两个取代基时，两个取代基可以结合在一起，形成二价取代基。作为二价取代基，可以提及选自上述取代基组C的取代基。
优选，环D是具有6至14个碳数的芳香烃环、5或6元芳香杂环或双环稠合杂环，每个是任选取代的环。
作为每个“具有6至14碳数的芳香烃环”、“5或6元芳香杂环”和“双环稠合杂环”，可以提及上述那些杂环。
优选，环D是3-8元单环非芳香烃环，6-14元芳香烃环，6-14元非芳香烃环，5-6元单环芳香杂环，3-8元单环非芳香杂环，8-14-元稠合芳香杂环或6-14-元稠合非芳香杂环，每个是任选取代的环。
尤其优选，环D是，例如，C3-7环烷烃，C6-14芳烃(例如，苯环，萘环)，二氢萘环，四氢萘环，二氢茚环，氮杂环丁烷环，哌啶环，呋喃环，吡啶环，吡唑环，1,2,4-
二唑环，二氢苯并二氧杂环己二烯环，二氢苯并呋喃环，苯并二氧杂环戊烯环，苯并呋喃环，吲哚环，喹啉环，苯并咪唑环，苯并噻唑环，吲唑环，二苯并噻吩环或噻吩环)，每个是任选取代的。
优选，环D的取代基是，例如，1至3个选自下列的取代基：
卤素原子，
氰基，
任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
C3-7环烷基，
C6-14芳基，
任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，
C6-14芳氧基，
C1-6烷基-羰基，和
单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
或，例如，1至3个选自下列的取代基：
(1)卤素原子；
(2)氰基；
(3)羟基；
(4)氧代；
(5)任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷基：1)卤素原子，2)任选被选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代的苯基，和3)C1-6烷氧基羰基；
(6)任选被C1-6烷氧基羰基或苯基取代的C3-7环烷基；
(7)C1-6烷基-羰基；
(8)任选被C1-6烷氧基取代的苯基-羰基；
(9)被苯基取代的C2-6烯基；
(10)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：卤素原子，C1-6烷基，C3-7环烷基和C1-6烷氧基；
(11)任选被1至3个选自下列的取代基取代的吡唑：任选被卤素原子取代的C1-6烷基和C3-7环烷基；
(12)吡咯烷；
(13)二氢苯并呋喃；
(14)吗啉；
(15)被卤素原子取代的氧杂环丁烷；
(16)被卤素原子或C1-6烷基取代的硫基；
(17)被卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基氧基；
(18)二-C1-6烷基氨基甲酰基；
(19)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷；
(20)任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：卤素原子，C3-7环烷基，任选被卤素原子取代的苯基，四氢呋喃和四氢吡喃；
(21)任选被C1-6烷基、氧代或C2-6亚烷基二氧基取代的C3-7环烷基氧基；
(22)任选被C1-6烷基取代的C3-7环烯基氧基；
(23)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯氧基：卤素原子，氰基，羟基，任选被卤素原子取代的C1-6烷基和任选被卤素原子取代的C1-6烷氧基；
(24)任选被卤素原子或C1-6烷基取代的吡啶基氧基，其中C1-6烷基任选被卤素原子取代；
(25)被C1-6烷基取代的甲硅烷基氧基；
(26)四氢呋喃基氧基；
(27)四氢吡喃基氧基；和
(28)二氢苯并呋喃基氧基。
L是键或具有主链的间隔基，该主链具有1-8个原子数目。
L的“具有1-8个原子数目的主链的间隔基”的“主链”是指连接环D的环构成原子和环B的环构成原子的二价直链。“主链”由1-8个选自碳原子和杂原子(例如，氮原子、氧原子、硫原子等等)的原子组成，并且可以是饱和或不饱和的。构成主链的氮原子任选被取代基(例如，C1-6烷基)取代的。S可以被氧化。
L的“具有1-8个原子数目的主链的间隔基”优选是，例如，-Ya-Xa-,-Xa-Ya-或-Ya-Xa-Yb-
(Xa是键，-O-，-NRa-，-S(O)n-，-CO-NRa-，-NRa-CO-，-SO2-NRa-，-NRa-SO2-，-NRa-CO-NRb-，-NRa-COO-或-OCO-NRa-；
n是0、1或2；
Ya和Yb可以相同或不同，并且各自是键，任选取代的C1-6亚烷基，C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；
Ra是氢原子，任选取代的C1-6烷基，或任选取代的C3-6环烷基。
优选，L是，例如，键，-O-，-O-CH2-，-CH2-O-，-CO-NH-，-NH-CO-，-S-，-SO-，-SO2-，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，或C2-6亚炔基，尤其优选键。
n是0、1或2。
优选，例如，n是2。
在本说明书中解释的取代基、部分、环等等的优选例子更优选组合使用。
对于化合物(I')，优选的是，例如，其中L是键、环D是任选取代的苯环的化合物。
对于化合物(I')，优选的是，例如，下面化合物(I-A)。
[化合物(I-A)]
式(I-A)代表的化合物或其盐：
其中
环B是任选取代的6元杂环，作为环构成原子，除了碳原子、一个氮原子之外，其还任选进一步具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，
环D是具有6至14个碳数的芳香烃环、5或6元芳香杂环或双环稠合杂环，每个任选被1-3个选自下列的取代基取代：
卤素原子，
氰基，
任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
C3-7环烷基，
C6-14芳基，
任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，
C6-14芳氧基，
C1-6烷基-羰基，和
单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
L是键，-O-，-CO-NH-，-NH-CO-，-S-，-SO-，-SO2-，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，和
n是2。
对于化合物(I-A)，尤其优选的是其中环B是6元杂环(作为环构成原子，除了碳原子、一个氮原子之外，其还进一步具有一个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)的化合物或其盐，其任选被C1-6烷基取代，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代。
在本发明的另一个实施方案中，在化合物(I)当中，优选下列化合物，其中
环A和环B各自是任选取代的6元环，
作为环构成原子，除了碳原子、一个氮原子之外，环B还任选进一步具有1至3个氮原子，和
L是键，-O-，-O-CH2-，-CH2-O-，-CO-NH-，-CO-N(C1-6烷基)-，-S-，-SO-，-SO2-，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基或C2-6亚炔基
(在下文有时称为化合物(I-i))。
在上述化合物(I-i)当中，更优选下列化合物，其中
W是任选取代的-CH2-CH2-，和
n是2
(在下文有时称为化合物(I-ii))。
在化合物(I-i)-(I-ii)当中，更优选下列化合物，其中
式(I)的部分结构式
是
环B任选被选自下列的取代基取代：
卤素原子；
羟基；
任选被卤素原子取代的C1-6烷基；
C1-6烷氧基；和
C1-6烷基-羰基；
(在下文有时称为化合物(I-iii))。
或者，在化合物(I-i)-(I-iii)当中，更优选下列化合物，其中
式(I)的部分结构式
是
或
环B任选被选自卤素原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代(在下文有时称为化合物(I-iv))。
或者，在化合物(I-i)-(I-iv)当中，更优选下列化合物，其中
式(I)的部分结构式
是
环B任选被C1-6烷基取代
(在下文有时称为化合物(I-v))。
或者，在化合物(I-i)-(I-v)当中，更优选下列化合物，其中
L是键，-O-，-O-CH2-，C1-6亚烷基或C2-6亚炔基
(在下文有时称为化合物(I-vi))。
或者，在化合物(I-i)-(I-vi)当中，更优选下列化合物，其中
L是键，
(在下文有时称为化合物(I-vii))。
或者，在化合物(I-i)-(I-vii)当中，更优选下列化合物，其中
环D是任选取代的3-8元单环非芳香烃环，任选取代的6-14元芳香烃环，任选取代的6-14元非芳香烃环，任选取代的5-6元单环芳香杂环，任选取代的3-8元单环非芳香杂环，任选取代的8-14元稠合芳香杂环或任选取代的6-14元稠合非芳香杂环
(在下文有时称为化合物(I-viii))。
或者，在化合物(I-i)-(I-viii)当中，更优选下列化合物，其中
环D是
任选取代的C3-7环烷烃，
任选取代的C6-14芳烃，
任选取代的二氢萘，
任选取代的四氢萘，
任选取代的二氢茚，
任选取代的噻吩，
任选取代的氮杂环丁烷，
任选取代的哌啶，
任选取代的呋喃，
任选取代的吡啶，
任选取代的吡唑，
任选取代的1,2,4-二唑，
任选取代的二氢苯并二氧杂环己二烯，
任选取代的二氢苯并呋喃，
任选取代的苯并二氧杂环戊烯，
任选取代的苯并呋喃，
任选取代的吲哚，
任选取代的喹啉，
任选取代的苯并咪唑，
任选取代的苯并噻唑，
任选取代的吲唑，或
任选取代的二苯并噻吩
(在下文有时称为化合物(I-ix))。
或者，在化合物(I-i)-(I-ix)当中，更优选下列化合物，其中
环D是C3-7环烷烃，C6-14芳烃，二氢萘，四氢萘，二氢茚，噻吩，氮杂环丁烷，哌啶，呋喃，吡啶，吡唑，1,2,4-
二唑，二氢苯并二氧杂环己二烯，二氢苯并呋喃，苯并二氧杂环戊烯，苯并呋喃，吲哚，喹啉，苯并咪唑，苯并噻唑，吲唑或二苯并噻吩，每个任选被1-4个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子；
(2)氰基；
(3)羟基；
(4)氧代；
(5)任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷基：1)卤素原子，2)任选被选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代的苯基，和3)C1-6烷氧基羰基；
(6)任选被C1-6烷氧基羰基或苯基取代的C3-7环烷基；
(7)C1-6烷基-羰基；
(8)任选被C1-6烷氧基取代的苯基-羰基；
(9)被苯基取代的C2-6烯基；
(10)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：卤素原子，C1-6烷基，C3-7环烷基和C1-6烷氧基；
(11)任选被1至3个选自下列的取代基取代的吡唑：任选被卤素原子取代的C1-6烷基和C3-7环烷基；
(12)吡咯烷；
(13)二氢苯并呋喃；
(14)吗啉；
(15)被卤素原子取代的氧杂环丁烷；
(16)被卤素原子或C1-6烷基取代的硫基；
(17)被卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基氧基；
(18)二-C1-6烷基氨基甲酰基；
(19)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷；
(20)任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：卤素原子，C3-7环烷基，任选被卤素原子取代的苯基，四氢呋喃和四氢吡喃；
(21)任选被C1-6烷基、氧代或C2-6亚烷基二氧基取代的C3-7环烷基氧基；
(22)任选被C1-6烷基取代的C3-7环烯基氧基；
(23)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯氧基：卤素原子，氰基，羟基，任选被卤素原子取代的C1-6烷基和任选被卤素原子取代的C1-6烷氧基；
(24)任选被卤素原子或C1-6烷基取代的吡啶基氧基，其中C1-6烷基任选被卤素原子取代；
(25)被C1-6烷基取代的甲硅烷基氧基；
(26)四氢呋喃基氧基；
(27)四氢吡喃基氧基；和
(28)二氢苯并呋喃基氧基
(在下文有时称为化合物(I-x))。
或者，在化合物(I-i)-(I-ix)当中，更优选下列化合物，其中
环D是C3-7环烷烃，苯，萘，吡啶或噻吩，每个任选被取代
(在下文有时称为化合物(I-xi))。
或者，在化合物(I-i)-(I-xi)当中，更优选下列化合物，其中
环D是任选被1-3个选自下列的取代基取代的苯：
(1)卤素原子；
(2)氰基；
(3)羟基；
(4)任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷基：1)卤素原子，2)任选被选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代的苯基，和3)C1-6烷氧基羰基；
(5)任选被C1-6烷氧基羰基或苯基取代的C3-7环烷基；
(6)C1-6烷基-羰基；
(7)任选被C1-6烷氧基取代的苯基-羰基；
(8)被苯基取代的C2-6烯基；
(9)任选被卤素原子或C1-6烷基取代的苯基；
(10)任选被1至3个选自下列的取代基取代的吡唑：任选被卤素原子取代的C1-6烷基和C3-7环烷基；
(11)吡咯烷；
(12)二氢苯并呋喃；
(13)吗啉；
(14)被卤素原子取代的氧杂环丁烷；
(15)被卤素原子或C1-6烷基取代的硫基；
(16)被卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基氧基；
(17)二-C1-6烷基氨基甲酰基；
(18)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷；
(19)任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：卤素原子，C3-7环烷基，任选被卤素原子取代的苯基，四氢呋喃和四氢吡喃；
(20)任选被C1-6烷基、氧代或C2-6亚烷基二氧基取代的C3-7环烷基氧基；
(21)任选被C1-6烷基取代的C3-7环烯基氧基；
(22)任选被选自下列的取代基取代的苯氧基：卤素原子，氰基，羟基，任选被卤素原子取代的C1-6烷基和任选被卤素原子取代的C1-6烷氧基；
(23)任选被卤素原子或C1-6烷基取代的吡啶基氧基，其中C1-6烷基任选被卤素原子取代；
(24)被C1-6烷基取代的甲硅烷基氧基；
(25)四氢呋喃基氧基；
(26)四氢吡喃基氧基；和
(27)二氢苯并呋喃基氧基
(在下文有时称为化合物(I-xii))。
或者，在化合物(I-i)-(I-xii)当中，更优选下列化合物，其中
环D是任选被1-3个选自下列的取代基取代的苯：
(1)卤素原子；
(2)羟基；
(3)任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷基：1)卤素原子，和2)任选被选自下列的取代基取代的苯基：卤素原子和C1-6烷基；
(4)C3-7环烷基；
(5)苯基-羰基；
(6)被苯基取代的C2-6烯基；
(7)任选被卤素原子或C1-6烷基取代的苯基；
(8)吡咯烷；
(9)二氢苯并呋喃；
(10)被卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基氧基；
(11)任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：卤素原子，C3-7环烷基，被卤素原子取代的苯基，四氢呋喃和四氢吡喃；
(12)任选被C1-6烷基取代的C3-7环烷基氧基；
(13)任选被C1-6烷基取代的C3-7环烯基氧基；
(14)任选被1-3个选自下列的取代基取代的苯氧基：卤素原子，氰基，羟基，任选被卤素原子取代的C1-6烷基、和C1-6烷氧基；
(15)被卤素原子或C1-6烷基取代的吡啶基氧基，其中C1-6烷基被卤素原子取代；
(16)四氢呋喃基氧基；
(17)四氢吡喃基氧基；和
(18)二氢苯并呋喃基氧基
(在下文有时称为化合物(I-xiii))。
或者，在化合物(I-i)-(I-iii)和(I-viii)-(I-ix)当中，更优选下列化合物，其中
式(I)的部分结构式
是
环B任选被选自下列的取代基取代：
卤素原子；
羟基；
任选被卤素原子取代的C1-6烷基；
C1-6烷氧基；和
C1-6烷基-羰基，
环D是C3-7环烷烃，C6-14芳烃，二氢萘，四氢萘，二氢茚，噻吩，氮杂环丁烷，哌啶，呋喃，吡啶，吡唑，1,2,4-
二唑，二氢苯并二氧杂环己二烯，二氢苯并呋喃，苯并二氧杂环戊烯，苯并呋喃，吲哚，喹啉，苯并咪唑，苯并噻唑，吲唑或二苯并噻吩，每个任选被1-4个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子；
(2)氰基；
(3)羟基；
(4)氧代；
(5)任选取代的C1-6烷基；
(6)任选取代的C3-7环烷基；
(7)取代的羰基；
(8)取代的C2-6烯基；
(9)任选取代的C6-14芳基；
(10)任选取代的C7-16芳烷基；
(11)任选取代的吡唑；
(12)吡咯烷；
(13)二氢苯并呋喃；
(14)吗啉；
(15)取代的氧杂环丁烷；
(16)取代的硫基；
(17)取代的C1-6烷基磺酰基氧基；
(18)二-C1-6烷基-氨基甲酰基；
(19)取代的二氧杂硼杂环戊烷；
(20)任选取代的C1-6烷氧基；
(21)C3-7环烷基氧基；
(22)任选取代的C3-7环烯基氧基；
(23)任选取代的C6-14芳氧基；
(24)任选取代的C7-16芳烷基氧基；
(25)任选取代的吡啶基氧基；
(26)取代的甲硅烷基氧基；
(27)四氢呋喃基氧基；
(28)四氢吡喃基氧基；和
(29)二氢苯并呋喃基氧基，
L是键，-O-，-O-CH2-，-CH2-O-，-CO-NH-，-CO-N(C1-6烷基)-，-S-，-SO-，-SO2-，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基或C2-6亚炔基
(在下文有时称为化合物(I-xiv))。
或者，在化合物(I-i)-(I-iii)和(I-viii)-(I-x)当中，更优选下列化合物，其中
式(I)的部分结构式
是
环B任选被选自下列的取代基取代：
卤素原子(例如，氟原子，氯原子)；
羟基；
任选被卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)；
C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；和
C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基)，
环D是C3-7环烷烃(例如，环己烷)，C6-14芳烃(例如，苯，萘)，二氢萘，四氢萘，二氢茚，噻吩，氮杂环丁烷，哌啶，呋喃，吡啶，吡唑，1,2,4-
二唑，二氢苯并二氧杂环己二烯，二氢苯并呋喃，苯并二氧杂环戊烯，苯并呋喃，吲哚，喹啉，苯并咪唑，苯并噻唑，吲唑或二苯并噻吩，每个任选被1-4个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子(例如，氟原子，氯原子)；
(2)氰基；
(3)羟基；
(4)氧代；
(5)任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基)：1)卤素原子(例如，氟原子)，2)任选被选自卤素原子(例如，氟原子)和C1-6烷基(例如，甲基)的取代基取代的苯基，和3)C1-6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基)；
(6)任选被C1-6烷氧基羰基(例如，甲氧羰基)或苯基取代的C3-7环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基)；
(7)C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基)；
(8)任选被C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的苯基-羰基；
(9)被苯基取代的C2-6烯基(例如，乙烯基)；
(10)任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子，氯原子)、C1-6烷基(例如，甲基)、C3-7环烷基和C1-6烷氧基(例如，甲氧基)的取代基取代的苯基；
(11)任选被1至3个选自下列的取代基取代的吡唑：任选被卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和C3-7环烷基(例如，环丙基)；
(12)吡咯烷；
(13)二氢苯并呋喃；
(14)吗啉；
(15)被卤素原子(例如，氟原子)取代的氧杂环丁烷；
(16)被卤素原子(例如，氟原子)或C1-6烷基(例如，甲基)取代的硫基；
(17)被卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基磺酰基氧基(例如，甲基磺酰基氧基)；
(18)二-C1-6烷基氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基)；
(19)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷；
(20)任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，新戊氧基，1-乙基丙氧基)：卤素原子(例如，氟原子)，C3-7环烷基(例如，环丙基，环戊基，环己基)，任选被卤素原子(例如，氟原子)取代的苯基，四氢呋喃和四氢吡喃；
(21)任选被C1-6烷基(例如，甲基)、氧代或C2-6亚烷基二氧基(例如，1,2-亚乙基二氧基)取代的C3-7环烷基氧基(例如，环丙基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基，环己基氧基，环庚基氧基)；
(22)任选被C1-6烷基(例如，甲基)取代的C3-7环烯基氧基(例如，环己烯基氧基)；
(23)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯氧基：卤素原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子)，氰基，羟基，任选被卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，异丙基，叔丁基)和任选被卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，异丙氧基，丁氧基)；
(24)任选被下列取代的吡啶基氧基：卤素原子(例如，氯原子)，或任选被卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)；
(25)被C1-6烷基(例如，甲基，叔丁基)取代的甲硅烷基氧基；
(26)四氢呋喃基氧基；
(27)四氢吡喃基氧基；和
(28)二氢苯并呋喃基氧基，
L是键，-O-，-O-CH2-，-CH2-O-，-CO-NH-，-NH-CO-，-CO-NH-NH-CO-，-CO-N(C1-6烷基)-，-N(C1-6烷基)-CO-，-S-，-SO-，-SO2-，-CH2-S-，-CH2-SO-，-CH2-SO2-，C1-6亚烷基(例如，亚乙基)，C2-6亚烯基(例如，亚乙烯基)或C2-6亚炔基(例如，亚乙炔基)
(在下文有时称为化合物(I-xv))。
或者，在化合物(I-i)-(I-iv)、(I-viii)-(I-xi)和(I-xiv)-(I-xv)当中，更优选下列化合物，其中
式(I)的部分结构式
是
环B任选被选自下列的取代基(优选1-2个)取代：卤素原子，羟基，C1-6烷基和C1-6烷氧基，
环D是C3-7环烷烃，苯，萘，吡啶或噻吩，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子；
(2)羟基；
(3)任选被选自下列的取代基(优选1-3个)取代的C1-6烷基：1)卤素原子，和2)任选被选自下列的取代基(优选1-3个)取代的苯基：卤素原子和C1-6烷基；
(4)C3-7环烷基；
(5)苯基-羰基；
(6)被苯基(优选1-2个)取代的C2-6烯基；
(7)任选被卤素原子(优选1-3个)或C1-6烷基(优选1-3个)取代的苯基；
(8)吡咯烷；
(9)二氢苯并呋喃；
(10)被卤素原子(优选1-3个)取代的C1-6烷基磺酰基氧基；
(11)任选被选自下列的取代基(优选1-3个)取代的C1-6烷氧基：卤素原子，C3-7环烷基，被卤素原子(优选1-3个)取代的苯基，四氢呋喃和四氢吡喃；
(12)任选被C1-6烷基(优选1-3个)取代的C3-7环烷基氧基；
(13)任选被C1-6烷基(优选1-3个)取代的C3-7环烯基氧基；
(14)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯氧基：卤素原子，氰基，羟基，任选被卤素原子(优选1-3个)取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；
(15)被卤素原子(优选1-3个)或C1-6烷基(优选1-3个)取代的吡啶基氧基，其中C1-6烷基被卤素原子(优选1-3个)取代；
(16)四氢呋喃基氧基；
(17)四氢吡喃基氧基；和
(18)二氢苯并呋喃基氧基，和
L是键，-O-，-O-CH2-，-CO-NH-，C1-6亚烷基或C2-6亚炔基
(在下文有时称为化合物(I-xvi))。
或者，在化合物(I-i)-(I-xvi)当中，更优选下列化合物，其中
式(I)的部分结构式
是
环B任选被一个C1-6烷基取代，
环D是任选被下列单取代的苯：
(1)C3-7环烷基氧基，或
(2)任选被C1-6烷基单取代的苯氧基，和
L是键，
(在下文有时称为化合物(I-xvii))。
或者，在化合物(I-i)-(I-xvi)当中，更优选下列化合物，其中
式(I)的部分结构式
是
环B任选被C1-6烷基(优选1-2个)取代，
环D是任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯：
(1)卤素原子；
(2)羟基；
(3)任选被选自下列的取代基(优选1-3个)取代的C1-6烷基：1)卤素原子，和2)任选被选自下列的取代基(优选1-3个)取代的苯基：卤素原子(优选1-3个)和C1-6烷基(优选1-3个)；
(4)任选被C1-6烷氧基羰基(优选1-2个)或苯基(优选1-2个)取代的C3-7环烷基；
(5)苯基-羰基；
(6)被苯基(优选1-2个)取代的C2-6烯基；
(7)任选被卤素原子(优选1-3个)或C1-6烷基(优选1-3个)取代的苯基；
(8)吡咯烷；
(9)二氢苯并呋喃；
(10)被卤素原子(优选1-3个)取代的C1-6烷基磺酰基氧基；
(11)任选被选自下列的取代基(优选1-3个)取代的C1-6烷氧基：卤素原子，C3-7环烷基，被卤素原子(优选1-3个)取代的苯基，四氢呋喃和四氢吡喃；
(12)任选被C1-6烷基(优选1-3个)取代的C3-7环烷基氧基；
(13)任选被C1-6烷基(优选1-3个)取代的C3-7环烯基氧基；
(14)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯氧基：卤素原子，氰基，羟基，任选被卤素原子(优选1-3个)取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；
(15)被卤素原子或C1-6烷基(优选1-3个)取代的吡啶基氧基，其中C1-6烷基被卤素原子(优选1-3个)取代；
(16)四氢呋喃基氧基；
(17)四氢吡喃基氧基；和
(18)二氢苯并呋喃基氧基，和
L是键，
(在下文有时称为化合物(I-xviii))。
或者，在化合物(I-i)-(I-iii)、(I-viii)-(I-x)和(I-xiv)-(I-xv)当中，更优选下列化合物，其中
式(I)的部分结构式
是
环B任选被选自下列的取代基取代：
卤素原子(例如，氟原子，氯原子)；
任选被卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)；和
C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
环D是C3-7环烷烃(例如，环己烷)，C6-14芳烃(例如，苯，萘)，四氢萘，二氢茚，噻吩，吡啶，吲哚或苯并噻唑，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子(例如，氟原子，氯原子)；
(2)羟基；
(3)氧代；
(4)任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，异丙基，丁基，异丁基)：1)卤素原子(例如，氟原子)，和2)任选被选自卤素原子(例如，氟原子)和C1-6烷基(例如，甲基)的取代基取代的苯基；
(5)任选被苯基取代的C3-7环烷基(例如，环丁基)；
(6)C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基)；
(7)任选被C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的苯基-羰基；
(8)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：卤素原子(例如，氟原子，氯原子)，C1-6烷基(例如，甲基)和C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；
(9)任选被1至3个选自下列的取代基取代的吡唑：任选被卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和C3-7环烷基(例如，环丙基)；
(10)吡咯烷；
(11)吗啉；
(12)被卤素原子(例如，氟原子)取代的氧杂环丁烷；
(13)被C1-6烷基(例如，甲基)取代的硫基；
(14)任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，新戊氧基，1-乙基丙氧基)：卤素原子(例如，氟原子)，被卤素原子(例如，氟原子)取代的苯基，四氢呋喃和四氢吡喃；
(15)任选被氧代取代的C3-7环烷基氧基(例如，环丙基氧基，环丁基氧基，环己基氧基，环庚基氧基)；
(16)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯氧基：卤素原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子)，氰基，羟基，任选被卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，和C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；
(17)被C1-6烷基(例如，甲基)取代的吡啶基氧基，其中C1-6烷基任选被卤素原子(例如，氟原子)取代；和
(18)二氢苯并呋喃基氧基，
L是键，-O-，-O-CH2-，-CH2-O-，-CO-NH-，C1-6亚烷基(例如，亚乙基)，C2-6亚烯基(例如，亚乙烯基)或C2-6亚炔基(例如，亚乙炔基)
(在下文有时称为化合物(I-xix))。
此外，在本发明的另一个实施方案中，在化合物(I)当中，优选下列化合物，其中
环D是任选被下列单取代的苯：
(1)C3-7环烷基氧基，或
(2)任选被一个C1-6烷基取代的苯氧基
(在下文有时称为化合物(I-xix))。
化合物(I)的具体例子包括实施例化合物。由此优选
9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物或其盐；
9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物或其盐；
9-[4-(环己基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物或其盐；和
9-[4-(环己基氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物或
其盐。
当化合物(I')是盐时，这种盐的例子包括：金属盐，铵盐，与有机碱形成的盐，与无机酸形成的盐，与有机酸形成的盐，与碱性或酸性氨基酸形成的盐，等等。金属盐的优选例子包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐等等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐、钡盐等等；铝盐等等。与有机碱形成的盐的优选例子包括与下列形成的盐：三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，2,6-二甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，环己胺，二环己基胺，N,N'-二苄基乙二胺等等。与无机酸形成的盐的优选例子包括与下列形成的盐：盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等等。与有机酸形成的盐的优选例子包括与下列形成的盐：甲酸，乙酸，三氟乙酸，邻苯二酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，枸橼酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等等。与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列形成的盐：精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸等等，与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列形成的盐：门冬氨酸，谷氨酸等等。这些当中，优选可药用盐。当化合物具有酸性官能团时，其实例包括无机盐，例如碱金属盐(例如，钠盐，钾盐，等等)，碱土金属盐(例如，钙盐，镁盐，钡盐，等等)等等，铵盐，等等。当化合物具有碱性官能团时，其实例包括与下列形成的盐：无机酸，例如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等等，和与下列形成的盐：有机酸，例如乙酸，邻苯二酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，枸橼酸，琥珀酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等等。
当化合物(I')具有异构体时，例如互变异构体，旋光异构体，立体异构体，位置异构体，旋转异构体等等，任何异构体和异构体的混合物包括在本发明化合物的范围内。此外，当化合物(I')具有旋光异构体时，与消旋体分离的旋光异构体也包括在化合物(I')范围内。
化合物(I')可以是晶体，并且单晶形式和晶体的混合物形式包括在化合物(I')范围内。
化合物(I')可以是可药用共晶体或共晶体盐。本文中，共晶体或共晶体盐是指晶体物质，其由两种或多种特定固体构成，每种固体在室温下具有不同的物理性能(例如，结构，熔点，熔化热，吸湿性，溶解度，稳定性等等)。共晶体和共晶体盐可以按照本身已知的共结晶方法来制备。
化合物(I')可以是溶剂化物(例如，水合物等等)或非溶剂化物，两者都包括在化合物(I')范围内。
同位素(例如，2H，3H，11C，14C，18F，35S，125I等等)标记或替代的化合物等等也包括在化合物(I')范围内。同位素标记或替代的化合物可以用作例如正电子发射层析成象(PET)所使用的示踪物(PET示踪物)，并且可有效用于医疗诊断领域，等等。
[制备方法]
下面说明本发明的化合物(I)的制备方法。涵盖化合物(I)的化合物(I')也可以按照下文解释的化合物(I)的制备方法来制备。
例如，按照下列反应路线所示方法或与其类似的方法等等，获得本发明的化合物(I)。在反应路线中，化合物的每个符号如以上所定义。示于反应路线中的每个化合物可以形成盐。盐的例子包括与化合物(I')的盐类似的盐。此外，每个步骤获得的化合物的反应混合物可以直接或以粗品形式用于下一个反应。还可以按照常规方法，从反应混合物中分离出化合物，并且可以容易地利用本身已知的方法纯化，例如，分离方法，例如萃取，浓缩，中和，过滤，蒸馏，重结晶，蒸馏，色谱等等。或者，对于反应路线中的化合物，还可以直接使用商购产品。
下面给出了表示反应路线的示意图。
反应路线1
在式中，X、Xa、Xb是离去基团。“离去基团”的例子包括卤素原子；磺酰基氧基，例如对甲苯磺酰基氧基，甲磺酰基氧基，三氟甲磺酰基氧基，等等。优选，X是卤素原子，例如氯、溴、碘等等。优选，Xa和Xb各自是卤素原子，例如氟、氯等等。优选，Xc是卤素原子，例如氟、氯、溴、碘等等。P是保护基。“保护基”的例子包括：叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁氧基氨基甲酸酯基，1,8-二氨基萘基等等。R是官能团，例如氰基，酯基，羧基，胺基，醛基，酰基，亚氨基，保护的氨基，烷氧基，硝基，叠氮基，异氰酰基(isocyanato)，等等。R'是通过转化R所获得的官能团，例如酯基，羧基，胺基，醛基，氨基，脒，羟基脒，烷基亚胺酯(alkylimidate)，羟基，羟甲基，等等。Y是有机金属官能团，例如硼酸，硼酸酯，乙烯基硼酸，乙烯基硼酸酯，丙烯基硼酸，丙烯基硼酸酯，卤化镁、锂等等；有机官能团，例如羧基，酯基，氨基，醛基，胺基，羟基，羟甲基，硫基(巯基)，硫基甲基(巯基甲基)，氨甲基，异氰酰基，氨基甲酸酯基，乙炔基，肼基等等；卤素原子例如氟，氯，溴，碘等等；氢原子等等，其能够与X或R'反应形成连接基(L)。尤其是，当环D是饱和环时，Y可以是与本身的构成环的碳原子或构成环的氮原子一起形成的羰基。R1是任选取代的烷基，烷基羰基或保护基，R2是羟基，任选取代的烷基或氘，R3是任选取代的烷基。环Ba是环B的定义所涵盖的不饱和环，环Bb是环B的定义所涵盖的饱和环。此外，环A、环B、环D、L和W如权利要求所定义。
下面按照上述反应路线来解释化合物(I)的制备方法。
[步骤1]
化合物(IIa')可以是商购产品，或还可以按照已知的方法或与其类似的方法制备。例如，在步骤1中，化合物(IIa')可以如下制备：化合物(IIa)与亲核试剂(例如，金属氰化物等等)进行偶合反应或进行亲核取代反应，或化合物(IIa)与有机金属反应，等等，而后，得到的化合物与亲电试剂(例如二氧化碳等等)进行反应。
例如，使用碱和钯试剂或铜试剂来进行与亲核试剂例如金属氰化物等等的偶合反应。在必要时，可以使用膦配体。
该反应所使用的碱的例子包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾等等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠等等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾等等；铯盐，例如碳酸铯等等；碱金属磷酸盐，例如磷酸三钾等等；碱金属氢化物，例如氢化钠，氢化钾等等；氨基钠；碱金属醇化物，例如甲醇钠，乙醇钠等等；胺，例如三甲胺，三乙胺，N-乙基-N-异丙基丙-2-胺，二异丙胺等等；环胺，例如吡啶，4-二甲基氨基吡啶，DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)等等，等等。
钯试剂的例子包括：四(三苯基膦)钯(0)，二(三苯基膦)二氯化钯(II)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，反式-二氯双(三(邻甲苯基)膦)钯(II)，三氟乙酸钯(II)，醋酸钯(II)等等。
铜催化剂的例子包括碘化亚铜，溴化铜，氯化铜，醋酸铜等等。
膦配体的例子包括三苯基膦，2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘，2-(二-叔丁基膦基)联苯，2-(二环己基膦基)联苯，2-(二环己基膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯，2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯，2-(二环己基膦基)-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯，1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁，三(叔丁基)膦，三环己基膦，(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)二(二苯基膦)等等。
在该反应中，例如，环己基-1,2-二胺，N,N'-二甲基环己基-1,2-二胺或甲基吡啶酸等等，可以根据需要使用。
该反应可以不在溶剂中或在已知的溶剂中进行，例如，水；醇，例如甲醇，乙醇等等；醚，例如二乙醚，1,4-二
烷，1,2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃等等；芳香烃，例如苯，甲苯，二甲苯等等；酯，例如乙酸乙酯等等；卤代烃，例如氯仿，二氯甲烷等等；腈，例如乙腈等等；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮等等；酮，例如丙酮，2-丁酮等等；亚砜，例如二甲亚砜等等，等等。可以单独使用这些溶剂，或使用这些溶剂的合适比例的混合物。
根据需要，该反应可以在例如氮气、氩气等等氛围中进行。
在该反应中，每1mol原料化合物，亲核试剂例如金属氰化物等等的量通常是大约0.5-大约10mol，优选大约1-大约5mol，碱的量通常是大约0.1-大约100当量，优选大约1-大约5当量，钯试剂或铜试剂的量通常是大约0.01-大约2当量，优选大约0.01-大约0.5当量，膦配体的量通常是大约0.01-大约2当量，优选大约0.01-大约0.5当量，环己基-1,2-二胺的数量通常是大约0.01-大约2当量，优选大约0.01-大约1当量。反应温度通常是0℃-200℃，优选50℃-150℃。反应时间为大约0.1-大约100小时，优选大约0.5-大约50小时。
根据需要，在与亲核试剂例如金属氰化物等等的取代反应中，可以使用碱。该反应所使用的碱的例子包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾等等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠等等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾等等；铯盐，例如碳酸铯等等；碱金属氢化物，例如氢化钠，氢化钾等等；氨基钠；碱金属醇化物，例如甲醇钠，乙醇钠等等；胺，例如三甲胺，三乙胺，二异丙胺等等；环胺，例如吡啶，4-二甲基氨基吡啶，DBU等等，等等。
该反应可以不在溶剂中或在已知的溶剂中进行，例如，水；醇，例如甲醇，乙醇等等；醚，例如二乙醚，1,4-二
烷，四氢呋喃等等；芳香烃，例如苯，甲苯，二甲苯等等；酯，例如乙酸乙酯等等；卤代烃，例如氯仿，二氯甲烷等等；腈，例如乙腈等等；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮等等；酮，例如丙酮，2-丁酮等等；亚砜，例如二甲亚砜等等，等等。可以单独使用这些溶剂，或使用这些溶剂的合适比例的混合物。
根据需要，该反应可以在例如氮气、氩气等等氛围中进行。
在该反应中，每1mol的原料化合物，亲核试剂例如金属氰化物的量通常是大约1-大约10mol，优选大约1-大约5mol，碱的量通常是大约0.1-大约100当量，优选大约1-大约5当量。反应温度通常是0℃-200℃，优选50℃-150℃。反应时间为大约0.1-大约100小时，优选大约0.5-大约50小时。
在与有机金属等等反应之后，与亲电试剂例如二氧化碳等等反应的步骤中使用的有机金属等等包括LDA(二异丙基胺化锂)、丁基锂、甲基溴化镁等等。
该反应可以在合适的溶剂中进行，例如，无质子溶剂等等(例如，极性化合物(例如，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲亚砜)，HMPA(六甲基磷酰三胺))，腈化合物(例如，乙腈，丙腈)，醚化合物(THF(四氢呋喃)，二
烷，二乙醚，二丁醚，二甲氧基乙烷)，酮化合物(丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮)，芳香烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等等)，卤代芳香烃(例如，一氯苯，二氯苯等等)，脂肪烃(己烷，庚烷，辛烷)，和其混合溶剂，等等)。
反应温度通常是大约-78至大约60℃，优选大约-20至大约20℃。根据需要，可以使用不小于或不超过这些温度的温度。反应时间通常是大约10分钟-大约24小时，优选大约30分钟-12小时。根据需要，反应时间可以不少于或不超过上述反应时间。
[步骤2]
化合物(IIa”)可以是商购产品，或还可以按照已知的方法或与其类似的方法制备。例如，在步骤2中，可以使用水解、氧化、还原、亲核加成、脱保护等等，使化合物(IIa')的官能团R转化，由此制备化合物(IIa”)。
下面更具体地解释一些官能团R的代表性的例子。
(1)氰基、胺基或酯基的水解
例如，通过水解，胺基或酯基可以转变为羧基。通过水解，氰基可以转变为酯基、胺基等等，并且通过使用强烈条件例如加热、延长反应时间等等，可以转变为羧基。
对于这些反应，通常使用碱性条件或酸性条件下的水解方法。
在碱性条件下进行水解，例如，用碱例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等等来处理。优选，如下进行水解：将化合物(IIa')溶解在醇例如甲醇、乙醇等等、水溶性溶剂例如四氢呋喃、二
烷等等或其混合溶剂中，用碱水溶液例如氢氧化钠水溶液、氢氧化锂水溶液等等来处理该溶液。
在该反应中，每1mol原料化合物，碱水溶液的量通常是大约1-大约10当量。反应温度通常是0℃-100℃，优选20℃-100℃。反应时间为大约0.1-大约100小时，优选大约0.5-大约50小时。
在酸性条件下进行水解，例如，用酸例如盐酸、硫酸、硝酸等等来处理。优选，如下进行水解：将化合物(IIa')溶解在醇例如甲醇、乙醇等等、水溶性溶剂例如四氢呋喃、二
烷等等或其混合溶剂中，用酸的水溶液例如盐酸、硫酸、硝酸等等来处理该溶液。
在该反应中，每1mol原料化合物，酸水溶液的量通常是大约1-大约10当量。反应温度通常是0℃-100℃，优选20℃-100℃。反应时间为大约0.1-大约100小时，优选大约0.5-大约50小时。
(2)氰基、酯基或胺基的还原
或者，例如，通过还原，氰基或酯基可以转变为醛基，通过还原，酯基可以转变为羟甲基，通过还原，氰基或胺基可以转变为氨甲基。
还原剂的例子包括：金属氢化物，例如硼氢化钠，氢化锂铝，二异丙基氢化铝等等；硼烷，例如硼烷-四氢呋喃复合物等等，等等。每1mol该化合物，所使用的还原剂的量为大约0.5-大约10mol，优选大约1-大约5mol。此外，当需要时，酸催化剂可以与还原剂一起加入。酸催化剂的例子包括质子酸(例如，乙酸，三氟乙酸等等)，路易斯酸(例如，氯化铝等等)等等。
该反应可以优选不在溶剂中或在对该反应惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能够进行即可，其实例包括水；醇，例如甲醇，乙醇，丙醇等等；烃，例如环己烷，己烷，苯，甲苯，二甲苯，均三甲苯等等；有机酸，例如甲酸，乙酸等等；醚，例如四氢呋喃，二
烷，1,2-二甲氧基乙烷，二乙醚，二异丙醚等等；苯胺，例如N,N-二甲苯胺，N,N-二乙苯胺等等；卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1,2-二氯乙烷等等；其混合溶剂等等。
反应温度通常是大约0至大约120℃，优选大约25至大约60℃。根据需要，可以使用不小于或不超过这些温度的温度。反应时间通常是大约10分钟-大约24小时，优选大约30分钟-12小时。根据需要，反应时间可以不少于或不超过上述反应时间。
(3)叠氮基或硝基的还原
或者，通过还原，叠氮基或硝基可以转变为氨基。该反应可以具体地如下进行：例如，用金属还原剂例如硼氢化锂、氢化锂铝等等作为还原剂进行还原，或用过渡金属(钯-碳，氧化铂，Raney镍，铑，钌等等)进行催化还原。还原反应所使用的有机溶剂的例子包括：甲醇，乙醇，叔丁醇，四氢呋喃，二乙醚，二
烷，丙酮，乙酸乙酯，乙酸，苯，甲苯，二甲苯，二甲基甲酰胺，二甲亚砜等等。
还原反应的反应温度通常是-20至80℃，优选大约0至大约40℃。根据需要，可以使用不小于或不超过这些温度的温度。还原反应的反应时间通常是5分钟-24小时，优选大约30分钟-12小时。根据需要，反应时间可以不少于或不超过上述反应时间。
(4)保护的氨基的脱保护
或者，通过脱保护，保护的氨基可以转变为氨基。
保护基(例如乙酰基、苯甲酰基等等)的脱保护的例子包括：在酸性条件下脱保护，碱性水解脱保护，等等。
例如，不在溶剂或在有机溶剂(例如，二氯甲烷，氯仿，甲苯，氟苯，三氟苯，二烷，乙酸乙酯，苯甲醚，甲醇，乙醇，异丙醇等等)、水或其混合溶剂中，在有机酸(乙酸，三氟乙酸，甲磺酸等等)、无机酸(盐酸，硫酸等等)或其混合物(氢溴酸/乙酸等等)的存在下，在0至100℃，进行酸性条件下的脱保护。根据需要，可以使用不小于或不超过这些温度的温度。
例如，在有机溶剂(例如，醚(四氢呋喃，二
烷，二甲氧基乙烷，二乙醚等等)，醇(甲醇，乙醇等等)，苯(苯，甲苯等等)，酮(丙酮，甲基乙基酮等等)，腈(乙腈等等)，酰胺(二甲基甲酰胺等等))、水或其两种或多种的混合物中，在无机酸(氢氧化钠，氢氧化钾等等)的存在下，在0至200℃，通过碱性水解进行脱保护。根据需要，可以使用不小于或不超过这些温度的温度。
保护基(例如苯甲酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基等等)的脱保护的例子包括：在酸性条件下脱保护，氢解脱保护，等等。
例如，在有机溶剂(二氯甲烷，氯仿，甲苯，氟苯，三氟苯，二
烷，乙酸乙酯，苯甲醚，甲醇，乙醇，异丙醇等等)或在没有有机溶剂的情况下，或在其水溶液中，在有机酸(乙酸，三氟乙酸，甲磺酸等等)、无机酸(盐酸，硫酸等等)或其混合物(氢溴酸/乙酸等等)的存在下，在0至100℃，进行酸性条件下的脱保护。根据需要，可以使用不小于或不超过这些温度的温度。
例如，在溶剂(醚(四氢呋喃，二
烷，二甲氧基乙烷，二乙醚等等)，醇(甲醇，乙醇等等)，苯(苯，甲苯等等)，酮(丙酮，甲基乙基酮等等)，腈(乙腈等等)，酰胺(二甲基甲酰胺等等)，水，乙酸乙酯，乙酸或其两种或多种的混合物)中，在催化剂(钯-碳，钯黑，氢氧化钯，氧化铂，Raney镍等等)的存在下，在氢气氛围下，在常压或增压下，或在甲酸铵的存在下，在0至100℃，通过氢解进行脱保护。根据需要，可以使用不小于或不超过这些温度的温度。
保护基例如苄基等等的脱保护的例子包括：与1-氯乙基氯碳酸酯反应，并使得到的季盐与溶剂例如甲醇等等反应，或通过氢解脱保护，等等。
与1-氯乙基氯碳酸酯的反应优选不在溶剂中或在对该反应惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要反应能够进行即可。例如，在有机溶剂(二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯仿，甲苯，氟苯，三氟苯，二
烷，乙酸乙酯等等)中、在0至100℃进行该反应。根据需要，可以使用不小于或不超过这些温度的温度。而后，浓缩该反应混合物，得到季盐，而后将该季盐溶于醇例如甲醇、乙醇等等中；或溶于醇和对该反应惰性的溶剂(例如四氢呋喃，二
烷等等)的混合溶剂中。
在该反应中，反应温度通常是0℃-100℃，优选20℃-80℃。反应时间为大约0.1-大约100小时，优选大约0.5-大约10小时。
例如，在溶剂(醚(四氢呋喃，二
烷，二甲氧基乙烷，二乙醚等等)，醇(甲醇，乙醇等等)，苯(苯，甲苯等等)，酮(丙酮，甲基乙基酮等等)，腈(乙腈等等)，酰胺(二甲基甲酰胺等等)，水，乙酸乙酯，乙酸或其两种或多种的混合物)中，在催化剂(钯-碳，钯黑，氢氧化钯，氧化铂，Raney镍等等)的存在下，在氢气氛围下，在常压或增压下，或在甲酸铵的存在下，在0至100℃，通过氢解进行脱保护。根据需要，可以使用不小于或不超过这些温度的温度。
脱保护的反应时间通常是大约10分钟-大约72小时，优选大约30分钟-24小时。根据需要，反应时间可以不少于或不超过上述反应时间。
对氨基保护基没有特别限制，只要可以容易并且选择性地除去即可，并且也可以使用不同于上述保护基的基团。例如，可以使用描述在T.W.Greene，Protective groups in Organic Synthesis第三版，Wiley，New York，1999中的那些。可以按照已知的方法或与其类似的方法除去这些保护基，例如，用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代甲氨酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯等等处理，还原反应或水解。可以按照已知的方法或与其类似的方法进行还原反应，例如，用金属还原剂例如硼氢化锂、氢化锂铝等等作为还原剂进行还原，或用过渡金属(钯-碳，氧化铂，Raney镍，铑，钌等等)进行催化还原。还原反应所使用的有机溶剂的例子包括：甲醇，乙醇，叔丁醇，四氢呋喃，二乙醚，二
烷，丙酮，乙酸乙酯，乙酸，苯，甲苯，二甲苯，二甲基甲酰胺，二甲亚砜等等。
还原反应的反应温度通常是-20至150℃，优选大约20至大约80℃。根据需要，可以使用不小于或不超过这些温度的温度。还原反应的反应时间通常是5分钟-24小时，优选大约30分钟-12小时。根据需要，反应时间可以不少于或不超过上述反应时间。
可以按照已知的方法或与其类似的方法进行水解，例如，用酸、碱、酶等等处理。
[步骤3]
在步骤3中，按照已知的方法等等，化合物(IIa)或(IIa')与化合物(III)或化合物(IIIa)反应，获得化合物(IV)。在上述反应路线中，式(IIa，IIa')是指化合物(IIa)和化合物(IIa')。当起始原料是化合物(IIa)时，化合物(IV)具有离去基团X作为环B的取代基。另一方面，当起始原料是化合物(IIa')时，化合物(IV)具有官能团R作为环B的取代基。在不会不利地影响该反应的有机溶剂中进行该反应。作为这种有机溶剂，可以使用氯仿，二氯甲烷，四氢呋喃，1,4-二
烷，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，丙酮，乙酸乙酯，或其混合溶剂等等，优选四氢呋喃，N,N-二甲基乙酰胺等等。
此外，对该反应没有特别限制，并且可以在合适的碱(例如，碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，叔丁醇钾，氢化钠，三乙胺，DBU，DBN(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)等等)的存在下进行。当使用碱时，优选碳酸钾，叔丁醇钾，氢化钠等等。
反应温度通常是大约-30至大约150℃，优选大约-10至大约100℃。根据需要，可以使用不小于或不超过这些温度的温度。反应时间通常是大约10分钟-大约48小时，优选大约30分钟-24小时。根据需要，反应时间可以不少于或不超过上述反应时间。
[步骤4]
化合物(IV')可以如下制备：在步骤4中，用和步骤2一样的方法，进行水解、氧化、还原、亲核加成、脱保护等等，使化合物(IV)的官能团R转变为官能团R'。
也就是说，为方便起见，上述反应路线描述了具有离去基团X作为环B的取代基的化合物(IV)。在实践中，对具有离去基团X作为环B的取代基的化合物(IV)不进行步骤4。
[步骤5]
在步骤5中，按照已知的方法等等，通过偶合反应、加成反应、取代反应、缩合反应等等，化合物(IV')与化合物(V)反应，获得化合物(I)。
使用例如碱、钯试剂或铜试剂进行偶合反应。在必要时，可以使用配体。
该反应所使用的碱的例子包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾等等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠等等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾等等；铯盐，例如碳酸铯等等；碱金属磷酸盐，例如磷酸三钾等等；碱金属氢化物，例如氢化钠，氢化钾等等；氨基钠；碱金属醇化物，例如甲醇钠，乙醇钠等等；胺，例如三甲胺，三乙胺，N-乙基-N-异丙基丙-2-胺，二异丙胺等等；环胺，例如吡啶，4-二甲基氨基吡啶，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等等，等等。
钯试剂的例子包括：钯-碳，四(三苯基膦)钯(0)，二(三苯基膦)二氯化钯(II)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，反式-二氯双(三邻甲苯基膦)钯(II)，三氟乙酸钯(II)，醋酸钯(II)等等。
铜催化剂的例子包括碘化亚铜，溴化铜，氯化铜，醋酸铜等等。
除了膦配体之外，配体的例子包括，例如三苯基膦，2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘，2-(二-叔丁基膦基)联苯，2-(二环己基膦基)联苯，2-(二环己基膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯，2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯，2-(二环己基膦基)-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯，1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁，三叔丁基膦，三环己基膦，(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)二(二苯基膦)等等，2-(二甲基氨基)乙酸，环己基-1,2-二胺，N,N'-二甲基环己基-1,2-二胺，或甲基吡啶酸等等。
该反应可以不在溶剂或在已知的溶剂中进行，例如，溶剂，例如水；醇(甲醇，乙醇等等)；醚(二乙醚，1,4-二
烷，1,2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃等等)；芳香烃(苯，甲苯，二甲苯等等)；酯(乙酸乙酯等等)；卤代烃(氯仿，二氯甲烷等等)；腈(乙腈等等)；酰胺(N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮等等)；酮(丙酮，2-丁酮等等)；亚砜(二甲亚砜等等)，等等。可以单独使用这些溶剂，或使用这些溶剂的合适比例的混合物。
在该反应中，根据需要，可以加入分子筛。
根据需要，该反应可以在微波辐射下进行。
根据需要，该反应可以在例如氮气、氩气等等氛围中进行。
在该反应中，每1mol原料化合物，通常使用大约0.5-大约10mol的亲核试剂，优选大约1-大约5mol，碱的量通常是大约0.1-大约100当量，优选大约1-大约5当量，钯试剂或铜试剂的量为大约0.01-大约2当量，优选大约0.01-大约0.5当量，膦配体的量通常是大约0.01-大约2当量，优选大约0.01-大约0.5当量，环己基-1,2-二胺的量通常是大约0.01-大约2当量，优选大约0.01-大约1当量。反应温度通常是0℃-200℃，优选50℃-150℃。反应时间为大约0.1-大约100小时，优选大约0.5-大约50小时。
可以使用亲核试剂例如有机金属(例如，LDA，丁基锂，甲基溴化镁)等等进行加成反应和取代反应。这些反应可以在合适的溶剂中进行，例如，无质子溶剂等等(例如，极性化合物(例如，DMF，DMSO，HMPA)，腈化合物(例如，乙腈，丙腈)，醚化合物(THF，二
烷，二乙醚，二丁醚，二甲氧基乙烷)，酮化合物(丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮)，芳香烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等等)，卤代芳香烃(例如，一氯苯，二氯苯等等)，脂肪烃(己烷，庚烷，辛烷)，和其混合溶剂，等等)。
根据需要，这些反应可以在例如氮气、氩气等等氛围中进行。
在这些反应中，每1mol的原料化合物，亲核试剂的量通常是大约1-大约10mol，优选大约1-大约5mol，碱的量是大约0.1-大约100当量，优选大约1-大约5当量。
反应温度通常是大约-78至大约60℃，优选大约-20至大约20℃。根据需要，可以使用不小于或不超过这些温度的温度。反应时间通常是大约10分钟-大约24小时，优选大约30分钟-12小时。根据需要，反应时间可以不少于或不超过上述反应时间。
此外，当每个化合物(V)和化合物(IV')具有伯或仲醇和羟基时，可以使用Mitsunobu反应。
该反应可以在通常已知的条件下进行。例如，该反应可以在合适的溶剂例如THF等等中进行，向上述两种底物中加入偶氮二羧酸衍生物(例如偶氮二羧酸二异丙基酯，偶氮二羧酸二乙酯等等)和有机磷试剂(例如三苯基膦等等)。
当化合物(V)和化合物(IV')分别具有羧基和氨基时，可以利用缩合反应制备化合物(I)(其是缩合产物)。
可以使用脱水缩合剂进行缩合反应。
该反应所使用的脱水缩合剂的例子包括：N,N'-二环己基碳二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)或其盐酸盐，N,N'-羰二咪唑，1H-苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓氯化物和溴三吡咯烷基膦六氟磷酸盐等等。
根据需要，该反应可以例如在碱的存在下进行，例如1-羟基苯并三唑(HOBt)，N,N-二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，三乙胺，4-(N,N-二甲基氨基)吡啶等等。
该反应优选在已知的溶剂中进行，例如，溶剂，例如酰胺(N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮等等)；卤代烃(二氯甲烷等等)；酯(乙酸乙酯等等)；烃(环己烷，正己烷等等)；芳香烃(甲苯等等)；醚(四氢呋喃，二乙醚，二
烷和1,2-二甲氧基乙烷等等)；或腈(乙腈等等)，等等。
在该反应中，每1mol的原料化合物，化合物(V)的量通常是大约1-大约5mol，脱水缩合剂的量为大约1-大约100当量，优选1-5当量。反应温度通常是0℃-100℃，优选0℃-60℃。反应时间为大约0.1-大约100小时，优选大约0.5-大约50小时。
当化合物(I)是酰胺化合物时，化合物(I)还可以如下制备：按照已知的活化方法，将化合物(V)或化合物(IV')的羧基活化，并且使该化合物与每个具有氨基的化合物(IV')或化合物(V)反应。
作为羧基的活化方法，使用一般方法，例如，使用氯甲酸酯、新戊酰氯、2,4,6-三氯苯甲酰氯等等来制备酸酐的方法；使用亚硫酰氯、草酰氯等等来制备酰卤的方法；和使用脱水缩合剂来制备1-羟基苯并三唑或五氟苯酚等等的酯的方法，等等。
代表性的实例是制备酰卤的方法。例如，可以通过用卤化剂(例如亚硫酰氯、草酰氯等等)处理羧酸来制备酰卤，并且可以加入例如N,N-二甲基甲酰胺作为添加剂。
优选，制备酰卤的方法在已知的溶剂中进行，例如，溶剂，例如卤代烃(二氯甲烷等等)；醚(四氢呋喃，二乙醚等等)；或芳香烃(甲苯等等)等等，或不在溶剂中进行。
在该反应中，每1mol原料化合物，卤化剂的量通常是大约1-大约100当量，优选1-5当量。反应温度通常是-78℃至100℃，优选0℃至100℃。反应时间为大约0.1-大约100小时，优选大约0.5-大约50小时。
如上所述，化合物(V)的羧基激活之后，它与化合物(IV')的氨基反应，得到化合物(I)，其是酰胺化合物。或者，化合物(IV')的羧基激活之后，它与化合物(V)的氨基反应，得到化合物(I)，其是酰胺化合物。优选，该反应在已知的溶剂中进行，例如，溶剂，例如卤代烃(二氯甲烷等等)；醚(四氢呋喃，二乙醚等等)；或酰胺(N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等等)等等。
反应温度通常是-78℃至150℃，优选0℃至100℃。反应时间为大约0.1-大约100小时，优选大约0.5-大约50小时。
[步骤6]
在步骤6中，利用和步骤5一样的方法，按照已知的方法进行偶合反应、加成反应、取代反应和缩合反应等等，化合物(IIa)或(IIa”)与化合物(V)反应，获得化合物(VIa)。
例如，具体实例包括使用化合物(IIa)和化合物(V)的偶合反应。使用碱和钯试剂进行该反应。在必要时，可以使用膦配体。
钯试剂的例子包括：钯-碳，四(三苯基膦)钯(0)，二(三苯基膦)二氯化钯(II)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，反式-二氯双(三(邻甲苯基)膦)钯(II)，三氟乙酸钯(II)，醋酸钯(II)等等，优选四(三苯基膦)钯(0)等等。
碱的例子包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾等等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠等等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾等等；铯盐，例如碳酸铯等等；碱金属磷酸盐，例如磷酸三钾等等；碱金属氢化物，例如氢化钠，氢化钾等等；氨基钠；碱金属醇化物，例如甲醇钠，乙醇钠等等；胺，例如三甲胺，三乙胺，N-乙基-N-异丙基丙-2-胺，二异丙胺等等；环胺，例如吡啶，4-二甲基氨基吡啶，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等等，等等。优选碳酸钠，碳酸铯，磷酸三钾等等。
膦配体的例子包括三苯基膦，2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘，2-(二-叔丁基膦基)联苯，2-(二环己基膦基)联苯，2-(二环己基膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯，2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯，2-(二环己基膦基)-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯，1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁，三(叔丁基)膦，三环己基膦，(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)二(二苯基膦)等等。该反应在已知的溶剂中进行，例如，溶剂，例如水；醇(甲醇，乙醇等等)；醚(二乙醚，1,4-二
烷，1,2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃等等)；芳香烃(苯，甲苯，二甲苯等等)；酯(乙酸乙酯等等)；卤代烃(氯仿，二氯甲烷等等)；腈(乙腈等等)；酰胺(N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮等等)；酮(丙酮，2-丁酮等等)；亚砜(二甲亚砜等等)，等等。可以以合适的比例混合这些溶剂，或可以不使用这些溶剂。优选1,2-二甲氧基乙烷-水混合溶剂等等。
根据需要，该反应可以在例如氮气、氩气等等氛围中进行。
在该反应中，每1mol的原料化合物，使用的钯试剂为大约0.01-大约2当量，优选大约0.01-大约0.5当量，使用的碱为大约0.1-大约100当量，优选大约1-大约5当量，使用的膦配体为大约0.01-大约2当量，优选大约0.01-大约0.5当量。反应温度通常是0℃至200℃，优选50℃至150℃。反应时间为大约0.1-大约100小时，优选大约0.5-大约50小时。
[步骤7]
在步骤7中，利用和步骤3一样的方法，化合物(VIa)与化合物(III)或化合物(IIIa)反应，获得化合物(I)。
在任一步骤中，当进一步需要时，可以单独使用已知的保护反应、脱保护、偶合反应、酰化反应、烷基化反应、环烷化反应、脱羟基反应、氢化反应、氧化反应、还原反应、氟化反应、碳链扩链反应或取代基置换反应等等，或使用其两种或多种的组合形式。
下面解释合成化合物(I)的具体实例。
反应路线2
[步骤8]
在步骤8中，通过将核心中的不饱和环(Ba)还原形成饱和环(Bb)，由化合物(Ia)获得化合物(Ib)。
该还原反应的例子包括：在氢气氛围下，使用金属还原剂例如硼氢化锂、氢化锂铝等等进行的反应，使用过渡金属(钯-碳，铂-碳，氧化铂，Raney镍，铑，钌等等)进行的催化还原。这些反应当中，优选，使用过渡金属(钯-碳，氧化铂(IV)，铑)进行的催化还原反应。催化还原所使用的有机溶剂的例子包括甲醇，乙醇，叔丁醇，四氢呋喃，二乙醚，二
烷，丙酮，乙酸乙酯，乙酸，苯，甲苯，二甲苯，二甲基甲酰胺，二甲亚砜等等。优选甲醇，乙醇，四氢呋喃等等。
还原反应的反应温度通常是-20至80℃，优选大约0至大约40℃。根据需要，可以使用不小于或不超过这些温度的温度。还原反应的反应时间通常是5分钟-24小时，优选大约30分钟-12小时。根据需要，反应时间可以不少于或不超过上述反应时间。此外，根据需要，可以在增压下进行该反应。使用的压力通常是1.1-50atm，优选2-10atm。
反应路线3
[步骤9]
此外，当构成饱和环Bb的原子之一是氮原子时，即，可以获得示于式(Ic-1)、化合物(Ic-2)的结构，其中通过步骤9的烷基化、酰化、保护反应等等来改变氮原子。
在合适的溶剂中，使用合适的烷基化剂进行烷基化。烷基化剂的例子包括烷基卤(碘甲烷，碘乙烷等等)等等。
溶剂的例子包括溶剂，例如水，甲醇，乙醇，二乙醚，四氢呋喃，甲苯，乙酸乙酯，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等等。可以以合适的比例混合这些溶剂，或可以不使用这些溶剂。
此外，对该反应没有特别限制，并且还可以在合适的碱(例如，碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，叔丁醇钾，氢化钠，三乙胺，DBU，DBN(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)等等)的存在下进行。当使用碱时，优选碳酸钾，氢化钠等等。
反应温度通常是大约-30至大约150℃，优选大约-10至大约100℃。反应时间通常是大约10分钟-大约48小时，优选大约30分钟-24小时。
利用和[步骤5]的缩合反应一样的方法，进行酰化。还可以使用商购的酰氯来代替活化羧酸。
进行按照通常已知的方法，例如，描述在T.W.Greene，Protective Groupsin Organic Synthesis第三版，Wiley，New York，1999等等中的方法，进行保护反应。
[步骤10]
利用和[步骤9]的烷基化一样的方法，进行该步骤。此外，还可以在合适的溶剂中，在碱例如氢化钠等等的存在下，通过氘源例如氘、氘化甲醇等等的反应，进行氘化(R2=D)。
[步骤11]
可以利用和[步骤2]的(4)保护氨基的脱保护一样的方法，进行该步骤。
此外，当环D具有保护的羟基时，可以分别通过步骤12的脱保护、步骤13的烷基化和步骤14的芳基化，获得示于式(I-5)、化合物(I-6)、(I-7)和(I-8)的结构。在步骤14中，当环B是饱和环Bb时，有时以副产物形式获得化合物(Ib-9)。
反应路线4
[步骤12]
通过已知保护基的合适的脱保护反应，可以进行脱保护。例如，当保护基P是硅保护基例如叔丁基二甲基甲硅烷基等等时，可以使用TBAF作为脱保护试剂和具有卤素离子的试剂例如盐酸等等，进行脱保护。
该反应在已知的溶剂中进行，例如，溶剂，例如卤代烃(二氯甲烷等等)；醚(四氢呋喃，二乙醚等等)等等。
反应温度通常是-78℃至150℃，优选0℃至100℃。反应时间为大约0.1-大约100小时，优选大约0.5-大约50小时。
此外，对羟基保护基没有特别限制，只要可以容易和选择性地除去即可。例如，可以使用描述在T.W.Greene，Protective groups in Organic Synthesis第三版，Wiley，New York，1999中的那些。
[步骤13]
可以在步骤9的烷基化反应、步骤5的Mitsunobu反应等等条件下，进行步骤13。
[步骤14]
可以使用步骤5的偶合反应条件，进行步骤14。例如，用碱和铜试剂处理化合物(I-6)和芳基卤、芳基硼酸或芳基环硼氧烷(作为Ar-Y)。在必要时，可以使用配体。
该反应所使用的碱的例子包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾等等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠等等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾等等；铯盐，例如碳酸铯等等；碱金属磷酸盐，例如磷酸三钾等等；碱金属氢化物，例如氢化钠，氢化钾等等；氨基钠；碱金属醇化物，例如甲醇钠，乙醇钠等等；胺，例如三甲胺，三乙胺，N-乙基-N-异丙基丙-2-胺，二异丙胺等等；环胺，例如吡啶，4-二甲基氨基吡啶，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等等，等等。可以单独使用这些碱，或使用其两种或更多种的组合形式。
铜催化剂的例子包括碘化亚铜(copper iodide)，溴化铜(copper bromide)，氯化铜(copper acetate)，醋酸铜(copper acetate)等等。
配体的例子包括2-(二甲基氨基)乙酸，甲基吡啶酸等等。
该反应可以不在溶剂或在已知的溶剂中进行，例如，溶剂，例如水；醇(甲醇，乙醇等等)；醚(二乙醚，1,4-二
烷，1,2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃等等)；芳香烃(苯，甲苯，二甲苯等等)；酯(乙酸乙酯等等)；卤代烃(氯仿，二氯甲烷等等)；腈(乙腈等等)；酰胺(N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮等等)；酮(丙酮，2-丁酮等等)；亚砜(二甲亚砜等等)，等等。可以单独使用这些溶剂，或使用这些溶剂的合适比例的混合物。
在该反应中，根据需要，可以加入分子筛。
根据需要，该反应可以在微波辐射下进行。
根据需要，该反应可以在例如氮气、氩气等等氛围中进行。
在该反应中，每1mol的原料化合物，芳基卤、芳基硼酸或芳基环硼氧烷通常使用大约0.3-大约10mol，优选大约1-大约5mol，碱的量通常是大约0.1-大约100当量，优选大约1-大约5当量，铜试剂的量为大约0.01-大约5当量，优选大约0.01-大约2当量，配体的量通常是大约0.01-大约5当量，优选大约0.01-大约2当量。反应温度通常是0℃至200℃，优选20℃至150℃。反应时间为大约0.1-大约100小时，优选大约0.5-大约50小时。
尤其是，当步骤14中的Ar-Y的Y是氟原子或氯原子时，可以在适合于化合物(I-6)的溶剂中进行该步骤。在该反应中，可以根据需要使用碱。
溶剂的例子包括四氢呋喃，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等等。优选N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等等。可以单独使用这些溶剂，或使用这些溶剂的合适比例的混合物。
碱的例子包括碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢化钠，三乙胺等等。
根据需要，该反应可以在微波辐射下进行。
根据需要，该反应可以在例如氮气、氩气等等氛围中进行。
在该反应中，每1mol的原料化合物，通常使用大约0.3-大约10mol的Ar-Y，优选大约1-大约5mol，碱的数量通常是大约0.1-大约100当量，优选大约1-大约5当量。反应温度通常是0℃至200℃，优选20℃至150℃。反应时间为大约0.1-大约100小时，优选大约0.5-大约50小时。
在步骤14中，当环D具有卤素原子例如溴原子等等作为X时，可以使用Ar-OH作为Ar-Y，产生式(I-10)、化合物(I-8)所示的结构。
通过步骤18的偶合反应，可以由化合物(I-10)和(I-12)、芳基硼酸和芳基硼酸酯或化合物(I-13)和(I-14)和芳基卤合成化合物(I-15)。可以分别通过步骤15-步骤17，合成化合物(I-12)、(I-13)和(I-14)。
反应路线5
[步骤15]
当环D具有羟基时，可以在合适的溶剂中，使用针对化合物(I-6)的三氟甲磺酰化试剂，获得化合物(I-12)。在这种情况下，也加入可以合适的碱。
三氟甲磺酰化试剂的例子包括三氟甲磺酰氯，三氟甲磺酸酐等等。
碱的例子包括三乙胺，吡啶，碳酸钾等等。
溶剂的例子包括四氢呋喃，乙腈，乙酸乙酯等等。
[步骤16]
当环D具有卤素原子时，在金属催化剂的存在下，在合适的溶剂中，可以针对化合物(I-10)使用硼酸酯，获得化合物(I-13)。在这种情况下，也加入可以合适的碱。可以在该反应期间制备化合物(I-14)。此外，可以将分离的化合物(I-13)水解，获得化合物(I-14)。
硼酸酯的例子包括4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷等等。
碱的例子包括三乙胺，吡啶，碳酸钾，碳酸铯等等。
金属催化剂的例子包括三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)等等。
溶剂的例子包括1,2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃，乙腈，乙酸乙酯，N,N-二甲基甲酰胺等等。
[步骤17]
当环D具有保护的硼原子时，可以通过化合物(I-11)的脱保护，获得化合物(I-14)。保护基的例子包括1,8-二氨基萘等等。在这种情况下，可以在合适的溶剂中使用酸来进行脱保护。
酸的例子包括盐酸等等，溶剂的例子包括四氢呋喃等等。
[步骤18]
在步骤18中，可以使用与偶合反应类似的方法，在步骤6中对化合物(I-10)、(I-12)、(I-13)或(I-14)使用钯试剂，获得化合物(I-15)。
此外，当环D具有保护的氮原子时，可以分别通过步骤19的脱保护和步骤20的烷基化，获得式(I-16)、化合物(I-17)和(I-18)所示的结构。
反应路线6
[步骤19]
可以利用和步骤2的(4)保护氨基的脱保护一样的方法，进行步骤19。
[步骤20]
可以利用和步骤9的烷基化方法一样的方法，进行步骤20。
上述步骤9-步骤20还可以在反应路线1中用于化合物(VIa)，而后可以按照步骤7和步骤8获得化合物(I)和(Ib)。
例如，可以对化合物(VIa-19)使用步骤14和步骤7，制备化合物(I-8)。此外，当化合物(I-8)的环B是环Ba时，还可以进一步进行步骤8，制备化合物(Ib-8)。
反应路线7
在反应路线1中，化合物(IIa)、(IIa')、(IIa”)和(VIa)的氨基可以是卤素原子，并且相应的卤素原子可以在任何步骤中转变为氨基。
例如，如下式所示，除了反应路线1所示之外，还可以对化合物(VIa-23)(通过对化合物(IIa'-21)使用步骤2、而后对化合物(IIa”-22)使用步骤6所获得)使用步骤21，制备化合物(VIa)。
反应路线8
[步骤21]
可以利用和步骤5所描述的偶合反应一样的方法，使用氨基源例如1,1-二苯甲亚胺等等，进行步骤21。
对于该反应所使用的碱，可以提及叔丁醇钠等等，对于钯试剂，可以提及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等等，对于配体，可以提及2,2'-二(二苯基膦基)-1,1’-联萘等等，对于溶剂，可以提及甲苯等等。
