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CN103189393A - 用于生产和使用羧甲基纤维素钠与棉子酚的共聚物的方法 - Google Patents

用于生产和使用羧甲基纤维素钠与棉子酚的共聚物的方法 Download PDF

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CN103189393A CN2011800488984A CN201180048898A CN103189393A CN 103189393 A CN103189393 A CN 103189393A CN 2011800488984 A CN2011800488984 A CN 2011800488984A CN 201180048898 A CN201180048898 A CN 201180048898A CN 103189393 A CN103189393 A CN 103189393A
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Abstract

本发明涉及有机化学、药理学和医药领域，涉及到用于生产具有式(I)的羧甲基纤维素钠与棉子酚的共聚物的方法，以及该共聚物在用于患有自闭症谱系障碍和认知障碍的患者的综合治疗中的用途。

Description

用于生产和使用羧甲基纤维素钠与棉子酚的共聚物的方法
本发明涉及有机化学、药理学和医药领域，涉及到用于生产羧甲基纤维素钠与棉子酚的共聚物的方法，该共聚物在患有自闭症谱系障碍和认知障碍的患者的综合治疗中的用途，以及包含该共聚物的在治疗患有自闭症谱系障碍和认知障碍的患者中使用的药物组合物，用于治疗患有自闭症谱系障碍和认知障碍的患者的组合物(combination)和用于治疗该类患者的方法。
背景技术
近几十年来，鉴于患有自闭症谱系障碍患者的治疗持续时间、重度无能和不适应，寻找用于治疗伴有严重认知障碍的自闭症谱系障碍的新药的目标在医学和社会方面变得更为重要(V.M.Bashina，Childhood Autism，莫斯科，“Meditsina”，1999)。
童年期自闭症特征为心理发育障碍、接触他人的自闭形式、语言和动作技能障碍、活动和定型行为，这些导致社会适应不良。目前尚不存在自闭症障碍病因的普遍接受的概念。原因是不同的——从内源基因性到外源器质性和心理性。童年期自闭症被认为具有神经生物学基础，且是一般性脑疾病的结果。
有用于治疗伴有严重认知障碍的自闭症谱系障碍的已知药物，这些药物首先包括神经阻滞剂。在用于治疗伴有严重认知障碍的自闭症障碍的神经阻滞剂中，有用的有氯丙嗪、哌氰嗪(neuleptil)、氟哌啶醇、阿利马嗪、三氟拉嗪、舒必利、氯氮平、氯普噻吨。此外，该类病症用抗抑郁剂(安那芬尼、azaphene、吡吲哚(pirazidole)、阿米替林等)、抗痉挛剂(酰胺咪嗪、曲莱、妥泰)治疗。(V.V.Kovalev，Psychiatry of childhood，莫为科，“Meditsin”，1979；V.M.Bashina，Childhood autism，莫为科，“Medicine”，1999)。
应注意的是，神经阻滞剂的使用伴有高风险的不期望的副作用，包括锥体外系疾病、神经阻滞剂恶性综合征等。经该类神经阻滞剂和其他精神疾病药物长期治疗导致明显的副作用，它们可引起心理、神经和躯体-植物性紊乱，其必然限制神经阻滞剂治疗起效所需的持续时间。
有时，益智药(nootropics)作为附加的药物用于治疗有重度认知障碍的自闭症。益智药被认为对学习、改善记忆和智力活动(即认知功能)有直接的激活作用。在有重度认知障碍的自闭症的治疗中最常使用的益智药是甘氨酸、脑复康(吡拉西坦)、脑复新(吡硫醇)、氨酪酸(Gammalon)、达纳康(L.M.Kuzenkova，O.I.Maslova，L.S.Namazova等，Nootropics incognitive neuroscience in childhood//Manual for physicians，M.，2008，p.54)。益智药的给药方案依个体调整。尽管益智药基本上以在患有重度智力发育不良的儿童中有良好耐受性为特征，但其施用可导致运动失控、烦躁不安、情感增盛和睡眠障碍加重。据描述，益智药具有其他副作用：吡拉西坦可引起消化不良疾病和加重的冠状动脉功能不全；氨酪酸可引起消化不良疾病、发热感和血压变化；吡硫醇可引起恶心和头痛以及儿童焦虑不安。于是，吡拉西坦在肾衰竭中忌用；吡硫醇在敏感性高痉挛中忌用(L.M.Kuzenkova，O.I.Maslova，L.S.Namazova等，Nootropics incognitive neuroscience in childhood//Manual for physicians，M.，2008，p.54；S.Yu.Shtrygol，T.V.Kortunova，D.V.Shtrygol，Side Effects ofNootropics，Provisor，2003，Issue11)。