当1,1-二苯甲亚胺用作氨基来时，偶合反应之后，需要进行步骤2所描述的(4)保护氨基的脱保护。
除了反应路线1所示途径之外，化合物(IIa”)还可以利用其它途径制备。化合物(IIa)，其中X=H即化合物(IIa-24)，对其进行步骤9所描述的保护反应，得到化合物(IIa-25)。
[步骤22]
然后，官能化的化合物(IIa”)可以在步骤22中通过与碱和合适的官能化试剂的反应来制备。在这种情况下，可以加入合适的添加剂。
反应路线9
例如，当R'=B(OH)2时，对于碱，可以提及正丁基锂等等，对于官能化试剂，可以提及硼酸三异丙基酯，对于添加剂，可以提及N,N,N',N'-四甲基乙二胺等等，对于溶剂，可以提及四氢呋喃等等。然后,需要进行步骤2所描述的(4)保护氨基的脱保护。在该反应期间，可以进行脱保护。
使用由此制备的化合物(IIa”)，可以通过例如步骤14和步骤7来制备化合物(I)。或者，还可以使用化合物(IIa”)，通过步骤6、步骤14和步骤7来制备化合物(I-8)。
在上述反应路线1-9中，在具有环A、环B和环D的化合物中，当环B是环Bb、与环D键合的环B的碳原子具有氢原子时，可以在使用该化合物的步骤中获得副产物，在该副产物中，与环D键合的环B的碳原子被羟基化。其一个实例是步骤11的副产物(Ib-9)。
没有在每个反应路线中都表示了副产物。
在上述反应路线1-9中，在具有环B和环A的化合物中，当环B是环Ba时，可以进行步骤8，在此阶段，环Ba转变为环Bb。
在上述步骤中使用的反应物(芳基硼酸，芳基卤等等)可以是商购产品，或还可以利用已知的方法或与其类似的方法制备。芳基卤(V-29)、芳基硼酸(V-30)和芳基硼酸酯(V-31)还可以利用下列方法制备。
反应路线10
芳基卤衍生物(V-29)可以如下制备：利用和步骤14一样的方法，使用具有相同或不同的两个卤素原子的化合物(V-28)和Ar-Y(其中Y是羟基)，或具有卤素原子和羟基的化合物(V-28)和Ar-Y(其中Y是卤素原子)。然后，可以进行步骤16，制备芳基硼酸(V-30)或芳基硼酸酯(V-31)。
也可以利用已知的方法或与其类似的方法，光学拆分化合物(I)或中间体，得到化合物(I)的旋光体或中间体的旋光体。对于光学拆分的方法，可以提及本身已知的方法，例如，分级重结晶、手性柱方法、非对映体方法等等。在“分级重结晶”中，由消旋体和旋光性化合物[例如，(+)-扁桃酸，(-)-扁桃酸，(+)-酒石酸，(-)-酒石酸，(+)-1-苯乙胺，(-)-1-苯乙胺，辛可宁，(-)-金鸡纳定，番木鳖碱等等]形成盐，通过分级重结晶等等将其分离，当需要时，进行中和步骤，得到游离旋光异构体。在“手性柱方法”中，对消旋体或其盐进行旋光异构体的柱分离(手性柱)。例如，在液相色谱中，将消旋体加入到手性柱例如ENANTIO-OVM(TOSO生产)或DAICEL生产的CHIRAL系列等等中，用水、缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲剂)、有机溶剂(例如，己烷，乙醇，甲醇，异丙醇，乙腈，三氟乙酸，二乙胺，三乙胺等等)或其混合溶剂进行展开，分离旋光异构体。例如，在气相色谱中，手性柱例如CP-Chirasil-DeX CB(GLSciences Inc.生产)等等用于进行分离。在“非对映体方法”中，消旋体和光学活性试剂反应，得到非对映体混合物，然后进行一般分离方法(例如，分级重结晶，色谱方法等等)，得到一种非对映体，并进行化学反应(例如，酸水解，碱水解，氢解等等)，分离光学活性试剂部分，由此获得目标旋光异构体。“光学活性的试剂”的例子包括：光学活性的有机酸，例如MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸]，(-)-薄荷基氧基乙酸等等；光学活性的烷氧基甲基卤，例如(1R-内型)-2-(氯甲氧基)-1,3,3-三甲基二环[2.2.1]庚烷等等，等等。
例如，可以利用一般分离方法，例如重结晶、蒸馏、色谱等等，分离和纯化上述方法获得的化合物(I)或其中间体。当以游离化合物形式获得化合物(I)时，可以利用本身已知的方法或与其类似的方法(例如，中和等等)，将其转变为盐。当获得盐形式的化合物(I)时，可以利用本身已知的方法或与其类似的方法，将其转变为游离形式或其它盐。
对于化合物(I)或其中间体的盐，可以使用药理学可接受的盐等等。例如，使用与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐等等。与无机碱形成的盐的优选例子包括：碱金属盐，例如钠盐，钾盐等等，碱土金属盐，例如钙盐，镁盐等等，铝盐，铵盐等等。与有机碱形成的盐的优选例子包括与下列形成的盐：三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，2,6-二甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，环己胺，二环己基胺，N,N'-二苄基乙二胺等等。与无机酸形成的盐的优选例子包括与下列形成的盐：盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等等。与有机酸形成的盐的优选例子包括与下列形成的盐：甲酸，乙酸，三氟乙酸，苯二酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，枸橼酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等等。与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列形成的盐：精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸等等。与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列形成的盐：门冬氨酸，谷氨酸等等。这些当中，优选可药用盐。当化合物(I)或中间体具有碱性官能团时，其实例包括与下列形成的盐：无机酸，例如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等等，和与下列形成的盐：有机酸，例如乙酸，苯二酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，枸橼酸，琥珀酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等等。当化合物(I)或中间体具有酸性官能团时，其实例包括：碱金属盐，例如钠盐，钾盐等等，碱土金属盐，例如钙盐，镁盐等等，铵盐等等。
当化合物(I)包括异构体时，可以利用本身已知的合成方法和分离方法(浓缩，溶剂萃取，柱色谱，重结晶等等)，以单一产物形式获得这种异构体。
本发明的化合物用作预防或治疗哺乳动物(例如，小鼠，大鼠，仓鼠，兔，猫，狗，牛，羊，猴子，人等等)的疾病的药剂，例如
(1)精神疾病[例如，抑郁症，重度抑郁症，双相抑郁症，精神抑郁障碍，情绪障碍(季节性情感障碍等等)，复发性的抑郁症，产后抑郁症，精神紧张障碍，抑郁症状，躁狂症，焦虑症，广泛性焦虑症，焦虑症综合征，恐慌障碍，恐惧症，社交恐惧症，社交焦虑症，强迫性障碍，外伤后的应激反应综合症，创伤后精神紧张性障碍，妥瑞症，孤独症，适应障碍，双相性精神障碍，神经症，精神分裂症(例如，阳性症状，阴性症状，认知功能障碍)，神经症，慢性疲劳综合症，焦虑性神经症，强制性神经症，恐慌障碍，癫痫，焦虑症，忧虑性精神状态，情感异常，循环性精神病，神经异常兴奋，晕厥，成瘾性，低性欲冲动，注意力缺陷多动障碍(ADHD)，重型精神病性抑郁症，难治疗的重度抑郁症，难治性抑郁症]，
(2)神经变性疾病[例如，阿尔茨海默病，阿尔海默氏型老年痴呆，帕金森氏症，亨廷顿舞蹈病，多梗塞性痴呆，额颞痴呆，帕金森类型的额颞痴呆，渐进性的核上性麻痹，Pick's综合症，Niemann-Pick综合症，皮质基底核退化症，Down's疾病，脉管痴呆，脑炎后震颤麻痹，Lewy体痴呆，HIV痴呆，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，运动原神经形成疾病(MND)，克-雅病或朊病毒疾病，脑性麻痹，渐进性的核上性麻痹，多发性脑硬化]，
(3)年龄相关的认知能力记忆障碍[例如，年龄相关的记忆障碍，老年痴呆]
(4)睡眠障碍[例如，内因性睡眠障碍(例如，精神生理性失眠等等)，外因性睡眠障碍，生理节奏障碍(例如，时区改变综合症(时差综合症)，换班工作睡眠障碍，不规律的睡醒型态，睡眠相位后移，睡眠相位提前综合症，非24小时睡眠-醒觉等等)，深眠状态，与内在医学或精神病症(例如，慢性阻塞性肺疾病，阿尔茨海默病，帕金森氏症，脑血管痴呆，精神分裂症，抑郁症，焦虑性神经症)相关的睡眠障碍，应激性失眠，失眠，失眠症患者的神经症，睡眠无呼吸综合症]，
(5)由麻醉剂、创伤疾病或神经变性疾病所引起的呼吸抑制，
(6)创伤性脑损伤，神经病患者厌食症，进食障碍，神经性厌食症，食欲亢进，其它进食障碍，酒精依赖，酒精滥用，酒精性健忘症，酒精性的偏执狂，酒精偏爱，酒精戒除，酒精中毒性精神病，酒精中毒，酒精性猜忌，酒狂，酒精依赖性精神错乱，酒精中毒性精神病，嗜药癖，药物恐怖，药物癖，药物戒除，偏头痛，应激反应性头痛，肌紧张性头痛，糖尿病性神经病变，肥胖症，糖尿病，筋转，Meniere's疾病，自主神经系统性运动失调，脱发，青光眼，高血压症，心脏病，心动过速，心力衰竭，换气过度，支气管性哮喘，呼吸暂停，婴儿猝亡综合征，炎性疾病，过敏性疾病，阳萎，更年期障碍，不孕，癌症，由HIV感染所引起的免疫缺陷综合症，由应激反应所引起的免疫缺陷综合症，脑脊髓膜炎，肢端肥大症，失禁，代谢性综合症，骨质疏松症，消化性溃疡，过敏性肠综合症，炎症性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，应激反应性胃肠机能紊乱，神经性呕吐，消化性溃疡，腹泻，便秘，手术后肠梗阻，应激反应性胃肠机能紊乱，等等。
因为本发明的化合物具有优良的AMPA受体增效作用，所以，期望它可以为上述疾病提供优良的预防或治疗效果。
可以利用和涵盖化合物(I)的化合物(I')一样的方法，使用化合物(I')的前体药物。化合物(I')的前体药物是指：在生物体中，在生理条件下，由于酶、胃酸等等而反应转变为化合物(I')的化合物，即，通过氧化、还原、水解(根据酶)等等而转变为化合物(I')的化合物；由于胃酸而水解转变为化合物(I')的化合物，等等。
化合物(I')的前体药物可以是化合物(I')的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化所获得的化合物(例如，使化合物(I')的氨基二十酰基化、丙氨酰化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化和叔丁基化所获得的化合物，等等)；使化合物(I')的羟基进行酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化所获得的化合物(例如，使化合物(I')的羟基进行乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、延胡索酰化、丙氨酰化、二甲基氨基甲基羰基化所获得的化合物，等等)；使化合物(I')的羧基进行酯化或酰胺化所获得的化合物(例如，使化合物(I')的羧基进行乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化和甲酰胺化所获得的化合物，等等)等等。这些化合物中的任一个化合物可以利用本身已知的方法、由化合物(I')来制备。化合物(I')的前体药物也可以是在生理条件下能够转变为化合物(I')的化合物，例如，描述在下列中的那些：IYAKUHIN noKAIHATSU(Development of Pharmaceuticals),Vol.7(Design of Molecules),p.163-198(HIROKAWA SHOTEN)。
因为本发明的化合物具有优异的体内动力学(例如，血浆药物半衰期，脑转移，代谢稳定性)、显示低毒性(例如，就急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏中毒、药物相互作用、致癌性等等而言，其是更优良的药物)，所以，可以直接作为药物或以含有可药用载体的药物组合物等等形式安全地口服或胃肠外给予哺乳动物(例如，人，猴子，牛，马，猪，小鼠，大鼠，仓鼠，兔，猫，狗，羊，山羊等等)。“肠胃外”包括静脉内，肌内，皮下，器官内，鼻内，皮内，滴剂，脑内，直肠，阴道，腹膜内，瘤体内，肿瘤近端给药，直接给予病变，等等。
尽管本发明化合物的日剂量根据给药途径、症状等等而变化，但日剂量是，例如，0.001-1000mg/kg体重，优选0.01-100mg/kg体重，更优选0.1-10mg/kg体重，例如，口服给予精神分裂症患者(成年人，体重40-80kg，例如，60kg)。该剂量可以在一天内分为一至三个部分给予。
含有本发明化合物的药物可以单独使用，或以药物组合物形式使用，这种药物组合物是按照本身已知的方法(作为药物制剂的制备方法)(例如，描述在Japanese Pharmacopoeia等等中的方法)、通过本发明化合物与可药用载体混合来制备的。含有本发明化合物的药物可以安全地以下列形式给予：口服或胃肠外形式(例如，静脉内，肌内，皮下，器官内，鼻内，皮内，滴剂，脑内，直肠，阴道，腹膜内，病变等等)形式，例如，片剂(包括糖衣片剂，膜包衣片剂，舌下片剂，口服可分解的片剂，颊含片等等)，丸剂，粉剂，颗粒剂，胶囊剂(包括软胶囊，微囊)，锭剂，糖浆剂，液剂，乳剂，混悬剂，控制释放制剂(例如，瞬时释放制剂，缓释制剂，缓释微囊)，气雾剂，膜(例如，口服可分解的膜，口腔粘膜的粘附膜)，针剂(例如，皮下注射，静脉注射，肌内注射，腹膜内注射)，静脉输液，透皮吸收制剂，软膏剂，洗剂，粘附剂，栓剂(例如，直肠栓剂，阴道栓剂)，颗粒剂，鼻制剂，肺制剂备(吸入剂)，滴眼剂等等。
对于上述“药理学可接受的载体”，使用许多通常用作制剂的起始原料的有机或无机载体。例如，对于固体制剂来说，使用赋形剂、润滑剂、结合剂、崩解剂等等，对于液体制剂来说，使用溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、抚慰剂等等。在必要时，也可以使用制剂的添加剂，例如防腐剂，抗氧化剂，着色剂，甜味剂等等。
赋形剂的例子包括：乳糖，白糖，D-甘露糖醇，淀粉，玉米淀粉，结晶纤维素，轻质二氧化硅等等。
润滑剂的例子包括：硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石粉，胶态二氧化硅等等。
胶结剂的例子包括：结晶纤维素，白糖，D-甘露糖醇，糊精，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，蔗糖，凝胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠等等。
崩解剂的例子包括淀粉，羧甲纤维素，羧甲纤维素钙，羧甲淀粉钠，L-羟丙基纤维素等等。
溶剂的例子包括：注射用水，酒精，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油，玉米油，橄榄油等等。
增溶剂的例子包括聚乙二醇，丙二醇，D-甘露糖醇，苯甲酸苄酯，乙醇，三氨基甲烷，胆固醇，三乙醇胺，碳酸钠，枸橼酸钠等等。
悬浮剂的例子包括：表面活化剂，例如硬脂酰三乙醇胺，月桂基磺酸钠，月桂基氨丙醇酸，磷脂酰胆碱，苯扎氯铵，苄索氯铵，单硬脂酸甘油酯等等；亲水性聚合物，例如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素等等；等等。
等渗剂的例子包括：葡萄糖，山梨糖醇，氯化钠，丙三醇，D-甘露糖醇等等。
缓冲剂的例子包括：缓冲溶液，例如磷酸盐，乙酸盐，碳酸盐，柠檬酸盐等等。
抚慰剂的例子包括苯甲醇等等。
防腐剂的例子包括：对氧基苯甲酸酯，氯丁醇，苯甲醇，苯乙醇，脱氢乙酸，山梨酸等等。
抗氧化剂的例子包括亚硫酸盐，抗环血酸，α-生育酚等等。
尽管药物组合物根据剂型、给药方法、载体等等而变化，但可以如下制备组合物：按照常规方法，通常加入制剂总量的0.01-100%(w/w)(优选0.1-95%(w/w))比例的本发明化合物。
本发明的化合物可以与其它活性组分(在下文缩写为并用药物)联合使用。
对于并用药物，例如，可以提及下列并用药物：.
苯并二氮杂卓(利眠宁，地西泮，钾氯拉卓酸，氯羟安定，氯硝西泮，阿普唑仑等等)，L型钙通道抑制剂(普加巴林等等)，三环或四环抗抑郁剂(盐酸丙咪嗪，盐酸阿米替林，盐酸地昔帕明，盐酸氯米帕明等等)，选择性的血清素再摄取抑制剂(马来酸氟戊肟胺，盐酸氟西汀，西酞普兰溴酸氢盐，盐酸舍曲林，盐酸帕罗西汀，草酸艾司西酞普兰等等)，血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(盐酸文拉法新，盐酸度洛西汀，盐酸去甲文拉法辛等等)，去甲肾上腺素再摄取抑制剂(甲磺酸瑞波西汀等等)，去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(盐酸安非他酮等等)，米尔塔扎平，盐酸曲唑酮，盐酸奈法唑酮，盐酸安非他酮，马来酸司普替林，5-HT1A激动剂(盐酸丁螺环酮，柠檬酸坦度螺酮，盐酸奥莫佐坦(osemozotan)等等)，5-HT3拮抗剂(氰美马嗪等等)，心脏非选择性β抑制剂(盐酸普奈洛尔，盐酸心得平等等)，组胺H1拮抗剂(盐酸羟嗪等等)，治疗精神分裂症的药物(氯丙嗪，氟哌丁苯，舒必利，氯氮平，盐酸三氟拉嗪，盐酸氟奋乃静，奥氮平，延胡索酸喹硫平，利培酮，阿立哌唑等等)，CRF拮抗剂，其它抗焦虑药物(安宁等等)，速激肽拮抗剂(MK-869，沙瑞度坦等等)，作用于代谢型谷氨酸受体的药物，CCK拮抗剂，β3肾上腺素拮抗剂(盐酸阿米贝隆(amibegron)等等)，GAT-1抑制剂(盐酸噻加宾等等)，N型钙通道抑制剂，碳酸酐酶II抑制剂，NMDA甘氨酸位点激动剂，NMDA拮抗剂(美金胺(Memantine)等等)，边缘型苯并二氮杂卓受体激动剂，升压素拮抗剂，升压素V1b拮抗剂，升压素V1a拮抗剂，磷酸二酯酶抑制剂，阿片样物质拮抗剂，阿片样物质激动剂，尿苷，烟酸受体激动剂，甲状腺激素(T3，T4)，促甲状腺激素，TRH，MAO抑制剂(硫酸苯乙基肼，反苯环丙胺硫酸盐，吗氯贝胺等等)，5-HT2A拮抗剂，5-HT2A反向激动剂，COMT抑制剂(恩他卡朋等等)，双相性精神障碍的治疗药物(碳酸锂，丙戊酸钠，乐命达，利鲁唑(riluzole)，非尔氨酯等等)，大麻素CB1拮抗剂(利莫那班等等)，FAAH抑制剂，钠通道抑制剂，抗ADHD药物(盐酸哌醛甲酯，盐酸去氧麻黄碱等等)，治疗酒精依赖的药物，孤独症的治疗药物，慢性疲劳综合症的治疗药物，痉挛的治疗药物，肌纤维痛综合症的治疗药物，头痛的治疗药物，失眠的治疗药物(依替唑仑，佐匹克隆，三唑仑，唑吡坦，瑞美替昂(ramelteon)，茚地普隆(indiplon)等等)，戒烟的治疗药物，重症肌无力的治疗药物，脑梗塞的治疗药物，躁狂症的治疗药物，嗜睡的治疗药物，疼痛的治疗药物，情绪不良的治疗药物，自主神经失衡的治疗药物，男性和女性性功能障碍的治疗药物，偏头痛的治疗药物，病态赌博的治疗药物，多动腿综合症的治疗药物，物质成瘾性的治疗药物，酒精相关疾病的治疗药物，过敏性肠综合症的治疗药物，阿尔茨海默病的治疗药物(多奈哌齐，加兰他敏，美金胺(Memantine)等等)，帕金森氏症的治疗药物，ALS的治疗药物(利鲁唑(riluzole)等等，神经营养因子等等)，脂质异常的治疗药物(例如，胆固醇降低药剂)(他汀(statin)系列(普伐他汀钠，阿托伐他汀(atrovastatin)，西伐他汀，罗苏伐他汀等等)，贝特类(氯贝特等等)，角鲨烯合成酶抑制剂)，异常行为的治疗药物或由于痴呆造成的漂泊狂的抑制剂(镇静剂，抗焦虑药物等等)，细胞程序死亡抑制剂，抗肥胖药物，糖尿病的治疗药物，高血压症的治疗药物，低血压的治疗药物，风湿病的治疗药物(DMARD)，抗癌症药剂，甲状旁腺的治疗药物(PTH)，钙受体拮抗剂，性激素或其衍生物(黄体酮，雌二醇，苯甲雌二醇等等)，神经元分化增效剂，神经再生增效剂，非甾体抗炎症药物(美洛昔康，替诺昔康，消炎痛，布洛芬，西乐葆，罗非考昔，阿司匹林，消炎痛等等)，甾体(地塞米松，醋酸可的松等等)，抗细胞素药物(TNF抑制剂，MAP激酶抑制剂等等)，抗体药物，核酸或核酸衍生物，适体药物
等等。
本发明化合物与并用药物的联用形式具有优良的效果，例如
(1)与单独给予本发明化合物或并用药物相比较，可以降低剂量，
(2)可以按照患者的病症(轻微情况、严重情况等等)选择并用药物，
(3)通过选择具有不同于本发明化合物的作用和机理的并用药物，可以设定更长的疗程，
(4)通过选择具有不同于本发明化合物的作用和机理的并用药物，可以设计持续治疗效果，
(5)通过联合使用本发明化合物和并用药物等等，可以实现协同效果。
本发明化合物和并用药物的联合使用被称为“本发明的组合药物”。
当使用本发明的组合药物时，对本发明化合物和并用药物的给予时间没有限制，本发明化合物或其药物组合物和并用药物或其药物组合物可以同时给予患者，或可以在不同的时间给予。可以按照临床上使用的剂量来确定并用药物的剂量，并且可以根据给药患者、给药途径、疾病、联用药等等来恰当地选择。
对本发明的组合药物的给药模式没有特别限制，只要本发明的化合物和并用药物在给药过程中能够联合给药即可。这种给药模式的例子包括下列模式∶
(1)给予同时加工本发明化合物和并用药物所获得的单独制剂，(2)通过相同给药途径同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(3)以交错方式通过相同给药途径给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(4)通过不同给药途径同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(5)以交错方式通过不同给药途径给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂(例如，按照本发明化合物和并用药物的次序给药，或按照反顺序给药)，等等。
本发明的联用药具有低毒，例如，按照本身已知的方法，将本发明的化合物或(和)上述并用药物与药理学可接受的载体混合，得到药物组合物，例如，片剂(包括糖衣片剂，膜包衣片剂)，粉剂，颗粒剂，胶囊剂(包括软胶囊)，液剂，针剂，栓剂，持续释放药剂等等，可以安全地口服或胃肠外给药(例如，给予至局部、直肠、静脉等等)。可以静脉内、肌肉内、皮下或器官内给予针剂，或直接给予至病变处。
对于制备本发明的组合药物所使用的药理学可接受的载体，可以提及许多通常用作制剂材料的有机或无机载体物质。例如，对于固体制剂，可以使用赋形剂、润滑剂、结合剂和崩解剂。对于液体药剂，可以使用溶剂、增溶剂、悬浮剂，等渗剂、缓冲剂和抚慰剂等等。在必要时，还可以酌情使用合适数量的添加剂，例如防腐剂，抗氧化剂，着色剂，甜味剂，吸附剂，湿润剂等等。
赋形剂的例子包括：乳糖，白糖，D-甘露糖醇，淀粉，玉米淀粉，结晶纤维素，轻质无水硅酸等等。
润滑剂的例子包括：硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石粉，胶态二氧化硅等等。
胶结剂的例子包括：结晶纤维素，白糖，D-甘露糖醇，糊精，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，蔗糖，凝胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠等等。
崩解剂的例子包括淀粉，羧甲纤维素，羧甲纤维素钙，羧甲淀粉钠，L-羟丙基纤维素等等。
溶剂的例子包括：注射用水，酒精，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油，玉米油，橄榄油等等。
增溶剂的例子包括聚乙二醇，丙二醇，D-甘露糖醇，苯甲酸苄酯，乙醇，三氨基甲烷，胆固醇，三乙醇胺，碳酸钠，枸橼酸钠等等。
悬浮剂的例子包括：表面活化剂，例如硬脂酰三乙醇胺，月桂基磺酸钠，月桂基氨丙醇酸，磷脂酰胆碱，苯扎氯铵，苄索氯铵，单硬脂酸甘油酯等等；亲水性聚合物，例如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素等等；等等。
等渗剂的例子包括：葡萄糖，山梨糖醇，氯化钠，丙三醇，D-甘露糖醇等等。
缓冲剂的例子包括：缓冲溶液，例如磷酸盐，乙酸盐，碳酸盐，柠檬酸盐等等。
抚慰剂的例子包括苯甲醇等等。
防腐剂的例子包括：对氧基苯甲酸酯，氯丁醇，苯甲醇，苯乙醇，脱氢乙酸，山梨酸等等。
抗氧化剂的例子包括亚硫酸盐，抗环血酸，(-生育酚等等。
可以根据给药患者、给药途径、疾病等等，恰当地选择本发明化合物与并用药物在本发明的组合药物中的配比。
例如，本发明化合物在本发明的组合药物中的含量根据制剂形式而变化，并且基于整个制剂，通常为大约0.01至100wt%，优选大约0.1至50wt%，进一步优选大约0.5至20wt%。
尽管并用药物在本发明的组合药物中的含量根据制剂形式而变化，但基于整个制剂，通常为大约0.01至100wt%，优选大约0.1至50wt%，进一步优选大约0.5至20wt%。
尽管添加剂例如载体等等在本发明的组合药物中的含量根据制剂形式而变化，但基于整个制剂，通常为大约1至99.99wt%，优选大约10至90wt%。
对于本发明化合物和并用药物分别的制剂，可以使用类似的含量。
实施例
下面参照参考实施例、实施例、实验实施例和制剂实施例来详细说明本发明，但不应该将其看作是限制性的，可以在本发明范围内改变本发明。
在下面的实施例中，“室温”通常表示大约10℃至大约35℃。混合溶剂的比例表示体积混合比例，除非另作说明。除非另作说明，否则，%表示wt%。
在硅胶柱色谱中，碱性NH是指使用氨基丙基硅烷结合的硅胶。洗脱溶剂的比例是体积混合比例，除非另作说明。
在下面的参考实施例和实施例中，使用下列缩写。
mp∶熔点
DMF∶N,N-二甲基甲酰胺
THF∶四氢呋喃
EDCI∶1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
DMSO∶二甲亚砜
HOBt∶1-羟基苯并三唑
DIEA∶N,N-二异丙基乙胺
DEAD∶偶氮二羧酸二乙基酯
IPE∶二异丙醚
aq.∶水溶液
TEA∶三乙胺
sat.∶饱和
4A MS∶4埃分子筛
DME∶1,2-二甲氧基乙烷
Pd(dppf)Cl2∶[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
NaH∶氢化钠
BSA∶牛血清白蛋白
EDTA∶乙二胺四乙酸
HBSS∶Hanks'平衡盐液
HEPES∶2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸
HMPA∶六甲基磷酰三胺
D-MEM∶Dulbecco's改进的Eagle培养基
N∶当量浓度
%wet∶湿重
利用Fourier变换类型NMR，测定1H-NMR(质子核磁共振波谱)。使用ACD/SpecManager(商标名)等等进行分析。不描述很轻的质子(羟基、氨基、氯化氢、溴化氢等等)的峰。此外，不描述与水、氘化溶剂或其它溶剂的信号相配的峰。
对于1H NMR的测量结果的表示方法，使用下列缩写。
s∶单峰，d∶双峰，dd∶双二重峰，dt∶双三重峰，t∶三重峰，q∶四重峰，dq∶双四重峰，m∶多重峰，brs∶宽单峰，spt∶七重峰，quin∶五重峰，sxt∶六重峰，J∶偶合常数，Hz∶赫兹
利用LC/MS(液相色谱质谱仪)测定MS(质谱)。对于电离法，使用气压流电离(API)方法。API方法包括：ESI(电喷射离子化)方法，APCI(大气压化学电离)方法和ESI+APCI混合离子模式方法。
数据表示那些实测值。通常，可以观察到分子离子峰；然而，在某些情况下不能观察到分子离子峰。在化合物具有叔丁氧羰基(-Boc)的情况下，可以以碎片离子形式观察到除去叔丁氧羰基或叔丁基之后的峰。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。此外，可以描述同位素的多个分子离子峰。
对于元素分析值(Anal.)，描述了那些计算值(Calcd)和那些实测值(Found)。
当进行制备性HPLC纯化并且描述成C18时，使用十八烷基结合的硅胶柱。
实施例1
N-[4-(1-甲基丙基)苯基]-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-甲酰胺2,2-二氧化物
A)3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-羧酸甲酯2,2-二氧化物
在冰冷却下，向氢化钠(60%，2.0g)的无水THF(100mL)悬浮液中加入3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯(1.53g)和2-氯乙磺酰氯(2.1mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入2-氯乙磺酰氯(2.1mL)，并将该混合物在室温下搅拌3天。加入2-氯乙磺酰氯(2.1mL)，并将该混合物在室温下搅拌3天。在冰冷却下，将该反应混合物逐滴加入到碳酸氢钠(15.1g)水溶液(400mL)中，并将该混合物在相同温度下搅拌1小时。过滤收集沉淀，用水和少量的甲醇依次洗涤，干燥，得到标题化合物(1.62g)浅黄色固体。
MS(ESI+),实测值：244.1。
B)N-[4-(1-甲基丙基)苯基]-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-甲酰胺2,2-二氧化物
向3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-羧酸甲酯2,2-二氧化物(1.58g)的甲醇(13mL)悬浮液中加入1N氢氧化钠水溶液(13mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入1N盐酸(13.2mL)，并减压蒸发甲醇。过滤收集沉淀，用水和甲醇依次洗涤，干燥，得到褐色固体(866mg)。将获得的固体(734mg)溶于DMF(20mL)中，加入4-仲丁基苯胺(0.70mL)、HOBt(686mg)和EDCIHCl(859mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用5%碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，用含有乙醇的水重结晶，得到标题化合物(332mg)浅黄色晶体。
实施例2
7-甲基-N-[4-(1-甲基丙基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-甲酰胺2,2-二氧化物
A)2-氨基-5-甲基吡啶-3-腈
向2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶(3.74g)的DMF(30mL)溶液中加入氰化铜(I)(4.48g)，并将该混合物在微波辐射下、在180℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入乙酸乙酯和水，加入1N氢氧化钠水溶液(50mL)，并搅拌该混合物。通过硅藻土(celite)滤出不溶性物质。分离水层和有机层，并用乙酸乙酯萃取水层。收集萃取物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(357mg)无色固体。
MS(ESI+),实测值：134.1。
B)2-氨基-5-甲基吡啶-3-羧酸乙酯
向2-氨基-5-甲基吡啶-3-腈(353mg)的乙醇(10mL)溶液中加入浓硫酸(5mL)，并将该混合物在80℃下搅拌4小时。在冰冷却下，在搅拌下，将该反应混合物逐滴加入到碳酸钠(10.6g)、水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)的混合物中。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(373mg)无色固体。
MS(ESI+),实测值：181.1。
C)7-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-羧酸乙酯2,2-二氧化物
向2-氨基-5-甲基吡啶-3-羧酸乙酯(368mg)的DMF(20mL)溶液中加入吡啶(0.66mL)和2-氯乙磺酰氯(0.32mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入水(50mL)和碳酸钠(1g)，将氯化钠饱和，并将该混合物用乙酸乙酯萃取3次。收集萃取物，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱(甲醇/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(111mg)褐色固体。
MS(ESI+),实测值：271.1。
D)7-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-羧酸2,2-二氧化物
向7-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-羧酸乙酯2,2-二氧化物(106mg)的甲醇(1mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(1mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入1N盐酸(1.05mL)和水(1mL)，并过滤收集得到的沉淀，依次用水和少量的THF洗涤，干燥，得到标题化合物(79mg)浅黄色固体。
MS(ESI+),实测值：243.1。
E)7-甲基-N-[4-(1-甲基丙基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-甲酰胺2,2-二氧化物
向7-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-羧酸2,2-二氧化物(76mg)的DMF(3mL)悬浮液中加入4-仲丁基苯胺(0.069mL)、HOBt(67mg)和EDCIHCl(84mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水(10mL)，并过滤收集得到的沉淀。将获得的固体用DMSO-乙醇重结晶，得到标题化合物(114mg)浅黄色晶体。
实施例3
利用和实施例1一样的方法，制备实施例3的化合物。
实施例4
N-(4-环丙基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-甲酰胺2,2-二氧化物
将3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-羧酸2,2-二氧化物(150mg)溶于DMF(5mL)中，加入4-环丙基苯胺(131mg)、HOBt(151mg)、EDCIHCl(189mg)和DIEA(0.23mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水和饱和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物悬浮在乙酸乙酯中，过滤收集不溶的晶体，得到标题化合物(168mg)浅黄色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.42-0.78(2H,m),0.78-1.09(2H,m),1.72-2.06(1H,m),3.47-3.85(2H,m),4.65-4.85(2H,m),6.71-6.98(1H,m),6.99-7.32(2H,m),7.32-7.70(2H,m),8.09(1H,dd,J=6.4,1.9Hz),8.52(1H,dd,J=7.6,1.9Hz),12.01(1H,s)。
C17H17N3O3S的分析计算值∶C,59.46;H,4.99;N,12.24。实测值∶C,59.23;H,4.91;N,12.19。
实施例5-12
利用和实施例4一样的方法，制备实施例5、6、7、8、9、10、11和12的化合物。
实施例13
N-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-甲酰胺
A)2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-甲酰胺
在室温下，向2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-羧酸(3.54g)的DMF(80mL)溶液中加入HOBt-NH3(4.48g)和EDCIHCl(5.65g)。将该反应混合物在室温下搅拌3天，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用己烷洗涤，得到标题化合物(1.10g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.18-4.35(4H,m),6.89(1H,d,J=8.3Hz),7.19(1H,brs),7.34-7.44(2H,m),7.80(1H,brs)。
B)9-溴-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在室温下，将3-溴吡啶-2-胺(3g)的脱水THF(30mL)混合物加入到2-氯乙磺酰氯(7.07g)和氢化钠(60%，3.47g)的脱水THF(30mL)混合物中，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，减压除去THF。过滤收集得到的沉淀，用水和二乙醚洗涤，得到标题化合物(3.41g)白色固体。
MS(ESI+),实测值：262.9。
C)N-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-甲酰胺
在室温下，向9-溴-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(100mg)的DMF(1mL)溶液中加入甲苯(2mL)、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-甲酰胺(74.9mg)、碳酸铯(248mg)、9,9-二甲基-4,5-(二苯基膦基)氧杂蒽(33.0mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(34.8mg)。将该反应混合物在氮气氛围下、在100℃下搅拌5小时，用硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化，用(甲醇/二异丙醚)重结晶，得到标题化合物(25.4mg)。
实施例14
9-联苯-4-基-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-联苯-4-基吡啶-2-胺
将2M碳酸钠水溶液(6.64mL)、四(三苯基膦)钯(0)(0.512g)、联苯-4-基硼酸(2.28g)和3-溴吡啶-2-胺(1.532g)的混合物在脱水THF(30mL)中回流加热过夜。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到固体。将获得的固体用甲苯、二异丙醚和乙腈结晶，得到标题化合物(1.428g)白色固体。
MS(ESI+),实测值：247.4。
B)9-联苯-4-基-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在冰冷却下，将3-联苯-4-基吡啶-2-胺(700mg)的脱水THF(30mL)混合物加入到氢化钠(60%，568mg)和2-氯乙磺酰氯(1390mg)的脱水THF(30mL)混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，加入水和己烷。过滤收集得到的沉淀，用水和乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(652mg)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.42-3.54(2H,m),4.60-4.76(2H,m),6.73(1H,t,J=6.8Hz),7.34-7.42(1H,m),7.44-7.54(2H,m),7.59-7.66(2H,m),7.66-7.76(5H,m),7.80(1H,dd,J=6.6,1.7Hz)。
mp315-316℃
MS(API+),实测值：337.0
C19H16N2O2S-0.2H2O的分析计算值∶C,66.94;H,4.88;N,8.22。实测值：C,67.25;H,4.82;N,8.15。
实施例15
9-[4-(1-甲基乙基)苯氧基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-[4-(1-甲基乙基)苯氧基]吡啶-2-胺
将3-溴吡啶-2-胺(1200mg)、磷酸三钾(2945mg)、4-异丙基苯酚(1134mg)、碘化亚铜(I)(132mg)和甲基吡啶酸(171mg)的混合物在DMSO(40mL)中、在氮气氛围下、在80℃搅拌过夜。将该反应混合物加入到饱和氯化铵水溶液中，通过硅藻土过滤，并将滤液用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(180.4mg)淡褐色固体。
MS(ESI+),实测值：229.1。
B)9-[4-(1-甲基乙基)苯氧基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例14步骤B一样的方法，由上述A)的化合物获得标题化合物。
实施例16
9-{[4-(1-甲基乙基)苯基]硫基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-{[4-(1-甲基乙基)苯基]硫基}吡啶-2-胺
将4-异丙基苯硫酚(2.288g)、3-溴吡啶-2-胺(2.0g)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)二(二苯基膦)(0.669g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.529g)和DIEA(7.47mL)的混合物在甲苯(57.8mL)中、在氮气氛围下、在120℃搅拌过夜。将该反应混合物加入到水中，通过硅藻土过滤，并将滤液用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(2508mg)浅黄色固体。
MS(ESI+),实测值：245.3。
B)9-{[4-(1-甲基乙基)苯基]硫基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例14步骤B一样的方法，由上述A)的化合物获得标题化合物。
实施例17
利用和实施例16一样的方法，制备实施例17的化合物。
实施例18
利用和实施例15一样的方法，制备实施例18的化合物。
实施例19
9-{[4-(1-甲基乙基)苯基]亚磺酰}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在冰冷却下，向9-{[4-(1-甲基乙基)苯基]硫基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(137.4mg)的脱水DMF(3mL)混合物中加入3-氯过苯甲酸(75%，99mg)的脱水DMF(3mL)混合物，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和亚硫酸钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇)残余物，得到标题化合物(67.6mg)白色固体。
实施例20
9-{[4-(1-甲基乙基)苯基]磺酰基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将9-{[4-(1-甲基乙基)苯基]硫基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(125.5mg)和3-氯过苯甲酸(75%，190mg)的脱水DMF(5mL)混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和亚硫酸钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(48.4mg)白色固体。
实施例21
9-(苄基亚磺酰基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例19一样的方法，由9-(苄基硫基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(220mg)获得标题化合物(112.2mg)。
实施例22
9-(苄基磺酰基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例20一样的方法，由9-(苄基硫基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(220mg)获得标题化合物(40.3mg)。
实施例23
9-[4-(1-甲基乙基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-[4-(1-甲基乙基)苯基]吡啶-2-胺
将2M碳酸钠水溶液(8.67mL)、四(三苯基膦)钯(0)(668mg)、4-异丙基苯基硼酸(2844mg)和3-溴吡啶-2-胺(2.0g)的混合物在1,2-二甲氧基乙烷(30mL)中回流加热过夜。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(2267mg)白色固体。
MS(ESI+),实测值：213.4
B)9-[4-(1-甲基乙基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在冰冷却下，将3-[4-(1-甲基乙基)苯基]吡啶-2-胺(700mg)的脱水THF(15mL)混合物加入到氢化钠(60%，659mg)和2-氯乙磺酰氯(1613mg)的脱水THF(15mL)混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。过滤收集得到的沉淀，用水和乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(738mg)白色固体。将获得的固体用乙腈和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.23(6H,d,J=7.2Hz),2.92(1H,spt,J=6.9Hz),3.37-3.51(2H,m),4.55-4.72(2H,m),6.70(1H,t,J=6.8Hz),7.22-7.34(2H,m),7.40-7.49(2H,m),7.60(1H,dd,J=7.2,1.9Hz),7.76(1H,dd,J=6.6,1.7Hz)。
mp239-241℃
C16H18N2O2S的分析计算值∶C,63.55;H,6.00;N,9.26。实测值：C,63.37;H,6.00;N,9.28。
实施例24
利用和实施例15一样的方法，制备实施例24的化合物。
实施例25
9-{2-[4-(1-甲基乙基)苯基]乙基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-{[4-(1-甲基乙基)苯基]乙炔基}吡啶-2-胺
将二(三苯基膦)二氯化钯(0)(0.811g)、3-溴吡啶-2-胺(2g)，1-乙炔基-4-异丙基苯(1.667g)和碘化亚铜(I)(0.22g)的混合物在三乙胺(38.6mL)中回流加热。将水加入到该反应混合物中，通过硅藻土过滤该混合物，并将滤液用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(1273mg)浅黄色固体。
MS(ESI+),实测值：237.4。
B)3-{2-[4-(1-甲基乙基)苯基]乙基}吡啶-2-胺
将10%钯-碳(50%湿润，50mg)和3-{[4-(1-甲基乙基)苯基]乙炔基}吡啶-2-胺(662.8mg)的混合物在甲醇(15mL)中、在氢气氛围下、在室温下搅拌3小时。过滤该反应混合物，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到滤液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(246.6mg)无色油。
MS(ESI+),实测值：241.4。
C)9-{2-[4-(1-甲基乙基)苯基]乙基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在冰冷却下，将3-{2-[4-(1-甲基乙基)苯基]乙基}吡啶-2-胺(150mg)的脱水THF(5mL)混合物加入到氢化钠(60%，125mg)和2-氯乙磺酰氯(305mg)的脱水THF(5mL)混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。过滤收集得到的沉淀，用水和乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(149mg)白色固体。将获得的固体用乙腈和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.18(6H,d,J=7.2Hz),2.63-2.96(5H,m),3.37-3.50(2H,m),4.50-4.68(2H,m),6.56(1H,t,J=6.8Hz),7.03-7.30(4H,m),7.45(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.65(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。
C18H22N2O2S-0.25H2O的分析计算值∶C,64.55;H,6.77;N,8.36。实测值：C,64.46;H,6.65;N,8.34。
实施例26
9-{[4-(1-甲基乙基)苯基]乙炔基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在冰冷却下，将3-{[4-(1-甲基乙基)苯基]乙炔基}吡啶-2-胺(150mg)的脱水THF(5mL)混合物加入到氢化钠(60%，127mg)和2-氯乙磺酰氯(310mg)的脱水THF(5mL)混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。过滤收集得到的沉淀，用水和乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(110mg)白色固体。将获得的固体用乙腈和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.21(6H,d,J=7.2Hz),2.81-3.07(1H,m),3.39-3.56(2H,m),4.56-4.67(2H,m),6.64(1H,t,J=7.0Hz),7.25-7.36(2H,m),7.40-7.49(2H,m),7.79(1H,dd,J=6.8,1.5Hz),7.87(1H,dd,J=7.2,1.5Hz)。
mp258-262℃
C18H18N2O2S-0.125H2O的分析计算值∶C,65.78;H,5.60;N,8.52。实测值：C,65.75;H,5.63;N,8.51。
实施例27
N-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)-2,2,3,3-四氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-甲酰胺
A)2,2,3,3-四氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-甲酰胺
在室温下，向2,2,3,3-四氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-腈(200mg)中加入浓硫酸(2mL)和水(0.3mL)。将该反应混合物在40℃下搅拌3小时，加入水，并将该混合物在室温下搅拌40分钟。过滤收集得到的固体，用纯净水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(190.6mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.80(2H,brs),7.23(1H,d,J=8.3Hz),7.58-7.70(2H,m)。
B)N-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)-2,2,3,3-四氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-甲酰胺
利用和实施例13步骤B一样的方法，由上述A)的化合物获得标题化合物。
实施例28
9-联苯-4-基-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将10%钯-碳(50%湿润，12mg)和9-联苯-4-基-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(115mg)在THF(50mL)中的混合物、在氢气氛围下搅拌过夜。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩，得到标题化合物(122mg)白色固体。将获得的固体用乙腈、二异丙醚和己烷结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.64-1.91(3H,m),1.94-2.15(1H,m),3.18-3.38(2H,m),3.39-3.67(2H,m),3.70-4.06(3H,m),7.25-7.32(2H,m),7.32-7.40(1H,m),7.41-7.52(2H,m),7.56-7.63(2H,m),7.63-7.69(2H,m)。
mp238-239℃
C19H20N2O2S的分析计算值∶C,67.03;H,5.92;N,8.23。实测值：C,66.75;H,5.91;N,8.14。
实施例299-{5-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)2-氨基-N'-羟基吡啶-3-甲酰胺
在冰冷却下，向2-氨基吡啶-3-腈(4800mg)和羟氨氯化氢(4200mg)的乙醇(125mL)混合物中加入碳酸钠(6406mg)水溶液(25mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，将残余物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(5442mg)白色固体。
MS(ESI+),实测值：153.4。B)3-{5-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1,2,4-
二唑-3-基}吡啶-2-胺
将2-氨基-N'-羟基吡啶-3-甲酰胺(1070mg)、HOBt·H2O(1185mg)、EDCIHCl(1483mg)和4-异丙基苯甲酸(1270mg)的脱水DMF(40mL)混合物在室温下搅拌过夜，并在80℃下搅拌24小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(302mg)白色固体。
MS(ESI+),实测值：281.1。C)9-{5-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1,2,4-
二唑-3-基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例14步骤B一样的方法，由上述B)的化合物获得标题化合物。
实施例30
9-(4-环己基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-环己基苯基)吡啶-2-胺
将2M碳酸钠水溶液(0.396mL)、四(三苯基膦)钯(0)(30.5mg)、4-环己基苯基硼酸(140mg)和3-溴吡啶-2-胺(91mg)的混合物在1,2-二甲氧基乙烷(20mL)和水(5mL)中、在氮气氛围下、在80℃搅拌过夜。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(57.4mg)浅黄色固体。
MS(ESI+),实测值：253.2。
B)9-(4-环己基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在冰冷却下，将3-(4-环己基苯基)吡啶-2-胺(57mg)的脱水THF(5mL)混合物加入到氢化钠(60%，45.2mg)和2-氯乙磺酰氯(110mg)的脱水THF(5mL)混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，加入水。过滤收集得到的沉淀，用水和二异丙醚洗涤，得到标题化合物(40.3mg)白色固体。将获得的固体用乙腈和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.11-1.57(5H,m),1.62-1.93(5H,m),2.39-2.58(1H,m),3.36-3.54(2H,m),4.55-4.70(2H,m),6.69(1H,t,J=6.8Hz),7.20-7.30(2H,m),7.37-7.46(2H,m),7.60(1H,d,J=6.4Hz),7.75(1H,d,J=6.4Hz)。
mp294-298℃
实施例31
9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-胺
将碳酸钠(1.905g)、四(三苯基膦)钯(0)(519mg)、4-苯氧基苯基硼酸(2.5g)和3-溴吡啶-2-胺(1.555g)的混合物在1,2-二甲氧基乙烷(60mL)和水(12mL)中、在80℃搅拌过夜。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(2.289g)浅黄色固体。
MS(ESI+),实测值：263.1。
B)9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在冰冷却，将3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-胺(47mg)的脱水THF(5mL)混合物加入到氢化钠(60%，35.8mg)和2-氯乙磺酰氯(88mg)的脱水THF(5mL)混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，加入水和己烷。过滤收集得到的沉淀，用水和乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(53.2mg)白色固体。将获得的固体用THF和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.40-3.54(2H,m),4.59-4.73(2H,m),6.65-6.79(1H,m),6.96-7.14(4H,m),7.14-7.27(1H,m),7.34-7.50(2H,m),7.50-7.60(2H,m),7.60-7.71(1H,m),7.74-7.83(1H,m)。
mp252-253℃
C19H16N2O3S-0.25H2O的分析计算值∶C,63.94;H,4.66;N,7.85。实测值：C,63.93;H,4.55;N,7.78。
实施例32
9-[4-(1-甲基丙基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-[4-(1-甲基丙基)苯基]吡啶-2-胺
将碳酸钠(412mg)、四(三苯基膦)钯(0)(112mg)、4-(1-甲基丙基)苯基硼酸(450mg)和3-溴吡啶-2-胺(336mg)的混合物在1,2-二甲氧基乙烷(15mL)和水(3mL)中、在氮气氛围下、在80℃搅拌过夜。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(392mg)浅黄色固体。
MS(ESI+),实测值：227.3。
B)9-[4-(1-甲基丙基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在冰冷却下，将3-[4-(1-甲基丙基)苯基]吡啶-2-胺(300mg)的脱水THF(5mL)混合物加入到氢化钠(60%，265mg)和2-氯乙磺酰氯(648mg)的脱水THF(5mL)混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，加入水和己烷。过滤收集得到的沉淀，用水和二异丙醚洗涤，得到标题化合物(376mg)白色固体。将获得的固体用THF、乙腈和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.81(3H,t,J=7.3Hz),1.21(3H,d,J=7.2Hz),1.59(2H,quin,J=7.3Hz),2.62(1H,sxt,J=7.1Hz),3.39-3.50(2H,m),4.57-4.72(2H,m),6.70(1H,t,J=7.0Hz),7.19-7.29(2H,m),7.40-7.49(2H,m),7.61(1H,dd,J=7.3,1.7Hz),7.76(1H,dd,J=6.6,1.7Hz)。
mp237-239℃
C17H20N2O2S-0.1H2O的分析计算值∶C,64.16;H,6.40;N,8.80。实测值：C,64.21;H,6.39;N,8.73。
实施例33
9-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]吡啶-2-胺
将碳酸钠(906mg)、四(三苯基膦)钯(0)(247mg)、4-(1-甲基乙氧基)苯基硼酸(1000mg)和3-溴吡啶-2-胺(0.739g)的混合物在1,2-二甲氧基乙烷(50mL)和水(10mL)中、在氮气氛围下、在80℃搅拌过夜。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(883mg)浅黄色固体。
MS(ESI+),实测值：229.1。
B)9-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在冰冷却下，将3-[4-(1-甲基丙基)苯基]吡啶-2-胺(350mg)的脱水THF(5mL)混合物加入到氢化钠(60%，307mg)和2-氯乙磺酰氯(750mg)的脱水THF(5mL)混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，加入水和己烷。过滤收集得到的沉淀，用水和二异丙醚洗涤，得到标题化合物(360mg)白色固体。将获得的固体用THF、乙腈和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.28(6H,d,J=6.0Hz),3.38-3.55(2H,m),4.54-4.79(3H,m),6.68(1H,t,J=7.0Hz),6.88-7.01(2H,m),7.39-7.52(2H,m),7.58(1H,dd,J=7.2,1.9Hz),7.73(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。
mp245-247℃
C16H18N2O3S的分析计算值∶C,60.36;H,5.70;N,8.80。实测值：C,60.13;H,5.57;N,8.84。
实施例34
9-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-胺
将碳酸钠(0.903g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.246g)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(1.14g)和3-溴吡啶-2-胺(0.737g)的混合物在1,2-二甲氧基乙烷(50mL)和水(10mL)中、在氮气氛围下、在80℃搅拌过夜。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(1.069g)浅黄色固体。
MS(ESI+),实测值：255.1。
B)9-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在冰冷却下，将3-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-胺(350mg)的脱水THF(5mL)混合物加入到氢化钠(60%，275mg)和2-氯乙磺酰氯(673mg)的脱水THF(5mL)混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，加入水和己烷。过滤收集得到的沉淀，用水和二异丙醚洗涤，得到标题化合物(333mg)白色固体。将获得的固体用THF、乙腈和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.39-3.53(2H,m),4.56-4.75(2H,m),6.73(1H,t,J=7.0Hz),7.35-7.49(2H,m),7.58-7.75(3H,m),7.81(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。
mp249-251℃
C14H11F3N2O3S-0.2H2O的分析计算值∶C,48.33;H,3.30;N,8.05。实测值：C,48.43;H,3.12;N,8.09。
实施例35
9-(4-叔丁基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-叔丁基苯基)吡啶-2-胺
将碳酸钠(1.31g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.357g)、4-叔丁基苯基硼酸(1.43g)和3-溴吡啶-2-胺(1.069g)的混合物在1,2-二甲氧基乙烷(50mL)和水(10mL)中、在氮气氛围下、在80℃搅拌过夜。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(1.274g)浅黄色固体。
MS(ESI+),实测值：227.0。
B)9-(4-叔丁基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在冰冷却下，将3-(4-叔丁基苯基)吡啶-2-胺(350mg)的脱水THF(5mL)混合物加入到氢化钠(60%，309mg)和2-氯乙磺酰氯(756mg)的脱水THF(5mL)混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，加入水和己烷。过滤收集得到的沉淀，用水和二异丙醚洗涤，得到标题化合物(376mg)白色固体。将获得的固体用THF、乙腈和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(9H,s),3.38-3.52(2H,m),4.52-4.75(2H,m),6.70(1H,t,J=6.8Hz),7.35-7.53(4H,m),7.61(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.76(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。
mp291-292℃
C17H20N2O2S的分析计算值∶C,64.53;H,6.37;N,8.85。实测值：C,64.26;H,6.38;N,8.86。
实施例36
N'-{[4-(1-甲基乙基)苯基]羰基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-碳酰肼2,2-二氧化物
A)4-(1-甲基乙基)苯甲酸甲酯
将4-异丙基苯甲酸(10g)和硫酸(5mL)的混合物在甲醇(50mL)中回流加热过夜，加入肼一水合物(3.66g)，并将该混合物回流加热过夜。将该反应混合物加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(10.32g)黄色油。
MS(ESI+),实测值：179.0。
B)4-(1-甲基乙基)苯酰肼(benzohydrazide)
将4-(1-甲基乙基)苯甲酸甲酯(10g)和肼一水合物(5.62g)的混合物在甲醇(50mL)中回流加热过夜。向该反应混合物中加入甲苯(50mL)，并将该混合物在120℃加热过夜。将该反应混合物加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用己烷和二异丙醚洗涤残余物，得到标题化合物(9.22g)白色固体。
MS(ESI+),实测值：179.0。
C)2-氨基吡啶-3-羧酸
将2-氨基烟酸甲酯(4g)和2M氢氧化钠水溶液(35mL)的混合物在THF(50mL)中、在室温下搅拌过夜。用1M盐酸中和该反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用1M盐酸酸化水层，并用THF萃取。将有机层合并，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(1.78g)的白色固体。
MS(ESI+),实测值：139.3。
D)2-氨基-N'-{[4-(1-甲基乙基)苯基]羰基}吡啶-3-碳酰肼
将4-(1-甲基乙基)苯酰肼(2194mg)、HOBt·H2O(2073mg)、EDCIHCl(2595mg)和2-氨基吡啶-3-羧酸(1700mg)的混合物在脱水DMF(50mL)中、在60℃搅拌过夜。将该反应混合物加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用乙酸乙酯和二异丙醚的混合物结晶残余物，得到标题化合物(2.4489g)的白色固体。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化母液，得到标题化合物(276.1mg)白色固体。
MS(ESI+),实测值：299.3。
E)N'-{[4-(1-甲基乙基)苯基]羰基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-碳酰肼2,2-二氧化物
将Lawesson试剂(746mg)和2-氨基-N'-{[4-(1-甲基乙基)苯基]羰基}吡啶-3-碳酰肼(1000mg)的混合物在甲苯(50mL)和脱水THF(50mL)中、在80℃搅拌过夜。过滤收集得到的沉淀，用THF洗涤，得到白色固体(1082.2mg)。在冰冷却下，将获得的固体(80mg)的DMSO(15mL)混合物加入到氢化钠(60%，32.4mg)和2-氯乙磺酰氯(220mg)的脱水THF(15mL)混合物中，并将该反应混合物在室温下、在氮气氛围下搅拌过夜。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用氨基丙基二氧化硅结合的硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(27.3mg)的白色固体。
实施例37
利用和实施例13一样的方法，制备实施例37的化合物。
实施例38
9-(4-叔丁基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将10%钯-碳(50%湿润，15mg)和9-(4-叔丁基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(150mg)的混合物在THF(25mL)和乙醇(25mL)中、在氢气氛围下、在室温下搅拌，并在氢气氛围下(3.5atm)搅拌1小时。向该反应混合物中加入5%铑-碳(50%湿润，15mg)，并将该混合物在氢气氛围下(3.5atm)搅拌4小时。向该反应混合物中加入二氧化铂(15mg)，并将该混合物在氢气氛围下搅拌2小时。过滤该反应混合物，浓缩滤液，并将残余物用THF和二异丙醚结晶，得到标题化合物(35mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.28(9H,s),1.61-1.83(3H,m),1.83-2.09(1H,m),3.22-3.30(2H,m),3.38-3.56(2H,m),3.66-3.93(3H,m),7.06-7.18(2H,m),7.28-7.37(2H,m)。
mp232-236℃
C17H24N2O2S-0.125H2O的分析计算值∶C,63.27;H,7.57;N,8.68。实测值：C,63.11;H,7.71;N,8.44。
实施例39
9-[4-(1-甲基丙基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将5%铑-碳(50%湿润，15mg)和9-[4-(1-甲基丙基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(150mg)的混合物在THF(30mL)和乙醇(30mL)中、在氢气氛围下(3atm)、在室温下搅拌7小时。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩，得到标题化合物(132mg)褐色固体。将获得的固体用THF和二异丙醚结晶，得到褐色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.78(3H,t,J=7.4Hz),1.18(3H,d,J=7.2Hz),1.54(2H,quin,J=7.2Hz),1.62-1.81(3H,m),1.87-2.11(1H,m),2.50-2.67(1H,m),3.15-3.36(2H,m),3.37-3.56(2H,m),3.66-3.98(3H,m),7.03-7.22(4H,m)。
C17H24N2O2S-0.25H2O的分析计算值∶C,62.83;H,7.60;N,8.62。实测值：C,62.85;H,7.56;N,8.37。
实施例40
9-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将5%铑-碳(50%湿润，10mg)和9-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(110mg)的混合物在THF(30mL)和乙醇(30mL)中、在氢气氛围下(3atm)、在室温下搅拌7小时。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩，得到标题化合物(121mg)白色固体。将获得的固体用THF和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.25(6H,d,J=6.1Hz),1.61-1.81(3H,m),1.84-2.07(1H,m),3.17-3.30(2H,m),3.36-3.55(2H,m),3.64-3.72(1H,m),3.72-3.94(2H,m),4.57(1H,quin,J=6.1Hz),6.76-6.90(2H,m),7.02-7.15(2H,m)。
mp191-192℃
C16H22N2O3S-0.25H2O的分析计算值∶C,58.78;H,6.94;N,8.57。实测值：C,58.82;H,6.93;N,8.52。
实施例41
9-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将5%铑-碳(50%湿润，15mg)和9-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(150mg)的混合物在THF(30mL)和乙醇(30mL)中、在氢气氛围下、在室温下搅拌7小时。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩，得到标题化合物(153mg)灰白色固体。将获得的固体用THF和二异丙醚结晶，得到灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.64-1.87(3H,m),2.02(1H,d,J=6.0Hz),3.22-3.30(2H,m),3.38-3.60(2H,m),3.70-3.94(3H,m),7.24-7.40(4H,m)。
mp207-208℃
C14H15N2O3SF3-0.2H2O的分析计算值∶C,47.78;H,4.41;N,7.96。实测值：C,47.89;H,4.38;N,7.96。
实施例42
9-[4-(1-甲基乙基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将5%铑-碳(50%湿润，15mg)和9-[4-(1-甲基乙基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(150mg)的混合物在THF(30mL)和乙醇(30mL)中、在氢气氛围下、在室温下搅拌7小时。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩，得到标题化合物(143mg)灰白色固体。将获得的固体用THF和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.20(6H,d,J=7.2Hz),1.61-1.82(3H,m),1.86-2.09(1H,m),2.86(1H,quin,J=6.9Hz),3.22-3.30(2H,m),3.37-3.58(2H,m),3.64-3.96(3H,m),7.03-7.14(2H,m),7.14-7.24(2H,m)。
mp198-203℃
C16H22N2O2S-0.125H2O的分析计算值∶C,62.26;H,7.27;N,9.08。实测值：C,62.19;H,7.34;N,8.99。
实施例43
9-(4-苯氧基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(173mg)和5%铑-碳(50%湿润，17mg)的混合物在THF(50mL)和乙醇(20mL)中、在氢气氛围下、在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入二氧化铂(17mg)，并将该混合物在氢气氛围下、在室温下搅拌7小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩。用氨基丙基二氧化硅结合的硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化残余物，得到标题化合物(153mg)的白色固体。将获得的固体用乙腈和二异丙醚结晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.63-1.84(3H,m),1.86-2.07(1H,m),3.28(2H,t,J=6.4Hz),3.48(2H,dq,J=12.4,6.4Hz),3.66-3.90(3H,m),6.89-6.98(2H,m),6.98-7.05(2H,m),7.10-7.18(1H,m),7.18-7.27(2H,m),7.34-7.46(2H,m)。
实施例44
9-联苯-4-基-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将四(三苯基膦)钯(0)(32.9mg)加入到2M碳酸钠水溶液(0.428mL)、9-溴-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(150mg)和联苯-4-基硼酸(135mg)的1,2-二甲氧基乙烷(5.701mL)混合物中。在氮气氛围下、在100℃搅拌该反应混合物过夜，加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷，然后乙酸乙酯/甲醇)纯化残余物，得到标题化合物(44.5mg)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.37-3.53(2H,m),4.60-4.74(2H,m),6.74(1H,t,J=7.0Hz),7.34-7.44(1H,m),7.44-7.54(2H,m),7.58-7.67(2H,m),7.67-7.76(5H,m),7.80(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。
MS(API+),实测值：337.3
实施例45
利用和实施例44一样的方法，制备实施例45的化合物。
实施例46
9-萘-2-基-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(萘-2-基)吡啶-2-胺
在室温下，向3-溴吡啶-2-胺(1.0g)的1,2-二甲氧基乙烷(50mL)溶液中加入萘-2-基硼酸(1.292g)、碳酸钠(1.225g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.334g)和水(10mL)。在氮气氛围下、在80℃搅拌该反应混合物5小时，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。用乙腈洗涤残余物，得到标题化合物(0.876g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.65(2H,s),6.70(1H,dd,J=7.2,4.9Hz),7.44(1H,dd,J=7.2,1.9Hz),7.51-7.60(3H,m),7.91-8.03(5H,m)。
B)9-萘-2-基-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在冰冷却下，向60%氢化钠(0.79g)的THF(20mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(1.93g)。在冰冷却下，搅拌该反应混合物5分钟。然后，加入3-(萘-2-基)吡啶-2-胺(0.87g)的THF(20mL)溶液。在室温下搅拌该反应混合物过夜，在50℃下搅拌1小时，在冰冷却下加入水和己烷。过滤收集得到的固体，用二异丙醚洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.88g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.43-3.56(2H,m),4.62-4.74(2H,m),6.76(1H,t,J=7.0Hz),7.50-7.59(2H,m),7.68(1H,dd,J=8.7,1.5Hz),7.75(1H,dd,J=7.2,1.1Hz),7.83(1H,dd,J=6.6,0.9Hz),7.88-8.01(4H,m)。
实施例47
9-(3-氟联苯-4-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(3-氟联苯-4-基)吡啶-2-胺
在室温下，向3-溴吡啶-2-胺(1.0g)的1,2-二甲氧基乙烷(50mL)溶液中加入3-氟联苯-4-基硼酸(1.623g)、碳酸钠(1.225g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.334g)和水(10mL)。在氮气氛围下、在80℃搅拌该反应混合物4小时，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。重结晶纯化残余物(THF/二异丙醚)，得到标题化合物(1.528g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.74(2H,brs),6.68(1H,dd,J=7.2,4.9Hz),7.35-7.46(4H,m),7.47-7.55(2H,m),7.56-7.65(3H,m),7.98(1H,dd,J=4.9,1.9Hz)。
B)9-(3-氟联苯-4-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在冰冷却下，向60%氢化钠(0.76g)的THF(20mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(1.85g)。在冰冷却下，搅拌该反应混合物5分钟，加入3-(3-氟联苯-4-基)吡啶-2-胺(1.0g)的THF(20mL)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，在冰冷却下加入水和己烷。过滤收集得到的固体，用二异丙醚洗涤，减压干燥，得到标题化合物(1.06g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.46-3.54(2H,m),4.63-4.72(2H,m),6.75(1H,t,J=7.0Hz),7.39-7.64(8H,m),7.76(1H,dd,J=7.2,1.9Hz),7.83(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。
实施例48
9-(3-氟联苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
向9-(3-氟联苯-4-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(200mg)的THF/甲醇(30mL/30mL)溶液中加入10%钯/碳(50mg)。将该反应混合物在氢气氛围下、在50℃下搅拌1天。加入5%铑碳(100mg)，并将该反应混合物在氢气氛围下、在室温下搅拌7小时，通过硅藻土滤出不溶性物质。减压浓缩滤液，并将获得的残余物重结晶纯化(甲醇-THF/二异丙醚)，得到标题化合物(154.4mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.66-1.92(3H,m),1.94-2.13(1H,m),3.40-3.67(3H,m),3.72-3.99(3H,m),7.05-7.28(2H,m),7.30-7.70(7H,m)。
实施例49
9-萘-2-基-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
向9-萘-2-基-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(150mg)的THF/甲醇(30mL/30mL)溶液中加入氧化铂(IV)(50mg)。将该反应混合物在氢气氛围下、在室温下搅拌7小时，并通过硅藻土滤出不溶性物质。减压浓缩滤液，并将获得的残余物重结晶纯化(甲醇-THF/二异丙醚)，得到标题化合物(104.7mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.74-2.29(4H,m),3.26-3.37(2H,m),3.40-3.60(2H,m),3.87-4.10(3H,m),7.30(1H,d,J=1.9Hz),7.42-7.51(2H,m),7.56-7.63(1H,m),7.75-7.85(3H,m)。
实施例50
9-(5-苯基噻吩-2-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(5-苯基噻吩-2-基)吡啶-2-胺
将碳酸钠(799mg)、四(三苯基膦)钯(0)(218mg)、3-溴吡啶-2-胺(652mg)和5-苯基噻吩-2-基硼酸(1000mg)的混合物在水(10mL)和1,2-二甲氧基乙烷(50mL)中、在氮气氛围下、在80℃搅拌过夜。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(579mg)暗黄色固体。
MS(ESI+),实测值：253.2。
B)9-(5-苯基噻吩-2-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在冰冷却下，将3-(5-苯基噻吩-2-基)吡啶-2-胺(250mg)的脱水THF(10mL)混合物加入到氢化钠(60%，198mg)和2-氯乙磺酰氯(485mg)的脱水THF(10mL)混合物中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物加入到水中，并将得到的沉淀用水和二异丙醚洗涤，得到标题化合物(262mg)的黄色固体。将获得的固体用乙腈结晶，得到黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.46-3.63(2H,m),4.63-4.76(2H,m),6.77(1H,dd,J=7.6,6.8Hz),7.27-7.39(1H,m),7.39-7.50(2H,m),7.52(1H,d,J=4.2Hz),7.65-7.75(2H,m),7.76-7.85(2H,m),8.25(1H,dd,J=7.6,1.5Hz)。
mp241-242℃
C17H14N2O2S2的分析计算值∶C,59.63;H,4.12;N,8.18。实测值：C,59.37;H,4.12;N,8.03。
实施例51
9-{(E)-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]乙烯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)4,4,5,5-四甲基-2-{(E)-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]乙烯基}-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
将三乙胺(246mg)、1-乙炔基-4-异丙基苯(3500mg)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3417mg)和氢氯二茂锆(626mg)的混合物在80℃搅拌过夜。向该反应混合物中加入己烷，并过滤该混合物。减压浓缩滤液，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(6030mg)的黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.24(6H,d,J=7.2Hz),1.31(12H,s),2.78-3.02(1H,m),6.11(1H,d,J=18.1Hz),7.20(2H,d,J=7.9Hz),7.31-7.47(3H,m)。
B)9-{(E)-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]乙烯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例14步骤B一样的方法，由上述A)的化合物获得标题化合物。
实施例52
9-{[4-(1-甲基乙基)苄基]氧基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-{[4-(1-甲基乙基)苄基]氧基}吡啶-2-胺
将碳酸铯(2.82g)、1,10-菲咯啉(0.208g)、(4-异丙基苯基)甲醇(8.68g)、3-溴吡啶-2-胺(1g)和碘化铜(I)(0.110g)的混合物在甲苯(10mL)中、在氮气氛围下、在110℃搅拌过夜，在130℃下搅拌5小时。将该反应混合物加入到饱和盐水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(0.92g)浅黄色固体。
MS(ESI+),实测值：243.1。
B)9-{[4-(1-甲基乙基)苄基]氧基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例14步骤B一样的方法，由上述A)的化合物获得标题化合物。
实施例53
9-(5-苯基呋喃-2-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-呋喃-2-基吡啶-2-胺
利用和实施例14步骤A一样的方法，由呋喃-2-硼酸(2500mg)和3-溴吡啶-2-胺(2974mg)获得标题化合物(2600mg)的黄色固体。
MS(ESI+),实测值：161.0。
B)3-(5-溴呋喃-2-基)吡啶-2-胺氢溴酸盐
在冰冷却下，将溴(1425mg)的乙酸(30mL)混合物加入到3-呋喃-2-基吡啶-2-胺(1500mg)的乙酸(30mL)混合物中，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入己烷和乙酸乙酯的混合物。过滤收集得到的沉淀，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(2674mg)褐色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.86(1H,d,J=3.8Hz),7.03(1H,dd,J=7.7,6.2Hz),7.10(1H,d,J=3.4Hz),7.79(2H,brs),8.06(1H,dd,J=6.2,1.7Hz),8.19(1H,dd,J=7.5,1.5Hz)。
C)3-(5-苯基呋喃-2-基)吡啶-2-胺
利用和实施例14步骤A一样的方法，由3-(5-溴呋喃-2-基)吡啶-2-胺氢溴酸盐和苯基硼酸获得标题化合物(1.19g)的黄色固体。
D)9-(5-苯基呋喃-2-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例14步骤B一样的方法，由上述C)的化合物获得标题化合物。
实施例54
9-(2-氟联苯-4-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(2-氟联苯-4-基)吡啶-2-胺
在室温下，向3-溴吡啶-2-胺(1.0g)的1,2-二甲氧基乙烷(50mL)溶液中加入2-氟联苯-4-基硼酸(1.623g)、碳酸钠(1.225g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.334g)和水(10mL)。在氮气氛围下、在80℃搅拌该反应混合物过夜，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。重结晶纯化残余物(THF/二异丙醚)，得到标题化合物(1.175g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.74(2H,s),6.68(1H,dd,J=7.2,4.9Hz),7.35-7.46(4H,m),7.48-7.55(2H,m),7.56-7.65(3H,m),7.98(1H,dd,J=4.9,1.9Hz)。
B)9-(2-氟联苯-4-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在冰冷却下，向60%氢化钠(0.76g)的THF(20mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(1.85g)。在冰冷却下，搅拌该反应混合物5分钟，加入3-(2-氟联苯-4-基)吡啶-2-胺(1.0g)的THF(20mL)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，在冰冷却下加入水和己烷。过滤收集得到的固体，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.724g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.45-3.54(2H,m),4.64-4.72(2H,m),6.75(1H,t,J=7.0Hz),7.39-7.63(8H,m),7.75(1H,dd,J=7.2,1.9Hz),7.83(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。
实施例55
9-(2-氟联苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
向9-(2-氟联苯-4-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(200mg)的THF/甲醇(30mL/30mL)溶液中加入5%铑碳(50mg)。将该反应混合物在氢气氛围下、在室温下搅拌1天。加入氧化铂(IV)(40mg)，并将该反应混合物在氢气氛围下、在室温下搅拌9小时，通过硅藻土滤出不溶性物质。减压浓缩滤液，并将获得的残余物重结晶纯化(甲醇-乙酸乙酯/二异丙醚)，得到标题化合物(121.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.81-2.25(4H,m),3.25-3.38(2H,m),3.40-3.58(2H,m),3.86-3.99(3H,m),6.92-7.06(2H,m),7.32-7.48(4H,m),7.49-7.57(2H,m)。
实施例56
9-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将9-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(224mg)、碳酸钾(149mg)、二(频哪醇合)二硼(232mg)、三环己基膦(43mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(35mg)的1,2-二甲氧基乙烷(5mL)悬浮液在70℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，用乙醇/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(142mg)的白色固体。
实施例57
9-(5-苯基噻吩-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将10%钯-碳(50%湿润，12mg)和9-(5-苯基噻吩-2-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(120mg)的混合物在乙醇(10mL)和脱水THF(60mL)中、在氢气氛围下、在室温下搅拌4小时。向该反应混合物中加入5%铑-碳(50%湿润，12mg)，并将该混合物在氢气氛围下、在室温下搅拌过夜，并在氢气氛围下(4atm)搅拌6小时。向该反应混合物中加入5%钌-氧化铝(12mg)，并将该混合物在氢气氛围下、在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入二氧化铂(12mg)，并将该混合物在氢气氛围下、在室温下搅拌24小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩。用氨基丙基二氧化硅结合的硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(42.3mg)的白色固体。将获得的固体用乙腈和二异丙醚结晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.71-2.04(3H,m),2.04-2.21(1H,m),3.20-3.32(2H,m),3.46(2H,t,J=6.1Hz),3.80(2H,t,J=6.6Hz),4.03(1H,t,J=5.7Hz),6.96(1H,d,J=3.8Hz),7.25-7.33(1H,m),7.35(1H,d,J=3.8Hz),7.37-7.46(2H,m),7.57-7.65(2H,m)。
实施例58
9-{2-[4-(1-甲基乙基)苯基]乙基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例38一样的方法，获得标题化合物。
利用上述方法或与其类似的方法制备的实施例1-58的化合物示于下列表中。在该表中，MS是指实测值。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
实施例59
9-[(7-甲氧基萘-2-基)氧基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-[(7-甲氧基萘-2-基)氧基]吡啶-2-胺
将甲基吡啶酸(0.427g)、磷酸三钾(11.04g)、碘化铜(I)(0.660g)、7-甲氧基萘-2-醇(6.04g)、3-溴吡啶-2-胺(3g)和DMSO(50mL)的混合物在氮气氛围下、在140℃搅拌过夜。加入水，通过硅藻土过滤该混合物，并将滤液用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)和碱性硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(1.667g)浅黄色固体。
MS(API+),实测值：267.1
B)9-[(7-甲氧基萘-2-基)氧基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在室温下，向氢化钠(60%，375mg)、2-氯乙磺酰氯(612mg)和脱水THF(15mL)的混合物中加入3-[(7-甲氧基萘-2-基)氧基]吡啶-2-胺(500mg)和脱水THF(15mL)的混合物。将该反应混合物搅拌2小时，加入水，并减压蒸发THF。将得到的沉淀用水和二异丙醚洗涤，得到标题化合物(348mg)的淡褐色固体。将获得的固体用乙腈和二异丙醚结晶，得到淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.41-3.61(2H,m),3.84(3H,s),4.56-4.83(2H,m),6.61(1H,t,J=7.2Hz),7.03-7.18(2H,m),7.20-7.27(2H,m),7.29(1H,dd,J=7.8,1.3Hz),7.66(1H,dd,J=6.8,1.1Hz),7.81(1H,d,J=9.1Hz),7.86(1H,d,J=8.7Hz)。
mp235-237℃。
C18H16N2O4S-1/3H2O的分析计算值∶C,59.66;H,4.64;N,7.73。实测值：C,59.73;H,4.55;N,7.80。
实施例60
9-[(7-甲氧基萘-2-基)氧基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将9-[(7-甲氧基萘-2-基)氧基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(120mg)、氧化铂(IV)(76mg)和乙酸(10mL)的混合物在氢气氛围下、在室温下搅拌过夜。过滤该反应混合物，减压浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯和己烷结晶，得到标题化合物(27.4)的灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.77-2.13(4H,m),3.22-3.38(2H,m),3.38-3.61(2H,m),3.76-3.91(5H,m),5.03(1H,t,J=3.8Hz),7.01(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),7.06(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),7.19(1H,d,J=2.3Hz),7.40(1H,d,J=2.3Hz),7.75(2H,dd,J=9.1,3.8Hz)。
实施例61
9-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)(2-氯吡啶-3-基)甲醇
在0℃，向2-氯烟酸甲酯(5g)、脱水THF(30mL)和乙醇(30mL)的混合物中加入硼氢化钠(4.41g)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(3.22g)白色固体。
MS(API+),实测值：144.0
B)2-氯-3-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}吡啶
在室温下，用30分钟向三苯基膦(2740mg)、4-异丙基苯酚(1138mg)、(2-氯吡啶-3-基)甲醇(1000mg)和脱水THF(20mL)的混合物中加入DEAD(40%甲苯溶液，4549mg)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，在室温下加入DEAD(40%甲苯溶液，919mg)，并将该混合物搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物，并将该残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1623mg)橙色油。
MS(API+),实测值：262.1
C)3-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}吡啶-2-胺
将叔丁醇钠(0.617g)、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(0.160g)、1,1-二苯甲亚胺(1.008g)、2-氯-3-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}吡啶(1.12g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.118g)和甲苯(20mL)的混合物在110℃下搅拌6小时。向该反应混合物中加入THF，并将该混合物通过硅藻土过滤，减压浓缩滤液。在室温下，向残余物中加入THF(25mL)和1M盐酸(25mL)，并将该混合物搅拌过夜。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到含有杂质的标题化合物(902.2mg)浅黄色油。
MS(API+),实测值：243.1
D)9-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在室温下，将3-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}吡啶-2-胺(600mg)和脱水THF(10mL)的混合物加入到氢化钠(60%，495mg)、2-氯乙磺酰氯(1211mg)和脱水THF(10mL)的混合物中。将该反应混合物搅拌1小时，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(303mg)白色固体。将获得的固体用THF-二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.17(6H,d,J=7.2Hz),2.74-3.00(1H,m),3.40-3.57(2H,m),4.57-4.74(2H,m),4.85(2H,s),6.68(1H,t,J=7.0Hz),6.86-6.95(2H,m),7.12-7.23(2H,m),7.68(1H,dd,J=7.0,1.3Hz),7.76(1H,d,J=6.4Hz)。
mp212-214℃。
C17H20N2O3S-1/10H2O的分析计算值∶C,61.09;H,6.09;N,8.38。实测值：C,61.10;H,6.12;N,8.36。
实施例62
(9R)-9-(4-苯氧基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD(LF001)，50mmID×500mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶甲醇=100)分离9-(4-苯氧基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(603mg)，得到保留时间较短的标题化合物(296mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.60-1.85(3H,m),1.87-2.11(1H,m),3.20-3.31(2H,m),3.36-3.62(2H,m),3.63-3.96(3H,m),6.90-6.98(2H,m),6.98-7.08(2H,m),7.09-7.18(1H,m),7.18-7.29(2H,m),7.33-7.45(2H,m)。
mp171-176℃
C19H20N2O3S的分析计算值∶C,64.02;H,5.66;N,7.86。实测值：C,63.86;H,5.78;N,7.81。
实施例63
(9S)-9-(4-苯氧基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD(LF001)，50mmID×500mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶甲醇=100)分离9-(4-苯氧基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(603mg)，得到保留时间较长的标题化合物(288mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.65-1.84(3H,m),1.89-2.10(1H,m),3.22-3.30(2H,m),3.38-3.61(2H,m),3.68-3.95(3H,m),6.90-6.99(2H,m),6.99-7.09(2H,m),7.11-7.18(1H,m),7.18-7.29(2H,m),7.34-7.46(2H,m)。
mp174-175℃
C19H20N2O3S的分析计算值∶C,64.02;H,5.66;N,7.86。实测值：C,63.92;H,5.78;N,7.82。
实施例64
9-联苯-4-基-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
用SFC(柱∶CHIRALPAK ADH(KG010)，20mmID×250mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶二氧化碳/甲醇/乙腈=660/170/170(v/v/v))分离9-联苯-4-基-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(300mg)，得到保留时间较短的标题化合物(140mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.62-1.89(3H,m),1.93-2.14(1H,m),3.25-3.31(2H,m),3.39-3.66(2H,m),3.71-4.00(3H,m),7.26-7.40(3H,m),7.41-7.51(2H,m),7.56-7.63(2H,m),7.63-7.71(2H,m)。
mp220-222℃。
C19H20N2O2S的分析计算值∶C,67.03;H,5.92;N,8.23。实测值：C,66.84;H,5.92;N,8.17。
实施例65
9-联苯-4-基-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
用SFC(柱∶CHIRALPAK ADH(KG010)，20mmID×250mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶二氧化碳/甲醇/乙腈=660/170/170(v/v/v))分离9-联苯-4-基-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(300mg)，得到保留时间较长的标题化合物(138mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.63-1.88(3H,m),1.92-2.13(1H,m),3.24-3.31(2H,m),3.41-3.62(2H,m),3.71-3.96(3H,m),7.26-7.40(3H,m),7.41-7.52(2H,m),7.57-7.63(2H,m),7.63-7.71(2H,m)。
mp224-227℃。
C19H20N2O2S-1/5H2O的分析计算值∶C,66.33;H,5.98;N,8.14。实测值：C,66.50;H,5.93;N,8.10。
实施例66
9-[4-(环戊基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将碳酸钾(450mg)、碘代环戊烷(639mg)和4-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯酚(300mg)的混合物在DMSO(3mL)中、在130℃搅拌过夜。然后加入碘代环戊烷(639mg)，并将该混合物在150℃下搅拌5小时。将该混合物倒入1N NaOH水溶液中，并用EtOAc萃取。分离有机层，用1N NaOH水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，得到粗品(81.1mg)。用制备型HPLC纯化粗品(C18，用含有0.1%TFA的水/乙腈洗脱)。用饱和NaHCO3水溶液中和目标馏份，并用EtOAc萃取。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到标题化合物(52.3mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.44-1.84(6H,m),1.82-2.04(2H,m),3.38-3.52(2H,m),4.54-4.74(2H,m),4.75-4.94(1H,m),6.68(1H,t,J=7.0Hz),6.87-7.04(2H,m),7.37-7.52(2H,m),7.58(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.74(1H,dd,J=6.6,1.7Hz)。
mp254-256℃
C18H20N2O3S-1/4H2O的分析计算值∶C,61.96;H,5.92;N,8.03。实测值：C,62.20;H,5.86;N,7.98。
实施例67
9-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将碳酸钾(300mg)、1-碘代-2,2-二甲基丙烷(430mg)和4-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯酚(200mg)的混合物在DMSO(5mL)中、在150℃下搅拌1小时。加入水，得到沉淀。过滤收集沉淀，并用Et2O-水洗涤。将沉淀用CH3CN-IPE结晶，得到标题化合物(182mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.01(9H,s),3.37-3.56(2H,m),3.67(2H,s),4.53-4.74(2H,m),6.69(1H,t,J=6.8Hz),6.90-7.03(2H,m),7.39-7.51(2H,m),7.58(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.74(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。
mp258-259℃
C18H22N2O3S-1/4H2O的分析计算值∶C,61.60;H,6.46;N,7.98。实测值：C,61.61;H,6.33;N,7.95。
实施例68
9-[4-(环己基氧基)苯基]-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-[4-(环己基氧基)苯基]吡嗪-2-胺
将碳酸钠(491mg)、四(三苯基膦)钯(0)(80mg)、4-(环己基氧基)苯基硼酸(612mg)和3-氯吡嗪-2-胺(300mg)的混合物在水(3mL)和DME(15mL)中、在80℃下搅拌4小时。加入硅胶，并将该混合物真空浓缩。用柱色谱(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到3-[4-(环己基氧基)苯基]吡嗪-2-胺(485mg)的白色固体。
MS(API+),实测值：270.1
B)9-[4-(环己基氧基)苯基]-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在室温下，将3-[4-(环己基氧基)苯基]吡嗪-2-胺(470mg)的THF(无水)(25.00mL)混合物加入到NaH(60%，349mg)和2-氯乙磺酰氯(853mg)的THF(无水)(25mL)混合物中。将该混合物在室温下搅拌过夜，在80℃下搅拌3小时。加入水，并真空除去THF。过滤收集沉淀，用水-Et2O洗涤，得到标题化合物(522mg)的黄色固体。将固体用CH3CN-IPE结晶，得到黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.11-1.61(6H,m),1.61-1.82(2H,m),1.82-2.03(2H,m),3.43-3.61(2H,m),4.30-4.52(1H,m),4.53-4.69(2H,m),6.86-7.07(2H,m),7.53-7.65(1H,m),7.65-7.76(1H,m),7.90-8.05(2H,m)。
mp239-240℃。
C18H21N3O3S的分析计算值∶C,60.15;H,5.89;N,11.69。实测值：C,60.00;H,5.90;N,11.66。
实施例69
9-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将碳酸钾(602mg)、4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(780mg)、4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(780mg)和4-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯酚(602mg)的混合物在DMSO(5mL)中、在130℃下搅拌3小时。将该混合物倒入1N NaOH水溶液中，并用EtOAc萃取。分离有机层，用1N NaOH水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。使残余物通过柱色谱(NH硅胶，用MeOH洗脱)，得到标题化合物(357mg)的浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.16-1.45(2H,m),1.58-1.77(2H,m),1.87-2.11(1H,m),3.25-3.40(2H,m),3.39-3.52(2H,m),3.80-3.94(4H,m),4.53-4.74(2H,m),6.69(1H,t,J=7.0Hz),6.91-7.02(2H,m),7.40-7.50(2H,m),7.58(1H,dd,J=7.0,1.7Hz),7.74(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。
mp268-269℃。
C19H22N2O4S-1/8H2O的分析计算值∶C,60.58;H,5.95;N,7.44。实测值：C,60.49;H,5.91;N,7.79。
实施例70
9-[4-(环丙基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将碳酸钾(450mg)、溴环丙烷(394mg)和4-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯酚(300mg)的混合物在DMSO(3mL)中、在130℃搅拌过夜。然后加入溴环丙烷(788mg)和碘化钠(488mg)，并将该混合物在150℃下搅拌5小时。将该混合物倒入1N NaOH水溶液中，并用EtOAc萃取。分离有机层，用1N NaOH水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到褐色固体。用柱色谱纯化固体(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，得到50.9mg黄色固体。用制备性HPLC纯化固体(C18，用含有0.1%TFA的水/乙腈洗脱)。用饱和NaHCO3水溶液中和目标馏份，并用EtOAc萃取。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到标题化合物(26.8mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.57-0.88(4H,m),3.39-3.52(2H,m),3.87(1H,tt,J=6.1,3.0Hz),4.50-4.74(2H,m),6.69(1H,t,J=7.0Hz),6.92-7.16(2H,m),7.42-7.53(2H,m),7.53-7.66(1H,m),7.74(1H,d,J=6.4Hz)。
实施例71
9-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将碳酸钾(750mg)、4-溴四氢-2H-吡喃(896mg)、碘化钠(814mg)和4-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯酚(300mg)的混合物在DMSO(5mL)中、在150℃搅拌过夜，在160℃下搅拌24小时。将该混合物倒入1N NaOH水溶液中，并用EtOAc萃取。分离有机层，用1N NaOH水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，得到白色固体(66.6mg)。用制备性HPLC纯化固体(C18，用含有0.1%TFA的水/乙腈洗脱)。用饱和NaHCO3水溶液中和目标馏份，并用EtOAc萃取。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到标题化合物(17.0mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.46-1.73(2H,m),1.99(2H,dd,J=13.1,4.0Hz),3.38-3.58(4H,m),3.76-3.99(2H,m),4.56-4.75(3H,m),6.69(1H,t,J=6.8Hz),6.95-7.08(2H,m),7.40-7.52(2H,m),7.59(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.74(1H,dd,J=6.4,1.5Hz)。
实施例72
9-[4-(1-乙基丙氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将碳酸钾(750mg)、3-溴戊烷(820mg)、碘化钠(814mg)和4-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯酚(300mg)的混合物在DMSO(5mL)中、在150℃下搅拌3小时。将该混合物倒入1N NaOH水溶液中，并用EtOAc萃取。分离有机层，用1N NaOH水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，得到固体。用制备性HPLC纯化该物质(C18，用含有0.1%TFA的水/乙腈洗脱)。用饱和NaHCO3水溶液中和目标馏份，并用EtOAc萃取。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到标题化合物(36.1mg)的浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(6H,t,J=7.4Hz),1.51-1.76(4H,m),3.38-3.55(2H,m),4.17-4.37(1H,m),4.55-4.73(2H,m),6.69(1H,t,J=7.0Hz),6.87-7.02(2H,m),7.37-7.51(2H,m),7.59(1H,d,J=7.2Hz),7.74(1H,d,J=6.8Hz)。
实施例73
7-氯-9-[4-(环己基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)5-氯-3-[4-(环己基氧基)苯基]吡啶-2-胺
将碳酸钠(307mg)、四(三苯基膦)钯(0)(50.1mg)、4-(环己基氧基)苯基硼酸(414mg)和3-溴-5-氯吡啶-2-胺(300mg)的混合物在DME(15mL)和水(3mL)中、在80℃下搅拌5小时。加入硅胶，并将该混合物真空浓缩。用柱色谱(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(212mg)黄色胶质。
MS(API+),实测值：303.1
B)7-氯-9-[4-(环己基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在室温下，将5-氯-3-[4-(环己基氧基)苯基]吡啶-2-胺(210mg)的THF(无水)(10mL)混合物加入到NaH(60%，139mg)和2-氯乙磺酰氯(339mg)的THF(无水)(10.0mL)混合物中。将该混合物在室温下搅拌过夜。加入水，并将该混合物真空浓缩。用水和IPE洗涤残余物，得到标题化合物(232mg)浅黄色固体。将固体用EtOAc-己烷结晶，得到浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.16-1.61(6H,m),1.63-1.83(2H,m),1.83-2.04(2H,m),3.40-3.54(2H,m),4.27-4.49(1H,m),4.51-4.72(2H,m),6.87-7.09(2H,m),7.38-7.59(2H,m),7.65(1H,d,J=2.6Hz),8.05(1H,d,J=2.3Hz)。
mp284-287℃。
C19H21N2O3SCl的分析计算值∶C,58.08;H,5.39;N,7.13。实测值：C,57.82;H,5.41;N,7.06。
实施例74
9-[4-(环戊基甲氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将碳酸钾(450mg)、(碘甲基)环戊烷(684mg)和4-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯酚(300mg)的混合物在DMSO(5mL)中、在130℃下搅拌2小时。将该混合物倒入水中，用EtOAc萃取。分离有机层，用1N NaOH水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。用Et2O洗涤残余物，得到标题化合物(311mg)浅黄色固体。将固体用CH3CN-IPE结晶，得到浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.19-1.43(2H,m),1.46-1.69(4H,m),1.69-1.91(2H,m),2.32(1H,dt,J=14.7,7.4Hz),3.39-3.56(2H,m),3.88(2H,d,J=6.8Hz),4.50-4.76(2H,m),6.68(1H,t,J=7.0Hz),6.90-7.03(2H,m),7.35-7.53(2H,m),7.58(1H,dd,J=7.2,1.9Hz),7.74(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。
mp258-259℃
C19H22N2O3S的分析计算值∶C,63.66;H,6.19;N,7.82。实测值：C,63.45;H,6.13;N,7.81。
实施例75
9-[4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将碳酸钾(450mg)、碘化钠(488mg)、2-(溴甲基)四氢呋喃(538mg)和4-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯酚(300mg)的混合物在DMSO(10mL)中、在130℃下搅拌5小时。将该混合物倒入水中，用EtOAc萃取。分离有机层，用1N NaOH水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。用IPE洗涤残余物，得到标题化合物(332mg)浅黄色固体。将固体用CH3CN-IPE结晶，得到浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.51-2.16(4H,m),3.39-3.52(2H,m),3.59-3.74(1H,m),3.73-3.88(1H,m),3.88-4.08(2H,m),4.08-4.25(1H,m),4.52-4.78(2H,m),6.69(1H,t,J=7.0Hz),6.86-7.11(2H,m),7.36-7.52(2H,m),7.58(1H,dd,J=7.0,1.7Hz),7.74(1H,dd,J=6.6,1.7Hz)。
mp222-223℃。
C18H20N2O4S·0.25H2O的分析计算值∶C,59.24;H,5.66;N,7.68。实测值：C,59.32;H,5.54;N,7.71。
实施例76
7-氯-9-(4-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯酚
将碳酸钠(4.09g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.668g)、4-(叔丁基二甲基硅基氧基)苯基硼酸(6.32g)和3-溴-5-氯吡啶-2-胺(4.00g)的混合物在DME(100mL)和水(20mL)中、在80℃搅拌过夜。加入硅胶，并将该混合物真空浓缩。用柱色谱(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯酚(3.05g)浅黄色固体和3-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-5-氯吡啶-2-胺(1.55g)黄色固体。
4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯酚
MS(API+),实测值：221.1
3-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-5-氯吡啶-2-胺
MS(API+),实测值：335.2
B)5-氯-3-(4-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)吡啶-2-胺
将碳酸钾(376mg)、2-氟-4-(三氟甲基)吡啶(269mg)和4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯酚(300mg)的混合物在DMSO(5mL)中、在120℃下搅拌2小时。用饱和NaHCO3水溶液中和该混合物，并用EtOAc萃取。分离有机层，用1N NaOH水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。用柱色谱(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(484mg)浅黄色固体。
MS(API+),实测值：366.1
C)7-氯-9-(4-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在室温下，将5-氯-3-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)吡啶-2-胺(470mg)加入到NaH(60%，257mg)和2-氯乙磺酰氯(628mg)的THF(无水)(10mL)混合物中。将该混合物在室温下搅拌过夜，在80℃下搅拌3小时。加入水，并将该混合物真空浓缩。用IPE洗涤残余物，得到标题化合物(502mg)黄色固体。将固体用CH3CN-IPE结晶，得到浅黄色固体(第一批不纯，第二批(254mg))。用柱色谱纯化第一批(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，得到标题化合物(263mg)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.44-3.61(2H,m),4.57-4.72(2H,m),7.17-7.29(2H,m),7.46-7.57(2H,m),7.57-7.66(2H,m),7.77(1H,d,J=2.3Hz),8.11(1H,d,J=2.7Hz),8.45(1H,d,J=5.3Hz)。
mp238-239℃。
C19H13N3O3SClF3-0.2EtOAc的分析计算值∶C,50.23;H,3.11;N,8.88。实测值：C,49.97;H,3.26;N,8.86。
实施例77
7-氯-9-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)5-氯-3-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}吡啶-2-胺
将碳酸钾(376mg)、5-氯-2-氟吡啶(215mg)和4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯酚(300mg)的混合物在DMSO(10mL)中、在120℃下搅拌5小时。将该混合物倒入水中，用EtOAc萃取。分离有机层，用1N NaOH水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。用柱色谱(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(450mg)浅黄色固体。
MS(API+),实测值：332.0
B)7-氯-9-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在室温下，将5-氯-3-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}吡啶-2-胺(440mg)的THF(无水)(10mL)混合物加入到NaH(60%，265mg)和2-氯乙磺酰氯(648mg)的THF(无水)(10mL)混合物中。将该混合物在室温下搅拌过夜，在80℃下搅拌3小时。加入水，并将该混合物真空浓缩。用水和Et2O洗涤残余物，得到类白色固体。用柱色谱纯化固体(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，得到标题化合物(520mg)类白色固体。将固体用CH3CN-IPE结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.42-3.55(2H,m),4.52-4.70(2H,m),7.13-7.24(3H,m),7.55-7.66(2H,m),7.76(1H,d,J=2.3Hz),7.98(1H,dd,J=8.7,2.7Hz),8.11(1H,d,J=2.7Hz),8.25(1H,d,J=2.7Hz)。
mp228-229℃。
C18H13N3O3SCl2的分析计算值∶C,51.20;H,3.10;N,9.95。实测值：C,51.16;H,3.17;N,9.95。
实施例78
7-氯-9-(4-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)5-氯-3-(4-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)吡啶-2-胺
将碳酸钾(376mg)、2-氟-3-(三氟甲基)吡啶(269mg)和4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯酚(300mg)的混合物在DMSO(10mL)中、在120℃下搅拌3小时。将该混合物倒入水中，用EtOAc萃取。分离有机层，用1N NaOH水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。用柱色谱(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(470mg)浅黄色固体。
MS(API+),实测值：366.0
B)7-氯-9-(4-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在室温下，将5-氯-3-(4-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)吡啶-2-胺(450mg)的THF(无水)(10mL)混合物加入到NaH(60%，246mg)和2-氯乙磺酰氯(602mg)的THF(无水)(10.0mL)混合物中。将该混合物在70℃下搅拌3小时。加入水，并将该混合物真空浓缩。用水和Et2O洗涤残余物，得到类白色固体。用柱色谱纯化固体(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，得到标题化合物(315mg)白色固体。将固体用CH3CN-IPE结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.38-3.62(2H,m),4.53-4.78(2H,m),7.14-7.30(2H,m),7.36(1H,dd,J=7.6,4.9Hz),7.51-7.68(2H,m),7.77(1H,d,J=2.3Hz),8.12(1H,d,J=2.6Hz),8.29(1H,dd,J=7.6,1.1Hz),8.45(1H,dd,J=4.9,1.1Hz)。
mp264-265℃。
C19H13N3O3SClF3-CH3CN的分析计算值∶C,50.76;H,3.25;N,11.28。实测值：C,50.67;H,3.27;N,11.21。
实施例79
7-氯-9-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)5-氯-3-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-1,2-二氢吡啶-2-胺
将4-溴-2-(三氟甲基)吡啶(282mg)、磷酸三钾(481mg)、甲基吡啶酸(27.9mg)、碘化铜(I)(21.58mg)和4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯酚(250mg)的混合物在DMSO(5mL)中、在140℃、在氮气氛围中搅拌过夜。将该混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中，并用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。用柱色谱(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(230mg)浅黄色固体。
MS(API+),实测值：366.0
B)7-氯-9-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在室温下，将5-氯-3-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基氧基)苯基)吡啶-2-胺(220mg)的THF(无水)(10mL)混合物加入到NaH(60%，120mg)和2-氯乙磺酰氯(294mg)的THF(无水)(10mL)混合物中。将该混合物在70℃下搅拌1小时。加入MeOH和NH硅胶，并将该混合物真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，得到标题化合物(253mg)白色固体。将固体用CH3CN-IPE结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.44-3.56(2H,m),4.54-4.73(2H,m),7.22(1H,dd,J=5.7,2.3Hz),7.29-7.41(2H,m),7.50(1H,d,J=2.3Hz),7.67-7.76(2H,m),7.80(1H,d,J=2.3Hz),8.13(1H,d,J=2.3Hz),8.67(1H,d,J=5.7Hz)。
mp239-240℃。
C19H13N3O3SClF3的分析计算值∶C,50.06;H,2.87;N,9.22。实测值：C,50.08;H,3.13;N,9.08。
实施例80
9-(4-吡咯烷-1-基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)1-(4-碘代苯基)吡咯烷-2-酮
在0℃，将4-溴丁酰基氯(15.0g)的THF(无水)(150mL)混合物加入到4-碘代苯胺(7.50g)和Et3N(9.55mL)的THF(无水)(150mL)混合物中。将该混合物在60℃搅拌过夜。在0℃，将NaH(60%，4.11g)的DMF(无水)(50mL)混合物加入到该混合物中。将混合物在120℃搅拌过夜。将该混合物倒入水中，用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。用柱色谱(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(3.84g)白色固体。
MS(API+),实测值：287.9
B)1-(4-碘代苯基)吡咯烷
将硼烷-四氢呋喃复合物(1.2M，在THF中，5.81mL)和1-(4-碘代苯基)吡咯烷-2-酮(1.00g)的混合物在THF(无水)(20mL)中、在70℃、在氮气氛围中搅拌3小时。将该混合物倒入1N HCl水溶液中，加入饱和NaHCO3水溶液，并将该混合物用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到标题化合物(0.954g)的白色固体。
MS(API+),实测值：274.0
C)3-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1,2-二氢吡啶-2-胺
在-78℃，将正丁基锂(1.6M，在己烷中，48.3mL)逐滴加入到N,N,N',N'-四甲基乙烷-1,2-二胺(8.08g)和吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯(5.00g)的THF(无水)(50mL)溶液中。将该混合物在0℃、在氮气氛围中搅拌2小时。在-78℃，将硼酸三异丙基酯(17.0g)加入到该混合物中。将该混合物在0℃、在氮气氛围中搅拌30分钟。在0℃，用饱和NH4Cl水溶液淬灭该混合物，加入Et2O，得到黄色沉淀(11.7g，湿润)。将该沉淀(349mg)、碳酸钠(155mg)、四(三苯基膦)钯(0)(42.3mg)和1-(4-碘代苯基)吡咯烷(200mg)的混合物在DME(25mL)和水(5mL)中、在80℃、在氮气氛围中搅拌过夜。加入NH硅胶，并将该混合物真空浓缩。用柱色谱(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(17.1mg)白色固体。
MS(API+),实测值：240.1
D)9-(4-吡咯烷-1-基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在室温下，将3-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)吡啶-2-胺(17.0mg)的THF(无水)(5mL)混合物加入到NaH(60%，14.2mg)和2-氯乙磺酰氯(34.7mg)的THF(无水)(5.00mL)混合物中。将该混合物在50℃下搅拌1小时。加入水和NH硅胶，并将该混合物真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，得到标题化合物(14.8mg)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.89-2.09(4H,m),3.27-3.35(4H,m),3.35-3.44(2H,m),4.55-4.71(2H,m),6.46-6.64(3H,m),7.10(1H,dd,J=6.8,1.5Hz),7.43(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.48-7.57(2H,m)。
实施例81
7-氯-9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)5-氯-3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-胺
将碳酸钠十水合物(20.7g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.836g)、4-苯氧基苯基硼酸(9.28g)和4-苯氧基苯基硼酸(9.28g)的混合物在DME(150mL)和水(30mL)中、在80℃、在氮气氛围中搅拌过夜。加入NH硅胶，并将该混合物真空浓缩。用柱色谱(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(10.6g)黄色固体。
MS(API+),实测值：297.1
B)7-氯-9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在室温下，向NaH(60%，2.59g)和2-氯乙磺酰氯(6.33g)的THF(无水)(50mL)混合物中加入5-氯-3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-胺(3.84g)的THF(无水)(50mL)溶液。将该混合物在室温下搅拌过夜。加入水和NH硅胶，并将该混合物真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，得到标题化合物(3.07g)浅黄色固体。将该固体用DMSO(15mL)-EtOH(90mL)结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.38-3.58(2H,m),4.50-4.72(2H,m),6.88-7.14(4H,m),7.14-7.28(1H,m),7.29-7.49(2H,m),7.50-7.64(2H,m),7.71(1H,d,J=2.6Hz),8.09(1H,d,J=2.3Hz)。
mp248-249℃。
C19H15N2O3SCl-0.25H2O的分析计算值∶C,58.31;H,3.99;N,7.16。实测值：C,58.32;H,3.97;N,7.13。
实施例82
9-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)4-(2-氨基吡啶-3-基)苯酚
将四(三苯基膦)钯(0)(0.967g)加入到3-溴吡啶-2-胺(4.82g)、4-羟基苯基硼酸(5.00g)和碳酸钠(5.91g)的DME(250mL)和水(50.0mL)悬浮液中，并将该混合物在80℃、在氮气氛围中搅拌4小时。加入水和EtOAc，并分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。用柱色谱(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，用IPE洗涤，得到标题化合物(2.80g)白色固体。
MS(ESI+),实测值：187.0。
B)3-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}吡啶-2-胺
在室温下，将偶氮二甲酸二异丙基酯(diisopropylazadicarboxylate)(1.19mL)逐滴加入到三苯基膦(1585mg)、4-(2-氨基吡啶-3-基)苯酚(750mg)和(3-氟苯基)甲醇(0.434mL)的THF(无水)(15mL)溶液中，并将该混合物搅拌过夜，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(首先：NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱，第二：硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(210mg)白色粉末。
MS(ESI+),实测值：295.1。
C)9-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，136mg)的THF(无水)(10mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.214mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌5分钟。在0℃，加入3-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}吡啶-2-胺(200mg)的THF(无水)(10mL)溶液，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。在0℃，将该混合物用水小心地淬灭。加入水，形成沉淀，将其用水、己烷洗涤，并收集。将沉淀在EtOAc中超声处理，收集不溶性物质，得到9-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(317.7mg)类白色固体。将其用MeOH-THF/IPE结晶，得到类白色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.43-3.55(2H,m),4.58-4.73(2H,m),5.18(2H,s),6.69(1H,t,J=7.0Hz),7.05(2H,d,J=9.0Hz),7.16(1H,td,J=8.7,2.6Hz),7.25-7.36(2H,m),7.40-7.52(3H,m),7.59(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.74(1H,dd,J=6.8,1.9Hz)。
实施例83
9-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
实施例84
9-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-醇2,2-二氧化物
在室温下，将偶氮二甲酸二异丙基酯(0.241mL)加入到三苯基膦(321mg)、2,2-二氧代-4-(3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯酚(229mg)和(3-氟苯基)甲醇(0.106mL)的THF(无水)(80mL)悬浮液中，将该混合物搅拌度过周末，并真空浓缩。用EtOAc-THF(1:1)洗涤残余物，过滤除去不溶性物质，并将滤液真空浓缩(回收起始苯酚，95.6mg)。用柱色谱纯化残余物(第一：硅胶，用EtOAc/己烷和MeOH/EtOAc洗脱，第二：NH-硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱，第三：硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到9-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物和9-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-醇2,2-二氧化物。将9-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物用THF/IPE重结晶，得到无色晶体(40.3mg)。将9-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-醇2,2-二氧化物用THF/IPE重结晶，得到白色固体(1.4mg)。
9-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.63-1.81(3H,m),1.88-2.09(1H,m),3.21-3.29(2H,m),3.41-3.55(2H,m),3.67-3.74(1H,m),3.76-3.88(2H,m),5.06-5.16(2H,m),6.92-7.00(2H,m),7.08-7.19(3H,m),7.24-7.33(2H,m),7.39-7.49(1H,m)。
9-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-醇2,2-二氧化物
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.44-1.61(1H,m),1.76-2.02(3H,m),3.41-3.55(4H,m),3.78-3.96(2H,m),5.13(2H,s),5.72(1H,s),6.91-7.01(2H,m),7.10-7.19(1H,m),7.24-7.34(4H,m),7.44(1H,td,J=8.0,5.8Hz)。
实施例85
9-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-(3-氯苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
向4-(2-氨基吡啶-3-基)苯酚(400mg)、1-氯-3-碘苯(615mg)、甲基吡啶酸(52.9mg)和磷酸三钾(1368mg)的DMSO(6mL)混合物中加入碘化铜(I)(82.0mg)。将该反应混合物在氮气氛围下、在120℃下搅拌4小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，减压浓缩，得到标题化合物(307mg)黄色固体。
MS(ESI+),实测值：297.0。
B)9-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，202mg)的THF(无水)(10mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.319mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌5分钟。在0℃，加入3-(4-(3-氯苯氧基)苯基)吡啶-2-胺(300mg)的THF(无水)(10mL)溶液，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。在0℃，将该混合物用水小心地淬灭。加入水，形成沉淀，将其用水、己烷洗涤，并收集。将沉淀在EtOAc中超声处理，收集不溶性物质，得到标题化合物(248mg)类白色固体。将其用THF-MeOH/IPE结晶，得到无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.42-3.51(2H,m),4.61-4.70(2H,m),6.71(1H,t,J=7.0Hz),7.01-7.06(1H,m),7.07-7.12(2H,m),7.14(1H,t,J=2.1Hz),7.21-7.26(1H,m),7.41-7.47(1H,m),7.55-7.61(2H,m),7.65(1H,dd,J=7.2,1.9Hz),7.78(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。
实施例86
9-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将氧化铂(IV)(20.0mg)加入到9-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(100mg)的THF(无水)(10mL)和MeOH(10mL)溶液中，并将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)，并将滤液真空浓缩。将残余物用THF/IPE结晶，得到9-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(77.3mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.69-1.82(3H,m),1.93-2.09(1H,m),3.26-3.31(2H,m),3.43-3.55(2H,m),3.76-3.89(3H,m),7.00(2H,d,J=8.7Hz),7.06(1H,d,J=7.9Hz),7.26(2H,d,J=8.7Hz),7.29-7.36(1H,m),7.62-7.69(1H,m),7.79(1H,d,J=7.6Hz)。
实施例87
4-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯酚
A)3-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)吡啶-2-胺
将四(三苯基膦)钯(0)(1.38g)加入到3-溴吡啶-2-胺(20.6g)、4-(叔丁基二甲基硅基氧基)苯基硼酸(39.0g)和碳酸钠(25.2g)的DME(650mL)和水(130mL)悬浮液中，并将该混合物在100℃、在氮气氛围中搅拌6小时。真空除去挥发物，加入水和EtOAc，并分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物用EtOAc-己烷结晶，得到4-(2-氨基吡啶-3-基)苯酚(7.90g)黄色晶体。用柱色谱纯化结晶的滤液(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到3-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)吡啶-2-胺(23.4g)白色粉末。
MS(ESI+),实测值：301.3。
B)9-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，6.66g)的THF(无水)(200mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(7.00mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌10分钟。在0℃，加入3-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)吡啶-2-胺(10g)的THF(无水)(200mL)溶液，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。在0℃，将该混合物用水小心地淬灭。加入水，形成沉淀，将其用水和EtOAc洗涤，收集，得到9-(4-{[(叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(11.2g)类白色固体。
MS(ESI+),实测值：391.2。
C)4-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯酚
在0℃，将TBAF(1M，在THF中)(40.0mL)加入到9-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(14.9g)的THF(无水)(2.0升)溶液中，并将该混合物在环境温度下搅拌30分钟。用饱和NH4Cl水溶液中和该混合物，并用EtOAc萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。用EtOAc/己烷洗涤残余物，得到标题化合物(10.2g)类白色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.36-3.54(2H,m),4.57-4.74(2H,m),6.67(1H,t,J=6.8Hz),6.78(2H,d,J=8.7Hz),7.35(2H,d,J=8.7Hz),7.54(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.71(1H,dd,J=6.8,1.5Hz),9.58(1H,s)。