此外，近年来，采用上述药物的综合治疗对有重度认知障碍的自闭症的治疗最为有效。但是这种情况下，有非常严重形式的自闭症的患者经常对神经阻滞剂表现耐受，其需要提高药物的日平均剂量。在这种情况下，不是总能观察到所期望的作用，并且副作用时常增加。
就此而论，寻找使精神疾病治疗具有增强的安全性和疗效的用于病因治疗的新附加药物是重要的临床和社会挑战。
发明内容
本发明者意外地发现，式(1)的已知的取代度为0.35至0.80的羧甲基纤维素与棉子酚的共聚物的钠盐可成功地用于治疗有自闭症谱系障碍和认知障碍的患者：
Figure BDA00003026921200031
其中
a∶b∶c＝1∶(3～6)∶(5～7)，
n＝40～50；
所述共聚物的分子量为120,000～130,000，且
具有下述实验式：
[(C38H39NaO15)a(C6H10O5)b(C8H11NaO7)c]n，
其中所述钠盐具有抗病毒活性并用于各种病毒感染的治疗。
该化合物及其生产方法描述于RU2270708中。根据已知方法，使羧甲基纤维素钠的水溶液在异丙醇的存在下与高碘酸或高碘酸钠的水溶液反应，接着用经盐酸酸化的异丙醇和水的混合物洗涤所得二醛羧甲基纤维素(dialdehyde carboxymethyl cellulose)，用棉子酚或棉子酚-乙酸处理，然后用氢氧化钠水溶液处理，并通过用溶剂沉淀来分离所期望的产物。
通过所述已知方法得到的产物混有盐酸和异丙醇。此外，涉及盐酸溶液的操作总是伴随某些困难。
因此，本发明的目的是开发无上述的缺点的改进方法，其用于生产式(1)的取代度为0.35至0.80的羧甲基纤维素与棉子酚的共聚物。
因此，本发明的一个方面是用于生产分子量为120,000至130,000的上述式(I)的取代度为0.35至0.80的羧甲基纤维素钠与棉子酚的共聚物的方法，其中所述方法包括在使二氧化碳通过反应溶液直至达到3.0至4.5的pH时，使取代度为0.35至0.80的羧甲基纤维素钠的水溶液与高碘酸或高碘酸钠的水溶液反应，接着分离二醛羧甲基纤维素，用棉子酚或棉子酚-乙酸处理所得产物，然后用碱性水溶液处理，并通过用有机溶剂沉淀来分离所期望的产物。
为了分离二醛羧甲基纤维素，在达到3.0至4.5的pH后，将反应混合物在避光处在5～8℃孵育15至18小时；所得的二醛羧甲基纤维素用丙酮沉淀，并用有机溶剂优选用70％丙酮水溶液和80％乙醇水溶液洗涤。在18至20℃的温度下用棉子酚或棉子酚-乙酸进一步处理，接着用碱性溶液中和反应混合物，并通过用有机溶剂优选用丙酮沉淀来分离所期望的产物。
所提出的方法排除涉及异丙醇和盐酸溶液的过程，并提供高收率的所期望的产物。
本发明的另一方面是上述式(I)的取代度为0.35至0.80的羧甲基纤维素钠与棉子酚的共聚物在患有自闭症谱系障碍和认知障碍的患者的综合治疗中的用途。特别地，所述共聚物用于与用于治疗认知障碍的药物结合，所述药物选自一种或更多种神经阻滞剂、抗抑郁剂、抗痉挛剂或其组合。最优选的是使用根据本发明方法生产的所述聚合物。
本发明的另一方面是用于治疗患有自闭症谱系障碍和认知障碍的患者的药物组合物，其包含治疗有效量的上述式(I)的取代度为0.35至0.80的羧甲基纤维素钠与棉子酚的共聚物作为活性剂、以及可药用添加剂。
所提出的药物组合物可根据其使用方法制备成各种制剂。口服药物组合物可以片剂、胶囊剂或混悬剂的形式使用。此外，栓剂可用于直肠施用。药物组合物中活性剂的量可根据在药物领域众所周知的各种因素在宽范围内改变。作为可药用添加剂，通常用于上述制剂的物质可被使用。例如，淀粉如土豆淀粉、硬脂酸钙或硬脂酸镁、乳糖和其他可药用添加剂可被用作片剂中的赋形剂。
目前，降低药物制剂中过敏性物质的量的问题更具重要性。就此而言，将包含直接压片的乳糖、聚维酮、吡咯烷酮和交聚维酮的ludipress用作可药用添加剂，这允许药物制剂中乳糖的完全替换和该类过敏性物质(如淀粉)的量的降低、以及硬脂酸钙或硬脂酸镁的量的降低，因而提高片剂的强度。
就此而言，在一个优选实施方案中所提出的药物组合物可具有下述组分比例，以wt.％计：
上述式(I)的活性剂-10.0～16.0
淀粉-10.0～20.0
硬脂酸钙或硬脂酸镁-0.6～0.8