实施例88
9-[4-(环庚基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
向4-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯酚(300mg)、碳酸钾(390mg)和DMSO(5mL)的混合物中加入溴环庚烷(250mg)。将该混合物在130℃下搅拌1小时。再加入溴环庚烷(100ul)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。加入0.5N NaOH水溶液、EtOAc和THF，用水和盐水洗涤萃取的有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物用MeCN/IPE结晶，得到标题化合物(144mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40-1.79(10H,m),1.90-2.05(2H,m),3.40-3.49(2H,m),4.49-4.59(1H,m),4.60-4.68(2H,m),6.65-6.72(1H,m),6.92(2H,d,J=8.7Hz),7.44(2H,d,J=8.7Hz),7.58(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.73(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。
实施例89
9-[4-(环己基氧基)苯基]-7-氟-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-[4-(环己基氧基)苯基]-5-氟吡啶-2-胺
将四(三苯基膦)钯(0)(54.5mg)加入到3-溴-5-氟吡啶-2-胺(300mg)、4-(环己基氧基)苯基硼酸(449mg)和碳酸钠(333mg)的DME(15mL)和水(3mL)悬浮液中，并将该混合物在100℃、在氮气氛围中搅拌2小时。加入水和EtOAc，并分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。用柱色谱(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，用IPE洗涤，得到标题化合物(366mg)黄色固体。
MS(ESI+),实测值：287.2。
B)9-[4-(环己基氧基)苯基]-7-氟-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，153mg)的THF(无水)(15mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.403mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌5分钟。在0℃，加入3-(4-(环己基氧基)苯基)-5-氟吡啶-2-胺(366mg)的THF(无水)(15mL)溶液，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌15小时，在50℃下搅拌1小时。在0℃，将该混合物用水小心地淬灭，并加入水，形成沉淀。将沉淀用THF-MeOH/IPE结晶，得到标题化合物(170mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.19-1.58(6H,m),1.65-1.80(2H,m),1.89-2.04(2H,m),3.39-3.51(2H,m),4.34-4.47(1H,m),4.54-4.67(2H,m),6.97(2H,d,J=8.7Hz),7.51(2H,d,J=8.7Hz),7.77(1H,dd,J=8.5,2.8Hz),8.04(1H,dd,J=4.3,2.8Hz)。
实施例90
9-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]吡啶-2-胺
将碘化铜(I)(102mg)加入到甲基吡啶酸(66.1mg)、4-(2-氨基吡啶-3-基)苯酚(500mg)、磷酸三钾(1710mg)、1-碘代-3-甲氧基苯(754mg)和DMSO(8mL)的混合物中。将该混合物在氮气氛围下、在120℃下搅拌6小时。用二氧化硅过滤，除去不溶性物质(用EtOAc洗脱)，并将滤液用EtOAc萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用柱色谱(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(349mg)黄色固体。
MS(ESI+),实测值：293.3。
B)9-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，143mg)的THF(无水)(15mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.376mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌5分钟。在0℃，加入3-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)吡啶-2-胺(348mg)的THF(无水)(15mL)溶液，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌15小时。在0℃，将该混合物用水小心地淬灭，并加入水，形成沉淀。将沉淀用MeCN-THF-MeOH/IPE结晶，得到标题化合物(304mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.42-3.51(2H,m),3.75(3H,s),4.61-4.70(2H,m),6.58-6.79(4H,m),7.03(2H,d,J=8.7Hz),7.27-7.36(1H,m),7.54(2H,d,J=8.7Hz),7.63(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.77(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。
实施例91
9-[4-(环丁基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将4-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯酚(300mg)、碳酸钾(390mg)和溴环丁烷(191mg)的混合物在DMSO(5mL)中、在130℃下搅拌1小时。加入溴环丁烷(100mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。加入0.5N氢氧化钠水溶液、乙酸乙酯和THF，并萃取该混合物。用水和饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。用HPLC分离残余物(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1%TFA的系统))。向获得的馏份中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用乙腈、THF和二异丙醚结晶，得到标题化合物(71.9mg)白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.62-1.76(1H,m),1.81-1.93(1H,m),2.12-2.26(2H,m),2.41-2.53(2H,m),3.36-3.44(2H,m),4.61-4.72(3H,m),6.56(1H,t,J=6.8Hz),6.82(2H,d,J=8.7Hz),7.16(1H,dd,J=6.8,1.5Hz),7.45(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.52(2H,d,J=8.7Hz).
实施例92
7-氯-9-[6-(环己基氧基)吡啶-3-基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)5-溴-2-(环己基氧基)吡啶
在0℃，将环己醇(3.99mL)加入到NaH(60%，1.50g)的N,N-二甲基乙酰胺(10mL)混合物中。将该混合物在室温下搅拌30分钟。加入5-溴-2-氯吡啶(6.00g)的N,N-二甲基乙酰胺(10mL)溶液，并将该混合物在100℃下搅拌1.5小时。在室温下，用水淬灭该混合物，并用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。用柱色谱(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(7.67g)无色油。
MS(ESI+),实测值：256.0,258.0。
B)5-氯-6'-(环己基氧基)-3,3'-联吡啶-2-胺
在-78℃，将正丁基锂(1.6M，在己烷中)(20.5mL)逐滴加入到5-溴-2-(环己基氧基)吡啶(7.00g)和THF(无水)(75mL)的混合物中，并将该混合物在相同的温度下、在氮气氛围中搅拌40分钟。在-78℃，将硼酸三异丙基酯(7.71g)逐滴加入到该混合物中，并将该混合物在相同的温度下搅拌5分钟。然后，将该混合物加热至室温，并另外搅拌30分钟。将该混合物倒入1N NaOH水溶液(75mL)/水(120mL)中，并搅拌1小时。分离有机层，用Et2O(100mL x2)洗涤水相，用1N HCl水溶液中和。用EtOAc萃取该混合物，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到[6-(环己基氧基)吡啶-3-基]硼酸(5.15g)浅黄色固体。将四(三苯基膦)钯(0)(107mg)加入到3-溴-5-氯吡啶-2-胺(640mg)、[6-(环己基氧基)吡啶-3-基]硼酸(750mg)和碳酸钠(654mg)的DME(15mL)和水(3mL)悬浮液中，并将该混合物在100℃、在氮气氛围中搅拌2.5小时。加入水和EtOAc，并分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。用柱色谱(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(846mg)无色胶质。
MS(ESI+),实测值：304.1。
C)7-氯-9-[6-(环己基氧基)吡啶-3-基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，553mg)的THF(无水)(30mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.582mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌10分钟。在0℃，加入5-氯-6'-(环己基氧基)-3,3'-联吡啶-2-胺(840mg)的THF(无水)(30mL)溶液，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。在0℃，将该混合物用水小心地淬灭。加入EtOAc和THF，并分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。用柱色谱(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物。将残余物用THF/IPE结晶，得到标题化合物(336mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.18-1.61(6H,m),1.69-1.79(2H,m),1.94-2.01(2H,m),3.42-3.58(2H,m),4.55-4.68(2H,m),4.94-5.14(1H,m),6.81(1H,d,J=9.1Hz),7.78(1H,d,J=2.6Hz),7.88(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),8.10(1H,d,J=2.3Hz),8.27(1H,d,J=2.3Hz)。
实施例93
9-[6-(环己基氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)6'-(环己基氧基)-5-氟-3,3'-联吡啶-2-胺
将四(三苯基膦)钯(0)(36.3mg)加入到3-溴-5-氟吡啶-2-胺(200mg)，6-(环己基氧基)吡啶-3-基硼酸(255mg)和碳酸钠(222mg)的DME(5mL)和水(1mL)悬浮液中，并将该混合物在90℃、在氮气氛围中搅拌3小时。加入水和EtOAc，并分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。用柱色谱(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，用IPE洗涤，得到标题化合物(280mg)黄色固体。
MS(ESI+),实测值：288.1。
B)9-[6-(环己基氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，195mg)的THF(无水)(10mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.307mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌10分钟。在0℃，加入6'-(环己基氧基)-5-氟-3,3'-联吡啶-2-胺(280mg)的THF(无水)(10mL)溶液，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌1天。在0℃，将该混合物用水小心地淬灭。加入EtOAc和THF，并分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物用MeCN-THF/IPE结晶，得到标题化合物(81.1mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.26-1.60(6H,m),1.68-1.78(2H,m),1.92-2.03(2H,m),3.43-3.51(2H,m),4.50-4.69(2H,m),4.94-5.11(1H,m),6.82(1H,d,J=8.7Hz),7.84-7.97(2H,m),8.10(1H,dd,J=4.3,2.8Hz),8.30(1H,d,J=1.9Hz)。
实施例94
9-[6-(环己基氧基)吡啶-3-基]-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-[6-(环己基氧基)吡啶-3-基]吡嗪-2-胺
将四(三苯基膦)钯(0)(53.5mg)加入到3-氯吡嗪-2-胺(200mg)、6-(环己基氧基)吡啶-3-基硼酸(375mg)和碳酸钠(327mg)的DME(5mL)和水(1mL)悬浮液中，并将该混合物在90℃、在氮气氛围中搅拌3小时。加入水和EtOAc，并分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。用柱色谱(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，用IPE洗涤，得到标题化合物(332mg)褐色胶质。
MS(ESI+),实测值：271.1。
B)9-[6-(环己基氧基)吡啶-3-基]-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，246mg)的THF(无水)(10mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.388mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌10分钟。在0℃，加入3-[6-(环己基氧基)吡啶-3-基]吡嗪-2-胺(332mg)的THF(无水)(10mL)溶液，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌1天。在0℃，将该混合物用水小心地淬灭。加入EtOAc和THF，并分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物用MeCN-THF/IPE结晶，得到标题化合物(104mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.19-1.62(6H,m),1.65-1.83(2H,m),1.85-2.11(2H,m),3.49-3.65(2H,m),4.51-4.73(2H,m),4.97-5.20(1H,m),6.84(1H,d,J=8.7Hz),7.58-7.76(2H,m),8.27(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),8.82(1H,d,J=2.3Hz)。
实施例95
9-[6-(环己基氧基)吡啶-3-基]-7-甲基-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-[6-(环己基氧基)吡啶-3-基]-5-甲基吡嗪-2-胺
将四(三苯基膦)钯(0)(48.3mg)加入到3-氯-5-甲基吡嗪-2-胺(200mg)、6-(环己基氧基)吡啶-3-基硼酸(339mg)和碳酸钠(295mg)的DME(5mL)和水(1mL)悬浮液中，并将该混合物在90℃、在氮气氛围中搅拌3小时。加入水和EtOAc，并分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。用柱色谱(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(339mg)浅棕色胶质。
MS(ESI+),实测值：285.1。
B)9-[6-(环己基氧基)吡啶-3-基]-7-甲基-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，238mg)的THF(无水)(10mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.375mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌10分钟。在0℃，加入3-[6-(环己基氧基)吡啶-3-基]-5-甲基吡嗪-2-胺(338mg)的THF(无水)(10mL)溶液，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌1天。在0℃，将该混合物用水小心地淬灭。加入EtOAc和THF，并分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物用MeCN-THF/IPE结晶，得到标题化合物(84.5mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.20-1.62(6H,m),1.63-1.83(2H,m),1.92-2.07(2H,m),2.30(3H,s),3.43-3.58(2H,m),4.48-4.69(2H,m),4.96-5.16(1H,m),6.84(1H,d,J=8.7Hz),7.58(1H,s),8.27(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),8.85(1H,d,J=1.9Hz)。
实施例96
9-(2-氟联苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
用SFC(柱∶CHIRALPAK AYH(OC006)，20mmID×250mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶二氧化碳/乙醇/乙腈=600/200/200)分离9-(2-氟联苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(357mg)，得到保留时间较短的标题化合物(156mg)。用乙腈和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.69-1.87(3H,m),1.94-2.15(1H,m),3.20-3.26(2H,m),3.41-3.59(2H,m),3.75-3.91(3H,m),7.10-7.27(2H,m),7.34-7.63(6H,m)。
实施例97
9-(2-氟联苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
用SFC(柱∶CHIRALPAK AYH(OC006)，20mmID×250mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶二氧化碳/乙醇/乙腈=600/200/200)分离9-(2-氟联苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(357mg)，得到保留时间较长的标题化合物(158mg)。用乙腈和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.64-1.91(3H,m),1.91-2.17(1H,m),3.19-3.28(2H,m),3.39-3.62(2H,m),3.69-3.91(3H,m),7.10-7.27(2H,m),7.31-7.60(6H,m)。
实施例98
9-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将氧化铂(IV)(37mg)加入到9-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(129mg)的THF(无水)(20mL)和MeOH(20mL)溶液中，并将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌过夜。过滤除去不溶性物质，并将滤液真空浓缩。将残余物用THF/IPE结晶，得到标题化合物(70.2mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.68-1.82(3H,m),1.91-2.09(1H,m),3.24-3.29(2H,m),3.41-3.54(2H,m),3.72-3.87(6H,m),6.51-6.62(2H,m),6.72(1H,dd,J=7.6,2.3Hz),6.90-6.98(2H,m),7.17-7.33(3H,m)。
实施例99
7-甲基-9-(4-苯氧基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)5-甲基-3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-胺
将四(三苯基膦)钯(0)(40.8mg)加入到3-溴-5-甲基吡啶-2-胺(220mg)、4-苯氧基苯基硼酸(327mg)和碳酸钠(249mg)的DME(8mL)和水(1.5mL)悬浮液中，并将该混合物在85℃、在氮气氛围中搅拌过夜。加入硅胶，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH-硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(315mg)白色固体。
MS(ESI+),实测值：277.1。
B)7-甲基-9-(4-苯氧基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，229mg)的THF(无水)(10mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.361mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌5分钟。在0℃，加入5-甲基-3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-胺(316mg)的THF(无水)(20mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。用水淬灭该混合物。加入水和EtOAc，并将萃取的有机层用盐水洗涤。加入硅胶，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，得到7-甲基-9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(158.2mg)的白色固体。将氧化铂(IV)(30.0mg)加入到7-甲基-9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(141mg)的THF(无水)(15mL)和MeOH(15mL)溶液中，并将该混合物在50℃、在氢气氛围中搅拌过夜。加入氧化铂(IV)(30.0mg)，并将该混合物在50℃、在氢气氛围中搅拌1天。过滤除去不溶性物质，加入硅胶，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，用THF/IPE结晶，得到标题化合物(35.4mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85-1.01(3H,m),1.41-1.58(1H,m),1.64-2.18(3H,m),3.17-3.26(2H,m),3.38-3.48(1H,m),3.74-3.87(3H,m),6.88-6.98(2H,m),6.99-7.05(2H,m),7.10-7.24(3H,m),7.36-7.44(2H,m)。
实施例100
9-(2'-氟联苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)9-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将9-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(224mg)、乙酸钾(149mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(232mg)、三环己基膦(42.6mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(34.8mg)在DME(5mL)中、在70℃搅拌过夜。冷却至室温后，用柱色谱纯化该混合物(硅胶(含有硅藻土)，用EtOAc/己烷、然后MeOH/EtOAc洗脱)，然后用EtOH-EtOAc重结晶，得到标题化合物(142mg)白色粉末。
MS(ESI+),实测值：387.1。
B)9-(2'-氟联苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将四(三苯基膦)钯(0)(18.0mg)加入到1-氟-2-碘苯(69.0mg)、9-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(60.0mg)和碳酸铯(152mg)的甲苯(3mL)和EtOH(3mL)悬浮液中，并将该混合物在80℃、在氮气氛围中搅拌24小时。加入硅胶，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH-硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，溶于THF(无水)(5mL)和MeOH(5mL)中，加入氧化铂(IV)(6.00mg)，并将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌2天。通过硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)。加入硅胶，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，用THF/IPE结晶，得到标题化合物(0.80mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.63-1.91(4H,m),1.98-2.12(1H,m),3.24-3.28(1H,m),3.43-3.56(2H,m),3.76-3.87(3H,m),7.18-7.61(8H,m)。
实施例101
9-(2-甲基联苯-4-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(2-甲基联苯-4-基)吡啶-2-胺
将Pd(dppf)Cl2(0.089g)加入到4-溴-2-甲基联苯(1.5g)、乙酸钾(1.787g)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.312g)的DME(25mL)和DMSO(1.25mL)混合物中。将该混合物在80℃、在氮气氛围中搅拌过夜。加入活性炭粉，并将该混合物搅拌5分钟。过滤除去不溶性物质，并真空浓缩滤液，得到粗品4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基联苯-4-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷。将四(三苯基膦)钯(0)(173mg)加入到3-溴吡啶-2-胺(865mg)、制备的4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基联苯-4-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷和碳酸钠十水合物(2861mg)的DME(30mL)和水(6mL)悬浮液中，并将该混合物在80℃、在氮气氛围中搅拌6小时。加入硅胶，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH-硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(1.25g)浅黄色固体。
MS(ESI+),实测值：261.1。
B)9-(2-甲基联苯-4-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，1.163g)的THF(无水)(30mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(1.22mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌5分钟。在0℃，加入3-(2-甲基联苯-4-基)吡啶-2-胺(1.51g)的THF(无水)(50mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在0℃，将该混合物用水小心地淬灭。加入水和EtOAc，并收集沉淀，用水和EtOAc洗涤，真空干燥，得到标题化合物(339mg)的白色固体。将其中的一部分用MeCN-THF/IPE重结晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.26(3H,s),3.42-3.54(2H,m),4.60-4.73(2H,m),6.72(1H,t,J=7.0Hz),7.24(1H,d,J=8.3Hz),7.33-7.51(7H,m),7.66(1H,dd,J=7.2,1.9Hz),7.79(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。
实施例102
9-(2-甲基联苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将氧化铂(IV)(60mg)加入到9-(2-甲基联苯-4-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(265mg)的THF(无水)(75mL)、MeOH(75mL)溶液中，并将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌12小时。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)。浓缩滤液，并将残余物用MeCN-THF/IPE结晶，得到标题化合物(200mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.63-1.91(3H,m),1.91-2.11(1H,m),2.22(3H,s),3.25-3.30(2H,m),3.43-3.63(2H,m),3.73-3.96(3H,m),7.02-7.20(3H,m),7.28-7.51(5H,m)。
实施例103
9-(2-甲基联苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD(LF001)，50mmID×500mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶甲醇100%)分离9-(2-甲基联苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(166.3mg)，得到保留时间较长的标题化合物(75.4mg)。用乙腈和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.70-1.87(3H,m),1.96-2.11(1H,m),2.22(3H,s),3.25-3.29(2H,m),3.39-3.59(2H,m),3.71-3.94(3H,m),7.01-7.18(3H,m),7.29-7.48(5H,m)。
实施例104
9-(2-甲基联苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD(LF001)，50mmID×500mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶甲醇100%)分离9-(2-甲基联苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(166.3mg)，得到保留时间较短的标题化合物(76.4mg)。用乙腈和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.68-1.87(3H,m),1.89-2.12(1H,m),2.22(3H,s),3.25-3.29(2H,m),3.37-3.60(2H,m),3.67-3.94(3H,m),7.01-7.20(3H,m),7.27-7.51(5H,m)。
实施例105
9-(4'-甲基联苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，将三氟甲磺酰氯(0.035mL)加入到4-(2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯酚(46mg)的DMF(无水)(1mL)混合物中。将该混合物在0℃下搅拌5分钟，在室温下搅拌2小时。加入水和EtOAc，用盐水洗涤萃取的有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将EtOH(3mL)、水(1.5mL)和DMF(无水)(2mL)加入到残余物中。加入四(三苯基膦)钯(0)(16mg)、对甲苯基硼酸(59.3mg)和碳酸钠十水合物(125mg)，并将该混合物在50℃、在氮气氛围中搅拌过夜。加入水和EtOAc，并将萃取的有机层用盐水洗涤。将硅胶加入到有机相中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，用MeCN/IPE结晶，得到标题化合物(7.3mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.65-1.88(3H,m),1.88-2.10(1H,m),2.34(3H,s),3.24-3.29(2H,m),3.41-3.60(2H,m),3.73-3.91(3H,m),7.17-7.35(4H,m),7.47-7.64(4H,m)。
实施例106
9-(3'-甲氧基联苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将氧化铂(IV)(9.7mg)加入到9-(3'-甲氧基联苯-4-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(17.4mg)的THF(无水)(15mL)和MeOH(15mL)溶液中，并将该混合物在50℃、在氢气氛围中搅拌过夜。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)。将硅胶加入到滤液中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，得到标题化合物(6.5mg)无色胶质。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.78-2.02(3H,m),2.08-2.23(1H,m),3.25-3.35(2H,m),3.40-3.56(2H,m),3.86(3H,s),3.89-4.01(3H,m),6.89(1H,dd,J=8.1,2.5Hz),7.08-7.11(1H,m),7.12-7.17(1H,m),7.22(2H,d,J=8.3Hz),7.32-7.38(1H,m),7.53(2H,d,J=8.3Hz)。
实施例107
9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-(4-甲基苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
将碘化亚铜(I)(0.507g)加入到甲基吡啶酸(0.328g)、4-(2-氨基吡啶-3-基)苯酚(2.48g)、磷酸三钾(8.48g)、1-碘代-4-甲基苯(3.19g)和DMSO(150mL)的混合物中。将该混合物在130℃、在氮气氛围中搅拌4.5小时。通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)。加入水，并萃取该混合物。用盐水洗涤萃取的有机层。将硅胶加入到有机相中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH-硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(2.17g)黄色固体。
MS(ESI+),实测值：277.1。
B)9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，1.57g)的THF(无水)(60mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(1.652mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌10分钟。在0℃，加入3-(4-(4-甲基苯氧基)苯基)吡啶-2-胺(2.17g)的THF(无水)(40mL)溶液，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。在0℃，将该混合物用水淬灭。加入水、EtOAc和IPE，并收集沉淀，用水/EtOAc洗涤，真空干燥。在80℃至室温，将沉淀用DMSO(15mL)/EtOH(200mL)结晶，得到标题化合物(1.91g)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.30(3H,s),3.39-3.51(2H,m),4.59-4.71(2H,m),6.70(1H,t,J=7.0Hz),6.94-7.03(4H,m),7.22(2H,d,J=8.3Hz),7.47-7.54(2H,m),7.61(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.76(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。
mp248-249℃。
C20H18N2O3S的分析计算值∶C,65.55;H,4.95;N,7.64。实测值：C,65.46;H,5.00;N,7.55。
实施例108
9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将氧化铂(IV)(30mg)加入到9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(278mg)的THF(无水)(30mL)和MeOH(30mL)溶液中，并将该混合物在50℃、在氢气氛围中搅拌3小时。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)。浓缩滤液，并将残余物用MeCN/IPE结晶，得到标题化合物(195.4mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.68-1.80(3H,m),1.90-2.07(1H,m),2.29(3H,s),3.24-3.30(2H,m),3.47(2H,q,J=6.4Hz),3.70-3.89(3H,m),6.84-6.97(4H,m),7.14-7.24(4H,m)。
实施例109
9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
用SFC(柱∶CHIRALPAK IC(ME001)，50mmID×500mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES,LTD.,制造，流动相∶乙腈100%)分离9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(160.7mg)，得到保留时间较短的标题化合物(79.9mg)。用THF和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.56-1.84(3H,m),1.87-2.11(1H,m),2.29(3H,s),3.23-3.29(2H,m),3.38-3.59(2H,m),3.63-4.01(3H,m),6.81-7.04(4H,m),7.07-7.31(4H,m)。
实施例110
9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
用SFC(柱∶CHIRALPAK IC(ME001)，50mmID×500mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES,LTD.,制造，流动相∶乙腈100%)分离9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(160.7mg)，得到保留时间较长的标题化合物(78mg)。用THF和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.67-1.84(3H,m),1.90-2.11(1H,m),2.29(3H,s),3.23-3.29(2H,m),3.36-3.56(2H,m),3.65-3.95(3H,m),6.78-7.01(4H,m),7.11-7.28(4H,m)。
实施例111
9-[4-(4-氟-3-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-(4-氟-3-甲基苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
将碘化铜(I)(102mg)加入到甲基吡啶酸(66.1mg)、4-(2-氨基吡啶-3-基)苯酚(500mg)、磷酸三钾(1710mg)、4-溴-1-氟-2-甲苯(609mg)和DMSO(8mL)的混合物中。将该混合物在130℃、在氮气氛围中搅拌5小时。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)。加入水，并将萃取的有机层用盐水洗涤。将硅胶加入到有机层中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH-硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(362.3mg)浅黄色固体。
MS(ESI+),实测值：295.1。
B)9-[4-(4-氟-3-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，245mg)的THF(无水)(15mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.386mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌5分钟。在0℃，加入3-(4-(4-氟-3-甲基苯氧基)苯基)吡啶-2-胺(360mg)的THF(无水)(20mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌5小时。在0℃，将该混合物用水淬灭。加入水、EtOAc和IPE，并收集沉淀，用水/EtOAc洗涤，真空干燥，得到标题化合物(359.2mg)的白色固体。将其中的一部分用MeCN/IPE重结晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.24(3H,d,J=1.9Hz),3.41-3.52(2H,m),4.58-4.71(2H,m),6.70(1H,t,J=7.0Hz),6.88-7.02(3H,m),7.06(1H,dd,J=6.4,3.0Hz),7.18(1H,t,J=9.3Hz),7.47-7.55(2H,m),7.61(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.77(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。
实施例112
9-[4-(4-氟-3-甲基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将氧化铂(IV)(30mg)加入到9-[4-(4-氟-3-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(256mg)的THF(无水)(30mL)和MeOH(30mL)溶液中，并将该混合物在50℃、在氢气氛围中搅拌3小时。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)。浓缩滤液，并将残余物用MeCN/IPE结晶，得到标题化合物(169.3mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.67-1.81(3H,m),1.93-2.06(1H,m),2.22(3H,d,J=1.9Hz),3.25-3.30(2H,m),3.39-3.54(2H,m),3.69-3.89(3H,m),6.83-6.94(3H,m),7.01(1H,dd,J=6.4,3.0Hz),7.08-7.23(3H,m)。
实施例113
9-[4-(4-氟-3-甲基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
用SFC(柱∶CHIRALPAK AYH(OC006)，20mmID×250mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶二氧化碳/乙腈/乙醇=700/150/150)分离9-[4-(4-氟-3-甲基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(135mg)，得到保留时间较短的标题化合物(56.8mg)。用THF和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.61-1.81(3H,m),1.88-2.07(1H,m),2.22(3H,d,J=1.9Hz),3.24-3.30(2H,m),3.41-3.55(2H,m),3.68-3.89(3H,m),6.83-6.94(3H,m),7.01(1H,dd,J=6.0,3.4Hz),7.09-7.23(3H,m)。
实施例114
9-[4-(4-氟-3-甲基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
用SFC(柱∶CHIRALPAK AYH(OC006)，20mmID×250mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶二氧化碳/乙腈/乙醇=700/150/150)分离9-[4-(4-氟-3-甲基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(135mg)，得到保留时间较长的标题化合物(56.8mg)。用THF和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.67-1.82(3H,m),1.89-2.06(1H,m),2.22(3H,d,J=1.9Hz),3.24-3.30(2H,m),3.47(2H,dq,J=12.4,6.4Hz),3.70-3.88(3H,m),6.83-6.94(3H,m),7.01(1H,dd,J=6.4,3.0Hz),7.12-7.23(3H,m)。
实施例115
9-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-(2-甲基苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
将碘化铜(I)(102mg)加入到甲基吡啶酸(66.1mg)、4-(2-氨基吡啶-3-基)苯酚(500mg)、磷酸三钾(1710mg)、1-碘代-2-甲基苯(703mg)和DMSO(8mL)的混合物中。将该混合物在130℃、在氮气氛围中搅拌5小时。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)。加入水，并将萃取的有机层用盐水洗涤。将硅胶加入到有机层中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH-硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(392.8mg)黄色固体。
MS(ESI+),实测值：277.1。
B)9-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，284mg)的THF(无水)(15mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.448mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌5分钟。在0℃，加入3-(4-(2-甲基苯氧基)苯基)吡啶-2-胺(392mg)的THF(无水)(20mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌5小时。在0℃，将该混合物用水淬灭。加入水、EtOAc和IPE，并收集沉淀，用水/EtOAc洗涤，真空干燥，得到标题化合物(415.4mg)的白色固体。将其中的一部分用MeCN/IPE重结晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.19(3H,s),3.40-3.51(2H,m),4.59-4.69(2H,m),6.70(1H,t,J=7.0Hz),6.86-6.93(2H,m),6.99(1H,dd,J=7.9,1.1Hz),7.10-7.18(1H,m),7.21-7.29(1H,m),7.35(1H,d,J=7.2Hz),7.47-7.53(2H,m),7.61(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.76(1H,dd,J=6.6,1.7Hz)。
实施例116
9-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将氧化铂(IV)(30mg)加入到9-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(281mg)的THF(无水)(150mL)和MeOH(150mL)溶液中，并将该混合物在50℃、在氢气氛围中搅拌过夜。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)。浓缩滤液，并将残余物用MeCN/IPE结晶，得到标题化合物(144.1mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.68-1.80(3H,m),1.91-2.09(1H,m),2.18(3H,s),3.25-3.29(2H,m),3.47(2H,q,J=5.7Hz),3.70-3.86(3H,m),6.82(2H,d,J=8.7Hz),6.91(1H,d,J=7.6Hz),7.06-7.25(4H,m),7.32(1H,dd,J=7.4,0.9Hz)。
实施例117
9-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-(3-甲基苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
将碘化铜(I)(102mg)加入到甲基吡啶酸(66.1mg)、4-(2-氨基吡啶-3-基)苯酚(500mg)、磷酸三钾(1710mg)、1-碘代-3-甲基苯(703mg)和DMSO(8mL)的混合物中。将该混合物在130℃、在氮气氛围中搅拌5小时。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)。加入水，并将萃取的有机层用盐水洗涤。将硅胶加入到有机层中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH-硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(511.5mg)黄色固体。
MS(ESI+),实测值：277.1。
B)9-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，370mg)的THF(无水)(25mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.583mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌5分钟。在0℃，加入3-(4-(3-甲基苯氧基)苯基)吡啶-2-胺(511mg)的THF(无水)(40mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在0℃，将该混合物用水淬灭。加入水、EtOAc和IPE，并收集沉淀，用水/EtOAc洗涤，真空干燥，得到标题化合物(514mg)的白色固体。将其中的一部分用MeCN/IPE重结晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.31(3H,s),3.42-3.50(2H,m),4.61-4.69(2H,m),6.71(1H,t,J=7.0Hz),6.83-6.95(2H,m),6.96-7.05(3H,m),7.30(1H,t,J=7.8Hz),7.53(2H,d,J=8.3Hz),7.64(1H,d,J=1.1Hz),7.77(1H,dd,J=6.6,1.3Hz)。
实施例118
9-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将氧化铂(IV)(30mg)加入到9-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(357mg)的THF(无水)(80mL)和MeOH(80mL)溶液中，并将该混合物在50℃、在氢气氛围中搅拌6小时。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)，并将滤液真空浓缩。将残余物用MeCN-THF/IPE结晶，得到标题化合物(243.5mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.65-1.80(3H,m),1.90-2.09(1H,m),2.29(3H,s),3.25-3.31(2H,m),3.41-3.53(2H,m),3.72-3.88(3H,m),6.77-7.00(5H,m),7.14-7.31(3H,m)。
实施例119
9-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
用SFC(柱∶CHIRALPAK IC(ME001)，50mmID×500mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶乙腈100%)分离9-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(200.3mg)，得到保留时间较短的标题化合物(94.9mg)。用THF和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.66-1.83(3H,m),1.92-2.09(1H,m),2.29(3H,s),3.24-3.28(2H,m),3.38-3.56(2H,m),3.69-3.88(3H,m),6.75-7.00(5H,m),7.13-7.32(3H,m)。
实施例120
9-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
用SFC(柱∶CHIRALPAK IC(ME001)，50mmID×500mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶乙腈100%)分离9-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(200.3mg)，得到保留时间较长的标题化合物(93.2mg)。用THF和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.66-1.82(3H,m),1.92-2.09(1H,m),2.29(3H,s),3.24-3.29(2H,m),3.38-3.57(2H,m),3.70-3.90(3H,m),6.76-6.99(5H,m),7.15-7.32(3H,m)。
实施例121
9-{4-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
将碘化铜(I)(102mg)加入到甲基吡啶酸(66.1mg)、4-(2-氨基吡啶-3-基)苯酚(500mg)、磷酸三钾(1710mg)、1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯(770mg)和DMSO(8mL)的混合物中。将该混合物在130℃、在氮气氛围中搅拌5小时。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)。加入水，并将萃取的有机层用盐水洗涤。将硅胶加入到有机层中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH-硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(489mg)黄色固体。
MS(ESI+),实测值：345.1。
B)9-{4-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，284mg)的THF(无水)(25mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.448mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌5分钟。在0℃，加入3-(4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2-胺(489mg)的THF(无水)(40mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在0℃，将该混合物用水淬灭。加入水、EtOAc和THF，并将萃取的有机层用盐水洗涤。将硅胶加入到有机层中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，用IPE洗涤，得到标题化合物(390mg)白色固体。将其中的一部分用MeCN/IPE重结晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.33(3H,s),3.41-3.51(2H,m),4.58-4.71(2H,m),6.71(1H,t,J=6.8Hz),7.00-7.10(3H,m),7.53-7.67(4H,m),7.72-7.81(2H,m)。
实施例122
9-{4-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将氧化铂(IV)(30mg)加入到9-{4-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(315mg)的THF(无水)(10mL)和MeOH(10mL)溶液中，并将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌4小时。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)，并将滤液真空浓缩。将残余物用THF/IPE结晶，得到标题化合物(206.1mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.67-1.81(3H,m),1.93-2.12(1H,m),2.32(3H,s),3.26-3.31(2H,m),3.38-3.54(2H,m),3.72-3.90(3H,m),6.90-7.03(3H,m),7.25(2H,d,J=8.7Hz),7.54(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.71(1H,d,J=1.9Hz)。
实施例123
9-{4-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
用SFC(柱∶CHIRALPAK ODH(OG010)，20mmID×250mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶二氧化碳/乙腈/乙醇=800/100/100)分离9-{4-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(166mg)，得到保留时间较短的标题化合物(62.8mg)。用THF和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.68-1.82(3H,m),1.93-2.10(1H,m),2.31(3H,s),3.26-3.29(2H,m),3.43-3.54(2H,m),3.71-3.89(3H,m),6.91-7.02(3H,m),7.25(2H,d,J=8.7Hz),7.54(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),7.71(1H,d,J=1.9Hz)。
实施例124
9-{4-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
用SFC(柱∶CHIRALPAK ODH(OG010)，20mmID×250mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶二氧化碳/乙腈/乙醇=800/100/100)分离9-{4-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(166mg)，得到保留时间较长的标题化合物(76.8mg)。用THF和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.68-1.82(3H,m),1.92-2.10(1H,m),2.31(3H,s),3.25-3.30(2H,m),3.39-3.56(2H,m),3.69-3.91(3H,m),6.89-7.04(3H,m),7.25(2H,d,J=8.7Hz),7.54(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),7.71(1H,d,J=2.3Hz)。
实施例125
9-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
将碘化铜(I)(102mg)加入到甲基吡啶酸(66.1mg)、4-(2-氨基吡啶-3-基)苯酚(500mg)、磷酸三钾(1710mg)、1-溴-4-(三氟甲基)苯(725mg)和DMSO(8mL)的混合物中。将该混合物在130℃、在氮气氛围中搅拌5小时。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)。加入水，并将萃取的有机层用盐水洗涤。将硅胶加入到有机层中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH-硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(690.4mg)黄色固体。
MS(ESI+),实测值：331.1。
B)9-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，418mg)的THF(无水)(25mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.659mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌5分钟。在0℃，加入3-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2-胺(690mg)的THF(无水)(40mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在0℃，将该混合物用水淬灭。加入水、EtOAc和THF，并将萃取的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。将残余物用IPE/EtOAc洗涤，真空干燥，得到9-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(579.1mg)淡黄色固体。将氧化铂(IV)(30mg)加入到9-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(505mg)的THF(无水)(15mL)和MeOH(15mL)溶液中，并将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌6小时。加入氧化铂(IV)(30mg)、MeOH(15mL)和THF(无水)(15mL)，并将该混合物在50℃、在氢气氛围中搅拌过夜。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)，并将滤液真空浓缩。将残余物用THF/IPE结晶，得到标题化合物(297.2mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.68-1.83(3H,m),1.92-2.12(1H,m),3.25-3.30(2H,m),3.40-3.56(2H,m),3.74-3.90(3H,m),7.02-7.19(4H,m),7.29(2H,d,J=8.7Hz),7.74(2H,d,J=8.7Hz)。
mp191-193℃。
C20H19N2O3SF3的分析计算值∶C,56.60;H,4.51;N,6.60。实测值：C,56.51;H,4.59;N,6.59。
实施例126
9-(6-甲氧基萘-2-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(6-甲氧基萘-2-基)吡啶-2-胺
将四(三苯基膦)钯(0)(95mg)加入到3-溴吡啶-2-胺(713.7mg)、6-甲氧基萘-2-基硼酸(1000mg)和碳酸钠十水合物(2361mg)的DME(15mL)和水(3mL)悬浮液中，并将该混合物在80℃、在氮气氛围中搅拌3小时，在70℃搅拌过夜。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)，并将挥发物真空除去，得到标题化合物(1194mg)粗品橙色固体。该产物不用进一步纯化就可进行下一个反应。
MS(ESI+),实测值：251.1。
B)9-(6-甲氧基萘-2-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，951mg)的THF(无水)(40mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(1.50mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌5分钟。在0℃，加入3-(6-甲氧基萘-2-基)吡啶-2-胺(1190mg)的THF(无水)(25mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌过夜。用水淬灭该混合物。加入水和EtOAc，并收集沉淀，用水/EtOAc洗涤，真空干燥，得到标题化合物(835.3mg)。将其中的一部分用MeCN-THF/IPE重结晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.43-3.51(2H,m),3.89(3H,s),4.62-4.71(2H,m),6.75(1H,t,J=7.0Hz),7.18(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),7.35(1H,d,J=2.6Hz),7.64(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),7.72(1H,dd,J=7.0,1.7Hz),7.78-7.87(3H,m),7.91(1H,s)。
实施例127
9-(6-甲氧基萘-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将氧化铂(IV)(30mg)加入到9-(6-甲氧基萘-2-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(218mg)的THF(无水)(75mL)和MeOH(75mL)溶液中，并将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌过夜，在50℃搅拌过夜。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)。浓缩滤液，并将残余物用MeCN-THF/IPE结晶，得到标题化合物(153mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.75-1.90(3H,m),1.95-2.13(1H,m),3.27-3.30(2H,m),3.43-3.66(2H,m),3.75-3.95(6H,m),7.15(1H,dd,J=9.1,2.6Hz),7.24-7.39(2H,m),7.61(1H,s),7.77(2H,dd,J=8.7,3.8Hz)。
实施例128
9-(6-甲氧基萘-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
用SFC(柱∶CHIRALPAK ADH(KG010)，20mmID×250mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶二氧化碳/乙腈/乙醇=800/100/100)分离9-(6-甲氧基萘-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(114mg)，得到保留时间较短的标题化合物(52mg)。用乙腈和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.75-1.90(3H,m),1.95-2.13(1H,m),3.27-3.30(2H,m),3.43-3.66(2H,m),3.75-3.95(6H,m),7.15(1H,dd,J=9.1,2.6Hz),7.24-7.39(2H,m),7.61(1H,s),7.77(2H,dd,J=8.7,3.8Hz)。
实施例129
9-(6-甲氧基萘-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
用SFC(柱∶CHIRALPAK ADH(KG010)，20mmID×250mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶二氧化碳/乙腈/乙醇=800/100/100)分离9-(6-甲氧基萘-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(114mg)，得到保留时间较长的标题化合物(56mg)。用乙腈和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.73-1.90(3H,m),1.98-2.11(1H,m),3.29-3.31(2H,m),3.44-3.62(2H,m),3.77-3.94(6H,m),7.15(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),7.29-7.34(2H,m),7.61(1H,s),7.77(2H,dd,J=8.7,3.8Hz)。
实施例130
9-[4-(3-乙基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-(3-乙基苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
将碘化铜(I)(102mg)加入到甲基吡啶酸(66.1mg)、4-(2-氨基吡啶-3-基)苯酚(500mg)、磷酸三钾(1710mg)、1-溴-3-乙基苯(596mg)和DMSO(8mL)的混合物中。将该混合物在130℃、在氮气氛围中搅拌4小时。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)。加入水和EtOAc，并将萃取的有机层用盐水洗涤。将硅胶加入到有机层中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH-硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(312.5mg)浅黄色结晶固体。
MS(ESI+),实测值：291.1。
B)9-[4-(3-乙基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，215mg)的THF(无水)(20mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.339mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌5分钟。在0℃，加入3-(4-(3-乙基苯氧基)苯基)吡啶-2-胺(312mg)的THF(无水)(30mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌1小时。在0℃，将该混合物用水淬灭。加入水和EtOAc/THF，并将萃取的有机层用盐水洗涤。将硅胶加入到有机层中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，用IPE/EtOAc洗涤，得到标题化合物(295mg)白色固体。将其中的一部分用THF/IPE重结晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.18(3H,t,J=7.6Hz),2.62(2H,q,J=7.6Hz),3.40-3.51(2H,m),4.57-4.71(2H,m),6.70(1H,t,J=7.0Hz),6.87(1H,dd,J=7.7,2.1Hz),6.93-7.06(4H,m),7.27-7.36(1H,m),7.50-7.57(2H,m),7.62(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.76(1H,dd,J=6.6,1.7Hz)。
实施例131
9-[4-(3-乙基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将氧化铂(IV)(30mg)加入到9-[4-(3-乙基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(247mg)的THF(无水)(20mL)和MeOH(20mL)溶液中。将该混合物在50℃、在氢气氛围中搅拌40分钟，在室温下、在氢气氛围中搅拌4小时。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)，并将滤液真空浓缩。将残余物用THF/IPE结晶，得到标题化合物(167.0mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.16(3H,t,J=7.7Hz),1.62-1.82(3H,m),1.89-2.09(1H,m),2.60(2H,q,J=7.7Hz),3.23-3.29(2H,m),3.38-3.55(2H,m),3.69-3.91(3H,m),6.80(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),6.87-6.95(3H,m),6.99(1H,d,J=7.6Hz),7.15-7.23(2H,m),7.29(1H,t,J=7.9Hz)。
实施例132
9-[4-(3-乙基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
用SFC(柱∶CHIRALPAK ADH(OC006)，20mmID×250mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶二氧化碳/乙腈/乙醇=700/150/150)分离9-[4-(3-乙基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(140mg)，得到保留时间较短的标题化合物(73mg)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.16(3H,t,J=7.5Hz),1.64-1.84(3H,m),1.91-2.11(1H,m),2.60(2H,q,J=7.5Hz),3.22-3.28(2H,m),3.38-3.56(2H,m,J=6.2,6.2,6.2Hz),3.69-3.91(3H,m),6.80(1H,dd,J=7.5,2.3Hz),6.86-6.95(3H,m),7.00(1H,d,J=7.5Hz),7.20(2H,d,J=8.7Hz),7.29(1H,t,J=7.7Hz)。
实施例133
9-[4-(3-乙基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
用SFC(柱∶CHIRALPAK ADH(OC006)，20mmID×250mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶二氧化碳/乙腈/乙醇=700/150/150)分离9-[4-(3-乙基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(140mg)，得到保留时间较长的标题化合物(56mg)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.16(3H,t,J=7.7Hz),1.64-1.84(3H,m),1.91-2.11(1H,m),2.60(2H,q,J=7.5Hz),3.23-3.28(2H,m),3.38-3.57(2H,m),3.70-3.88(3H,m),6.80(1H,dd,J=7.7,2.1Hz),6.88-6.95(3H,m),7.00(1H,d,J=6.8Hz),7.20(2H,d,J=8.3Hz),7.29(1H,t,J=7.9Hz)。
实施例134
9-[4-(3,4-二甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-(3,4-二甲基苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
将碘化铜(I)(102mg)加入到甲基吡啶酸(66.1mg)、4-(2-氨基吡啶-3-基)苯酚(500mg)、磷酸三钾(1710mg)、4-溴-1,2-二甲基苯(596mg)和DMSO(8mL)的混合物中。将该混合物在130℃、在氮气氛围中搅拌3小时，在110℃、在氮气氛围中搅拌过夜。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)。加入水和EtOAc，并将萃取的有机层用盐水洗涤。将硅胶加入到有机层中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH-硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(144mg)浅黄色结晶固体。
MS(ESI+),实测值：291.1。
B)9-[4-(3,4-二甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，99mg)的THF(无水)(10mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.156mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌10分钟。在0℃，加入3-(4-(3,4-二甲基苯氧基)苯基)吡啶-2-胺(144mg)的THF(无水)(10mL)溶液，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。在0℃，用水淬灭该混合物，并用EtOAc/THF萃取。将硅胶加入到有机相中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，得到标题化合物(119.7mg)。将产物的一部分用MeCN/IPE重结晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.21(6H,s),3.40-3.52(2H,m),4.58-4.71(2H,m),6.70(1H,t,J=7.0Hz),6.81(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),6.91(1H,d,J=2.6Hz),6.92-6.99(2H,m),7.17(1H,d,J=8.3Hz),7.45-7.53(2H,m),7.61(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.76(1H,dd,J=6.6,1.7Hz)。
实施例135
9-[4-(3,4-二甲基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将氧化铂(IV)(25mg)加入到9-[4-(3,4-二甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(93.8mg)的THF(无水)(10mL)和MeOH(10mL)溶液中。将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌3小时。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)，并将滤液真空浓缩。将残余物用THF/IPE结晶，得到标题化合物(71.8mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.66-1.81(3H,m),1.86-2.06(1H,m),2.20(6H,s),3.24-3.29(2H,m),3.39-3.56(2H,m),3.67-3.91(3H,m),6.75(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),6.80-6.96(3H,m),7.05-7.30(3H,m)。
实施例136
9-{4-[二氟(4-甲基苯基)甲基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)(4-溴苯基)(4-甲基苯基)甲酮
在0℃，向N,O-二甲基羟胺盐酸盐(8.20g)的THF(无水)(75mL)混合物中加入TEA(23.4mL)。在0℃下搅拌20分钟之后，将4-甲基苯甲酰基氯(10g)/THF(无水)(20mL)加入到该反应混合物中。将混合物在室温下搅拌2天。在室温下，用水淬灭该混合物，并用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到N-甲氧基-N,4-二甲基苯甲酰胺(11.7g)的黄色油。在-78℃，用10分钟将正丁基锂(1.6M，在己烷中)(25.1mL)逐滴加入到1,4-二溴苯(8.29g)的THF(无水)(105mL)混合物中。将该混合物在相同温度下、在氮气氛围中搅拌30分钟，形成白色沉淀。在-78℃，将N-甲氧基-N,4-二甲基苯甲酰胺(6g)的THF(无水)(20mL)溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物在相同温度下、在氮气氛围中搅拌30分钟，而后在室温下、在干燥氛围(用无水氯化钙管)中搅拌过夜。在室温下，用饱和NH4Cl水溶液淬灭该混合物，并用EtOAc萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。用柱色谱(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(7.18g)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.41(3H,s),7.38(2H,d,J=7.9Hz),7.65(4H,d,J=7.9Hz),7.74-7.80(2H,m)。
B)1-溴-4-(二氟(4-甲基苯基)甲基)苯
在氮气氛围中，在室温下，将二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(4.79mL)逐滴加入到(4-溴苯基)(4-甲基苯基)甲酮(3g)中。将该混合物在75℃、在氮气氛围中搅拌10分钟。加入甲苯(1.5mL)，并将该混合物在75℃、在氮气氛围中搅拌过夜。在室温下，用饱和NaHCO3水溶液淬灭该混合物，并用EtOAc萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物用己烷洗涤，过滤除去不溶性物质，并将滤液真空浓缩。用柱色谱(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(646.4mg)浅黄色油。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.34(3H,s),7.27-7.33(2H,m),7.37-7.42(2H,m),7.42-7.50(2H,m),7.70(2H,d,J=8.3Hz)。
C)3-(4-(二氟(4-甲基苯基)甲基)苯基)吡啶-2-胺
将Pd(dppf)Cl2(31.8mg)加入到1-溴-4-(二氟(4-甲基苯基)甲基)苯(646mg)、乙酸钾(640mg)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(828mg)的DME(20mL)和DMSO(1mL)混合物中。将该混合物在80℃、在氮气氛围中搅拌过夜。加入活性炭粉，并将该混合物搅拌5分钟。过滤除去不溶性物质。真空浓缩滤液。向残留的棕色油中加入乙酸钾(640mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(828mg)、Pd(dppf)Cl2(60mg)和DME(20mL)，并将该混合物在80℃、在氮气氛围中搅拌5小时。加入活性炭粉，并将该混合物搅拌5分钟。过滤除去不溶性物质。加入硅胶，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到粗品2-(4-(二氟(4-甲基苯基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的浅黄色无定形固体。将四(三苯基膦)钯(0)(62.8mg)加入到3-溴吡啶-2-胺(313mg)、制备的2-(4-(二氟(4-甲基苯基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷和碳酸钠十水合物(1036mg)的DME(20mL)和水(4mL)悬浮液中，并将该混合物在80℃、在氮气氛围中搅拌4小时。加入硅胶，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到包含标题化合物的浅黄色固体(1.12g)。其不用进一步纯化就可用于下一步。
MS(ESI+),实测值：311.1。
D)9-{4-[二氟(4-甲基苯基)甲基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，362mg)的THF(无水)(20mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.571mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌10分钟。在0℃，加入实施例136的步骤C获得的3-(4-(二氟(4-甲基苯基)甲基)苯基)吡啶-2-胺的THF(无水)(10mL)溶液，并将该混合物在室温下、在干燥氛围(用无水氯化钙管)中搅拌过夜。在0℃，用水/THF、然后用水淬灭该混合物，并用EtOAc/THF萃取。将硅胶加入到有机相中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，真空浓缩，用IPE洗涤，得到标题化合物(197mg)类白色粉末。将产物的一部分用MeCN/IPE重结晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.35(3H,s),3.41-3.51(2H,m),4.58-4.73(2H,m),6.72(1H,t,J=7.0Hz),7.27-7.36(2H,m),7.44(2H,d,J=8.3Hz),7.49-7.58(2H,m),7.59-7.70(3H,m),7.80(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。
实施例137
9-{4-[二氟(4-甲基苯基)甲基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将氧化铂(IV)(30mg)加入到9-{4-[二氟(4-甲基苯基)甲基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(156mg)的THF(无水)(20mL)和MeOH(20mL)溶液中。将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌3小时。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)。加入氧化铂(IV)(30mg)，并将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌过夜。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)，并将滤液真空浓缩。将残余物用THF/IPE结晶，得到标题化合物(72.0mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.70-1.80(3H,m),1.95-2.04(1H,m),2.34(3H,s),3.25-3.28(2H,m),3.40-3.55(2H,m),3.82(3H,q,J=6.4Hz),7.25-7.36(4H,m),7.36-7.47(4H,m)。
mp190-191℃。
C21H22N2O2SF2的分析计算值∶C,62.36;H,5.48;N,6.93。实测值：C,62.35;H,5.59;N,6.80。
实施例138
9-{4-[二氟(4-甲基苯基)甲基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
用SFC(柱∶CHIRALPAK AY-H(OC006)，20mmID×250mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.,制造，流动相∶二氧化碳/乙腈/乙醇=740/130/130)分离9-{4-[二氟(4-甲基苯基)甲基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(33mg)，得到保留时间较短的标题化合物(15mg)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.66-1.81(3H,m),1.90-2.10(1H,m),2.34(3H,s),3.24-3.30(2H,m),3.42-3.54(2H,m),3.76-3.89(3H,m),7.27-7.35(4H,m),7.38-7.47(4H,m)。
实施例139
9-{4-[二氟(4-甲基苯基)甲基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
用SFC(柱∶CHIRALPAK AY-H(OC006)，20mmID×250mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.,制造，流动相∶二氧化碳/乙腈/乙醇=740/130/130)分离9-{4-[二氟(4-甲基苯基)甲基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(33mg)，得到保留时间较长的标题化合物(16.8mg)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.64-1.83(3H,m),2.00(1H,s),2.34(3H,s),3.23-3.30(2H,m),3.40-3.57(2H,m),3.73-3.89(3H,m),7.25-7.35(4H,m),7.37-7.46(4H,m)。
实施例140
9-{4-[二氟(4-氟-3-甲基苯基)甲基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将氧化铂(IV)(30mg)加入到9-{4-[二氟(4-氟-3-甲基苯基)甲基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(148mg)的THF(无水)(50mL)和MeOH(50mL)溶液中。将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌3小时。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)，并将滤液真空浓缩。将残余物用THF/IPE结晶，得到标题化合物(46.5mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.68-1.83(3H,m),1.92-2.07(1H,m),2.27(3H,d,J=1.9Hz),3.24-3.28(2H,m),3.40-3.55(2H,m),3.74-3.89(3H,m),7.19-7.55(7H,m)。
实施例141
9-[4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将氧化铂(IV)(20mg)加入到9-[4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(100mg)的THF(无水)(50mL)和MeOH(50mL)溶液中。将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌3小时。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)。加入氧化铂(IV)(20mg)，并将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌过夜。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)，并将滤液真空浓缩。将残余物用THF/IPE结晶，得到标题化合物(68.8mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.64-1.83(3H,m),1.92-2.07(1H,m),3.14(2H,t,J=8.7Hz),3.24-3.27(2H,m),3.38-3.56(2H,m,J=5.7Hz),3.70-3.86(3H,m),4.56(2H,t,J=8.7Hz),6.38-6.51(2H,m),6.91(2H,d,J=8.7Hz),7.12-7.24(3H,m)。
实施例142
9-{4-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将氧化铂(IV)(30mg)和9-{4-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(192mg)的混合物在THF(20mL)中、在氢气氛围下搅拌过夜。向该反应混合物中加入活性炭，并通过碱性硅胶和硅藻土过滤该混合物。向滤液中加入硅胶，并将该混合物减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，并减压浓缩。用HPLC分离残余物(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1%TFA的系统))。向获得的馏份中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将获得的残余物用THF和二异丙醚结晶，得到标题化合物(30mg)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.65-1.85(3H,m),1.90-2.12(1H,m),3.25-3.29(2H,m),3.48(2H,dq,J=12.8,6.3Hz),3.74-3.89(3H,m),7.07(2H,d,J=8.7Hz),7.19(1H,dd,J=8.9,2.8Hz),7.28(2H,d,J=8.7Hz),7.46(1H,d,J=3.0Hz),7.86(1H,d,J=8.7Hz)。
实施例143
9-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
将碘化铜(I)(102mg)加入到甲基吡啶酸(66.1mg)、4-(2-氨基吡啶-3-基)苯酚(500mg)、磷酸三钾(1710mg)、4-氟-1-碘代-2-甲基苯(761mg)和DMSO(8mL)的混合物中。将该混合物在130℃、在氮气氛围中搅拌5小时。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)。加入水，并将萃取的有机层用盐水洗涤。将硅胶加入到有机层中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH-硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(354mg)黄色固体。
MS(ESI+),实测值：295.1。
B)9-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，241mg)的THF(无水)(25mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.380mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌5分钟。在0℃，加入3-(4-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯基)吡啶-2-胺(354mg)的THF(无水)(40mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在0℃，将该混合物用水淬灭。加入水、EtOAc和THF，并将萃取的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。用IPE/EtOAc洗涤残余物，真空干燥，得到标题化合物(375mg)淡黄色固体。将其中的一部分用MeCN/IPE重结晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.18(3H,s),3.41-3.49(2H,m),4.58-4.70(2H,m),6.70(1H,t,J=6.8Hz),6.88(2H,d,J=8.7Hz),7.03-7.10(2H,m),7.23(1H,dd,J=9.1,1.9Hz),7.50(2H,d,J=8.7Hz),7.60(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.76(1H,dd,J=6.4,1.5Hz)。
mp240-242℃。
C20H17N2O3SF-0.2H2O的分析计算值∶C,61.91;H,4.52;N,7.22。实测值：C,61.94;H,4.60;N,7.37。
实施例144
9-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将氧化铂(IV)(30mg)加入到9-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(303mg)的THF(无水)(30mL)和MeOH(30mL)溶液中，并将该混合物在50℃、在氢气氛围中搅拌4小时。用柱色谱纯化起始原料(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，并回收。将氧化铂(IV)(30mg)加入到纯化的起始原料的THF(无水)(30mL)和MeOH(30mL)溶液中，并将该混合物在50℃、在氢气氛围中搅拌过夜。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)，并将滤液真空浓缩。将残余物用MeCN/IPE结晶，得到标题化合物(115mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.64-1.80(3H,m),1.89-2.06(1H,m),2.17(3H,s),3.27(2H,t,J=6.4Hz),3.37-3.54(2H,m),3.69-3.88(3H,m),6.73-6.84(2H,m),6.92-7.10(2H,m),7.13-7.25(3H,m)。
实施例145
9-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
用SFC(柱∶CHIRALPAK AYH(OC006)，20mmID×250mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶二氧化碳/乙腈/乙醇=740/130/130)分离9-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(140mg)，得到保留时间较短的标题化合物(42mg)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.65-1.81(3H,m),1.90-2.05(1H,m),2.17(3H,s),3.24-3.28(2H,m),3.39-3.55(2H,m),3.67-3.88(3H,m),6.80(2H,d,J=8.7Hz),6.91-7.09(2H,m),7.10-7.26(3H,m)。
实施例146
9-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
用SFC(柱∶CHIRALPAK AYH(OC006)，20mmID×250mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶二氧化碳/乙腈/乙醇=740/130/130)分离9-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(140mg)，得到保留时间较长的标题化合物(32mg)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.64-1.82(3H,m),1.89-2.07(1H,m),2.17(3H,s),3.23-3.28(2H,m),3.41-3.56(2H,m),3.67-3.90(3H,m),6.76-6.87(2H,m),6.93-7.10(2H,m),7.12-7.26(3H,m)。
实施例147
9-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将4-氯苯基硼酸(407mg)、4-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯酚(240mg)、乙酸铜(316mg)、三乙胺(0.604mL)和粉末4AMS(1.5g)的混合物在DMF(10mL)中、在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入NH硅胶，真空浓缩，用柱色谱纯化(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，得到标题化合物(132mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.43-3.50(2H,m),4.62-4.69(2H,m),6.71(1H,t,J=7.0Hz),7.03-7.13(4H,m),7.43-7.49(2H,m),7.53-7.59(2H,m),7.63(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.78(1H,dd,J=6.8,1.9Hz)。
mp232-234℃
C19H15N2O3SCl的分析计算值∶C,58.99;H,3.91;N,7.24。实测值：C,58.83;H,4.02;N,7.11。
实施例148
9-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)4-(2-氨基吡啶-3-基)苯酚
将碳酸钠十水合物(86.0g)、四(三苯基膦)钯(0)(7.76g)、(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)硼酸(40g)和3-溴吡啶-2-胺(26.9g)的混合物在DME(500mL)和水(50mL)中、在90℃下搅拌24小时。冷却至室温后，除去水层。用NH-硅胶柱过滤有机层，并用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液。将残余物用EtOAc-IPE重结晶，得到标题化合物(25.0g)的浅黄色固体。
MS(ESI+),实测值：187.1。
B)3-(4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)苯基)吡啶-2-胺
将4-(2-氨基吡啶-3-基)苯酚(19.8g)、叔丁基二甲基氯硅烷(21.8mL)和1H-咪唑(8.69g)的混合物在DMF(200mL)中、在室温下搅拌20小时。向该混合物中加入水，并过滤收集得到的沉淀，而后用水洗涤，得到标题化合物(30.5g)的白色固体。
MS(ESI+),实测值：301.1。
C)9-(4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，42.0g)的THF(无水)(350mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(44.5mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌10分钟。在0℃，加入3-(4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)苯基)吡啶-2-胺(78.8g)的THF(无水)(350mL)溶液，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。在0℃，将该混合物用水小心地淬灭。额外加入水，形成沉淀，将其用水和EtOAc洗涤，收集，得到标题化合物(65.5g)类白色固体。
MS(ESI+),实测值：391.2。
D)9-(4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将氧化铂(IV)(2.0g)加入到9-(4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(20.0g)的THF(无水)(500mL)和MeOH(300mL)溶液中，并将该混合物在室温下、在H2氛围中搅拌4小时。使该混合物通过NH硅胶柱(含有硅藻土)(用THF洗脱)。真空浓缩滤液。将残余的固体用THF(100mL)-IPE(300mL)重结晶，得到标题化合物(17.3g)。
MS(ESI+),实测值：395.2。
E)4-(2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯酚
将9-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(6.97g)和6M HCl水溶液(10.0mL)的混合物在乙酸(100mL)中、在60℃下搅拌2小时。冷却至室温后，真空除去溶剂。将残余的固体用MeOH-IPE重结晶，得到标题化合物(5.01g)的白色固体。
MS(ESI+),实测值：281.1。
F)9-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将4-氯苯基硼酸(167mg)、4-(2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯酚(100mg)、吡啶(0.087mL)、乙酸铜(130mg)和碳酸铯(116mg)的混合物在DMSO(3.0mL)中、在室温下搅拌24小时。用水稀释该混合物，并用EtOAc(40mL)萃取。用0.1N NaOH水溶液(2x40mL)洗涤有机层，而后用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，得到标题化合物(23.0mg)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.70-1.82(3H,m),1.96-2.06(1H,m),3.23-3.29(2H,m),3.44-3.52(2H,m),3.75-3.86(3H,m),6.95-7.07(4H,m),7.23(2H,d,J=8.3Hz),7.39-7.47(2H,m)。
mp215-216℃
C19H19N2O3SCl的分析计算值∶C,58.38;H,4.90;N,7.17。实测值：C,58.38;H,4.97;N,6.89。
实施例149
(9S)-9-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将乙酸铜(1037mg)加入到三乙胺(1.983mL)、4-氯苯基硼酸(1339mg)、4-[(9S)-2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基]苯酚(800mg)和DMF(无水)(30mL)的混合物中。将该混合物在室温下、在干燥氛围(用无水氯化钙管)中搅拌15小时。然后加入4-氯苯基硼酸(1339mg)和乙酸铜(1037mg)，并将该混合物在室温下、在干燥氛围(用无水氯化钙管)中搅拌2天。过滤除去不溶性物质，用水稀释滤液，并用EtOAc萃取。用0.1N NaOH水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。加入硅胶，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，然后用THF/IPE结晶，得到标题化合物(177mg)类白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.64-1.83(3H,m),1.93-2.09(1H,m),3.25-3.30(2H,m),3.40-3.55(2H,m),3.71-3.89(3H,m),6.93-7.08(4H,m),7.23(2H,d,J=8.7Hz),7.37-7.48(2H,m)。
X射线粉末衍射图在d值(或d间距)=15.60、7.80、5.21、5.06、4.64、3.97、3.90和
处具有特定峰。
实施例150
9-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
用HPLC(柱∶CHIRALPAK IC(ME001)，50mmID×500mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶乙腈100%)分离9-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(214mg)，得到保留时间较长的标题化合物(101mg)。用THF和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.62-1.85(3H,m),1.89-2.10(1H,m),3.25-3.28(2H,m),3.41-3.56(2H,m),3.69-3.89(3H,m),6.92-7.09(4H,m),7.23(2H,d,J=8.3Hz),7.38-7.48(2H,m)。
mp183-185℃。
C19H19N2O3SCl的分析计算值∶C,58.38;H,4.90;N,7.17。实测值：C,58.42;H,5.01;N,6.93。
实施例151
9-[4-(3,4-二氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将2,4,6-三(3,4-二氯苯基)-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(277mg)、4-(2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯酚(100mg)、吡啶(0.087mL)、乙酸铜(130mg)和碳酸铯(116mg)的混合物在MeCN(10mL)中、在室温下搅拌16小时。用硅藻土过滤该混合物。用水稀释滤液，并用EtOAc(40mL)萃取。用0.1N NaOH水溶液(2x40mL)洗涤有机层，而后用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，而后用EtOAc-IPE重结晶，得到标题化合物(37.0mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.68-1.81(3H,m),1.95-2.08(1H,m),3.24-3.29(2H,m),3.48(2H,dq,J=12.8,6.4Hz),3.75-3.90(3H,m),6.97-7.08(3H,m),7.26(2H,d,J=8.7Hz),7.31(1H,d,J=3.0Hz),7.63(1H,d,J=8.7Hz)。
mp195-197℃
C19H18N2O3SCl2-0.25H2O的分析计算值∶C,53.09;H,4.34;N,6.52。实测值：C,53.18;H,4.29;N,6.34。
实施例152
9-[4-(3,4-二氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
用HPLC(柱∶CHIRALPAK IC(ME001)，50mmID×500mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.,制造，流动相∶乙腈100%)分离9-[4-(3,4-二氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(312mg)，得到保留时间较短的标题化合物(145mg)。用THF和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.73-1.79(3H,m),1.93-2.08(1H,m),3.25-3.29(2H,m),3.40-3.55(2H,m),3.72-3.91(3H,m),6.95-7.10(3H,m),7.21-7.36(3H,m),7.63(1H,d,J=9.1Hz)。
实施例153
9-[4-(3,4-二氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
用HPLC(柱∶CHIRALPAK IC(ME001)，50mmID×500mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.,制造，流动相∶乙腈100%)分离9-[4-(3,4-二氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(312mg)，得到保留时间较长的标题化合物(143mg)。用THF和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.73-1.78(3H,m),1.92-2.08(1H,m),3.25-3.29(2H,m),3.40-3.54(2H,m),3.74-3.88(3H,m),6.94-7.08(3H,m),7.21-7.34(3H,m),7.63(1H,d,J=9.1Hz)。
实施例154
9-[4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
将碘化铜(I)(102mg)加入到甲基吡啶酸(66.1mg)、4-(2-氨基吡啶-3-基)苯酚(500mg)、磷酸三钾(1710mg)、4-溴-1-氯-2-甲氧基苯(714mg)和DMSO(8mL)的混合物中。将该混合物在130℃、在氮气氛围中搅拌4小时。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)。将硅胶加入到滤液中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，并浓缩。用柱色谱(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(359mg)浅黄色油。
MS(ESI+),实测值：327.1。
B)9-[4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，220mg)的THF(无水)(20mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.347mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌10分钟。在0℃，加入3-(4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)苯基)吡啶-2-胺(359mg)的THF(无水)(10mL)溶液，并将该混合物在室温下、在干燥氛围(用无水氯化钙管)中搅拌过夜。在0℃，用水/THF、然后用水淬灭该混合物，并用EtOAc/THF萃取。将硅胶加入到有机相中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，真空浓缩，用IPE洗涤，得到标题化合物(306mg)白色固体。将产物的一部分用MeCN/IPE重结晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.42-3.49(2H,m),3.85(3H,s),4.62-4.68(2H,m),6.59(1H,dd,J=8.7,2.7Hz),6.71(1H,t,J=7.0Hz),6.97(1H,q,J=3.2Hz),7.06(2H,d,J=8.7Hz),7.42(1H,d,J=8.7Hz),7.52-7.58(2H,m),7.63(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.77(1H,d,J=5.3Hz)。
实施例155
9-[4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将氧化铂(IV)(30mg)加入到9-[4-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(262.3mg)的THF(无水)(60mL)和MeOH(30mL)溶液中。将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌3小时。加入氧化铂(IV)(30mg)，并将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌4小时。通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)，并将滤液真空浓缩。加入MeCN(13mL)，用制备性HPLC纯化该混合物(C18，用含有0.1%TFA的水/乙腈洗脱)。用饱和NaHCO3水溶液中和目标馏份，并将该混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物用THF/IPE结晶，得到标题化合物(80.1mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.63-1.85(3H,m),1.93-2.08(1H,m),3.22-3.28(2H,m),3.39-3.56(2H,m),3.74-3.89(6H,m),6.51(1H,dd,J=8.7,2.7Hz),6.91(1H,d,J=2.7Hz),6.98(2H,d,J=8.7Hz),7.23(2H,d,J=8.7Hz),7.39(1H,d,J=8.7Hz)。
实施例156
9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-(3-(1,1-二氟乙基)苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
将碘化铜(I)(102mg)加入到甲基吡啶酸(66.1mg)、4-(2-氨基吡啶-3-基)苯酚(500mg)、磷酸三钾(1710mg)、1-溴-3-(1,1-二氟乙基)苯(712mg)和DMSO(8mL)的混合物中。将该混合物在130℃、在氮气氛围中搅拌10小时。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)。将硅胶加入到滤液中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，并浓缩。用柱色谱(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(499mg)浅黄色油。
MS(ESI+),实测值：327.1。
B)9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，306mg)的THF(无水)(25mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.483mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌10分钟。在0℃，加入3-(4-(3-(1,1-二氟乙基)苯氧基)苯基)吡啶-2-胺(499mg)的THF(无水)(15mL)溶液，并将该混合物在室温下、在干燥氛围(用无水氯化钙管)中搅拌过夜。在0℃，用水/THF、然后用水淬灭该混合物，并用EtOAc/THF萃取。将硅胶加入到有机相中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，真空浓缩，用IPE洗涤，得到标题化合物(254mg)白色固体。将产物的一部分用MeCN/IPE重结晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.97(3H,t,J=18.9Hz),3.41-3.50(2H,m),4.61-4.70(2H,m),6.71(1H,t,J=7.0Hz),7.07(2H,d,J=8.7Hz),7.14-7.21(1H,m),7.23-7.28(1H,m),7.36(1H,d,J=7.6Hz),7.49-7.54(1H,m),7.57(2H,d,J=8.7Hz),7.64(1H,dd,J=7.2,1.9Hz),7.77(1H,dd,J=6.6,1.7Hz)。
实施例157
9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将氧化铂(IV)(30mg)加入到9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(230mg)的THF(无水)(20mL)和MeOH(20mL)溶液中。将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌过夜。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)，并将滤液真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，并浓缩。将残余物用EtOAc/己烷结晶，得到标题化合物(79.4mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.67-1.83(3H,m),1.87-2.08(4H,m),3.23-3.29(2H,m),3.41-3.55(2H,m),3.72-3.89(3H,m),6.93-7.02(2H,m),7.07-7.14(1H,m),7.18-7.27(3H,m),7.33(1H,d,J=8.0Hz),7.45-7.55(1H,m)。
mp117-118℃。
C21H22N2O3SF2的分析计算值∶C,59.99;H,5.27;N,6.66。实测值：C,60.00;H,5.30;N,6.66。
实施例158
9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
用SFC(柱∶CHIRALPAK ADH(KG010)，20mmID×250mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶二氧化碳/甲醇=740/260)分离9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(49mg)，得到保留时间较短的标题化合物(21mg)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.66-1.82(3H,m),1.85-2.07(4H,m),3.22-3.29(2H,m),3.38-3.57(2H,m),3.72-3.91(3H,m),6.99(2H,d,J=8.7Hz),7.11(1H,d,J=8.3Hz),7.18-7.27(3H,m),7.33(1H,d,J=7.5Hz),7.45-7.55(1H,m)。
实施例159
9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
用SFC(柱∶CHIRALPAK ADH(KG010)，20mmID×250mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶二氧化碳/甲醇=740/260)分离9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(49mg)，得到保留时间较长的标题化合物(20mg)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.67-1.82(3H,m),1.85-2.09(4H,m),3.24-3.30(2H,m),3.40-3.57(2H,m),3.72-3.90(3H,m),6.99(2H,d,J=8.7Hz),7.11(1H,d,J=8.3Hz),7.16-7.28(3H,m),7.33(1H,d,J=7.5Hz),7.46-7.55(1H,m)。
实施例160
(9S)-9-{4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将乙酸铜(907mg)加入到吡啶(0.606mL)、2-氯-5-(三氟甲基)苯基硼酸(459mg)、4-[(9S)-2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基]苯酚(700mg)和碳酸铯(814mg)的MeCN(25mL)混合物中。将该混合物在室温下、在干燥氛围(用无水氯化钙管)中搅拌2天。过滤除去不溶性物质，用水稀释滤液，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。加入硅胶，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，真空浓缩，得到标题化合物(5.9mg)浅黄色胶质。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.79-2.03(3H,m),2.05-2.19(1H,m),3.24-3.33(2H,m),3.40-3.53(2H,m),3.82-3.99(3H,m),6.88-6.97(2H,m),7.13-7.19(2H,m),7.24(1H,d,J=1.5Hz),7.34(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.58(1H,d,J=8.3Hz)。
实施例161
9-[4-(4-乙基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-(4-乙基苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
将碘化铜(I)(102mg)加入到甲基吡啶酸(66.1mg)、4-(2-氨基吡啶-3-基)苯酚(500mg)、磷酸三钾(1710mg)、1-溴-4-乙苯(596mg)和DMSO(8mL)的混合物中。将该混合物在130℃、在氮气氛围中搅拌4小时。加入活性炭，通过硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)。将硅胶加入到滤液中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH-硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，浓缩，得到标题化合物(117mg)类白色固体。
MS(ESI+),实测值：291.1。
B)9-[4-(4-乙基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，81mg)的THF(无水)(10mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.085mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌10分钟。在0℃，加入3-(4-(4-乙基苯氧基)苯基)吡啶-2-胺(117mg)的THF(无水)(10mL)溶液，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌4小时。在0℃，将该混合物用水淬灭。加入水、EtOAc和THF，并萃取该混合物。将硅胶加入到有机相中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，真空浓缩，得到9-[4-(4-乙基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的白色固体。将氧化铂(IV)(20mg)加入到9-[4-(4-乙基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(153mg)的THF(无水)(20mL)和MeOH(20mL)溶液中。将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌3小时。加入活性炭，通过硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)。加入氧化铂(IV)(20mg)，并将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌过夜。加入活性炭，通过硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)，并将滤液真空浓缩。将残余物用THF/IPE结晶，得到标题化合物(46.7mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.18(3H,t,J=7.6Hz),1.64-1.84(3H,m),1.90-2.09(1H,m),2.59(2H,q,J=7.6Hz),3.28(2H,t,J=6.2Hz),3.40-3.55(2H,m),3.70-3.89(3H,m),6.86-6.99(4H,m),7.13-7.28(4H,m)。
实施例162
9-{4-[二氟(苯基)甲基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)1-溴-4-(二氟(苯基)甲基)苯
在氮气氛围中，在室温下，将二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(2.02mL)逐滴加入到(4-溴苯基)(苯基)甲酮(1g)中。将该混合物在75℃下、在氮气氛围中搅拌11小时，在室温下搅拌2天。在室温下，用饱和NaHCO3水溶液淬灭该混合物，并用EtOAc萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。用柱色谱(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(436mg)无色无定形固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.37-7.58(7H,m),7.71(2H,d,J=8.3Hz)。
B)3-(4-(二氟(苯基)甲基)苯基)吡啶-2-胺
将Pd(dppf)Cl2(19.4mg)加入到1-溴-4-(二氟(苯基)甲基)苯(376mg)、乙酸钾(391mg)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(506mg)的DME(10mL)和DMSO(0.5mL)混合物中。将该混合物在80℃、在氮气氛围中搅拌过夜。加入活性炭粉，并将该混合物搅拌5分钟。过滤除去不溶性物质。真空浓缩滤液，得到2-(4-(二氟(苯基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的棕色油。将四(三苯基膦)钯(0)(38.4mg)加入到3-溴吡啶-2-胺(192mg)、所制备的2-(4-(二氟(苯基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷和碳酸钠十水合物(634mg)的DME(10mL)和水(2mL)悬浮液中，并将该混合物在80℃、在氮气氛围中搅拌3小时。加入硅胶，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(291mg)无色油。
MS(ESI+),实测值：297.1。
C)9-{4-[二氟(苯基)甲基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，196mg)的THF(无水)(20mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.310mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌10分钟。在0℃，加入3-(4-(二氟(苯基)甲基)苯基)吡啶-2-胺(291mg)的THF(无水)(10mL)溶液，并将该混合物在室温下、在干燥氛围(用无水氯化钙管)中搅拌2小时。在0℃，用水/THF、然后用水淬灭该混合物，并用EtOAc/THF萃取。将硅胶加入到有机相中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，并真空浓缩。用IPE洗涤残余物，得到标题化合物(49mg)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.41-3.51(2H,m),4.60-4.70(2H,m),6.72(1H,t,J=6.8Hz),7.45-7.70(10H,m),7.80(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。
实施例163
9-{4-[二氟(苯基)甲基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将氧化铂(IV)(14mg)加入到9-{4-[二氟(苯基)甲基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(49mg)的THF(无水)(10mL)和MeOH(10mL)溶液中。将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌4小时。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)，并将滤液真空浓缩。将残余物用THF/IPE结晶，得到标题化合物(18.8mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.64-1.82(3H,m),1.91-2.10(1H,m),3.24-3.28(2H,m),3.42-3.53(2H,m),3.74-3.89(3H,m),7.28-7.37(2H,m),7.42-7.58(7H,m)。
实施例164
9-[4-(4-氟-3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-甲基-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)4-(2-氨基-5-甲基吡啶-3-基)苯酚
将四(三苯基膦)钯(0)(0.716g)加入到3-溴-5-甲基吡啶-2-胺(3.86g)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(5g)和碳酸钠(2.19g)的DME(150mL)和水(30mL)悬浮液中，并将该混合物在80℃、在氮气氛围中搅拌5小时。加入硅胶，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(1.99g)浅黄色固体。
MS(ESI+),实测值：201.1。
B)3-(4-(4-氟-3-甲氧基苯氧基)苯基)-5-甲基吡啶-2-胺
将碘化铜(I)(95mg)加入到甲基吡啶酸(61.5mg)、4-(2-氨基-5-甲基吡啶-3-基)苯酚(500mg)、磷酸三钾(1590mg)、4-溴-1-氟-2-甲氧基苯(614mg)和DMSO(8mL)的混合物中。将该混合物在130℃、在氮气氛围中搅拌10小时。通过硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)。将硅胶加入到滤液中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH-硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(361mg)浅黄色油。
MS(ESI+),实测值：325.1。
C)9-[4-(4-氟-3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，222mg)的THF(无水)(20mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.233mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌10分钟。在0℃，加入3-(4-(4-氟-3-甲氧基苯氧基)苯基)-5-甲基吡啶-2-胺(360mg)的THF(无水)(20mL)溶液，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。在0℃，将该混合物用水淬灭。将水、EtOAc和THF加入到该混合物中，并分离有机相。将硅胶加入到有机相中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，真空浓缩，得到9-[4-(4-氟-3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的白色固体。该产物不用进一步纯化就可进行下一个反应。将一部分产物用EtOAc/IPE结晶，得到标题化合物的无色固体。
MS(ESI+),实测值：415.1。
D)9-[4-(4-氟-3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-甲基-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将氧化铂(IV)(30mg)加入到9-[4-(4-氟-3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(400mg)的THF(无水)(15mL)和MeOH(15mL)溶液中。将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌3小时。加入活性炭，通过硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)。加入氧化铂(IV)(30mg)，并将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌过夜。加入AcOH(10mL)和氧化铂(IV)(30mg)，并将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌1天，在50℃下搅拌1天。加入活性炭，通过硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)，并将滤液真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，并真空浓缩。将残余物用THF/IPE结晶，得到标题化合物(30.3mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83-0.99(3H,m),1.49(1H,q,J=12.3Hz),1.70-2.17(2H,m),3.04-3.25(3H,m),3.37-3.63(1H,m),3.74-3.87(6H,m),6.52(1H,dt,J=9.1,3.2Hz),6.87-6.98(3H,m),7.15-7.26(3H,m)。
实施例165
9-[4-(环己基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)1-溴-4-(环己基氧基)苯
将三氟化硼醚合物(boron trifluoride etherate)(5.83mL)加入到4-溴苯酚(39.8g)和环己烯(187mL)的甲苯(160mL)混合物中，形成鲜橙红色溶液。将该混合物在40℃、在氮气氛围中搅拌5小时。在室温下，将该混合物用2NNaOH水溶液(40mL)和水淬灭，并用EtOAc萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用己烷洗脱)，得到标题化合物(46.3g)浅黄色油。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.22-1.53(6H,m),1.70-1.85(2H,m),1.95(2H,dt,J=6.5,3.3Hz),4.14-4.24(1H,m),6.77(2H,d,J=9.0Hz),7.34(2H,d,J=9.0Hz)。
B)3-[4-(环己基氧基)苯基]吡啶-2-胺
在-78℃，将正丁基锂(1.6M，在己烷中)(136mL)逐滴加入到1-溴-4-(环己基氧基)苯(46.3g)和THF(无水)(500mL)的混合物中，并将该混合物在相同的温度下、在氮气氛围中搅拌40分钟。在-78℃，用15分钟将硼酸三异丙基酯(51.2g)逐滴加入到该混合物中，并将该混合物在相同的温度下搅拌5分钟。然后，将该混合物加热至室温，并另外搅拌30分钟。将该混合物倒入1N NaOH水溶液(250mL)和水(750mL)中，并将该混合物进一步搅拌30分钟。分离有机层，并将水相用Et2O(300mL x2)洗涤，用6N HCl水溶液酸化。用EtOAc萃取该混合物，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到4-(环己基氧基)苯基硼酸(29.5g)的白色粉末。将四(三苯基膦)钯(0)(0.656g)加入到3-溴吡啶-2-胺(9.83g)、4-(环己基氧基)苯基硼酸(15.0g)和碳酸钠(12.0g)的DME(325mL)和水(65.0mL)悬浮液中，并将该混合物在100℃、在氮气氛围中搅拌3小时，在90℃下搅拌12小时。加入硅胶，并真空除去挥发物。将该混合物担载在二氧化硅上，用柱色谱纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(14.1g)白色粉末。
MS(ESI+),实测值：269.1。
C)9-[4-(环己基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，10.5g)的THF(无水)(200mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(11.0mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌10分钟。在0℃，加入3-[4-(环己基氧基)苯基]吡啶-2-胺(14.1g)的THF(无水)(150mL)溶液，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌14小时。在0℃，将该混合物用水小心地淬灭。加入水和己烷，形成沉淀，将其用EtOAc洗涤，收集，得到9-[4-(环己基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(17.4g)类白色固体。在油浴(大约90℃)加热下，向9-[4-(环己基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(16.0g)中加入DMSO(280mL)。搅拌10分钟之后，在85℃逐滴加入EtOH(520mL)，形成沉淀。将该混合物在相同温度下进一步搅拌15分钟，而后冷却至室温(除去油浴，搅拌50分钟，并在水浴中搅拌60分钟)。收集沉淀，用EtOH(40mL)洗涤，空气干燥2天，得到标题化合物(13.1g)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.19-1.59(6H,m),1.63-1.80(2H,m),1.88-2.01(2H,m),3.41-3.49(2H,m),4.32-4.44(1H,m),4.59-4.68(2H,m),6.68(1H,t,J=7.0Hz),6.96(2H,d,J=8.7Hz),7.44(2H,d,J=8.7Hz),7.58(1H,dd,J=7.3,1.7Hz),7.71-7.76(1H,m)。
mp275-277℃。
C19H22N2O3S的分析计算值∶C,63.66;H,6.19;N,7.82。实测值：C,63.63;H,6.30;N,7.86。
X射线粉末衍射图在d值(或d间距)=12.48、9.63、7.65、6.63、6.22、5.23、4.90、4.85、4.65和
处具有特征峰。
实施例166
9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将碳酸钠(121mg)、四(三苯基膦)钯(0)(13.18mg)、(4-苯氧基苯基)硼酸(98mg)和9-溴-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(100mg)的混合物在DMF(无水)(10mL)和水(2mL)中、在80℃、在氮气氛围中搅拌过夜。加入NH硅胶，并将该混合物真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，得到9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(116mg)的白色固体。将固体用DMSO(1.5mL)-EtOH(3mL)结晶，得到标题化合物(90.7mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.37-3.52(2H,m),4.55-4.76(2H,m),6.70(1H,t,J=7.0Hz),6.96-7.13(4H,m),7.14-7.23(1H,m),7.36-7.48(2H,m),7.49-7.58(2H,m),7.63(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.77(1H,dd,J=6.6,1.7Hz)。
mp251-252℃。
C19H16N2O3S的分析计算值∶C,64.76;H,4.58;N,7.95。实测值：C,64.63;H,4.65;N,7.88。
实施例167
9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-胺
将4-苯氧基苯基硼酸(40.2g)、3-溴吡啶-2-胺(25g)、四(三苯基膦)钯(0)(5.01g)和碳酸钠(30.6g)的混合物在DME(722mL)和水(145mL)中、在80℃、在氮气氛围中搅拌20小时。加入NH硅胶，并将该混合物真空浓缩。用柱色谱(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到白色固体。将固体用EtOAc和己烷结晶，得到标题化合物(33.8g)的白色固体。
MS(API+),实测值：263.1
B)9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，20.4g)的THF(无水)(250mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(32.2mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌5分钟。在0℃，逐滴加入3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-胺(29.09g)的THF(无水)(150mL)溶液，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌2天。在0℃，在氮气氛围中，小心地用THF/水(v/v=5/1)淬灭该混合物。加入水(500mL)和EtOAc(400mL)，形成沉淀(搅拌30分钟)，将其用水和EtOAc洗涤，收集，用DMSO/EtOH(500mL/1000mL，在90℃)结晶，得到标题化合物(36.0g)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.40-3.53(2H,m),4.60-4.71(2H,m),6.71(1H,t,J=6.8Hz),6.96-7.05(2H,m),7.05-7.13(2H,m),7.13-7.23(1H,m),7.38-7.47(2H,m),7.50-7.57(2H,m),7.63(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.77(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。
mp253-255℃。
MS(API+),实测值：353.1
X射线粉末衍射图在d值(或d间距)=10.99、7.23、5.83、5.05、4.95、4.69、4.57、4.19、4.14和
处具有特定峰。
实施例168
9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)1-溴-4-(4-甲基苯氧基)苯
将4-甲酚(30.0g)、1,4-二溴苯(54.5g)、碘化铜(I)(4.40g)、碳酸钾(5.11g)和N,N-二甲基甘氨酸(2.86g)的混合物在DMF(300mL)中、在100℃、在氮气氛围中搅拌18小时。在0℃，将该混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释，并用EtOAc萃取。分离有机层，用饱和NH4Cl水溶液、1N NaOH水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用己烷洗脱)，得到标题化合物(39.5g)无色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.34(3H,s),6.83-6.91(4H,m),7.14(2H,d,J=8.3Hz),7.40(2H,d,J=9.0Hz)。
B)4,4,5,5-四甲基-2-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
将1-溴-4-(4-甲基苯氧基)苯(37.0g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(42.8g)、乙酸钾(27.6g)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(5.14g)的混合物在DMF(370mL)中、在100℃、在氮气氛围中搅拌16小时。在0℃，将该混合物用饱和NaHCO3水溶液中和，过滤除去固体，并将滤液用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。用柱色谱(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(43.5g)类白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.33(12H,s),2.34(3H,s),6.88-6.99(4H,m),7.15(2H,d,J=8.3Hz),7.76(2H,d,J=8.7Hz)。
C)3-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]吡啶-2-胺
将四(三苯基膦)钯(0)(12.5g)加入到3-溴吡啶-2-胺(31.2g)、4,4,5,5-四甲基-2-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(72.8g)和碳酸钠(38.3g)的1,2-二甲氧基乙烷(500mL)和水(250mL)悬浮液中，并将该混合物在100℃、在氮气氛围中搅拌16小时。在室温下，用水稀释该混合物，并用EtOAc-THF(3:1)萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。用柱色谱(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到粗品，将其用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(35.2g)的无色固体。
MS(ESI+),实测值：277.0。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.35(3H,s),4.54(2H,brs),6.74(1H,dd,J=7.3,5.1Hz),6.97(2H,d,J=8.7Hz),7.05(2H,d,J=8.7Hz),7.18(2H,d,J=8.3Hz),7.32-7.41(3H,m),8.06(1H,dd,J=4.9,1.9Hz)。
D)9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，在冰浴中，将2-氯乙磺酰氯(19.5mL)逐滴加入到NaH(60%，12.5g)的THF(100mL)混合物中。在0℃下搅拌10分钟之后，在0℃，将3-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]吡啶-2-胺(17.2g)的THF(100mL)溶液逐滴加入到该混合物中。除去冰浴，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌14小时。在0℃，将该混合物用EtOH淬灭，在0℃，将水逐滴加入到该混合物中。将该混合物在室温下搅拌1小时。过滤收集沉淀，用水和EtOAc洗涤，得到标题化合物(8.68g)无色粉末。
E)9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(10.4g)用DMSO-EtOH结晶，得到标题化合物(8.04g)无色晶体。
MS(ESI+),实测值：367.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.29(3H,s),3.38-3.50(2H,m),4.58-4.68(2H,m),6.68(1H,t,J=7.0Hz),6.92-7.00(4H,m),7.21(2H,d,J=8.0Hz),7.45-7.53(2H,m),7.59(1H,dd,J=7.1,1.6Hz),7.75(1H,dd,J=6.6,1.6Hz)。
mp248-250℃
C20H18N2O3S的分析计算值∶C,65.55;H,4.95;N,7.64;S,8.75。实测值：C,65.56;H,5.02;N,7.63;S,8.69。
X射线粉末衍射图在d值(或d间距)=12.62、7.78、7.34、6.96、6.25、5.89、5.53、
处具有特定峰。
实施例169
9-[4-(环己基氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-(环己基氧基)苯基)-5-甲基吡嗪-2-胺
将四(三苯基膦)钯(0)(0.922g)加入到3-溴-5-甲基吡嗪-2-胺(5g)，4-(环己基氧基)苯基硼酸(7.61g)和碳酸钠十水合物(15.2g)的DME(200mL)和水(40mL)悬浮液中，并将该混合物在80℃、在氮气氛围中搅拌过夜。过滤除去不溶性物质(用EtOAc洗脱)，加入硅胶，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(7.5g)橙色固体。
MS(ESI+),实测值：284.1。
B)9-[4-(环己基氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，5.29g)的THF(无水)(100mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(5.57mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌10分钟。在0℃，加入3-(4-(环己基氧基)苯基)-5-甲基吡嗪-2-胺(7.5g)的THF(无水)(75mL)溶液，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌2天。在0℃，将该混合物用水/THF小心地淬灭，加入水，形成沉淀，将其用EtOAc和水洗涤，真空干燥，得到粗品标题化合物(4.7g)。将一部分该物质(大约4.3g)用DMSO(200mL)-EtOH(40mL)/水(400mL)结晶，得到9-[4-(环己基氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物淡黄色晶体(3.6g)，在80℃至室温，将其用DMSO(100mL)-EtOH(15mL)/水(100mL)重结晶，得到标题化合物(3.09g)淡黄色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.17-1.59(6H,m),1.62-1.82(2H,m),1.85-2.03(2H,m),2.29(3H,s),3.42-3.55(2H,m),4.34-4.50(1H,m),4.51-4.62(2H,m),6.99(2H,d,J=8.7Hz),7.52(1H,s),8.00(2H,d,J=8.7Hz)。
X射线粉末衍射图在d值(或d间距)=23.99、7.98、5.99、4.60、3.99和处具有特定峰。
实施例170
9-{4-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将氧化铂(IV)(15mg)加入到9-{4-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(300mg)的THF(无水)(10mL)和MeOH(10mL)混合物中。将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌过夜。通过硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)，并将滤液真空浓缩。将残余物用THF/IPE结晶，得到标题化合物(77.7mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.67-1.83(3H,m),1.85-2.12(4H,m),3.24-3.29(2H,m),3.41-3.55(2H,m),3.74-3.90(3H,m),6.93-7.16(4H,m),7.25(2H,d,J=8.3Hz),7.57(2H,d,J=8.7Hz)。
mp171-172℃。
C21H22N2O3SF2的分析计算值∶C,59.99;H,5.27;N,6.66。实测值：C,60.06;H,5.51;N,6.44。
实施例171
9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-7-甲基-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-(3-(1,1-二氟乙基)苯氧基)苯基)-5-甲基吡啶-2-胺
将碘化铜(I)(39.2mg)加入到甲基吡啶酸(25.4mg)、4-(2-氨基吡啶-3-基)苯酚(206mg)、磷酸三钾(656mg)、1-溴-3-(1,1-二氟乙基)苯(239mg)和DMSO(3mL)的混合物中。将该混合物在130℃、在氮气氛围中搅拌10小时。通过硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)。将硅胶加入到滤液中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH-硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(165mg)黄色无定形固体。
MS(ESI+),实测值：341.1。
B)9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-7-甲基-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，96mg)的THF(无水)(10mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.101mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌10分钟。在0℃，加入3-(4-(3-(1,1-二氟乙基)苯氧基)苯基)-5-甲基吡啶-2-胺(164mg)的THF(无水)(10mL)溶液，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。在0℃，将该混合物用水淬灭。加入水、EtOAc和THF，并萃取该混合物。将硅胶加入到有机相中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，真空浓缩，得到9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-7-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的白色固体。将氧化铂(IV)(30mg)加入到制备的9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-7-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的THF(无水)(15mL)和MeOH(15mL)溶液中。将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌3小时。加入活性炭，通过硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱，除去催化毒物)。加入氧化铂(IV)(30mg)，并将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌过夜。加入活性炭，通过硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)，并将滤液真空浓缩。将残余物用THF/IPE结晶，得到标题化合物(47.6mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.95(3H,d,J=6.4Hz),1.51(1H,q,J=12.2Hz),1.86-2.18(5H,m),3.19-3.26(3H,m),3.42(1H,dd,J=12.1,4.5Hz),3.74-3.86(3H,m),6.97(2H,d,J=8.7Hz),7.11(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),7.17-7.28(3H,m),7.33(1H,d,J=7.2Hz),7.46-7.55(1H,m)。
实施例172
9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-7-甲基-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-7-甲基-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的非对映体混合物(30mg)用HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有5mM乙酸铵的系统))分离，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到具有较长保留时间的馏份中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将获得的9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-7-甲基-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(27mg)用SFC(柱∶CHIRALPAK IC(MB001)，20mmID×250mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.,制造，流动相∶二氧化碳/甲醇=740/260)分离，得到保留时间较短的标题化合物(14mg)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.95(3H,d,J=6.4Hz),1.51(1H,q,J=12.4Hz),1.84-2.19(5H,m),3.13-3.26(3H,m),3.42(1H,dd,J=11.9,4.7Hz),3.72-3.87(3H,m),6.97(2H,d,J=8.3Hz),7.11(1H,d,J=7.5Hz),7.17-7.26(3H,m),7.33(1H,d,J=7.9Hz),7.45-7.55(1H,m)。
实施例173
9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-7-甲基-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-7-甲基-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的非对映体混合物(30mg)用HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有5mM乙酸铵的系统))分离，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到具有较长保留时间的馏份中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将获得的9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-7-甲基-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(27mg)用SFC(柱∶CHIRALPAK IC(MB001)，20mmID×250mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.,制造，流动相∶二氧化碳/甲醇=740/260)分离，得到保留时间较长的标题化合物(14mg)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.95(3H,d,J=6.4Hz),1.51(1H,q,J=12.2Hz),1.82-2.19(5H,m),3.13-3.26(3H,m),3.36-3.48(1H,m),3.69-3.88(3H,m),6.97(2H,d,J=8.3Hz),7.11(1H,d,J=7.9Hz),7.17-7.26(3H,m),7.33(1H,d,J=7.5Hz),7.45-7.56(1H,m)。
实施例174
9-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将氧化铂(IV)(45mg)加入到9-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(207mg)的THF(无水)(120mL)和MeOH(120mL)混合物中。将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌过夜。加入活性炭粉末，通过硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)，并将滤液真空浓缩。将残余物用THF/IPE结晶，得到标题化合物(80.4mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.63-1.82(3H,m),1.86-2.09(4H,m),3.23-3.29(2H,m),3.38-3.58(2H,m),3.72-3.91(3H,m),7.32(2H,d,J=8.3Hz),7.50(2H,d,J=8.3Hz)。
实施例175
9-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将9-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(250mg)和氧化铂(IV)(25.9mg)的混合物在MeOH(10mL)中、在室温下、在H2氛围中搅拌20小时。用硅藻土过滤该反应混合物，并将滤液真空浓缩。将残余物用EtOAc-MeOH重结晶，得到标题化合物(68.0mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.72-1.80(3H,m),1.97-2.06(1H,m),3.25-3.32(2H,m),3.43-3.59(2H,m),3.78-3.96(3H,m),7.46(2H,d,J=8.3Hz),7.68(2H,d,J=8.3Hz)。
mp226-227℃
C14H15N2O2SF3-0.75H2O的分析计算值∶C,48.62;H,4.81;N,8.10。实测值：C,48.29;H,4.39;N,7.99。
实施例176
9-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将9-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(45.3mg)用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD(LF001)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶己烷/乙醇=200/800)分离，得到保留时间较短的标题化合物(23.3mg)。用THF和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.83-2.02(3H,m),2.07-2.23(1H,m),3.24-3.33(2H,m),3.40-3.57(2H,m),3.84-4.03(3H,m),7.28(2H,d,J=7.9Hz),7.58(2H,d,J=7.9Hz)。
实施例177
9-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将9-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(45.3mg)用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD(LF001)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶己烷/乙醇=200/800)分离，得到保留时间较长的标题化合物(21.3mg)。用THF和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.79-2.01(3H,m),2.05-2.24(1H,m),3.30(2H,t,J=6.4Hz),3.49(2H,q,J=6.4Hz),3.87-4.05(3H,m),7.27-7.32(2H,m),7.59(2H,d,J=8.3Hz)。
实施例178
9-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将9-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(85.4mg)用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD(LF001)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶己烷/乙醇=500/500)分离，得到保留时间较短的标题化合物(43.6mg)。用THF和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.79-2.01(3H,m),2.06-2.20(1H,m),3.23-3.33(2H,m),3.39-3.54(2H,m),3.82-4.03(3H,m),7.11-7.23(4H,m)。
实施例179
9-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将9-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(85.4mg)用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD(LF001)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶己烷/乙醇=500/500)分离，得到保留时间较长的标题化合物(42.8mg)。用THF和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.80-2.01(3H,m),2.06-2.21(1H,m),3.24-3.35(2H,m),3.41-3.55(2H,m),3.83-4.02(3H,m),7.13-7.22(4H,m)。
实施例180
9-[4-(环己基氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-(环己基氧基)苯基)-5-甲基吡嗪-2-胺
将四(三苯基膦)钯(0)(55.3mg)加入到3-溴-5-甲基吡嗪-2-胺(300mg)，4-(环己基氧基)苯基硼酸(456mg)和碳酸钠(338mg)的DME(15mL)和水(3mL)悬浮液中，并将该混合物在100℃、在氮气氛围中搅拌2小时。加入水和EtOAc，并分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，用己烷/IPE洗涤，得到标题化合物(236mg)白色粉末。
MS(ESI+),实测值：284.3。
B)9-[4-(环己基氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，100mg)的THF(无水)(10mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.263mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌5分钟。在0℃，加入3-(4-(环己基氧基)苯基)-5-甲基吡嗪-2-胺(236mg)的THF(无水)(10mL)溶液，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌15小时，在50℃下搅拌1小时。在0℃，将该混合物用水小心地淬灭，并加入水，形成沉淀。将沉淀用THF/IPE结晶，得到标题化合物(128mg)黄色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.21-1.60(6H,m),1.62-1.79(2H,m),1.88-2.01(2H,m),2.29(3H,s),3.45-3.55(2H,m),4.36-4.48(1H,m),4.52-4.62(2H,m),6.99(2H,d,J=8.7Hz),7.52(1H,s),8.00(2H,d,J=8.7Hz)。
mp216-217℃。
C19H23N3O3S的分析计算值∶C,61.10;H,6.21;N,11.25。实测值：C,61.10;H,6.33;N,11.04。
实施例181
9-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
向4-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯酚(200mg)、碳酸钾(260mg)和DMSO(4mL)的混合物中加入1-碘代-2-甲基丙烷(173mg)。将该混合物在130℃下搅拌1小时。再加入1-碘代-2-甲基丙烷(0.10mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。加入0.5N NaOH水溶液、EtOAc和THF，用水和盐水洗涤萃取的有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物用THF-MeOH/IPE结晶，得到标题化合物(104mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.99(6H,d,J=6.4Hz),1.95-2.11(1H,m),3.41-3.51(2H,m),3.78(2H,d,J=6.8Hz),4.60-4.71(2H,m),6.65-6.72(1H,m),6.96(2H,d,J=8.7Hz),7.45(2H,d,J=8.7Hz),7.58(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.74(1H,dd,J=6.6,1.5Hz)。
实施例182
9-[4-(环己基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-[4-(环己基氧基)苯基]吡啶-2-胺
在室温下，将DEAD(在甲苯中)(1.57mL)逐滴加入到三苯基膦(909mg)、4-(2-氨基吡啶-3-基)苯酚(430mg)和环己醇(0.369mL)的THF(无水)(15mL)溶液中，并将该混合物搅拌2小时。再加入DEAD、三苯基膦和环己醇(分别为0.5当量)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩该混合物，并将残余物用柱色谱纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱，和硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(172mg)的白色固体。
MS(ESI+),实测值：269.1。
B)9-[4-(环己基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，127mg)的THF(无水)(5mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.200mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌5分钟。在0℃，加入3-[4-(环己基氧基)苯基]吡啶-2-胺(170mg)的THF(无水)(5mL)溶液，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。在0℃，将该混合物用水小心地淬灭。加入水，形成沉淀，将其用水和己烷洗涤，收集，真空干燥，得到标题化合物(148mg)的白色粉末。将该产物的一部分用MeCN-THF/IPE结晶，得到无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.19-1.59(6H,m),1.67-1.80(2H,m),1.88-2.01(2H,m),3.39-3.50(2H,m),4.31-4.45(1H,m),4.58-4.70(2H,m),6.68(1H,t,J=7.0Hz),6.95(2H,d,J=8.7Hz),7.44(2H,d,J=8.7Hz),7.58(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.70-7.79(1H,m)。
mp272-274℃。
C19H22N2O3S-0.2H2O的分析计算值∶C,63.03;H,6.24;N,7.74。实测值：C,63.01;H,6.29;N,7.58。
实施例183
2-氯-4-[4-(2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯氧基]苄腈
将碳酸钾(73.9mg)加入到4-(2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯酚(50mg)和2-氯-4-氟代苄腈(41.6mg)的DMF(无水)(1mL)混合物中。将该混合物在60℃、在环境中搅拌过夜。用水淬灭该混合物，并用EtOAc萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，并浓缩。将残余物用MeCN-THF/IPE结晶，得到标题化合物(32.2mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.70-1.83(3H,m),1.99-2.07(1H,m),3.23-3.28(2H,m),3.42-3.55(2H,m),3.78-3.89(3H,m,J=4.5Hz),7.04(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.15(2H,d,J=8.7Hz),7.28-7.37(3H,m),7.96(1H,d,J=9.1Hz)。
mp219-220℃。
C20H18N3O3SCl的分析计算值∶C,57.76;H,4.36;N,10.10。实测值：C,57.73;H,4.47;N,9.90。
实施例184
2-氯-4-[4-(9-羟基-2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯氧基]苄腈
以实施例183的副产物形式获得粗品标题化合物。用THF和二异丙醚结晶，获得标题化合物(2.1mg)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.48-1.67(1H,m),1.85-2.04(3H,m),3.51(2H,t,J=5.9Hz),3.77-3.93(2H,m),5.96-6.05(1H,m),7.03(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.16(2H,d,J=9.1Hz),7.30(1H,d,J=2.3Hz),7.48(2H,d,J=8.7Hz),7.97(1H,d,J=9.1Hz).2个质子掩蔽在水的峰中。
实施例185
9-(4-苯基环己基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)(3-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯
在0℃，将3-溴吡啶-2-胺(5.8g)的t-BuOH(25mL)溶液加入到二碳酸二叔丁基酯(8.78g)的t-BuOH(45mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜，在65℃下搅拌度过周末。真空浓缩该反应混合物。用柱色谱(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(5.99g)白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.55(9H,s),6.89(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.30(1H,brs),7.82(1H,dd,J=7.7,1.7Hz),8.41(1H,dd,J=4.9,1.5Hz)。
B)[3-(1-羟基-4-苯基环己基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁基酯
在-78℃，向(3-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(4g)的THF(无水)(20mL)溶液中逐滴加入正丁基锂(1.6M，在己烷中)(20.1mL)，并将该混合物在相同的温度下、在氮气氛围中搅拌1小时，得到黄色悬浮液。在-78℃，逐滴加入4-苯环已酮(3.06g)的THF(无水)(30mL)溶液，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。在0℃，用水淬灭该混合物，并用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用柱色谱(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(560mg)浅黄色固体。
MS(ESI+),实测值：369.2。
C)1-(2-氨基吡啶-3-基)-4-苯基环己醇
将4N HCl-EtOAc(5mL)加入到[3-(1-羟基-4-苯基环己基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁基酯(450mg)中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。收集得到的沉淀，真空干燥，得到1-(2-氨基吡啶-3-基)-4-苯基环己醇盐酸盐。
1-(2-氨基吡啶-3-基)-4-苯基环己醇盐酸盐
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.44-1.71(2H,m),1.77-2.03(4H,m),2.23-2.38(2H,m),2.69-2.85(1H,m),5.80-6.05(1H,m),6.83-6.98(1H,m),7.07-7.38(5H,m),7.61-7.89(2H,m),7.91-8.12(2H,m),13.34-13.80(1H,m).。
将该物质在EtOAc中溶解，用饱和NaHCO3水溶液和NaOH水溶液洗涤。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到1-(2-氨基吡啶-3-基)-4-苯基环己醇(246mg)的无色油。
D)3-(4-苯基环己基)吡啶-2-胺
将TFA(3mL)加入到1-(2-氨基吡啶-3-基)-4-苯基环己醇(246mg)中，并将该混合物在40℃、在氮气氛围中搅拌6小时。真空除去TFA，该产物不用进一步纯化就可用于下一个反应。加入MeOH(1mL)和Pd/C(10mg)，并将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌2天。通过硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)，并将滤液真空浓缩。用柱色谱(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(38.6mg)无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.63-1.92(5H,m),1.95-2.14(2H,m),2.28-2.43(2H,m),2.53-2.67(1H,m),5.52(2H,brs),6.62(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.18-7.25(1H,m),7.28-7.37(4H,m),7.40(1H,dd,J=7.6,1.5Hz),7.98(1H,dd,J=4.9,1.9Hz)。
E)9-(4-苯基环己基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，29.2mg)的THF(无水)(2mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.046mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌5分钟。在0℃，加入3-(4-苯基环己基)吡啶-2-胺(36.8mg)的THF(无水)(2mL)溶液，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。在0℃，小心地用水淬灭该混合物，并用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，用EtOAc-己烷结晶，得到标题化合物(15.7mg)类白色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.52-2.13(8H,m),2.85-3.11(2H,m),3.37-3.53(2H,m),4.50-4.69(2H,m),6.52-6.69(1H,m),7.11-7.25(1H,m),7.27-7.38(4H,m),7.44-7.58(1H,m),7.58-7.72(1H,m)。
实施例186
9-{[4-(1-甲基丙基)苯氧基]甲基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-{[4-(1-甲基丙基)苯氧基]甲基}吡啶-2-胺
在0℃，将(2-氨基吡啶-3-基)甲醇(1.0g)的THF(无水)(10mL)溶液逐滴加入到亚硫酰氯(0.736mL)的THF(无水)(30mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌30分钟，真空浓缩，得到3-(氯甲基)吡啶-2-胺盐酸盐黄色胶质。在0℃，将NaH(60%，147mg)加入到4-(1-甲基丙基)苯酚(503mg)的DMF(无水)(7mL)混合物中。将该混合物在相同的温度下搅拌20分钟，然后在相同的温度下加入制备的3-(氯甲基)吡啶-2-胺盐酸盐(300mg)。将该混合物在0℃下搅拌20分钟，在室温下搅拌1小时，在60℃下搅拌1小时。将硅胶加入到该混合物中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(151mg)浅黄色晶体。
MS(ESI+),实测值：257.1。
B)9-{[4-(1-甲基丙基)苯氧基]甲基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，117mg)的THF(无水)(4mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.185mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌10分钟。在0℃，加入3-{[4-(1-甲基丙基)苯氧基]甲基}吡啶-2-胺(150mg)的THF(无水)(4mL)溶液，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌1天。在0℃，将该混合物用水小心地淬灭。加入EtOAc和THF，并分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。用柱色谱(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，用THF/IPE结晶，得到标题化合物(34.9mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.75(3H,t,J=7.4Hz),1.15(3H,d,J=6.8Hz),1.43-1.60(2H,m),2.54-2.57(1H,m),3.39-3.54(2H,m),4.53-4.68(2H,m),4.85(2H,s),6.63-6.76(1H,m),6.91(2H,d,J=8.7Hz),7.12(2H,d,J=8.7Hz),7.69(1H,d,J=7.2Hz),7.76(1H,d,J=6.8Hz)。
实施例187
9-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
将碘化铜(I)(61.4mg)加入到磷酸三钾(1026mg)、甲基吡啶酸(39.7mg)、4-(2-氨基吡啶-3-基)苯酚(300mg)和1-碘代-3-(三氟甲基)苯(526mg)的DMSO(6mL)混合物中。将该混合物在氮气氛围下、在120℃下搅拌2小时。用柱色谱纯化该混合物(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(348mg)浅黄色固体。
MS(ESI+),实测值：331.2。
B)9-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，210mg)的THF(无水)(10mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.331mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌5分钟。在0℃，加入3-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2-胺(347mg)的THF(无水)(10mL)溶液，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。在0℃，将该混合物用水小心地淬灭。加入水，形成沉淀，将其用水和己烷洗涤，收集，真空干燥，得到标题化合物(234mg)的白色粉末。将该产物的一部分用MeCN-THF/IPE结晶，得到无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.42-3.53(2H,m),4.59-4.71(2H,m),6.72(1H,t,J=7.0Hz),7.12(2H,d,J=9.1Hz),7.33-7.44(2H,m),7.49-7.56(1H,m),7.57-7.69(4H,m),7.79(1H,dd,J=6.6,1.7Hz)。
实施例188
9-{4-[(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-((4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)氧基)苯基)吡啶-2-胺
将碘化铜(I)(102mg)加入到甲基吡啶酸(66.1mg)、4-(2-氨基吡啶-3-基)苯酚(500mg)、磷酸三钾(1710mg)、1-溴-4,4-二甲基环己-1-烯(609mg)和DMSO(8mL)的混合物中。将该混合物在130℃、在氮气氛围中搅拌16小时。通过硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)。将硅胶加入到滤液中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH-硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(563mg)类白色无定形固体。
MS(ESI+),实测值：295.1。
B)9-{4-[(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，382mg)的THF(无水)(30mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.402mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌10分钟。在0℃，加入3-(4-((4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)氧基)苯基)吡啶-2-胺(563mg)的THF(无水)(30mL)溶液，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌3小时。在0℃，将该混合物用水淬灭。加入水和EtOAc，并萃取该混合物。将硅胶加入到有机相中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，真空浓缩，得到标题化合物(369mg)浅黄色固体。将该产物的一部分用MeCN/IPE结晶，得到浅黄色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.97(6H,s),1.49(2H,t,J=6.4Hz),1.83-1.94(2H,m),2.07-2.18(2H,m),3.40-3.51(2H,m),4.59-4.70(2H,m),5.03(1H,t,J=3.8Hz),6.70(1H,t,J=7.0Hz),6.99(2H,d,J=8.7Hz),7.50(2H,d,J=8.7Hz),7.60(1H,d,J=6.4Hz),7.76(1H,d,J=5.7Hz)。
实施例189
9-{4-[(4,4-二甲基环己基)氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将氧化铂(IV)(40mg)加入到9-{4-[(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(340mg)的THF(无水)(30mL)、MeOH(30mL)和乙酸(10mL)溶液中。将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌过夜。加入活性炭，通过硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱，除去催化毒物)。加入氧化铂(IV)(40mg)，并将该混合物在50℃下、在氢气氛围中搅拌6小时。加入氧化铂(IV)，并将该混合物在50℃、在氢气氛围中搅拌12小时。通过硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)，并将滤液与硅胶一起真空浓缩。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，并真空浓缩。用EtOAc/己烷将残余物结晶。将其溶于THF中，将硅胶加入到该溶液中，真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)。将残余物用THF-EtOAc/IPE结晶，得到标题化合物(37.6mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83-1.02(6H,m),1.19-1.34(2H,m),1.37-2.14(10H,m),3.22-3.29(2H,m),3.38-3.55(2H,m,J=12.7,6.4,6.4,6.4Hz),3.63-3.90(3H,m),4.21-4.34(1H,m),6.81-6.92(2H,m),7.02-7.18(2H,m)。
实施例190
9-(4-丙氧基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将9-(4-丙氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(300mg)和氧化铂(IV)(32.1mg)的混合物在MeOH(10mL)中、在室温下、在H2氛围中搅拌20小时。用硅藻土过滤该反应混合物，并将滤液真空浓缩。将残余物用EtOAc-MeOH重结晶，得到标题化合物(114mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.97(3H,t,J=7.4Hz),1.67-1.78(5H,m),1.90-2.03(1H,m),3.23-3.29(2H,m),3.41-3.51(2H,m),3.69(1H,t,J=5.3Hz),3.81(2H,q,J=5.8Hz),3.90(2H,t,J=6.4Hz),6.86(2H,d,J=8.7Hz),7.09(2H,d,J=8.7Hz)。
mp169-170℃
C16H22N2O3S-0.75H2O的分析计算值∶C,57.21;H,7.05;N,8.34。实测值：C,57.21;H,6.56;N,8.33。
实施例191
9-(6-苯氧基吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)6'-氟-3,3'-联吡啶-2-胺
将碳酸钠(5.79g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.631g)、6-氟吡啶-3-基硼酸(5g)和3-溴吡啶-2-胺(4.72g)的混合物在DME(75mL)和水(15mL)中、在80℃搅拌过夜。将该混合物倒入水中，用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱，然后NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(4.53g)无色固体。
MS(API+),实测值：190.0
B)6'-苯氧基-3,3'-联吡啶-2-胺
将碳酸钾(3287mg)、苯酚(821mg)和6'-氟-3,3'-联吡啶-2-胺(1500mg)的混合物在DMSO(15mL)中、在150℃搅拌1小时。将该混合物倒入水中，用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。用柱色谱(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(1750mg)黄色固体。
MS(API+),实测值：264.1
C)9-(6-苯氧基吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在室温下，将6'-苯氧基-3,3'-联吡啶-2-胺(350mg)的THF(无水)(15mL)混合物加入到NaH(60%，266mg)和2-氯乙磺酰氯(542mg)的THF(无水)(15.0mL)混合物中。将该混合物在50℃搅拌过夜。将该混合物倒入水中，用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，得到标题化合物(419mg)浅黄色固体。将固体用CH3CN-IPE结晶，得到浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.40-3.55(2H,m),4.57-4.71(2H,m),6.72(1H,t,J=7.0Hz),7.08(1H,d,J=8.7Hz),7.14-7.20(2H,m),7.20-7.28(1H,m),7.36-7.50(2H,m),7.70(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.80(1H,dd,J=6.8,1.5Hz),8.03(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),8.23(1H,d,J=2.3Hz)。
mp244-245℃。
C18H15N3O3S的分析计算值∶C,61.18;H,4.28;N,11.89。实测值：C,60.98;H,4.39;N,11.89。
实施例192
9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-胺(301mg)的N,N-二甲基乙酰胺(3mL)溶液逐滴加入到2-氯乙磺酰氯(382mg)中，使用额外的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)，完成上述溶液的加入。在60℃下搅拌4小时之后，将该混合物冷却至室温。和水(10mL)逐滴加入到该反应混合物中，并将整个混合物在室温下搅拌0.5小时。过滤收集沉淀，用水(10mL)和THF(3mL)洗涤，在60℃真空干燥，得到标题化合物(346.7mg)类白色粉末。
MS(ESI+),实测值：353.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.40-3.54(2H,m),4.59-4.73(2H,m),6.65-6.79(1H,m),6.96-7.14(4H,m),7.14-7.27(1H,m),7.34-7.50(2H,m),7.50-7.60(2H,m),7.60-7.71(1H,m),7.74-7.83(1H,m)。
实施例193
9-(4-叔丁基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将3-(4-叔丁基苯基)吡啶-2-胺(301mg)的N,N-二甲基乙酰胺(4mL)溶液逐滴加入到2-氯乙磺酰氯(437mg)中，使用额外的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)，完成上述溶液的加入。在60℃下搅拌3小时之后，将该混合物冷却至室温。将水(10mL)逐滴加入到该反应混合物中，并将整个混合物在室温下搅拌0.5小时。过滤收集沉淀，用水(10mL)和二异丙醚(3mL)洗涤，在60℃真空干燥，得到标题化合物(366mg)类白色粉末。
MS(ESI+),实测值：317.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(9H,s),3.38-3.52(2H,m),4.52-4.75(2H,m),6.70(1H,t,J=6.8Hz),7.35-7.53(4H,m),7.61(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.76(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。
实施例194
9-(3-氟联苯-4-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将2-氯乙磺酰氯(208.2mg)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液逐滴加入到3-(3-氟联苯-4-基)吡啶-2-胺(149.5mg)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)悬浮液中，使用额外的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)，完成上述溶液的加入。在60℃下搅拌3小时之后，将该混合物冷却至室温。将水(10mL)逐滴加入到该反应混合物中，并将整个混合物在室温下搅拌0.5小时。过滤收集沉淀，用水(10mL)和THF(3mL)洗涤，在60℃真空干燥，得到标题化合物(143mg)类白色粉末。
MS(ESI+),实测值：355.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.46-3.54(2H,m),4.63-4.72(2H,m),6.75(1H,t,J=7.0Hz),7.39-7.64(8H,m),7.76(1H,dd,J=7.2,1.9Hz),7.83(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。
实施例195
9-(6-苯氧基吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将2-氯乙磺酰氯(386mg)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液逐滴加入到6'-苯氧基-3,3'-联吡啶-2-胺(302mg)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中，使用额外的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)，完成上述溶液的加入。在60℃下搅拌4小时之后，将该混合物冷却至室温。将水(10mL)逐滴加入到该反应混合物中，并将整个混合物在室温下搅拌0.5小时。过滤收集沉淀，用水(10mL)和二异丙醚(3mL)洗涤，在60℃真空干燥，得到标题化合物(323mg)类白色粉末。
MS(ESI+),实测值：354.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.40-3.55(2H,m),4.57-4.71(2H,m),6.72(1H,t,J=7.0Hz),7.08(1H,d,J=8.7Hz),7.14-7.20(2H,m),7.20-7.28(1H,m),7.36-7.50(2H,m),7.70(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.80(1H,dd,J=6.8,1.5Hz),8.03(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),8.23(1H,d,J=2.3Hz)。
实施例196
9-[4-(环己基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将2-氯乙磺酰氯(381mg)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液逐滴加入到3-[4-(环己基氧基)苯基]吡啶-2-胺(301mg)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中，使用额外的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)，完成上述溶液的加入。在60℃下搅拌3小时之后，将该混合物冷却至室温。将水(10mL)逐滴加入到该反应混合物中，并将整个混合物在室温下搅拌0.5小时。过滤收集沉淀，用水(10mL)和二异丙醚(3mL)洗涤，在60℃真空干燥，得到标题化合物(342mg)类白色粉末。
MS(ESI+),实测值：359.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.19-1.59(6H,m),1.67-1.80(2H,m),1.88-2.01(2H,m),3.39-3.50(2H,m),4.31-4.45(1H,m),4.58-4.70(2H,m),6.68(1H,t,J=7.0Hz),6.95(2H,d,J=8.7Hz),7.44(2H,d,J=8.7Hz),7.58(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.70-7.79(1H,m)。
实施例197
9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，将在N,N-二甲基乙酰胺(7.0mL)中的2-氯乙磺酰氯(0.885g)逐滴加入到3-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]吡啶-2-胺(1.00g)的N,N-二甲基乙酰胺(3.0mL)溶液中。将该混合物在70℃、在氮气氛围中搅拌过夜。在室温下，将EtOAc和IPE逐滴加入到该混合物中。过滤分离固体，用水、IPE和EtOAc洗涤，得到标题化合物(1.07g)的灰色固体。
B)9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物用DMSO-EtOH结晶，得到标题化合物(0.870g)无色晶体。
MS(ESI+),实测值：367.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.30(3H,s),3.39-3.53(2H,m),4.58-4.73(2H,m),6.70(1H,t,J=7.0Hz),6.98(4H,dd,J=8.9,3.2Hz),7.22(2H,d,J=8.3Hz),7.51(2H,d,J=9.0Hz),7.61(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.76(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。
实施例198
4-[4-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯氧基]苯酚
A)9-[4-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将4-(叔丁基二甲基硅基氧基)苯基硼酸(6.11g)、4-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯酚(2.23g)、三乙胺(5.61mL)、乙酸铜(diacetoxycopper,2.93g)和4A MS(2.0g)在DMF(80mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入硅胶，真空浓缩，用柱色谱纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(1.82g)的白色固体。
MS(ESI+),实测值：483.2。
B)4-[4-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯氧基]苯酚
在室温下，将9-[4-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(1.82g)的THF(无水)(55mL)溶液加入到四丁基氟化铵(1M，在THF中)(6.79mL)中。搅拌0.5小时之后，向该混合物中加入饱和NH4Cl水溶液和硅胶，然后真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱，然后用MeOH/EtOAc洗脱)，用THF-IPE重结晶，然后进行制备性HPLC(C18，洗脱液：水/MeCN，含有0.1%TFA)。真空浓缩收集的馏份。将残余物用MeCN-水重结晶，得到标题化合物(492mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.41-3.49(2H,m),4.60-4.68(2H,m),6.69(1H,t,J=7.0Hz),6.77-6.84(2H,m),6.87-6.97(4H,m),7.44-7.50(2H,m),7.59(1H,dd,J=7.2,1.9Hz),7.75(1H,dd,J=6.8,1.9Hz),9.39(1H,s)。
mp289-290℃
C19H16N2O4S的分析计算值∶C,61.94;H,4.38;N,7.60。实测值：C,61.86;H,4.42;N,7.64。
实施例199
9-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将4-氟苯基硼酸(365mg)、4-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯酚(240mg)、乙酸铜(316mg)、三乙胺(0.60mL)和粉末4A MS(1.5g)的混合物在DMF(10mL)中、在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入NH硅胶，真空浓缩，用柱色谱纯化(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，得到标题化合物(139mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.42-3.49(2H,m),4.61-4.68(2H,m),6.67-6.73(1H,m),7.00(2H,d,J=8.7Hz),7.10-7.30(4H,m),7.53(2H,d,J=8.7Hz),7.62(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.73-7.81(1H,m)。
mp266-267℃
C19H15N2O3SF的分析计算值∶C,61.61;H,4.08;N,7.56。实测值：C,61.67;H,4.17;N,7.60。
实施例200
9-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将4-(三氟甲基)苯基硼酸(495mg)、4-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯酚(240mg)、乙酸铜(316mg)、三乙胺(0.60mL)和粉末4A MS(1.5g)的混合物在DMF(10mL)中、在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入NH硅胶，真空浓缩，用柱色谱纯化(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，得到标题化合物(45mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.43-3.51(2H,m),4.62-4.70(2H,m),6.72(1H,t,J=7.0Hz),7.14-7.26(4H,m),7.58-7.69(3H,m),7.72-7.82(3H,m)。
mp253-255℃
C20H15N2O3SF3的分析计算值∶C,57.14;H,3.60;N,6.66。实测值：C,57.21;H,3.73;N,6.68。
实施例201
9-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将3-氯苯基硼酸(167mg)、4-(2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯酚(100mg)、乙酸铜(130mg)、三乙胺(0.248mL)和粉末4AMS(1.00g)的混合物在MeCN(10mL)中、在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入NH硅胶，真空浓缩，用柱色谱纯化(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，而后用EtOAc-IPE重结晶，得到标题化合物(37.0mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.67-1.83(3H,m),1.96-2.08(1H,m),3.24-3.29(2H,m),3.42-3.53(2H,m),3.75-3.87(3H,m),6.94-7.04(3H,m),7.07(1H,t,J=2.3Hz),7.16-7.29(3H,m),7.36-7.45(1H,m)。
mp165-167℃
C19H19N2O3SCl的分析计算值∶C,58.38;H,4.90;N,7.17。实测值：C,58.38;H,5.03;N,6.96。
实施例202
(9R)-9-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)(9S)-9-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
(9R)-9-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将9-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(28.8g)用制备性HPLC(柱：CHIRALPAKAS(CC001)，50mmIDx500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.，洗脱液：MeCN/2-丙醇=100/900)分离，得到(9S)-9-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(13.7g)的白色固体和(9R)-9-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(11.8g)的白色固体。
(9S)-9-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
MS(ESI+),实测值：395.2。
(9R)-9-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
MS(ESI+),实测值：395.2。
B)(9R)-9-(4-羟基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将(9R)-9-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(11.8g)和6M HCl水溶液(15.0mL)的混合物在MeOH(100mL)中、在60℃下搅拌2小时。冷却至室温后，收集沉淀，用MeOH洗涤，得到标题化合物(8.04g)的白色固体。
MS(ESI+),实测值：281.0。
C)(9R)-9-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将3-氯苯基硼酸(167mg)、(9R)-9-(4-羟基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(100mg)、乙酸铜(130mg)、三乙胺(0.248mL)和粉末4AMS(1.50g)的混合物在DMF(10mL)中、在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入NH硅胶，真空浓缩，用柱色谱纯化(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，得到标题化合物(32.0mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.70-1.80(3H,m),1.95-2.06(1H,m),3.23-3.29(2H,m),3.48(2H,q,J=6.3Hz),3.76-3.86(3H,m),6.94-7.03(3H,m),7.07(1H,t,J=2.3Hz),7.15-7.28(3H,m),7.36-7.46(1H,m)。
实施例203
(9S)-9-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)4-[(9S)-2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基]苯酚
将(9S)-9-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(13.7g)和6MHCl水溶液(17.4mL)的混合物在MeOH(350mL)中、在60℃下搅拌2小时。冷却至室温后，收集沉淀，用MeOH洗涤，得到标题化合物(8.20g)的白色固体。
MS(ESI+),实测值：281.0。
B)(9S)-9-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将(3-氯苯基)硼酸(167mg)、4-[(9S)-2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基]苯酚(100mg)、乙酸铜(130mg)、三乙胺(0.248mL)和粉末4AMS(1.50g)的混合物在DMF(10mL)中、在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入NH硅胶，真空浓缩，用柱色谱纯化(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，得到标题化合物(34.0mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.71-1.80(3H,m),2.02(1H,d,J=6.1Hz),3.24-3.29(2H,m),3.48(2H,q,J=6.4Hz),3.76-3.86(3H,m),6.94-7.03(3H,m),7.07(1H,t,J=2.3Hz),7.17-7.28(3H,m),7.36-7.45(1H,m)。
C19H19N2O3SCl的分析计算值∶C,58.38;H,4.90;N,7.17。实测值：C,58.39;H,4.91;N,7.11。
实施例204
8-甲氧基-9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)4-甲氧基-3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-胺
将碳酸钠(122mg)、四(三苯基膦)钯(0)(33.2mg)、4-苯氧基苯基硼酸(160mg)和3-碘代-4-甲氧基吡啶-2-胺(144mg)的混合物在DME(10mL)和水(3mL)中、在80℃搅拌过夜。向该混合物中加入硅胶，真空浓缩，用柱色谱纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(124mg)的浅黄色固体。
MS(ESI+),实测值：293.1。
B)8-甲氧基-9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，将4-甲氧基-3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-胺(124mg)的THF(无水)(5mL)溶液加入到NaH(60%，85.0mg)和2-氯乙磺酰氯(0.133mL)的THF(无水)(5mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。加入水和己烷，得到白色沉淀。过滤收集沉淀，用水和EtOAc洗涤，然后用THF-IPE结晶，得到标题化合物(60.0mg)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.32-3.39(2H,m),3.81(3H,s),4.52-4.65(2H,m),6.79(1H,d,J=8.0Hz),6.96(2H,d,J=8.7Hz),7.05-7.25(5H,m),7.36-7.49(2H,m),7.87(1H,d,J=7.6Hz)。
mp269-270℃
C20H18N2O4S-0.25H2O的分析计算值∶C,62.08;H,4.82;N,7.24。实测值：C,62.08;H,4.76;N,7.23。
实施例205
8-氯-9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)4-氯-3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-胺
将碳酸钠(122mg)、四(三苯基膦)钯(0)(33.2mg)、4-苯氧基苯基硼酸(160mg)和4-氯-3-碘吡啶-2-胺(146mg)的混合物在DME(10mL)和水(3mL)中、在80℃搅拌过夜。向该混合物中加入硅胶，真空浓缩，用柱色谱纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(111mg)的浅黄色固体。
MS(ESI+),实测值：297.1。
B)8-氯-9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，将4-氯-3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-胺(124mg)的THF(无水)(5mL)溶液加入到NaH(60%，84.0mg)和2-氯乙磺酰氯(0.131mL)的THF(无水)(5mL)悬浮液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。加入水和己烷，得到白色沉淀。过滤收集沉淀，用水和EtOAc洗涤，而后用THF-IPE结晶，得到标题化合物(60.0mg)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.39-3.49(2H,m),4.57-4.67(2H,m),6.86(1H,d,J=7.2Hz),6.99-7.25(7H,m),7.39-7.49(2H,m),7.80(1H,d,J=7.6Hz)。
mp283-284℃
C19H15ClN2O3S-0.25H2O-0.25AcOEt的分析计算值∶C,58.11;H,4.27;N,6.78.。
实测值：C,58.26;H,4.08;N,6.81。
实施例2067-氟-9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)5-氟-3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-胺
将碳酸钠(122mg)、四(三苯基膦)钯(0)(33.2mg)、4-苯氧基苯基硼酸(160mg)和3-溴-5-氟吡啶-2-胺(110mg)的混合物在DME(10mL)和水(3mL)中、在80℃搅拌过夜。向该混合物中加入硅胶，真空浓缩，用柱色谱纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(132mg)的浅黄色固体。
MS(ESI+),实测值：281.1。
B)7-氟-9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，将5-氟-3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-胺(124mg)的THF(无水)(5mL)溶液加入到NaH(60%，88.0mg)和2-氯乙磺酰氯(0.139mL)的THF(无水)(5mL)悬浮液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。加入水和己烷，得到白色沉淀。过滤收集沉淀，用水和EtOAc洗涤，而后用EtOAc-EtOH重结晶，得到标题化合物(29.0mg)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.41-3.51(2H,m),4.57-4.65(2H,m),7.00-7.12(4H,m),7.15-7.24(1H,m),7.38-7.48(2H,m),7.60(2H,d,J=8.7Hz),7.84(1H,dd,J=8.3,3.0Hz),8.04-8.14(1H,m)。
mp91.9-92.0℃
C19H15N2O3SF-1.0H2O的分析计算值∶C,58.75;H,4.41;N,7.21。实测值：C,58.85;H,4.05;N,6.82。
实施例207
7-甲基-9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)5-甲基-3-(4-苯氧基苯基)吡嗪-2-胺
将碳酸钠(122mg)、四(三苯基膦)钯(0)(33.2mg)、4-苯氧基苯基硼酸(160mg)和3-溴-5-甲基吡嗪-2-胺(108mg)的混合物在DME(10mL)和水(3mL)中、在80℃搅拌过夜。向该混合物中加入硅胶，真空浓缩，用柱色谱纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(148mg)的浅黄色固体。
MS(ESI+),实测值：278.1。
B)7-甲基-9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，将5-甲基-3-(4-苯氧基苯基)吡嗪-2-胺(124mg)的THF(无水)(5mL)溶液加入到NaH(60%，89.0mg)和2-氯乙磺酰氯(0.140mL)的THF(无水)(5mL)悬浮液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。加入水和己烷，得到白色沉淀。过滤收集沉淀，用水和EtOAc洗涤，而后用EtOAc-EtOH重结晶，得到标题化合物(86.0mg)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.30(3H,s),3.46-3.56(2H,m),4.54-4.63(2H,m),7.01-7.13(4H,m),7.16-7.24(1H,m),7.39-7.49(2H,m),7.57(1H,s),7.98-8.07(2H,m)。
mp92.0-92.5℃。
C19H17N3O3S-0.5H2O的分析计算值∶C,60.62;H,4.82;N,11.16。实测值：C,60.67;H,4.61;N,10.87。
实施例208
9-[3-氯-4-(1-甲基乙氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)吡啶-2-胺
将碳酸钠(760mg)、四(三苯基膦)钯(0)(207mg)、3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸(1.00g)和3-溴吡啶-2-胺(621mg)的混合物在DME(10mL)和水(3mL)中、在80℃搅拌过夜。向该混合物中加入硅胶，真空浓缩，用柱色谱纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(770mg)的浅黄色固体。
MS(ESI+),实测值：264.2。
B)9-[3-氯-4-(1-甲基乙氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，将3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)吡啶-2-胺(770mg)的THF(无水)(10mL)溶液加入到NaH(60%，586mg)和2-氯乙磺酰氯(0.919mL)的THF(无水)(10mL)悬浮液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。加入水和己烷，得到白色沉淀。过滤收集沉淀，用水和EtOAc洗涤，然后用THF-IPE结晶，得到标题化合物(600mg)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.32(6H,d,J=6.0Hz),3.43-3.50(2H,m),4.60-4.79(3H,m),6.70(1H,t,J=7.0Hz),7.21(1H,d,J=8.7Hz),7.44(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.61(1H,d,J=2.3Hz),7.64(1H,dd,J=7.2,1.9Hz),7.77(1H,dd,J=6.6,1.7Hz)。
mp239-240℃
C16H17N2O3SCl的分析计算值∶C,54.46;H,4.86;N,7.94。实测值：C,54.28;H,4.86;N,7.86。
实施例209
9-(4-丁氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-丁氧基苯基)吡啶-2-胺
将碳酸钠(0.978g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.267g)、4-丁氧基苯基硼酸(1.16g)和3-溴吡啶-2-胺(0.799g，)的混合物在DME(23mL)和水(4.6mL)中、在80℃搅拌过夜。向该混合物中加入硅胶，真空浓缩，用柱色谱纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(0.690g)的浅黄色固体。
MS(ESI+),实测值：243.1。
B)9-(4-丁氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，将3-(4-丁氧基苯基)吡啶-2-胺(690mg)的THF(无水)(5mL)溶液加入到NaH(60%，569mg)和2-氯乙磺酰氯(0.893mL)的THF(无水)(5mL)悬浮液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。加入水和己烷，得到白色沉淀。过滤收集沉淀，用水和EtOAc洗涤，而后用IPE-EtOH重结晶，得到标题化合物(502mg)白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.94(3H,t,J=7.4Hz),1.38-1.52(2H,m),1.65-1.78(2H,m),3.39-3.49(2H,m),4.01(2H,t,J=6.4Hz),4.59-4.69(2H,m),6.68(1H,t,J=7.0Hz),6.93-6.99(2H,m),7.42-7.49(2H,m),7.58(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.73(1H,dd,J=6.8,1.9Hz)。
mp230-232℃
C17H20N2O3S-0.1IPE的分析计算值:C,61.69;H,6.30;N,8.18。实测值：C,61.85;H,6.34;N,8.01。
实施例210
9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-苯氧基苯基)吡嗪-2-胺
将四(三苯基膦)钯(0)(0.268g)加入到3-氯吡嗪-2-胺(1.00g)、4-苯氧基苯基硼酸(2.15g)和碳酸钠(1.64g)的DME(37.5mL)和水(7.5mL)悬浮液中，并将该混合物在80℃、在氮气氛围中搅拌4小时。向该反应混合物中加入水和EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。用柱色谱(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(1.97g)白色固体。
MS(ESI+),实测值：264.1。
B)9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，将3-(4-苯氧基苯基)吡嗪-2-胺(1.97g)的THF(无水)(20mL)溶液加入到NaH(60%，1.50g)和2-氯乙磺酰氯(2.35mL)的THF(无水)(20mL)悬浮液中。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后在80℃下搅拌4小时。冷却至室温后，向该混合物中加入水和EtOAc。过滤收集沉淀，用水和EtOAc洗涤，而后用EtOH-EtOAc重结晶，得到标题化合物(1.68g)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.51-3.60(2H,m),4.59-4.67(2H,m),7.02-7.14(4H,m),7.17-7.24(1H,m),7.39-7.48(2H,m),7.65-7.76(2H,m),7.99-8.07(2H,m)。
C18H15N3O3S-0.5H2O的分析计算值∶C,59.66;H,4.45;N,11.59。实测值：C,59.50;H,4.33;N,11.40。
实施例211
9-(4-苯氧基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在室温下，在H2氛围中，将9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(96.0mg)和氧化铂(IV)(15.0mg)的混合物在EtOH(5mL)中搅拌2.5小时。向该混合物中加入NH硅胶，浓缩，用柱色谱纯化(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，而后用EtOAc-IPE重结晶，得到标题化合物(32.0mg)的白色粉末。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.85-2.95(2H,m),3.01-3.09(1H,m),3.26-3.43(4H,m),3.75-3.88(2H,m),4.49(1H,d,J=4.9Hz),6.91-7.06(4H,m),7.10-7.20(1H,m),7.30-7.45(4H,m)。
C18H19N3O3S-0.2H2O的分析计算值∶C,59.88;H,5.42;N,11.64。实测值：C,60.13;H,5.52;N,11.46。
实施例212
(9S)-(4-苯氧基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
实施例213
(9R)-9-(4-苯氧基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在室温下，在H2氛围中，将9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(1.24g)和氧化铂(IV)(124mg)的混合物在EtOH(20mL)中搅拌20小时。用硅藻土过滤该混合物，并将滤液真空浓缩。将残余物用SFC(柱：CHIRALPAK IC(MB001)，20mmIDx250mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.，洗脱液：CO2/MeOH=660/340)分离，得到两种物质(保留时间短的物质(510mg)和保留时间长的物质(420mg))。将保留时间短的物质(510mg)用MeOH-IPE重结晶，得到(9S)-(4-苯氧基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(386mg)的白色固体。将保留时间长的物质(420mg)用MeOH-EtOAc重结晶，得到(9R)-9-(4-苯氧基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(149mg)的白色固体。
(9S)-(4-苯氧基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.85-2.93(2H,m),3.02-3.11(1H,m),3.25-3.31(2H,m),3.35-3.42(2H,m),3.76-3.86(2H,m),4.48(1H,d,J=4.5Hz),6.93-7.05(4H,m),7.11-7.19(1H,m),7.32-7.44(4H,m)。
mp124-125℃
C18H19N3O3S-0.25H2O的分析计算值∶C,59.73;H,5.43;N,11.61。实测值：C,59.62;H,5.57;N,11.40。
(9R)-9-(4-苯氧基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.83-2.94(2H,m),3.01-3.10(1H,m),3.25-3.31(2H,m),3.34-3.43(2H,m),3.75-3.87(2H,m),4.49(1H,d,J=4.5Hz),6.93-7.06(4H,m),7.11-7.19(1H,m),7.31-7.45(4H,m)。
mp124-125℃
C18H19N3O3S的分析计算值∶C,60.49;H,5.36;N,11.76。实测值：C,60.25;H,5.56;N,11.60。
实施例214
4-[(9S)-2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基]苯基三氟甲磺酸酯
在0℃，向4-[(9S)-2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基]苯酚(1.00g)和碳酸钾(1.23g)的DMF(无水)(30mL)悬浮液中加入三氟甲磺酰氯(0.939mL)。将该混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌2小时。向该混合物中加入水。收集所得到的沉淀，用水洗涤，在60℃真空干燥，得到标题化合物(1.27g)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.69-1.84(3H,m),2.01(1H,dd,J=8.7,5.3Hz),3.23-3.34(2H,m),3.39-3.57(2H,m),3.72-3.95(3H,m),7.24-7.55(4H,m)。
C14H15N2O5S2F3的分析计算值∶C,40.77;H,3.67;N,6.79。实测值：C,40.85;H,3.69;N,6.72。
实施例215
(9S)-9-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将(4-氯-2-甲基苯基)硼酸(912mg)、4-[(9S)-2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基]苯酚(500mg)、吡啶(3.60mL)、碳酸铯(581mg)、乙酸铜(648mg)和粉末4A MS(5.00g)的混合物在MeCN(18mL)中、在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入NH硅胶，真空浓缩，用柱色谱纯化(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，得到标题化合物(37.0mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.68-1.80(3H,m),1.94-2.07(1H,m),2.19(3H,s),3.23-3.30(2H,m),3.47(2H,d,J=5.3Hz),3.72-3.87(3H,m),6.82-6.96(3H,m),7.16-7.29(3H,m),7.38-7.46(1H,m)。
192-193℃
C20H21N2O3SCl的分析计算值∶C,59.33;H,5.23;N,6.92。实测值：C,59.09;H,5.30;N,6.67。
实施例216
(9S)-9-[4-(3,4-二甲基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将(3,4-二甲基苯基)硼酸(802mg)、4-[(9S)-2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基]苯酚(500mg)、吡啶(3.60mL)、碳酸铯(581mg)、乙酸铜(648mg)和粉末4A MS(5.00g)的混合物在MeCN(18mL)中、在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入NH硅胶，真空浓缩，用柱色谱纯化(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，而后用EtOAc重结晶，得到标题化合物(40.0mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.69-1.79(3H,m),1.96-2.05(1H,m),2.20(6H,s),3.24-3.30(2H,m),3.43-3.51(2H,m),3.69-3.88(3H,m),6.75(1H,dd,J=8.1,2.8Hz),6.83-6.92(3H,m),7.09-7.21(3H,m)。
mp170-171℃
C21H24N2O3S-0.1H2O的分析计算值∶C,65.29;H,6.31;N,7.25。实测值：C,65.18;H,6.29;N,7.14。
实施例217
(9R)-9-[4-(4-乙基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将(4-乙基苯基)硼酸(1.34g)、(9R)-9-(4-羟基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(500mg)、乙酸铜(648mg)、三乙胺(1.24mL)和粉末4A MS(1.50g)的混合物在DMF(20mL)中、在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入NH硅胶，真空浓缩，用柱色谱纯化(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，而后用EtOAc-IPE重结晶，得到标题化合物(53.0mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.18(3H,t,J=7.6Hz),1.67-1.81(3H,m),1.93-2.07(1H,m),2.59(2H,q,J=7.6Hz),3.24-3.29(2H,m),3.47(2H,dq,J=12.3,6.4Hz),3.70-3.88(3H,m),6.86-6.99(4H,m),7.14-7.27(4H,m)。
mp152-153℃
C21H24N2O3S的分析计算值∶C,65.60;H,6.29;N,7.29。实测值：C,65.48;H,6.30;N,7.21。
实施例218
(9S)-9-[4-(4-乙基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将(4-乙基苯基)硼酸(802mg)、4-[(9S)-2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基]苯酚(500mg)、吡啶(3.60mL)、碳酸铯(581mg)、乙酸铜(648mg)和粉末4AMS(5.00g)的混合物在MeCN(18mL)中、在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入NH硅胶，真空浓缩，用柱色谱纯化(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，而后用EtOAc重结晶，得到标题化合物(132mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.18(3H,t,J=7.6Hz),1.69-1.80(3H,m),1.95-2.03(1H,m),2.59(2H,q,J=7.6Hz),3.24-3.30(2H,m),3.43-3.53(2H,m),3.72-3.85(3H,m),6.87-6.98(4H,m),7.15-7.25(4H,m)。
mp156-157℃
C21H24N2O3S的分析计算值∶C,65.60;H,6.29;N,7.29。实测值：C,65.39;H,6.30;N,7.17。
实施例219
(9S)-9-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将(3-甲氧基苯基)硼酸(813mg)、4-[(9S)-2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基]苯酚(500mg)、吡啶(3.60mL)、碳酸铯(581mg)、乙酸铜(648mg)和粉末4AMS(5.00g)的混合物在MeCN(18mL)中、在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入NH硅胶，真空浓缩，用柱色谱纯化(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，而后用EtOAc重结晶，得到标题化合物(80.0mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.74(3H,d,J=3.4Hz),1.95-2.06(1H,m),3.23-3.31(2H,m),3.42-3.54(2H,m),3.71-3.87(6H,m),6.52-6.62(2H,m),6.69-6.75(1H,m),6.88-7.04(2H,m),7.11-7.37(3H,m)。
mp139-140℃
C20H22N2O4S的分析计算值∶C,62.16;H,5.74;N,7.25。实测值：C,62.05;H,5.75;N,7.18。
实施例220
(9S)-9-(2'-氯联苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将四(三苯基膦)钯(0)(16.0mg)加入到(2-氯苯基)硼酸(76.0mg)、4-[(9S)-2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基]苯基三氟甲磺酸酯(100mg)和碳酸钠(51.4mg)的EtOH(3mL)、水(1.5mL)和DMF(无水)(2mL)混合物中。将该混合物在50℃、在氮气氛围中搅拌19小时。加入硅胶，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，溶于MeCN/DMSO(4700/300μM)中，用制备性HPLC纯化(C18，用水/乙腈洗脱，含有0.1%TFA)。用饱和NaHCO3水溶液中和目标馏份，用EtOAc萃取，用盐水洗涤。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。将残余物用MeCN-THF/己烷结晶，得到标题化合物(38.4mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.66-1.88(3H,m),1.93-2.19(1H,m),3.41-3.65(2H,m),3.68-4.02(3H,m),7.28-7.35(2H,m),7.37-7.46(5H,m),7.51-7.65(1H,m)。两个质子的峰掩蔽在水峰后面。
实施例221
利用和实施例220一样的方法，制备实施例221的化合物。
实施例222
9-{4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)(E)-3-(4-苯乙烯基苯基)吡啶-2-胺
将Pd(dppf)Cl2(0.141g)加入到(E)-1-溴-4-苯乙烯基苯(1.00g)、乙酸钾(1.14g)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.03g)的DMF(无水)(10mL)混合物中。将该混合物在90℃、在氮气氛围中搅拌12小时。通过硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。加入活性炭粉和硅胶，并摇动该混合物，超声处理，通过硅胶/硅藻土垫过滤(用EtOAc洗脱)。将滤液真空浓缩，得到粗品(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(4-苯乙烯基苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷。将四(三苯基膦)钯(0)(0.186g)加入到3-溴吡啶-2-胺(0.557g)、制备的(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(4-苯乙烯基苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷和碳酸钠(1.02g)的DME(20mL)和水(4mL)悬浮液中，并将该混合物在80℃、在氮气氛围中搅拌过夜。加入硅胶，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(532mg)浅黄色固体。
MS(ESI+),实测值：273.1。
B)9-{4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，在氮气氛围中，将2-氯乙磺酰氯(0.410mL)加入到NaH(60%，390mg)和THF(无水)(8mL)的混合物中。将该混合物在0℃下搅拌5分钟。逐滴加入(E)-3-(4-苯乙烯基苯基)吡啶-2-胺(531mg)和THF(无水)(20mL)的混合物，并将该混合物在室温下、在环境氛围中搅拌过夜。在0℃，将该混合物用水淬灭，并加入水、EtOAc和THF。过滤收集不溶性物质，用DMSO-EtOH结晶，得到标题化合物(340mg)浅黄色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.42-3.53(2H,m),4.59-4.72(2H,m),6.72(1H,t,J=7.0Hz),7.22-7.44(5H,m),7.51-7.70(7H,m),7.78(1H,dd,J=6.6,1.3Hz)。
实施例223
(9S)-9-(4'-氯联苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将四(三苯基膦)钯(0)(16.0mg)加入到(4-氯苯基)硼酸(76.0mg)、4-[(9S)-2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基]苯基三氟甲磺酸酯(100mg)和碳酸钠(51.4mg)的EtOH(3mL)、水(1.5mL)和DMF(无水)(2mL)混合物中。将该混合物在50℃、在氮气氛围中搅拌16小时。加入硅胶，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，用MeCN-THF/IPE结晶，得到标题化合物(26.7mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.67-1.87(3H,m),1.91-2.13(1H,m),3.26-3.29(2H,m),3.41-3.60(2H,m),3.75-3.92(3H,m),7.31(2H,d,J=8.3Hz),7.51(2H,d,J=8.7Hz),7.61(2H,d,J=8.7Hz),7.70(2H,d,J=8.3Hz)。
实施例224
利用和实施例223一样的方法，制备实施例224的化合物。
实施例225
(9S)-9-(4'-氯-3'-氟联苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将四(三苯基膦)钯(0)(16.0mg)加入到(4-氯-3-氟苯基)硼酸(85.0mg)、4-[(9S)-2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基]苯基三氟甲磺酸酯(100mg)和碳酸钠(51.4mg)的EtOH(3mL)、水(1.5mL)和DMF(无水)(2mL)混合物中。将该混合物在50℃、在氮气氛围中搅拌16小时。加入硅胶，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，并浓缩。将残余物溶于MeCN/DMSO(1900/100μM)中，用制备性HPLC纯化(C18，用水/乙腈洗脱，含有0.1%TFA)。用饱和NaHCO3水溶液中和目标馏份，用EtOAc萃取，用盐水洗涤。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到标题化合物(5.00mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.81-2.03(3H,m),2.10-2.22(1H,m),3.27-3.34(2H,m),3.41-3.56(2H,m),3.86-4.02(3H,m),7.24(2H,d,J=8.3Hz),7.28-7.36(2H,m),7.39-7.53(3H,m)。
实施例226
(9S)-9-(3'-氯-4'-氟联苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将四(三苯基膦)钯(0)(16mg)加入到(3-氯-4-氟苯基)硼酸(85mg)、4-[(9S)-2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基]苯基三氟甲磺酸酯(100mg)和碳酸钠(51.4mg)的EtOH(3mL)、水(1.5mL)和DMF(无水)(2mL)混合物中。将该混合物在50℃、在氮气氛围中搅拌16小时。加入硅胶，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，溶于MeCN/DMSO(2500/300μM)中，用制备性HPLC纯化(C18，用水/乙腈洗脱，含有0.1%TFA)。用饱和NaHCO3水溶液中和目标馏份，用EtOAc萃取，用盐水洗涤。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到标题化合物(20mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.81-2.03(3H,m),2.08-2.24(1H,m),3.27-3.34(2H,m),3.41-3.57(2H,m),3.86-4.03(3H,m),7.15-7.25(3H,m),7.40(1H,ddd,J=8.7,4.5,2.3Hz),7.44-7.49(2H,m),7.57(1H,dd,J=6.8,2.3Hz)。
实施例227
(9S)-9-[4-(3,4,5-三氟苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将(3,4,5-三氟苯基)硼酸(1882mg)、4-[(9S)-2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基]苯酚(1000mg)、吡啶(7.21mL)、碳酸铯(1162mg)、乙酸铜(1296mg)和粉末4A MS(10.0g)的混合物在MeCN(36mL)中、在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入NH硅胶，真空浓缩，用柱色谱纯化(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，而后用EtOAc重结晶，得到标题化合物(196mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.65-1.83(3H,m),1.90-2.09(1H,m),3.23-3.28(2H,m),3.39-3.57(2H,m),3.71-3.90(3H,m),6.95-7.13(4H,m),7.19-7.34(2H,m)。
mp180-181℃。
C19H17N2O3SF3的分析计算值∶C,55.60;H,4.18;N,6.83。实测值：C,55.66;H,4.22;N,6.68。
实施例228
(9S)-9-[4-(4-溴苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将乙酸铜(648mg)加入到吡啶(0.433mL)、(4-溴苯基)硼酸(1075mg)、碳酸铯(581mg)和4-[(9S)-2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基]苯酚(500mg)的MeCN(35mL)混合物中。将该混合物在室温下、在干燥氛围((无水氯化钙管)中搅拌19小时。通过硅藻土垫过滤，除去不溶的淡蓝色沉淀(用EtOAc洗脱)。将硅胶加入到滤液中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，并真空浓缩。将残余物用THF/IPE结晶，得到标题化合物(50.6mg)无色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.66-1.82(3H,m),1.93-2.11(1H,m),3.25-3.29(2H,m),3.41-3.54(2H,m),3.74-3.86(3H,m),6.94-7.04(4H,m),7.24(2H,d,J=8.7Hz),7.51-7.59(2H,m)。
实施例229
9-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将9-(4-羟基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(736mg)和N-苄基-N,N-二乙基氯化乙铵(59.8mg)的混合物在THF(无水)(20mL)和8N NaOH水溶液(3.28mL)中、在室温下、在CHF2Cl氛围中搅拌过夜。加入Et2O，并除去水相。然后加入EtOAc，并将萃取的有机层用盐水洗涤，浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，用THF/己烷结晶，得到标题化合物(22.5mg)无色晶体。
实施例230
9-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将9-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(45mg)用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD(AK001)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶甲醇/二乙胺=1000/1)分离，得到保留时间较短的标题化合物(20mg)。用THF和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.70-1.81(3H,m),1.85-2.09(4H,m),3.24-3.29(2H,m),3.43-3.55(2H,m),3.72-3.91(3H,m),7.32(2H,d,J=7.6Hz),7.50(2H,d,J=7.6Hz)。
实施例231
9-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将9-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(45mg)用HPLC(柱∶CHIRALPAKAD(AK001)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶甲醇/二乙胺=1000/1)分离，得到保留时间较长的标题化合物(21mg)。用THF和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.64-1.83(3H,m),1.85-2.09(4H,m),3.24-3.30(2H,m),3.39-3.61(2H,m),3.73-3.93(3H,m),7.32(2H,d,J=7.6Hz),7.50(2H,d,J=7.6Hz)。
实施例232
9-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将9-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(255mg)用SFC(柱∶CHIRALPAKIC(MB001)，20mmID×250mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶二氧化碳/乙腈/甲醇=770/115/115)分离，得到保留时间较短的标题化合物(115mg)白色固体。用THF和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.64-1.83(3H,m),1.93-2.09(1H,m),3.25-3.29(2H,m),3.39-3.57(2H,m),3.74-3.90(3H,m),7.03-7.18(4H,m),7.29(2H,d,J=8.7Hz),7.74(2H,d,J=8.7Hz)。
mp174-176℃。
C20H19N2O3SF3的分析计算值∶C,56.60;H,4.51;N,6.60。实测值：C,56.51;H,4.59;N,6.43。
实施例233
9-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将9-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(255mg)用SFC(柱∶CHIRALPAKIC(MB001)，20mmID×250mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶二氧化碳/乙腈/甲醇=770/115/115)分离，得到保留时间较长的标题化合物(120mg)白色固体。用THF和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.70-1.82(3H,m),1.95-2.09(1H,m),3.26-3.29(2H,m),3.39-3.55(2H,m),3.75-3.87(3H,m),7.03-7.18(4H,m),7.29(2H,d,J=8.7Hz),7.74(2H,d,J=8.7Hz)。
mp177-179℃。
C20H19N2O3SF3的分析计算值∶C,56.60;H,4.51;N,6.60。实测值：C,56.53;H,4.53;N,6.50。
实施例234
9-{4-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将9-{4-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(45.0mg)用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD(AK001)，50mmID×500mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶异丙醇/二乙胺=1000/1)分离，得到保留时间较短的标题化合物(20.0mg)。用THF和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.68-1.82(3H,m),1.86-2.12(4H,m),3.26-3.29(2H,m),3.39-3.59(2H,m),3.66-3.93(3H,m),6.95-7.11(4H,m),7.25(2H,d,J=8.7Hz),7.57(2H,d,J=8.7Hz)。
mp153-154℃。
实施例235
9-{4-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将9-{4-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(45.0mg)用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD(AK001)，50mmID×500mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制造，流动相∶异丙醇/二乙胺=1000/1)分离，得到保留时间较长的标题化合物(22.0mg)。用THF和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.61-1.82(3H,m),1.86-2.12(4H,m),3.23-3.29(2H,m),3.38-3.58(2H,m),3.69-3.91(3H,m),6.95-7.12(4H,m),7.25(2H,d,J=8.7Hz),7.57(2H,d,J=8.7Hz)。
mp154-155℃。
实施例236
(9S)-9-[4-(3-氟-5-甲基苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将(3-氟-5-甲基苯基)硼酸(824mg)、4-[(9S)-2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基]苯酚(500mg)、吡啶(3.60mL)、碳酸铯(581mg)、乙酸铜(648mg)和粉末4AMS(5.0g)的混合物在MeCN(18mL)中、在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入NH硅胶，真空浓缩，用柱色谱纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱，然后用MeOH/EtOAc洗脱)，然后用EtOAc重结晶，得到标题化合物(267mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.69-1.83(3H,m),1.95-2.07(1H,m),2.29(3H,s),3.23-3.30(2H,m),3.42-3.55(2H,m),3.74-3.90(3H,m),6.61-6.71(2H,m),6.81(1H,dd,J=9.7,2.1Hz),6.95-7.03(2H,m),7.13-7.33(2H,m)。
mp158-159℃
C20H21N2O3SF的分析计算值∶C,61.84;H,5.45;N,7.21。实测值：C,61.64;H,5.41;N,7.03。
实施例237
9-(5,6,7,8-四氢萘-2-基氧基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例15一样的方法，获得标题化合物。
实施例238
9-(5,6,7,8-四氢萘-2-基氧基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用与实施例59和60一样的方法，获得标题化合物。
实施例239
9-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例14一样的方法，获得标题化合物。
实施例240
9-[(2,2,3,3-四氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)氧基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例15一样的方法，获得标题化合物。
实施例241
9-{[7-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基]氧基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)7-[(2-氨基吡啶-3-基)氧基]萘-2-醇
利用和实施例15步骤A一样的方法，获得标题化合物。
MS(API+),实测值：253.1
B)3-{[7-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基]氧基}吡啶-2-胺
在室温下，向氢化钠(60%，116mg)、7-[(2-氨基吡啶-3-基)氧基]萘-2-醇(477mg)和脱水THF(10mL)的混合物中加入苯磺酸2,2,2-三氟乙基4-甲基酯(370mg)和脱水THF(5mL)的混合物。将该反应混合物在70℃搅拌度过周末，加入DMSO(10.00mL)，并将该混合物在120℃下搅拌1小时。将该反应混合物加入到饱和氯化铵水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(82mg)浅黄色粘性产物。
MS(API+),实测值：335.0
C)9-{[7-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基]氧基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例14步骤B一样的方法，获得标题化合物。
实施例242
9-[4-(1-甲基丙氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例66一样的方法，获得标题化合物。
实施例243
9-[4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例66一样的方法，获得标题化合物。
实施例244
4-[4-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯氧基]环己酮
将9-[4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(130mg)、1M盐酸(15mL)和脱水THF(15mL)的混合物在室温下搅拌8小时。用1M氢氧化钠水溶液中和该反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用二乙醚洗涤残余物，得到标题化合物(109mg)浅黄色固体。
实施例245
9-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-7-氯-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例14步骤B一样的方法，获得标题化合物。
实施例246
9-{4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例76一样的方法，获得标题化合物。
实施例247
9-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例76一样的方法，获得标题化合物。
实施例248
9-(4-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例76一样的方法，获得标题化合物。
实施例249
7-氯-9-{4-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例76一样的方法，获得标题化合物。
实施例250
9-(4-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例76一样的方法，获得标题化合物。
实施例251
7-氯-9-[4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例66一样的方法，获得标题化合物。
实施例252
7-氯-9-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例66一样的方法，获得标题化合物。
实施例253
7-氯-9-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例66一样的方法，获得标题化合物。
实施例254
9-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例79一样的方法，获得标题化合物。
实施例255
9-(4-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例79一样的方法，获得标题化合物。
实施例256
7-氯-9-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例79一样的方法，获得标题化合物。
实施例257
9-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例79一样的方法，获得标题化合物。
实施例258
9-(5-苯氧基吡啶-2-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)5-溴-2,3'-联吡啶-2'-胺
在-78℃，将正丁基锂(1.6M，在己烷中，48.3mL)逐滴加入到N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(8.08g)和吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯(5g)的THF(无水)(50mL)溶液中。将该混合物在0℃、在氮气氛围中搅拌2小时。在-78℃，将硼酸三异丙基酯(16.95g)加入到该混合物中。将该混合物在0℃、在氮气氛围中搅拌30分钟。在0℃，用饱和NH4Cl水溶液淬灭该混合物，加入Et2O，得到黄色沉淀(11.68g，湿润)。将碳酸钾(438mg)、四(三苯基膦)钯(0)(61.0mg)、2,5-二溴吡啶(250mg)和该沉淀(250mg)的混合物在甲苯(10mL)和MeOH(5mL)中、在80℃、在氮气氛围中搅拌过夜。加入NH硅胶，并将该混合物真空浓缩。用柱色谱(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(132mg)黄色固体。
MS(API+),实测值：250.0
B)9-(5-苯氧基吡啶-2-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
按照实施例79的方法，合成标题化合物。
实施例259
9-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例79一样的方法，获得标题化合物。
实施例260
7-氯-9-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例79一样的方法，获得标题化合物。
实施例261
9-[4-(环己基氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例98一样的方法，由9-[4-(环己基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物获得标题化合物(48.0mg)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.23-1.53(6H,m),1.72-2.14(8H,m),3.20-3.37(2H,m),3.37-3.53(2H,m),3.82(1H,t,J=5.1Hz),3.91(2H,t,J=6.4Hz),4.08-4.30(1H,m),6.84(2H,d,J=8.3Hz),7.04(2H,d,J=8.3Hz)。
实施例262
9-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例98一样的方法，由9-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物获得标题化合物(36.5mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.72-1.83(3H,m),1.95-2.10(1H,m),3.25-3.27(2H,m),3.44-3.56(2H,m),3.76-3.88(3H,m),7.04(2H,d,J=8.7Hz),7.24-7.36(4H,m),7.47-7.53(1H,m),7.58-7.66(1H,m)。
实施例263
9-[4-(吡啶-2-基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将2-氯吡啶(0.132mL)加入到4-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯酚(300mg)和碳酸钾(390mg)的DMSO(6mL)溶液中。将该混合物在120℃、在氮气氛围中搅拌过夜。用水淬灭该混合物，并用EtOAc萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，用THF-IPE结晶，得到标题化合物(3.3mg)无色晶体。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.37-3.45(2H,m),4.63-4.71(2H,m),6.54-6.63(1H,m),6.90-7.05(2H,m),7.12-7.23(2H,m),7.30-7.37(1H,m),7.51(1H,dd,J=7.0,1.7Hz),7.60-7.76(3H,m),8.22(1H,dd,J=4.5,2.3Hz)。
实施例264
利用和实施例88一样的方法，制备实施例264的化合物。
实施例265
9-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例98一样的方法，由9-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物获得标题化合物(49.7mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.66-1.79(3H,m),1.93-2.04(1H,m),3.23-3.28(2H,m),3.41-3.52(2H,m),3.70-3.76(1H,m),3.78-3.87(2H,m),4.74(2H,q,J=8.8Hz),6.99(2H,d,J=8.7Hz),7.16(2H,d,J=8.7Hz)。
实施例266
9-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
利用和实施例85步骤A一样的方法，由4-(2-氨基吡啶-3-基)苯酚(400mg)和1-碘代-2-(三氟甲基)苯(701mg)获得标题化合物(206mg)。
MS(ESI+),实测值：331.0。
B)9-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例85步骤B一样的方法，获得标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.41-3.51(2H,m),4.59-4.72(2H,m),6.71(1H,t,J=7.0Hz),7.03-7.12(2H,m),7.17(1H,d,J=8.3Hz),7.31-7.43(1H,m),7.54-7.60(2H,m),7.62-7.72(2H,m),7.75-7.86(2H,m)。
实施例267-269
利用和实施例88一样的方法，制备实施例267-269的化合物。
实施例270
9-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
利用和实施例85步骤A一样的方法，由4-(2-氨基吡啶-3-基)苯酚(500mg)和1-碘代-2-甲氧基苯(754mg)获得标题化合物(113.4mg)。
MS(ESI+),实测值：293.3。
B)9-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例85步骤B一样的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.41-3.50(2H,m),3.77(3H,s),4.60-4.67(2H,m),6.66-6.72(1H,m),6.83(2H,d,J=8.7Hz),6.96-7.29(4H,m),7.46(2H,d,J=8.7Hz),7.59(1H,dd,J=7.2,1.9Hz),7.75(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。
实施例271
利用和实施例88一样的方法，制备实施例271的化合物。
实施例272
9-[(4-环戊基苯氧基)甲基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-((4-环戊基苯氧基)甲基)吡啶-2-胺
在室温下，将偶氮二羧酸二异丙基酯(0.714mL)加入到三苯基膦(951mg)、(2-氨基吡啶-3-基)甲醇(300mg)和4-环戊基苯酚(392mg)的THF(无水)(20mL)溶液中，并将该混合物搅拌20小时。加入硅胶，并真空除去挥发物。将该混合物担载在二氧化硅上，用柱色谱纯化(第一：NH-硅胶，用EtOAc/己烷洗脱，第二：硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(55.4mg)的白色粉末。
MS(ESI+),实测值：269.1。
B)9-[(4-环戊基苯氧基)甲基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例85步骤B一样的方法，获得标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.38-1.81(6H,m),1.87-2.05(2H,m),2.82-2.99(1H,m),3.42-3.55(2H,m),4.56-4.72(2H,m),4.85(2H,s),6.68(1H,t,J=6.8Hz),6.90(2H,d,J=8.7Hz),7.17(2H,d,J=8.7Hz),7.67(1H,d,J=7.2Hz),7.76(1H,d,J=5.7Hz)。
实施例273
利用和实施例186一样的方法，制备实施例273的化合物。
实施例274
利用和实施例88一样的方法，制备实施例274的化合物。
实施例275
利用和实施例92一样的方法，制备实施例275的化合物。
实施例276
9-[(3-氯苄基)氧基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(3-氯苄氧基)吡啶-2-胺
在室温下，向2-氨基吡啶-3-醇(500mg)和DMF(无水)(15mL)的混合物中加入NaH(60%，200mg)，并将该混合物在室温下搅拌20分钟。加入1-(溴甲基)-3-氯苯(933mg)，并将该混合物在相同的温度下搅拌1小时。加入水和EtOAc，用盐水洗涤萃取的有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。用柱色谱(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(1.01g)褐色结晶固体。
MS(ESI+),实测值：235.1。
B)9-[(3-氯苄基)氧基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例85步骤B一样的方法，获得标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.39-3.47(2H,m),4.52-4.66(2H,m),5.12(2H,s),6.56(1H,dd,J=7.6,6.8Hz),7.13(1H,dd,J=7.7,1.3Hz),7.31-7.58(5H,m)。
实施例277
9-{[3,5-二(三氟甲基)苄基]氧基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)9-{[3,5-二(三氟甲基)苄基]氧基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例276一样的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+),实测值：427.1。
B)9-{[3,5-二(三氟甲基)苄基]氧基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例98一样的方法，由9-{[3,5-二(三氟甲基)苄基]氧基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物获得标题化合物(61.4mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.63-2.05(4H,m),3.20-3.27(2H,m),3.35-3.44(2H,m),3.64-3.79(2H,m),4.02(1H,t,J=4.5Hz),4.77-5.03(2H,m),7.96-8.11(3H,m)。
实施例278
7-甲基-9-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)5-甲基-3-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-胺
将碳酸钾(18.53mg)加入到3-苯氧基氮杂环丁烷(20mg)和3-溴-5-甲基吡嗪-2-胺(25mg)的DMF(无水)(1mL)混合物中。将该混合物在120℃下搅拌4小时。加入水和EtOAc，用盐水洗涤萃取的有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。用柱色谱(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(12mg)白色固体。
MS(ESI+),实测值：257.1。
B)7-甲基-9-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例85步骤B一样的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.97-2.12(3H,m),3.40-3.44(2H,m),4.00-4.20(2H,m),4.31-4.44(2H,m),4.59-4.80(2H,m),4.96-5.14(1H,m),6.78-6.90(3H,m),6.99(1H,t,J=7.9Hz),7.25-7.40(2H,m)。
实施例279
利用和实施例278一样的方法，制备实施例279的化合物。
实施例280
利用和实施例14一样的方法，制备实施例280的化合物。
实施例281
9-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例98一样的方法，由9-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物获得标题化合物(93.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.64-1.87(3H,m),1.96-2.09(1H,m),3.25-3.29(2H,m),3.42-3.61(2H,m),3.73-3.94(6H,m),6.36(1H,dd,J=3.0,0.8Hz),6.98(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),7.27-7.39(3H,m)。
实施例282
利用和实施例14一样的方法，制备实施例282的化合物。
实施例283
9-(4-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例98一样的方法，由9-(4-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物获得标题化合物(28mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.72-1.83(3H,m),1.95-2.09(1H,m),3.26-3.30(2H,m),3.45-3.54(2H,m),3.76-3.89(3H,m),7.14(2H,d,J=8.7Hz),7.27(2H,d,J=8.7Hz),7.45-7.51(2H,m),8.42(1H,d,J=5.7Hz)。
实施例285
9-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)5-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁基酯
利用和实施例14一样的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+),实测值：400.2。
B)9-(1H-吲哚-5-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
向5-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁基酯(500mg)的THF(无水)(80mL)混合物中加入8MNaOH水溶液(8mL)。将该混合物在50℃下搅拌30分钟。加入MeOH(20mL)，并将该混合物在50℃下搅拌4小时。过滤收集沉淀，真空干燥，得到标题化合物(324.1mg)白色固体。
MS(ESI+),实测值：300.1。
C)9-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在室温下，向9-(1H-吲哚-5-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(131mg)的DMF(无水)(15mL)混合物中加入NaH(60%，18.38mg)。将该混合物在相同的温度下搅拌10分钟。加入碘乙烷(0.039mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。加入水和EtOAc，并将萃取的有机层用盐水洗涤。将硅胶加入到有机层中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH-硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，得到标题化合物(34.6mg)白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.47(3H,t,J=7.2Hz),3.36-3.45(2H,m),4.18(2H,q,J=7.2Hz),4.62-4.71(2H,m),6.50(1H,d,J=2.3Hz),6.54-6.64(1H,m),7.12(1H,d,J=3.4Hz),7.15-7.20(1H,m),7.34(1H,d,J=8.7Hz),7.46-7.55(2H,m),7.77(1H,d,J=1.1Hz)。
D)9-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例98一样的方法，由9-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物获得标题化合物(24.1mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35(3H,t,J=7.2Hz),1.64-1.88(3H,m),1.97-2.12(1H,m),3.23-3.28(2H,m),3.42-3.56(2H,m),3.76-3.90(3H,m),4.12-4.25(2H,m),6.37(1H,d,J=3.0Hz),6.96(1H,d,J=8.3Hz),7.28-7.43(3H,m)。
实施例286
7-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)-2,2-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮
A)7-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮
利用和实施例101步骤A一样的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+),实测值：267.2。
B)7-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)-2,2-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮
利用和实施例85步骤B一样的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.15(6H,s),1.96(2H,t,J=6.2Hz),3.00(2H,t,J=6.2Hz),3.40-3.52(2H,m),4.58-4.71(2H,m),6.71(1H,t,J=7.0Hz),7.38(1H,d,J=8.3Hz),7.60-7.71(2H,m),7.79(1H,dd,J=6.6,1.7Hz),7.95(1H,d,J=1.9Hz)。
实施例287
5-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
A)5-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
利用和实施例101步骤A一样的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+),实测值：253.1。
B)5-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
利用和实施例85步骤B一样的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.17(6H,s),3.04(2H,s),3.44-3.54(2H,m),4.63-4.72(2H,m),6.74(1H,t,J=7.0Hz),7.53-7.58(1H,m),7.64(1H,s),7.67-7.72(2H,m),7.84(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。
实施例288
7-(2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)-2,2-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮
利用和实施例98一样的方法，由7-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)-2,2-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮获得标题化合物(220.1mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.13(6H,s),1.63-1.86(3H,m),1.88-2.05(3H,m),2.94(2H,t,J=6.0Hz),3.17-3.27(2H,m),3.41-3.63(2H,m),3.70-3.96(3H,m),7.19-7.33(1H,m),7.33-7.45(1H,m),7.71(1H,d,J=1.9Hz)。
实施例289
5-(2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
利用和实施例98一样的方法，由5-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮获得标题化合物(163.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.14(6H,s),1.65-1.86(3H,m),1.93-2.13(1H,m),2.99(2H,s),3.26-3.30(2H,m),3.41-3.61(2H,m),3.68-4.00(3H,m),7.29(1H,d,J=7.9Hz),7.40(1H,s),7.60(1H,d,J=7.9Hz)。
实施例290
9-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)9-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例14一样的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+),实测值：327.1。
B)9-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例98一样的方法，由9-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物获得标题化合物(165.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.68-1.87(3H,m),1.93-2.13(1H,m),3.24-3.29(2H,m),3.44-3.62(2H,m),3.74-3.95(3H,m),6.45-6.62(1H,m),7.33(2H,d,J=8.7Hz),7.66-7.84(3H,m),8.47(1H,d,J=3.0Hz)。
实施例291
1-[4-(2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯基]乙酮
A)1-[4-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯基]乙酮
利用和实施例14一样的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+),实测值：303.1。
B)1-[4-(2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯基]乙酮
利用和实施例98一样的方法，由1-[4-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯基]乙酮获得标题化合物(278.6mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.67-1.85(3H,m),1.95-2.12(1H,m),2.57(3H,s),3.24-3.31(2H,m),3.40-3.60(2H,m),3.74-3.96(3H,m),7.37(2H,d,J=8.3Hz),7.90(2H,d,J=8.3Hz)。
实施例292
利用和实施例284一样的方法，制备实施例292的化合物。
实施例293
9-[1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)5-溴-1-异丁基-1H-吲哚
在室温下，向5-溴-1H-吲哚(1g)的DMF(无水)(10mL)混合物中加入NaH(60%，0.612g)。将该混合物在80℃下搅拌10分钟。在室温下，加入1-碘代-2-甲基丙烷(0.587mL)，并将该混合物在80℃下搅拌1小时。再加入1-碘代-2-甲基丙烷(0.587mL)，并将该混合物在80℃下搅拌1小时。加入水和EtOAc，并将萃取的有机层用盐水洗涤。将硅胶加入到有机层中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(554mg)无色油。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.91(6H,d,J=6.8Hz),2.04-2.27(1H,m),3.88(2H,d,J=7.2Hz),6.42(1H,d,J=2.6Hz),7.07(1H,d,J=3.0Hz),7.16-7.22(1H,m),7.24-7.25(1H,m),7.74(1H,d,J=1.5Hz)。
B)3-(1-异丁基-1H-吲哚-5-基)吡啶-2-胺
利用和实施例101步骤A一样的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+),实测值：266.2。
C)9-[1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例85步骤B一样的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(6H,d,J=6.4Hz),2.16(1H,d,J=6.8Hz),3.41-3.50(2H,m),3.99(2H,d,J=7.6Hz),4.61-4.71(2H,m),6.46(1H,d,J=2.6Hz),6.67-6.74(1H,m),7.27(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),7.38(1H,d,J=3.0Hz),7.49(1H,d,J=8.3Hz),7.59-7.64(1H,m),7.67(1H,s),7.74(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。
实施例294
9-(1-丁基-1H-吲哚-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例98一样的方法，由9-(1-丁基-1H-吲哚-5-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物获得标题化合物(49.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85-0.92(3H,m),1.17-1.31(2H,m),1.67-1.84(5H,m),1.97-2.10(1H,m),3.25-3.30(2H,m),3.43-3.59(2H,m),3.77-3.91(3H,m),4.14(2H,t,J=7.0Hz),6.36(1H,d,J=3.0Hz),6.96(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),7.30-7.41(3H,m)。
实施例295
9-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]-1H-吲哚-5-基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
向碳酸铯(435mg)和9-(1H-吲哚-5-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(200mg)的DMSO(5mL)混合物中加入1-(2-溴乙基)-4-氟苯(136mg)。将该混合物在室温下搅拌1天。加入水和EtOAc，用盐水洗涤萃取的有机层，用无水硫酸钠干燥。将硅胶加入到有机层中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，浓缩，并溶于THF(无水)(25mL)和MeOH(25mL)中。然后加入氧化铂(IV)(46mg)，并将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌过夜。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)。浓缩滤液，并将残余物用柱色谱纯化(第一∶NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱，第二∶硅胶，用EtOAc洗脱)，得到标题化合物(5.7mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.75-2.23(4H,m),3.05(2H,t,J=7.2Hz),3.24-3.35(2H,m),3.36-3.58(2H,m),3.88-4.03(3H,m),4.29(2H,t,J=7.2Hz),6.36(1H,d,J=3.0Hz),6.84(1H,d,J=3.0Hz),6.87-7.14(5H,m),7.23(1H,s),7.35-7.40(1H,m)。
实施例296
9-[1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例98一样的方法，由9-[1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物获得标题化合物(5.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(6H,d,J=6.4Hz),1.62-1.87(3H,m),1.93-2.20(2H,m),3.23-3.30(2H,m),3.42-3.58(2H,m),3.72-3.91(3H,m),3.95(2H,d,J=7.2Hz),6.37(1H,d,J=2.3Hz),6.95(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),7.26-7.34(2H,m),7.39(1H,d,J=8.7Hz)。
实施例297
9-(3'-甲氧基联苯-4-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-(1H-萘并[1,8-de][1,3,2]二氮杂硼杂六环-2(3H)-基)苯基)吡啶-2-胺
将四(三苯基膦)钯(0)(57.7mg)加入到3-溴吡啶-2-胺(432mg)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-萘并[1,8-de][1,3,2]二氮杂硼杂环己二烯(diazaborinine)(1016mg)和碳酸钠十水合物(1429mg)的DME(10mL)和水(2mL)悬浮液中，并将该混合物搅在80℃、在氮气氛围中搅拌3小时，在70℃搅拌过夜。加入活性炭，通过NH-硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)。浓缩滤液，并将残余物用柱色谱纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(397mg)褐色固体。
MS(ESI+),实测值：337.2。
B)4-(2-氨基吡啶-3-基)苯基硼酸
将6NHCl水溶液(1.1mL)加入到3-(4-(1H-萘并[1,8-de][1,3,2]二氮杂硼杂六环-2(3H)-基)苯基)吡啶-2-胺(396mg)和THF(无水)(12mL)的混合物中。将该混合物在室温下搅拌3小时。向该混合物中加入饱和NaHCO3水溶液、EtOAc和2NNaOH水溶液，并用6NHCl水溶液酸化分离的水相，然后用饱和NaHCO3水溶液将pH值控制至大约8。用EtOAc萃取水溶液混合物，并分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到标题化合物(52.4mg)的白色固体。
MS(ESI+),实测值：215.1。
C)3-(3'-甲氧基联苯-4-基)吡啶-2-胺
将四(三苯基膦)钯(0)(8.49mg)加入到1-碘代-3-甲氧基苯(68.8mg)、4-(2-氨基吡啶-3-基)苯基硼酸(52.4mg)和碳酸钠十水合物(210mg)的DME(5mL)、水(1mL)和THF(无水)(5mL)悬浮液中。将该混合物在80℃、在氮气氛围中搅拌过夜。加入硅胶，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(49.1mg)白色固体。
MS(ESI+),实测值：277.1。
D)9-(3'-甲氧基联苯-4-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
在0℃，向NaH(60%，35.5mg)的THF(无水)(5mL)悬浮液中加入2-氯乙磺酰氯(0.056mL)，并将该混合物在相同的温度下搅拌5分钟。在0℃，加入3-(3'-甲氧基联苯-4-基)吡啶-2-胺(49mg)的THF(无水)(5mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌过夜。用水淬灭该混合物。加入水和EtOAc，用盐水洗涤萃取的有机层，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。用EtOAc洗涤残余物，真空干燥，得到标题化合物(18mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.41-3.56(2H,m),3.84(3H,s),4.58-4.76(2H,m),6.74(1H,t,J=7.0Hz),6.96(1H,dd,J=7.7,2.1Hz),7.21-7.31(2H,m),7.35-7.45(1H,m),7.56-7.65(2H,m),7.65-7.76(3H,m),7.76-7.86(1H,m)。
实施例298
利用和实施例14一样的方法，制备实施例298的化合物。
实施例299
9-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)1-(4-溴苯基)-5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
将1-环丙基-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮(1.330g)加入到(4-溴苯基)盐酸肼(1.65g)和AcOH(10mL)的混合物中。将该混合物在120℃下搅拌1小时。真空除去AcOH，用柱色谱(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到1-(4-溴苯基)-5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(2.2059g)的黄色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.60-0.93(2H,m),0.93-1.15(2H,m),1.68-1.88(1H,m),6.22(1H,s),7.51(2H,d),7.63(2H,d,J=9.1Hz)。
B)3-(4-(5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)吡啶-2-胺
利用和实施例101步骤A一样的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+),实测值：345.1。
C)9-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例85步骤B一样的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.79-0.95(2H,m),0.95-1.11(2H,m),1.85-2.00(1H,m),3.43-3.58(2H,m),4.59-4.76(2H,m),6.66(1H,s),6.75(1H,t,J=7.0Hz),7.60-7.78(5H,m),7.83(1H,dd,J=6.6,1.7Hz)。
实施例300
利用和实施例299一样的方法，制备实施例300的化合物。
实施例301
9-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例98一样的方法，由9-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物获得标题化合物(60.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.73-0.93(2H,m),0.93-1.07(2H,m),1.68-1.91(4H,m),1.99-2.14(1H,m),3.26-3.29(2H,m),3.44-3.60(2H,m),3.76-4.01(3H,m),6.62(1H,s),7.42(2H,d,J=8.3Hz),7.60(2H,d,J=8.7Hz)。
实施例302
9-{4-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例98一样的方法，由9-{4-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物获得标题化合物(176mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.73-1.85(3H,m),1.94-2.15(1H,m),2.36(3H,s),3.26-3.31(2H,m),3.42-3.62(2H,m),3.73-3.99(3H,m),6.76(1H,s),7.35-7.46(2H,m),7.46-7.56(2H,m)。
实施例303
9-[(5,6,7,8-四氢萘-2-基氧基)甲基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例98一样的方法，由9-[(5,6,7,8-四氢萘-2-基氧基)甲基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物获得标题化合物(6.50mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.67-1.91(6H,m),1.96-2.20(2H,m),2.57-2.80(4H,m),2.80-2.96(1H,m),3.11-3.29(2H,m),3.29-3.49(2H,m),3.74-3.90(2H,m),4.03-4.25(1H,m),4.39(1H,dd,J=9.4,3.8Hz),6.56-6.75(2H,m),6.86-7.02(1H,m)。
实施例304
[4-(2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯基](苯基)甲酮
利用和实施例98一样的方法，由[4-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯基](苯基)甲酮获得标题化合物(11.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.71-1.84(3H,m),1.95-2.13(1H,m),3.32-3.35(2H,m),3.42-3.59(2H,m),3.76-3.96(3H,m),7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.51-7.61(2H,m),7.64-7.80(5H,m)。
实施例305
9-{[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例98一样的方法，由9-{[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物获得标题化合物(1.40mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.73-1.96(2H,m),1.97-2.22(2H,m),2.87-3.00(1H,m),3.14-3.33(2H,m),3.33-3.51(2H,m),3.86(2H,t,J=6.6Hz),4.27(1H,dd,J=9.4,7.5Hz),4.46(1H,dd,J=9.4,3.8Hz),6.99(2H,d,J=8.7Hz),7.54(2H,d,J=8.7Hz)。
实施例306
[4-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯基](3-甲氧基苯基)甲酮
A)(4-溴苯基)(3-甲氧基苯基)甲酮
利用和实施例136步骤A一样的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.86(3H,s),7.10-7.18(1H,m),7.28-7.84(7H,m)。
B)[4-(2-氨基吡啶-3-基)苯基](3-甲氧基苯基)甲酮
利用和实施例101步骤A一样的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+),实测值：305.1。
C)[4-(2,2-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯基](3-甲氧基苯基)甲酮
利用和实施例85步骤B一样的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.41-3.54(2H,m),3.83(3H,s),4.60-4.74(2H,m),6.75(1H,t,J=7.0Hz),7.22-7.36(3H,m),7.45-7.55(1H,m),7.64-7.90(6H,m)。
实施例307
9-{4-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-{4-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}吡啶-2-胺
利用和实施例85步骤A一样的方法，由4-(2-氨基吡啶-3-基)苯酚(500mg)和4-溴-2-甲基-1-(三氟甲基)苯(770mg)获得标题化合物(482mg)。
MS(ESI+),实测值：345.1。
B)9-{4-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例85步骤B一样的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.43(3H,d,J=1.5Hz),3.41-3.52(2H,m),4.55-4.71(2H,m),6.72(1H,t,J=7.0Hz),6.97(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),7.08-7.20(3H,m),7.53-7.83(5H,m)。
实施例308
9-{4-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例98一样的方法，由9-{4-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物获得标题化合物(187mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.65-1.86(3H,m),1.91-2.09(1H,m),2.41(3H,d,J=1.5Hz),3.24-3.29(2H,m),3.39-3.55(2H,m,J=6.4,6.4,6.4Hz),3.69-3.92(3H,m),6.90(1H,d,J=8.7Hz),6.98-7.16(3H,m),7.27(2H,d,J=8.7Hz),7.66(1H,d,J=8.7Hz)。
实施例309
9-{4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-{4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}吡啶-2-胺
利用和实施例85步骤A一样的方法，由4-(2-氨基吡啶-3-基)苯酚(500mg)和2-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)苯(770mg)获得标题化合物(456mg)。
MS(ESI+),实测值：345.1。
B)9-{4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例85步骤B一样的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.30(3H,s),3.40-3.50(2H,m),4.60-4.70(2H,m),6.70(1H,t,J=7.0Hz),6.92-7.04(2H,m),7.27(1H,s),7.47-7.66(5H,m),7.77(1H,dd,J=6.6,1.7Hz)。
实施例310
9-{4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例98一样的方法，由9-{4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物获得标题化合物(173mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.65-1.84(3H,m),1.92-2.10(1H,m),2.28(3H,s),3.23-3.29(2H,m),3.41-3.55(2H,m),3.70-3.90(3H,m),6.84-6.96(2H,m,J=8.7Hz),7.11-7.29(3H,m),7.42-7.51(1H,m),7.57(1H,d,J=7.9Hz)。
实施例311
9-{4-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-{4-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}吡啶-2-胺
将磷酸三钾(3.42g)加入到4-(2-氨基吡啶-3-基)苯酚(1.00g)和1-溴-4-氟-2-(三氟甲基)苯(1.57g)的DMSO(15mL)混合物中。将该混合物在140℃、在氮气氛围中搅拌7小时。加入水和EtOAc，并将萃取的有机层用盐水洗涤。将硅胶加入到有机层中，并真空除去挥发物。将该混合物担载在硅胶上，用柱色谱纯化(NH-硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，浓缩，得到3-{4-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}吡啶-2-胺(1.52g)橙色油。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.60(2H,s),6.66(1H,dd,J=7.2,4.9Hz),7.15-7.23(2H,m),7.26(1H,dd,J=9.0,3.0Hz),7.34(1H,dd,J=7.2,1.9Hz),7.44-7.54(3H,m),7.88(1H,d,J=9.0Hz),7.95(1H,dd,J=4.9,1.9Hz)。
B)9-{4-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例85步骤B一样的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.41-3.51(2H,m),4.59-4.71(2H,m),6.71(1H,t,J=6.8Hz),7.12-7.19(2H,m),7.26(1H,dd,J=8.9,2.8Hz),7.53(1H,d,J=3.0Hz),7.56-7.69(3H,m),7.78(1H,dd,J=6.8,1.5Hz),7.89(1H,d,J=9.0Hz)。
实施例312
利用和实施例136一样的方法，制备实施例312的化合物。
实施例313
9-[4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-[4-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基氧基)苯基]吡啶-2-胺
利用和实施例85步骤A一样的方法，由4-(2-氨基吡啶-3-基)苯酚(500mg)和6-溴-2,3-二氢苯并呋喃(641mg)获得标题化合物(295mg)。
MS(ESI+),实测值：305.0。
B)9-[4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例85步骤B一样的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.16(2H,t,J=8.5Hz),3.40-3.50(2H,m,J=6.4Hz),4.51-4.71(4H,m),6.47-6.55(2H,m),6.70(1H,t,J=7.2Hz),6.99(2H,d,J=8.7Hz),7.22(1H,d,J=7.9Hz),7.51(2H,d,J=8.3Hz),7.62(1H,d,J=6.8Hz),7.76(1H,d,J=5.3Hz)。
实施例314
利用和实施例313一样的方法，制备实施例314的化合物。
实施例315
利用和实施例310一样的方法，制备实施例315的化合物。
实施例316
利用和实施例313一样的方法，制备实施例316的化合物。
实施例317
9-[4-(4-氟-3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-[4-(4-氟-3-甲氧基苯氧基)苯基]-5-甲基吡啶-2-胺
利用和实施例85步骤A一样的方法，由4-(2-氨基-5-甲基吡啶-3-基)苯酚(500mg)和4-溴-1-氟-2-甲氧基苯(614mg)获得标题化合物(361mg)。
MS(ESI+),实测值：325.1。
B)9-[4-(4-氟-3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例85步骤B一样的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.14(3H,s),3.39-3.44(2H,m),3.83(3H,s),4.56-4.62(2H,m),6.58(1H,dt,J=8.7,3.2Hz),6.97-7.04(3H,m),7.24(1H,dd,J=11.2,8.9Hz),7.49-7.56(3H,m),7.63(1H,s)。
实施例318
利用和实施例310一样的方法，制备实施例318的化合物。
实施例319
利用和实施例313一样的方法，制备实施例319的化合物。
实施例320
利用和实施例310一样的方法，制备实施例320的化合物。
实施例321
9-[4-(1-苯基环丁基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)三氟甲磺酸4-[1-(4-羟基苯基)环丁基]苯基酯
在0℃，将三氟甲磺酸酐(0.350mL)加入到4,4'-(环丁烷-1,1-二基)联苯酚(500mg)和吡啶(0.505mL)的MeCN(10mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌40分钟。在0℃，用1N HCl中和该混合物，并用EtOAc萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。用柱色谱(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到三氟甲磺酸4-[1-(4-羟基苯基)环丁基]苯基酯(160mg)无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.89-2.03(2H,m),2.59-2.78(4H,m),4.56-4.61(1H,m),6.72-6.80(2H,m),7.11-7.19(4H,m),7.29-7.36(2H,m)。
B)4,4,5,5-四甲基-2-[4-(1-苯基环丁基)苯基]-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
将Pd-C(40.0mg)加入到三氟甲磺酸4-[1-(4-羟基苯基)环丁基]苯基酯(160mg)和MeOH(10mL)的混合物中。将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌2小时。通过硅胶/硅藻土垫过滤，除去不溶性固体(用EtOAc洗脱)，并将滤液真空浓缩。将残余物溶于MeCN(5mL)和TEA(0.119mL)中，并在0℃加入三氟甲磺酰氯(0.054mL)。将该混合物在室温下搅拌过夜。在0℃，加入三氟甲磺酰氯(0.054mL)和TEA(0.119mL)，并将该混合物在室温下、在干燥氛围(无水氯化钙管)中搅拌1天。加入MeOH(1mL)，真空除去挥发物，得到橙色残余物。将该物质(153mg)溶于DMF(无水)(5mL)中，加入乙酸钾(126mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(164mg)和Pd(dppf)Cl2(15.7mg)。将该混合物在90℃、在氮气氛围中搅拌6小时。将该混合物倒入水中，用EtOAc萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。用柱色谱(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(26.7mg)白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.31(12H,s),1.87-2.04(2H,m),2.75(4H,t,J=7.6Hz),7.07-7.16(1H,m),7.20-7.24(1H,m),7.26-7.37(5H,m),7.73(2H,d,J=8.3Hz)。
C)9-[4-(1-苯基环丁基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用与实施例31和实施例98一样的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.62-2.19(6H,m),2.67-2.79(4H,m),3.21-3.33(2H,m),3.35-3.49(2H,m),3.77-3.97(3H,m),7.04(2H,d,J=8.3Hz),7.13(1H,s),7.21-7.25(2H,m),7.27-7.32(4H,m)。
实施例322
利用与实施例31和实施例98一样的方法，获得实施例322的化合物。
实施例323
9-{4-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-(4-(1,1-二氟乙基)苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
利用和实施例85步骤A一样的方法，由4-(2-氨基吡啶-3-基)苯酚(400mg)和1-溴-4-(1,1-二氟乙基)苯(570mg)获得标题化合物(347mg)。
MS(ESI+),实测值：327.1。
B)9-{4-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例85步骤B一样的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.97(3H,t,J=18.9Hz),3.40-3.54(2H,m),4.60-4.71(2H,m),6.71(1H,t,J=7.0Hz),7.04-7.18(4H,m),7.53-7.67(5H,m),7.78(1H,dd,J=6.4,1.5Hz)。
实施例324
9-[4-(4-甲基苄基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-(4-甲基苄基)苯基)吡啶-2-胺
利用和实施例101步骤A一样的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+),实测值：275.1。
B)9-[4-(4-甲基苄基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例85步骤B一样的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+),实测值：365.1。
C)9-[4-(4-甲基苄基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例98一样的方法，由9-[4-(4-甲基苄基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物获得标题化合物(18.4mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.61-1.80(3H,m),1.86-2.08(1H,m),2.25(3H,s),3.22-3.29(2H,m),3.37-3.54(2H,m),3.64-3.91(5H,m),6.91-7.20(8H,m)。
实施例325
9-[4-(1-甲基-1-苯乙基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)三氟甲磺酸4-(2-苯基丙-2-基)苯基酯
在0℃，将三氟甲磺酸酐(1.99mL)逐滴加入到4-(2-苯基丙-2-基)苯酚(1.68g)和吡啶(1.277mL)的MeCN(10mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌2天。在0℃，用0.1NHCl水溶液淬灭该混合物，并用EtOAc萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，通过二氧化硅-硅藻土垫过滤(用EtOAc洗脱)，真空浓缩，得到三氟甲磺酸4-(2-苯基丙-2-基)苯基酯(2.65g)的黄色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.68(6H,s),7.11-7.25(5H,m),7.26-7.34(4H,m)。
B)3-(4-(2-苯基丙-2-基)苯基)吡啶-2-胺
利用和实施例101步骤A一样的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+),实测值：289.1。
C)9-[4-(1-甲基-1-苯乙基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例85步骤B一样的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.67(6H,s),3.37-3.52(2H,m),4.55-4.72(2H,m),6.69(1H,t,J=7.0Hz),7.07-7.35(7H,m),7.43(2H,d,J=8.7Hz),7.61(1H,dd,J=7.0,1.7Hz),7.71-7.83(1H,m)。
实施例326
9-[4-(1-甲基-1-苯乙基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例98一样的方法，由9-[4-(1-甲基-1-苯乙基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物获得标题化合物(214mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.64(6H,s),1.66-1.75(3H,m),1.87-2.08(1H,m),3.22-3.28(2H,m),3.39-3.52(2H,m),3.67-3.73(1H,m),3.75-3.87(2H,m),7.03-7.20(5H,m),7.20-7.33(4H,m)。
实施例328
9-[4-(五氟硫基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-[4-(五氟硫基)苯基]吡啶-2-胺
利用和实施例101步骤A一样的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+),实测值：297.0。
B)9-[4-(五氟硫基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例85步骤B一样的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.44-3.52(2H,m),4.62-4.70(2H,m),6.75(1H,t,J=6.8Hz),7.69-7.77(3H,m),7.85(1H,dd,J=6.8,1.5Hz),7.96(2H,d,J=8.7Hz)。
C)9-[4-(五氟硫基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例98一样的方法，由9-[4-(五氟硫基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物获得标题化合物(2.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.72-1.84(3H,m),1.96-2.11(1H,m),3.41-3.58(4H,m),3.79-3.86(2H,m),3.89-3.98(1H,m),7.46(2H,d,J=8.7Hz),7.85(2H,d,J=8.7Hz)。
实施例329
利用和实施例325一样的方法，制备实施例329的化合物。
实施例330
9-{4-[1-甲基-1-(4-甲基苯基)乙基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例98一样的方法，由9-{4-[1-甲基-1-(4-甲基苯基)乙基]苯基}-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物获得标题化合物(63.5mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.61(6H,s),1.65-1.78(3H,m),1.90-2.07(1H,m),2.25(3H,s),3.22-3.29(2H,m),3.39-3.52(2H,m,J=4.1Hz),3.70(1H,t,J=5.5Hz),3.75-3.88(2H,m),7.03-7.16(8H,m)。
实施例331
9-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)吡啶-2-胺
利用和实施例101步骤A一样的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+),实测值：235.1。
B)9-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例85步骤B一样的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.00(3H,t,J=18.8Hz),3.41-3.51(2H,m),4.61-4.70(2H,m),6.73(1H,t,J=7.0Hz),7.56-7.69(5H,m),7.81(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。
实施例332
利用和实施例186一样的方法，制备实施例332的化合物。
实施例333-337
利用和实施例67一样的方法，制备实施例333-337的化合物。
实施例338
(9S)-8-甲基-9-(4-苯氧基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将(9S)-9-(4-苯氧基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(129mg)、碳酸钾(100mg)和碘甲烷(0.022mL)的混合物在DMF(4mL)中、在0℃至室温下搅拌20小时。向该反应混合物中加入NH硅胶，蒸发，用柱色谱纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱，然后用20%MeOH/EtOAc洗脱)，然后进行制备性HPLC(C18，MeCN/水，含有0.1%TFA)。真空浓缩合并的所收集的馏份。向得到的水溶液中加入NaHCO3和NaCl，然后用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。将残余物用EtOAc-IPE重结晶，得到标题化合物(18mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.11(3H,s),2.55-2.67(1H,m),2.90-3.01(1H,m),3.13-3.29(2H,m),3.41-3.51(1H,m),3.55-3.69(1H,m),3.79-3.90(2H,m),3.96(1H,s),6.90-6.99(2H,m),7.01-7.08(2H,m),7.11-7.21(1H,m),7.24-7.34(2H,m),7.35-7.46(2H,m)。
实施例339
利用和实施例338一样的方法，制备实施例339的化合物。
实施例340
(9S)-8-乙酰基-9-(4-苯氧基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将(9S)-9-(4-苯氧基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(129mg)、三乙胺(0.100mL)和乙酰氯(0.026mL)的混合物在THF(4mL)中、在0℃至室温下搅拌20小时。向该反应混合物中加入水，并过滤沉淀。将收集的固体用MeOH-EtOAc重结晶，进行纯化，然后进行制备性HPLC(C18，MeCN/水，含有10mM NH4HCO3)。真空浓缩合并的所收集的馏份。将得到的固体用EtOAc-IPE重结晶，得到标题化合物(60mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.07-2.14(3H,m),3.34-3.69(5H,m),3.80-3.96(3H,m),5.95(1H,s),6.96-7.08(4H,m),7.12-7.21(1H,m),7.30-7.47(4H,m)。
实施例341
利用和实施例340一样的方法，制备实施例341的化合物。
实施例342
利用和实施例98一样的方法，制备实施例342的化合物。
实施例343
利用与实施例14和实施例98一样的方法，制备实施例343的化合物。
实施例344
利用和实施例14一样的方法，制备实施例344的化合物。
实施例345
利用和实施例98一样的方法，制备实施例345的化合物。
实施例346
9-(2-氟联苯-4-基)-9-甲基-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物盐酸盐
A)9-(2-氟联苯-4-基)-3,4,6,7-四氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-8(9H)-羧酸叔丁基酯2,2-二氧化物
将9-(2-氟联苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(1.13g)和二碳酸二叔丁基酯(1.59mL)的THF(200mL)悬浮液在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入硅胶，真空浓缩，然后用柱色谱纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(1.45g)无色无定形粉末。
MS(ESI+),实测值：460.2。
B)9-(2-氟联苯-4-基)-9-甲基-3,4,6,7-四氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-8(9H)-羧酸叔丁基酯2,2-二氧化物
将9-(2-氟联苯-4-基)-3,4,6,7-四氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-8(9H)-羧酸叔丁基酯2,2-二氧化物(0.71g)、碘甲烷(0.115mL)和NaH(60%，93mg)的DMF(16mL)悬浮液在0℃至室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。用盐水和水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。用柱色谱(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物。将获得的物质用柱色谱纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(150mg)白色固体。
MS(ESI+),实测值：474.2。
C)9-(2-氟联苯-4-基)-9-甲基-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物盐酸盐
将9-(2-氟联苯-4-基)-9-甲基-3,4,6,7-四氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-8(9H)-羧酸叔丁基酯2,2-二氧化物(150mg)和4NHCl/EtOAc(5mL)的EtOAc(5mL)悬浮液在室温下搅拌过夜。除去溶剂之后，将残余物用MeOH重结晶，得到标题化合物(65mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.99(3H,s),2.92-3.21(1H,m),3.28-4.25(7H,m),7.31-7.85(8H,m),10.77(2H,brs)。
实施例347
利用和实施例98一样的方法，制备实施例347的化合物。
实施例348
9-(2-氟联苯-4-基)(9-2H)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物盐酸盐
A)9-(2-氟联苯-4-基)(9-2H)-3,4,6,7-四氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-8(9H)-羧酸叔丁基酯2,2-二氧化物
将NaH(60%，35mg)和9-(2-氟联苯-4-基)-3,4,6,7-四氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-8(9H)-羧酸叔丁基酯2,2-二氧化物(200mg)的DMF(3mL)悬浮液在0℃下搅拌0.5小时。向该反应混合物中加入D2O(3.0mL)，并将该混合物在0℃至室温下搅拌过夜。向该混合物中加入水，并用EtOAc萃取。用盐水和水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。用柱色谱(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(95mg)无色无定形粉末。
MS(ESI+),实测值：461.2。
B)9-(2-氟联苯-4-基)(9-2H)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物盐酸盐
将9-(2-氟联苯-4-基)(9-2H)-3,4,6,7-四氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-8(9H)-羧酸叔丁基酯2,2-二氧化物(95mg)和4NHCl/EtOAc(1mL)的EtOAc(3mL)悬浮液在室温下搅拌2小时。除去溶剂之后，将残余物用EtOAc-EtOH重结晶，得到标题化合物(61mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.31-3.52(4H,m),3.64-4.04(4H,m),7.31-7.81(8H,m),9.20-10.64(2H,m)。
实施例349
9-(3-氟-4-丙氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
A)3-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)吡啶-2-胺
将碳酸钠(7.18g)、四(三苯基膦)钯(0)(1.957g)、4-(苄氧基)-3-氟苯基硼酸(10g)和3-溴吡啶-2-胺(5.86g)的混合物在DME(120mL)和水(24mL)中、在80℃搅拌过夜。向该混合物中加入硅胶，真空浓缩，用柱色谱纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(9.97g)的浅黄色固体。
MS(ESI+),实测值：295.1。
B)4-(2-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯酚
将3-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)吡啶-2-胺(8.5g)和氧化铂(IV)(400mg)的混合物在EtOH(200mL)中、在室温下、在氢气氛围中搅拌度过周末。向该混合物中加入NH硅胶，真空浓缩，用柱色谱纯化(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，得到标题化合物(3.20g)的浅黄色固体。
MS(ESI+),实测值：205.0。
C)3-(3-氟-4-丙氧基苯基)吡啶-2-胺
利用和实施例67一样的方法，由4-(2-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯酚和1-碘丙烷获得标题化合物。
MS(ESI+),实测值：261.1。
D)9-(3-氟-4-丙氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
利用和实施例14步骤B一样的方法，由3-(3-氟-4-丙氧基苯基)吡啶-2-胺获得标题化合物。
实施例350
利用和实施例98一样的方法，制备实施例350的化合物。
实施例351
利用和实施例349一样的方法，制备实施例351的化合物。
实施例352
利用和实施例98一样的方法，制备实施例352的化合物。
实施例353
利用和实施例349一样的方法，制备实施例353的化合物。
实施例354
利用和实施例76一样的方法，制备实施例354的化合物。
实施例355
利用和实施例67一样的方法，制备实施例355的化合物。
实施例356
利用和实施例98一样的方法，制备实施例356的化合物。
实施例357
利用和实施例203一样的方法，制备实施例357的化合物。
实施例358
利用和实施例98一样的方法，制备实施例358的化合物。
实施例359
利用和实施例214一样的方法，制备实施例359的化合物。
实施例360
9-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
向9-溴-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(26mg)中加入2,4-二氯苯基硼酸(38mg)的乙醇(0.5mL)溶液、甲苯(0.5mL)、四(三苯基膦)钯(0)(11mg)和碳酸铯(98mg)，并将该混合物在100℃搅拌过夜。向该反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)和乙酸乙酯(3mL)，并搅拌该混合物。使有机层通过相分离过滤器，并利用空气吹扫装置从分离的溶液中蒸发出溶剂。用HPLC纯化残余物(C18，流动相∶乙腈/10mM乙酸铵水溶液)，得到标题化合物(20.7mg)。
MS(ESI+):[M+H]+329。
实施例361-398、400-403、405-412、414-432
利用和实施例360一样的方法，制备实施例361-398、400-403、405-412、414-432的化合物。
实施例433
9-[4-(2-氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
向4-(2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基)苯酚(28mg)中加入2-氯苯基硼酸(47mg)的乙腈(1mL)溶液、吡啶(0.2mL)、碳酸铯(32mg)和乙酸铜(II)(36mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。
向该反应溶液中加入氯化铵水溶液(1mL)和乙酸乙酯(3mL)，并搅拌该混合物。使有机层通过相分离过滤器，并利用空气吹扫装置从分离的溶液中蒸发出溶剂。用HPLC纯化残余物(C18，流动相∶乙腈/10mM乙酸铵水溶液)，得到标题化合物(4.1mg)。
MS(ESI+):[M+H]+391。
实施例434-456
利用和实施例433一样的方法，制备实施例434-456的化合物。
实施例457
(9S)-9-[4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将(3-氯-4-氟苯基)硼酸(933mg)、4-[(9S)-2,2-二氧代-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-基]苯酚(500mg)、吡啶(3.60mL)、碳酸铯(581mg)、乙酸铜(648mg)和粉末4AMS(4g)的混合物在MeCN(18mL)中、在室温下搅拌3天。向该混合物中加入NH硅胶，真空浓缩，用柱色谱纯化(NH硅胶，用MeOH/EtOAc洗脱)，然后用EtOAc-THF/IPE重结晶，得到(9S)-9-[4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物(290.6mg)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.64-1.85(3H,m),1.88-2.10(1H,m,J=6.0Hz),3.23-3.29(2H,m),3.38-3.57(2H,m),3.71-3.91(3H,m),6.94-7.10(3H,m),7.18-7.34(3H,m),7.44(1H,t,J=9.1Hz)。
mp154-156℃。
C19H18N2O3SClF的分析计算值∶C,55.81;H,4.44;N,6.85。实测值：C,55.83;H,4.43;N,6.68。
实施例458-460
利用和实施例433一样的方法，制备实施例458-460的化合物。
实施例461
9-[(7-甲氧基萘-2-基)氧基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将9-[(7-甲氧基萘-2-基)氧基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(67.7mg)用HPLC(柱∶CHIRALPAKAD(LF001)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.,制造，流动相∶甲醇100%)分离，得到保留时间较短的标题化合物(30.4mg)。用THF和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.74-1.92(1H,m),1.93-2.11(3H,m),3.38-3.60(2H,m),3.70-3.97(5H,m),5.03(1H,t,J=3.4Hz),7.04(2H,ddd,J=17.3,8.9,2.4Hz),7.18(1H,d,J=2.3Hz),7.40(1H,d,J=2.3Hz),7.75(2H,dd,J=8.9,4.0Hz)。2H峰掩蔽在水峰后面。
mp153-154℃。
实施例462
9-[(7-甲氧基萘-2-基)氧基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物
将9-[(7-甲氧基萘-2-基)氧基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物的消旋体(67.7mg)用HPLC(柱∶CHIRALPAKAD(LF001)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICALINDUSTRIES，LTD.,制造，流动相∶甲醇100%)分离，得到保留时间较长的标题化合物(30.5mg)。用THF和二异丙醚结晶，得到白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.75-1.90(1H,m),1.94-2.08(3H,m),3.38-3.58(2H,m),3.73-3.91(5H,m),4.95-5.07(1H,m),7.04(2H,ddd,J=17.3,8.9,2.4Hz),7.18(1H,d,J=2.3Hz),7.40(1H,d,J=2.3Hz),7.75(2H,dd,J=8.9,4.0Hz)。2H峰掩蔽在水峰后面。
mp154-155℃。
实施例59-283、285-326、328-398、400-403、405-412和414-462的化合物示于下列表中。在该表中，MS是指实测值。
在表中的结构式中，可以省略与氮原子键合的氢原子的符号。
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表25
表26
表27
表28
表29
表30
表31
表32
表33
表34
表35
表36
表37
表38
表39
表40
表41
实验实施例1
(1)表达基因的构建
使用正向引物
ACTGAATTCGCCACCATGCAGCACATTTTTGCCTTCTTCTGC(SEQID NO∶1)和
反向引物CCGCGGCCGCTTACAATCCCGTGGCTCCCAAG(SEQ IDNO:2)(使用人脑衍生的cDNA(BD Bio science)作为模板进行人工合成)，
通过PCR来扩增人GluR1翻转cDNA。用限制酶EcoRI、NotI(TAKARASHUZO CO.LTD.)来消化扩增的产物，并组入pcDNA3.1(+)(Invitrogen)的相同位点中，构建pcDNA3.1(+)/人GluR1翻转基因。使用正向引物
GGTCTCGAGGCCACCATGGGGCTGTTTGATCGAGGTGTTCA(SEQID NO∶3)和
反向引物
GTTGGATCCTTATACGGGGGTGGTCCGGCGGTTGGCTGTG(SEQID NO∶4)(使用人海马cDNA作为模板进行人工合成)，
通过PCR来扩增人stargazin cDNA。用限制酶XhoI、BamHI(TAKARASHUZO CO.LTD.)来消化扩增的产物，并组入pcDNA3.1(-)(Invitrogen)的相同位点中，构建pcDNA3.1Zeo(-)/人stargazin基因。
(2)GluR1翻转/stargazin(表达细胞)的构建
在加入了10%失活的胎牛血清(Morgate)和青霉素、链霉素(Invitrogen))的培养基(Ham's F12培养基(Invitrogen)中将CHO-K1细胞传代，并用0.05%胰蛋白酶、0.53mM EDTA(Invitrogen)(用D-PBS(-)稀释)移除。将移除的细胞悬浮在培养基中，并离心(在1,000rpm下操作)回收。将回收的细胞再次悬浮在D-PBS(-)中，并加入到0.4cm电穿孔比色皿(BioRad)中。加入pcDNA3.1(+)/人GluR1翻转基因(5μg)和pcDNA3.1Zeo(-)/人stargazin基因(15μg)，并在950μFd、250mV条件下，使用Gene Pulser II(BioRad)，将该混合物加入到CHO-K1细胞中。将引入的细胞在培养基中培养过夜，第二天，使用选择培养基(加入博莱霉素(Zeocin)(Invitrogen)(达到250μg/mL)的培养基)，涂覆在96孔板中(250个细胞/孔)。选择显示耐药性的克隆物，并且使用如下所示的钙流入作为指标的试验方法，选择表达克隆物的GluR1翻转/stargazin。
(3)使用钙流入作为指标来测定化合物的AMPA受体功能提高活性的方法
将CHO-K1/GluR1翻转/stargazin表达细胞涂覆在96孔黑色透明底的板(Costar)上，2×104个细胞/孔，并在37℃、在CO2培养箱(SANYO Electric Co.，Ltd.)中培养2天。除去细胞板中的培养基，加入试验缓冲剂A(D-MEM(Invitrogen)，0.1%BSA(Serogical Protein)，20mMHEPES(Invitrogen))，50μL/孔。加入钙指示剂(Calcium4试验试剂盒，Invitrogen)(含有2.5mM丙磺舒(Invitrogen))，50μL/孔，并将孔在37℃、在CO2培养箱中静置1小时。将细胞板放置在CellLux(PerkinElmer)中，加入9mM谷氨酸(用试验缓冲剂B(HBSS(Invitrogen)，0.1%BSA，20mM HEPES)稀释)(最后浓度3mM)和试验化合物(试验化合物浓缩30μM)的混合物(50μL)，并测定3分钟内的荧光水平的变化数量。在本文的定义中，加入谷氨酸(最后浓度3mM)和300μM环噻嗪(TOCRIS)的孔的荧光水平的变化数量是100%，只加入谷氨酸(最后浓度3mM)的孔的荧光水平的变化数量是0%，并按照下式计算化合物活性。
活性(%)=(X-C)/(T-C)×100
T∶加入谷氨酸(最后浓度3mM)和300μM环噻嗪的孔的荧光水平的变化数量
T∶只加入谷氨酸(最后浓度3mM)的孔的荧光水平的变化数量
X∶加入试验化合物的孔的荧光水平的变化数量
结果示于下表中。表42
| 实施例编号 | 活性(%) |
| 1 | 66 |
| 4 | 85 |
| 14 | 78 |
| 23 | 104 |
| 24 | 78 |
| 25 | 98 |
| 26 | 87 |
| 28 | 80 |
| 31 | 79 |
| 34 | 78 |
| 37 | 95 |
| 43 | 81 |
| 46 | 80 |
| 51 | 87 |
| 52 | 67 |
| 57 | 86 |
| 59 | 72 |
| 60 | 63 |
| 61 | 75 |
| 63 | 77 |
| 64 | 73 |
| 65 | 78 |
| 67 | 68 |
| 68 | 77 |
| 69 | 71 |
| 70 | 86 |
| 72 | 80 |
| 73 | 75 |
| 75 | 81 |
| 78 | 72 |
| 79 | 90 |
| 80 | 88 |
| 81 | 86 |
| 82 | 65 |
| 83 | 57 |
| 85 | 84 |
| 86 | 67 |
| 87 | 51 |
| 88 | 75 |
| 89 | 85 |
表43
| 实施例编号 | 活性(%) |
| 90 | 78 |
| 91 | 81 |
| 94 | 71 |
| 96 | 74 |
| 97 | 86 |
| 98 | 71 |
| 99 | 73 |
| 101 | 84 |
| 102 | 71 |
| 103 | 81 |
| 105 | 87 |
| 106 | 98 |
| 107 | 69 |
| 108 | 68 |
| 109 | 88 |
| 111 | 58 |
| 112 | 79 |
| 113 | 86 |
| 115 | 80 |
| 116 | 69 |
| 117 | 90 |
| 118 | 79 |
| 119 | 92 |
| 121 | 71 |
| 122 | 58 |
| 123 | 57 |
| 125 | 53 |
| 126 | 72 |
| 127 | 79 |
| 128 | 98 |
| 129 | 100 |
| 130 | 69 |
| 131 | 58 |
| 132 | 75 |
| 134 | 77 |
| 135 | 59 |
| 136 | 77 |
| 137 | 61 |
| 138 | 71 |
| 141 | 80 |
表44
| 实施例编号 | 活性(%) |
| 142 | 70 |
| 143 | 76 |
| 144 | 76 |
| 145 | 84 |
| 147 | 70 |
| 148 | 73 |
| 149 | 77 |
| 151 | 67 |
| 152 | 80 |
| 154 | 75 |
| 155 | 63 |
| 156 | 90 |
| 157 | 89 |
| 158 | 76 |
| 159 | 90 |
| 160 | 78 |
| 161 | 57 |
| 162 | 56 |
| 163 | 74 |
| 164 | 69 |
| 171 | 87 |
| 172 | 74 |
| 173 | 68 |
| 174 | 79 |
| 175 | 53 |
| 177 | 69 |
| 179 | 69 |
| 180 | 70 |
| 182 | 80 |
| 183 | 91 |
| 185 | 36 |
| 187 | 72 |
| 191 | 74 |
| 198 | 87 |
| 199 | 79 |
| 201 | 74 |
| 203 | 85 |
| 204 | 70 |
| 205 | 67 |
| 206 | 84 |
表45
| 实施例编号 | 活性(%) |
| 207 | 78 |
| 208 | 79 |
| 210 | 82 |
| 211 | 71 |
| 215 | 67 |
| 216 | 71 |
| 218 | 74 |
| 219 | 83 |
| 220 | 93 |
| 221 | 96 |
| 226 | 79 |
| 227 | 68 |
| 228 | 78 |
| 230 | 59 |
| 231 | 78 |
| 232 | 60 |
| 235 | 84 |
| 236 | 74 |
| 237 | 66 |
| 238 | 87 |
| 239 | 88 |
| 244 | 76 |
| 246 | 73 |
| 251 | 81 |
| 253 | 80 |
| 254 | 81 |
| 255 | 84 |
| 256 | 86 |
| 257 | 84 |
| 258 | 79 |
| 259 | 90 |
| 260 | 91 |
| 261 | 72 |
| 264 | 80 |
| 266 | 84 |
| 274 | 85 |
| 282 | 84 |
| 287 | 73 |
| 290 | 79 |
| 292 | 90 |
表46
| 实施例编号 | 活性(%) |
| 293 | 80 |
| 294 | 82 |
| 295 | 64 |
| 298 | 99 |
| 299 | 88 |
| 300 | 93 |
| 301 | 76 |
| 303 | 82 |
| 304 | 87 |
| 306 | 89 |
| 313 | 95 |
| 316 | 89 |
| 321 | 64 |
| 323 | 85 |
| 324 | 63 |
| 325 | 99 |
| 329 | 82 |
| 344 | 74 |
| 345 | 63 |
| 347 | 76 |
| 348 | 64 |
| 349 | 83 |
| 350 | 74 |
| 352 | 76 |
| 357 | 77 |
| 361 | 85 |
| 396 | 82 |
| 397 | 83 |
| 400 | 83 |
| 408 | 85 |
| 411 | 86 |
| 412 | 91 |
| 423 | 80 |
| 433 | 55 |
| 447 | 78 |
| 462 | 69 |
实验实施例2
(1)动物
雄性ICR小鼠由CLEA Japan,Inc(Japan)提供。到达动物饲养所以后，使动物最少适应1周。在控制温度和湿度的实验室中，将它们放置在12:12小时照明/黑暗循环条件下，并不限量地提供食物和水。
(2)给药
将试验化合物悬浮在0.5%甲基纤维素(在蒸馏水中)中，并口服给予(p.o.)。将去氧麻黄碱(Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)溶于盐水中，并皮下给予(s.c.)。对于小鼠，所有的药物剂量是每千克体重10毫升的体积。
(3)抑制去氧麻黄碱(methamphetamine,MAP)诱导的运动亢进(hyperlocomotion)
利用广泛使用的精神病的动物模型来测定精神兴奋剂(例如苯丙胺，可卡因，去氧麻黄碱，MK-801和苯环利定)在啮齿类中诱导的运动亢进的程度。检验四种化合物(A，B，C，D)的拮抗MAP诱导的运动亢进的能力。使雄性ICR小鼠习惯于实验用的带有红外传感器的运动舱(BrainScienceIdea Co.，Ltd.Japan)。习惯之后，用载体(溶媒)或化合物(10mg/kg，p.o.)处理动物，并在60分钟以后，给予MAP(2mg/kg，s.c.)。测定运动行为，计算每个处理组的累积计数(给予MAP之后120分钟)。所有的数据表示为：平均值加上标准平均误差(n=3-9)，并使用Student'st检验进行分析，显著性设置在**P<0.01和***P<0.001，或使用Welch'st检验进行分析，显著性设置在$P<0.05，$$P<0.01和$$$P<0.001。
化合物A是9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物，化合物B是9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物，化合物C是9-[4-(环己基氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物，化合物D是9-[4-(环己基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物。
图1的图形表示了化合物A、B、C和D对去氧麻黄碱(MAP)诱导的运动亢进的抑制。在MAP(2mg/kg，s.c.)处理之前60分钟给予化合物A、B、C和D，显著地抑制MAP诱导的运动亢进(0-120分钟)。
制剂实施例1
(1)实施例1的化合物： 50mg
(2)乳糖： 34mg
(3)玉米淀粉： 10.6mg
(4)玉米淀粉(糊剂)： 5mg
(5)硬脂酸镁： 0.4mg
(6)羧甲纤维素钙： 20mg
合计： 120mg
将上述(1)至(6)按照常规方法混合，并将用压片机压制该混合物，得到片剂。
[工业实用性]
本发明的化合物具有AMPA受体功能提高作用，并且用作抑郁症、精神分裂症、阿尔海默氏或注意力缺陷多动障碍(ADHD)等等的预防或治疗药物。
本申请基于专利申请2010-179577(在日本申请)，本文涵盖其全部内容。
[序列表文本]
SEQ ID NO∶1是GluR1翻转cDNA的正向引物。
SEQ ID NO∶2是GluR1翻转cDNA的反向引物。
SEQ ID NO∶3是stargazin cDNA cDNA的正向引物。
SEQ ID NO∶4是stargazin cDNA cDNA的反向引物。
Claims (23)
1.式(I)代表的化合物或其盐：
其中
环A是任选取代的5-7元杂环，
环B是任选取代的5-8元杂环，作为环构成原子，除了碳原子、一个氮原子之外，其还任选进一步具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，
环D是任选取代的非芳香烃环，任选取代的非芳香杂环，任选取代的芳香烃环或任选取代的芳香杂环，
W是任选取代的C1-3亚烷基，或任选取代的C2-3亚烯基，
L是键或具有主链的间隔基，该主链具有1-8个原子数目，和
n是0、1或2，
条件是，当
式(I)所代表的结构式的部分结构
是
或
下列化合物除外：
2,2,2-三氯-N-(7,7-二苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]噻二唑-3-亚基)乙酰胺，
{4-(乙酰基氨基)-8-[(3-{2-[4-(乙酰基氨基)-2,2-二氧代-7-(磺酸基甲基)-6H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]噻二嗪-8-基]乙烯基}-5,5-二甲基环己-2-烯-1-基)亚甲基]-2,2-二氧代-8H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]噻二嗪-7-基}甲磺酸，
3-叔丁基-5-[(7-叔丁基-2,2-二氧代-3,4-二氢-6H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]噻二嗪-8-基)二氮烯基]-1H-吡唑-4-腈，
2-[(4-{[(2-丁氧基-4-辛基苯基)磺酰基]氨基}-3-乙基-7-甲基-2,2-二氧代-6H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]噻二嗪-8-基)二氮烯基]苯甲酸乙酯，和
7-甲基-4,8-二苯基-6H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物。
2.按照权利要求1的化合物或其盐，其中环A和环B各自是任选取代的6元环，
作为环构成原子，除了碳原子、一个氮原子之外，环B还任选进一步具有1至3个氮原子，
L是键，-O-，-O-CH2-，-CH2-O-，-CO-NH-，-CO-N(C1-6烷基)-，-S-，-SO-，-SO2-，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基或C2-6亚炔基。
3.按照权利要求2的化合物或其盐，其中W是任选取代的-CH2-CH2-，和
n是2。
4.按照权利要求2的化合物或其盐，其中式(I)所代表的结构式的部分结构
是
环B任选被选自下列的取代基取代：
卤素原子；
羟基；
任选被卤素原子取代的C1-6烷基；
C1-6烷氧基；和
C1-6烷基-羰基。
5.按照权利要求2的化合物或其盐，其中L是键。
6.按照权利要求2的化合物或其盐，其中环D是任选取代的3-8元单环非芳香烃环，任选取代的6-14元芳香烃环，任选取代的6-14元非芳香烃环，任选取代的5-6元单环芳香杂环，任选取代的3-8元单环非芳香杂环，任选取代的8-14元稠合芳香杂环或任选取代的6-14元稠合非芳香杂环。
7.按照权利要求2的化合物或其盐，其中环D是
任选取代的C3-7环烷烃，
任选取代的C6-14芳烃，
任选取代的二氢萘，
任选取代的四氢萘，
任选取代的二氢茚，
任选取代的噻吩，
任选取代的氮杂环丁烷，
任选取代的哌啶，
任选取代的呋喃，
任选取代的吡啶，
任选取代的吡唑，
任选取代的1,2,4-二唑，
任选取代的二氢苯并二氧杂环己二烯，
任选取代的二氢苯并呋喃，
任选取代的苯并二氧杂环戊烯，
任选取代的苯并呋喃，
任选取代的吲哚，
任选取代的喹啉，
任选取代的苯并咪唑，
任选取代的苯并噻唑，
任选取代的吲唑，或
任选取代的二苯并噻吩。
8.按照权利要求2的化合物或其盐，其中环D是C3-7环烷烃，C6-14芳烃，二氢萘，四氢萘，二氢茚，噻吩，氮杂环丁烷，哌啶，呋喃，吡啶，吡唑，1,2,4-
二唑，二氢苯并二氧杂环己二烯，二氢苯并呋喃，苯并二氧杂环戊烯，苯并呋喃，吲哚，喹啉，苯并咪唑，苯并噻唑，吲唑或二苯并噻吩，它们任选被1-4个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子；
(2)氰基；
(3)羟基；
(4)氧代；
(5)任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷基：1)卤素原子，2)任选被选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代的苯基，和3)C1-6烷氧基羰基；
(6)任选被C1-6烷氧基羰基或苯基取代的C3-7环烷基；
(7)C1-6烷基-羰基；
(8)任选被C1-6烷氧基取代的苯基-羰基；
(9)被苯基取代的C2-6烯基；
(10)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：卤素原子，C1-6烷基，C3-7环烷基和C1-6烷氧基；
(11)任选被1至3个选自下列的取代基取代的吡唑：任选被卤素原子取代的C1-6烷基、和C3-7环烷基；
(12)吡咯烷；
(13)二氢苯并呋喃；
(14)吗啉；
(15)被卤素原子取代的氧杂环丁烷；
(16)被卤素原子或C1-6烷基取代的硫基；
(17)被卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基氧基；
(18)二-C1-6烷基氨基甲酰基；
(19)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷；
(20)任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：卤素原子，C3-7环烷基，任选被卤素原子取代的苯基，四氢呋喃和四氢吡喃；
(21)任选被C1-6烷基、氧代或C2-6亚烷基二氧基取代的C3-7环烷基氧基；
(22)任选被C1-6烷基取代的C3-7环烯基氧基；
(23)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯氧基：卤素原子，氰基，羟基，任选被卤素原子取代的C1-6烷基和任选被卤素原子取代的C1-6烷氧基；
(24)任选被卤素原子或C1-6烷基取代的吡啶基氧基，其中C1-6烷基任选被卤素原子取代；
(25)被C1-6烷基取代的甲硅烷基氧基；
(26)四氢呋喃基氧基；
(27)四氢吡喃基氧基；和
(28)二氢苯并呋喃基氧基。
9.按照权利要求2的化合物或其盐，其中环D是任选被1-3个选自下列的取代基取代的苯：
(1)卤素原子；
(2)氰基；
(3)羟基；
(4)任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷基：1)卤素原子，2)任选被选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代的苯基，和3)C1-6烷氧基羰基；
(5)任选被C1-6烷氧基羰基或苯基取代的C3-7环烷基；
(6)C1-6烷基-羰基；
(7)任选被C1-6烷氧基取代的苯基-羰基；
(8)被苯基取代的C2-6烯基；
(9)任选被卤素原子或C1-6烷基取代的苯基；
(10)任选被1至3个选自下列的取代基取代的吡唑：任选被卤素原子取代的C1-6烷基和C3-7环烷基；
(11)吡咯烷；
(12)二氢苯并呋喃；
(13)吗啉；
(14)被卤素原子取代的氧杂环丁烷；
(15)被卤素原子或C1-6烷基取代的硫基；
(16)被卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基氧基；
(17)二-C1-6烷基氨基甲酰基；
(18)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷；
(19)任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：卤素原子，C3-7环烷基，任选被卤素原子取代的苯基，四氢呋喃和四氢吡喃；
(20)任选被C1-6烷基、氧代或C2-6亚烷基二氧基取代的C3-7环烷基氧基；
(21)任选被C1-6烷基取代的C3-7环烯基氧基；
(22)任选被选自下列的取代基取代的苯氧基：卤素原子，氰基，羟基，任选被卤素原子取代的C1-6烷基和任选被卤素原子取代的C1-6烷氧基；
(23)任选被卤素原子或C1-6烷基取代的吡啶基氧基，其中C1-6烷基任选被卤素原子取代；
(24)被C1-6烷基取代的甲硅烷基氧基；
(25)四氢呋喃基氧基；
(26)四氢吡喃基氧基；和
(27)二氢苯并呋喃基氧基。
10.按照权利要求2的化合物或其盐，其中式(I)所代表的结构式的部分结构∶
是
环B任选被选自下列的取代基取代：
卤素原子；
羟基；
任选被卤素原子取代的C1-6烷基；
C1-6烷氧基；和
C1-6烷基-羰基，
环D是C3-7环烷烃，C6-14芳烃，二氢萘，四氢萘，二氢茚，噻吩，氮杂环丁烷，哌啶，呋喃，吡啶，吡唑，1,2,4-
二唑，二氢苯并二氧杂环己二烯，二氢苯并呋喃，苯并二氧杂环戊烯，苯并呋喃，吲哚，喹啉，苯并咪唑，苯并噻唑，吲唑或二苯并噻吩，每个任选被1-4个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子；
(2)氰基；
(3)羟基；
(4)氧代；
(5)任选取代的C1-6烷基；
(6)任选取代的C3-7环烷基；
(7)取代的羰基；
(8)取代的C2-6烯基；
(9)任选取代的C6-14芳基；
(10)任选取代的C7-16芳烷基；
(11)任选取代的吡唑
(12)吡咯烷；
(13)二氢苯并呋喃；
(14)吗啉；
(15)取代的氧杂环丁烷；
(16)取代的硫基；
(17)取代的C1-6烷基磺酰基氧基；
(18)二-C1-6烷基-氨基甲酰基；
(19)取代的二氧杂硼杂环戊烷；
(20)任选取代的C1-6烷氧基；
(21)C3-7环烷基氧基；
(22)任选取代的C3-7环烯基氧基；
(23)任选取代的C6-14芳氧基；
(24)任选取代的C7-16芳烷基氧基；
(25)任选取代的吡啶基氧基；
(26)取代的甲硅烷基氧基；
(27)四氢呋喃基氧基；
(28)四氢吡喃基氧基；和
(29)二氢苯并呋喃基氧基，和
L是键，-O-，-O-CH2-，-CH2-O-，-CO-NH-，-CO-N(C1-6烷基)-，-S-，-SO-，-SO2-，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基或C2-6亚炔基。
11.按照权利要求2的化合物或其盐，其中式(I)所代表的结构式的部分结构∶
是
环B任选被选自下列的取代基取代：
卤素原子；
羟基；
任选被卤素原子取代的C1-6烷基；
C1-6烷氧基；和
C1-6烷基-羰基，
环D是C3-7环烷烃，C6-14芳烃，二氢萘，四氢萘，二氢茚，噻吩，氮杂环丁烷，哌啶，呋喃，吡啶，吡唑，1,2,4-
二唑，二氢苯并二氧杂环己二烯，二氢苯并呋喃，苯并二氧杂环戊烯，苯并呋喃，吲哚，喹啉，苯并咪唑，苯并噻唑，吲唑或二苯并噻吩，它们任选被1-4个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子；
(2)氰基；
(3)羟基；
(4)氧代；
(5)任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷基：1)卤素原子，2)任选被选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代的苯基，和3)C1-6烷氧基羰基；
(6)任选被C1-6烷氧基羰基或苯基取代的C3-7环烷基；
(7)C1-6烷基-羰基；
(8)任选被C1-6烷氧基取代的苯基-羰基；
(9)被苯基取代的C2-6烯基；
(10)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：卤素原子，C1-6烷基，C3-7环烷基和C1-6烷氧基；
(11)任选被1至3个选自下列的取代基取代的吡唑：任选被卤素原子取代的C1-6烷基和C3-7环烷基；
(12)吡咯烷；
(13)二氢苯并呋喃；
(14)吗啉；
(15)被卤素原子取代的氧杂环丁烷；
(16)被卤素原子或C1-6烷基取代的硫基；
(17)被卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基氧基；
(18)二-C1-6烷基氨基甲酰基；
(19)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷；
(20)任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：卤素原子，C3-7环烷基，任选被卤素原子取代的苯基，四氢呋喃和四氢吡喃；
(21)任选被C1-6烷基、氧代或C2-6亚烷基二氧基取代的C3-7环烷基氧基；
(22)任选被C1-6烷基取代的C3-7环烯基氧基；
(23)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯氧基：卤素原子，氰基，羟基，任选被卤素原子取代的C1-6烷基和任选被卤素原子取代的C1-6烷氧基；
(24)任选被卤素原子或C1-6烷基取代的吡啶基氧基，其中C1-6烷基任选被卤素原子取代；
(25)被C1-6烷基取代的甲硅烷基氧基；
(26)四氢呋喃基氧基；
(27)四氢吡喃基氧基；和
(28)二氢苯并呋喃基氧基，
L是键，-O-，-O-CH2-，-CH2-O-，-CO-NH-，-CO-N(C1-6烷基)-，-S-，-SO-，-SO2-，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基或C2-6亚炔基。
12.按照权利要求2的化合物或其盐，其中式(I)所代表的结构式的部分结构∶
是
环B任选被选自卤素原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，
环D是C3-7环烷烃、苯、萘、吡啶或噻吩，它们任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子；
(2)羟基；
(3)任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷基：1)卤素原子，和2)任选被选自下列的取代基取代的苯基：卤素原子和C1-6烷基；
(4)C3-7环烷基；
(5)苯基-羰基；
(6)被苯基取代的C2-6烯基；
(7)任选被卤素原子或C1-6烷基取代的苯基；
(8)吡咯烷；
(9)二氢苯并呋喃；
(10)被卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基氧基；
(11)任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：卤素原子，C3-7环烷基，被卤素原子取代的苯基，四氢呋喃和四氢吡喃；
(12)任选被C1-6烷基取代的C3-7环烷基氧基；
(13)任选被C1-6烷基取代的C3-7环烯基氧基；
(14)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯氧基：卤素原子，氰基，羟基，任选被卤素原子取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；
(15)被卤素原子或C1-6烷基取代的吡啶基氧基，其中C1-6烷基被卤素原子取代；
(16)四氢呋喃基氧基；
(17)四氢吡喃基氧基；和
(18)二氢苯并呋喃基氧基，和
L是键，-O-，-O-CH2-，-CO-NH-，C1-6亚烷基或C2-6亚炔基。
13.按照权利要求2的化合物或其盐，其中式(I)所代表的结构式的部分结构∶
是
环B任选被C1-6烷基取代，
环D是任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯：
(1)卤素原子；
(2)羟基；
(3)任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷基：1)卤素原子，和2)任选被选自下列的取代基取代的苯基：卤素原子和C1-6烷基；
(4)任选被C1-6烷氧基羰基或苯基取代的C3-7环烷基；
(5)苯基-羰基；
(6)被苯基取代的C2-6烯基；
(7)任选被卤素原子或C1-6烷基取代的苯基；
(8)吡咯烷；
(9)二氢苯并呋喃；
(10)被卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基氧基；
(11)任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：卤素原子，C3-7环烷基，被卤素原子取代的苯基，四氢呋喃和四氢吡喃；
(12)任选被C1-6烷基取代的C3-7环烷基氧基；
(13)任选被C1-6烷基取代的C3-7环烯基氧基；
(14)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯氧基：卤素原子，氰基，羟基，任选被卤素原子取代的C1-6烷基，和C1-6烷氧基；
(15)被卤素原子或C1-6烷基取代的吡啶基氧基，其中C1-6烷基被卤素原子取代；
(16)四氢呋喃基氧基；
(17)四氢吡喃基氧基；和
(18)二氢苯并呋喃基氧基，和
L是键。
14.9-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物或其盐。
15.9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物或其盐。
16.9-[4-(环己基氧基)苯基]-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物或其盐。
17.9-[4-(环己基氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪2,2-二氧化物或其盐。
18.药物，其包含式(I')所代表的化合物或其盐：
其中
环A'是任选取代的5-7元杂环，
环B'是任选取代的5-8元杂环，作为环构成原子，除了碳原子、一个氮原子之外，其还任选进一步具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，
环D'是任选取代的非芳香烃环，任选取代的非芳香杂环，任选取代的芳香烃环或任选取代的芳香杂环，
W'是任选取代的C1-3亚烷基，或任选取代的C2-3烯基，
L'是键或具有主链的间隔基，该主链具有1-8个原子数目，和
n是0、1或2。
19.按照权利要求18的药物，其是AMPA受体增效剂。
20.按照权利要求18的药物，其是抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默病或注意力缺陷多动障碍的预防或治疗剂。
21.预防或治疗抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默病或注意力缺陷多动障碍的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的式(I')所代表的化合物或其盐。
22.式(I')所代表的化合物或其盐用于制备抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默病或注意力缺陷多动障碍的预防或治疗药物的用途。
23.式(I')所代表的化合物或其盐用于预防或治疗抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默病或注意力缺陷多动障碍的用途。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105669731A (zh) * | 2016-01-10 | 2016-06-15 | 沧州普瑞东方科技有限公司 | 一种4-(4-烷基环己氧基)苯硼酸的合成方法 |
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