ludipress-加至100。
本发明的上述药物组合物通常与用于治疗认知障碍的药物组合使用，所述用于治疗认知障碍的药物选自一种或更多种神经阻滞剂、抗抑郁剂、抗痉挛剂或其组合。
因此，本发明的另一方面是用于治疗患有自闭症谱系障碍和认知障碍的患者的组合物，其包含治疗有效量的上述式(I)的取代度为0.35至0.80的羧甲基纤维素钠与棉子酚的共聚物或包含其的药物组合物；和治疗有效量的用于治疗认知障碍的药物，所述用于治疗认知障碍的药物选自一种或更多种神经阻滞剂、抗抑郁剂、抗痉挛剂或其组合。
因此，本发明的另一方面是治疗患有自闭症谱系障碍和认知障碍的患者的方法，其包括向患者施用治疗有效量的上述式(I)的取代度为0.35至0.80的羧甲基纤维素钠与棉子酚的共聚物，该共聚物与治疗有效量的用于治疗认知障碍的药物相组合，所述用于治疗认知障碍的药物选自一种或更多种神经阻滞剂、抗抑郁剂、抗痉挛剂或其组合。
所述方法可用于治疗6岁儿童的自闭症和认知障碍。治疗方案根据患者的疾病严重性、病症和年龄由专科医师选择。特别地，治疗可根据下列方案进行：施用药物5天，每天3次，接着间断5天。该十天循环重复两次。治疗的总持续时间是30天。活性剂的剂量是36mg/天。然后，疗程应被重复。
用于治疗认知障碍的药物选自神经阻滞剂、抗抑郁剂和抗痉挛剂。氯丙嗪、哌氰嗪、氟哌啶醇、阿利马嗪、三氟拉嗪、舒必利、氯氮平和氯普噻吨用作常用的神经阻滞剂。药物例如安那芬尼、azaphene、吡吲哚和阿米替林可用作抗抑郁剂。酰胺咪嗪、曲莱和妥泰常用作抗痉挛剂。
生产式(I)的取代度为0.35至0.80的羧甲基纤维素钠与棉子酚的共聚物的实例和包含所述共聚物的药物组合物和治疗方法的实例提供如下。
生产实施例1至8
步骤：在装备有机械搅拌器的反应器中由100g取代度为0.35的羧甲基纤维素钠(Na-CMC)制备3％的水溶液。将1600mL量的高碘酸或高碘酸钠的1％水溶液添加至所得的Na-CMC溶液。充分混合后，使气态的二氧化碳通过溶液直至溶液的pH值达到3.0至4.5。然后，将反应混合物在5至8℃的温度下孵育15～18小时。沉淀反应产物，用70％丙酮和80％乙醇水溶液洗涤多余的氧化剂和其降解的产物。将占羧甲基纤维素钠初始质量的15％的量的棉子酚(或棉子酚-乙酸)添加至洗涤过的产物(其为二醛羧甲基纤维素)，并在18～20℃下搅拌5分钟。将反应混合物用氢氧化钠的6％水溶液中和至pH值为9.0。将所期望的产物通过用丙酮沉淀而分离，接着用同样的溶剂洗涤以彻底移除多余的棉子酚或其加合物，并在空气中干燥。所期望的产物的收率为88％。
生产要求保护的化合物的实施例1～8的具体数据示于表1中。
表1
生产要求保护的化合物的实施例
Figure BDA00003026921200061
制剂实施例1.片剂
片剂通过常规方法生产，特别地，通过混合组分并在压片机上压制生产。片剂的计量组合物的实施例示于表2中。
表2
片剂的计量组合物的实施例
(＊)-式(I)的取代度为0.35至0.80的羧甲基纤维素钠与棉子酚的共聚物
溶解度测试证明，当在混合器上以100rpm在500mL水中溶解片剂45分钟时，100％的活性剂转移至溶液中。
患有自闭症谱系障碍和重度认知障碍的6岁儿童的治疗
研究了式(I)的取代度为0.35至0.80的羧甲基纤维素钠聚合物和棉子酚在患有自闭症谱系障碍和重度认知障碍的6岁儿童的综合治疗中使用的疗效和安全性。儿童在以神经阻滞剂(例如哌氰嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、阿利马嗪、三氟拉嗪、舒必利、氯氮平、氯普噻吨)的基础治疗的背景下施用药物，其包含式(I)的取代度为0.35至0.80的羧甲基纤维素钠与棉子酚的共聚物(片剂包含12mg活性剂，其组合物示于表2中)。在一些条件下使用抗抑郁剂(例如，安那芬尼)和抗痉挛剂(酰胺咪嗪、曲莱或妥泰)。神经阻滞剂、抗抑郁剂和抗痉挛剂以最佳治疗剂量使用。在基础疗法之上，施用包含式(I)的取代度为0.35至0.80的羧甲基纤维素钠与棉子酚的共聚物的该群患者(尤其是患有非常严重的自闭症的患者)表现出降低的对神经阻滞剂治疗的耐药性。在施用包含式(I)的取代度为0.35至0.80的羧甲基纤维素钠与棉子酚的共聚物的药物之前，这些患者在增加神经阻滞剂的剂量中未表现出积极的治疗作用，且在一些条件下，所进行的治疗的并发症被放大至失去整洁能力(大便失禁、遗尿)。当治疗补充了包含式(I)的取代度为0.35至0.80的羧甲基纤维素钠与棉子酚的共聚物的药物时，大便失禁和遗尿的表现停止，紧张性障碍下降，认知功能提高并出现语言。在轻度至中度自闭症患者中，限制重复性行为消失。
当施用包含式(I)的取代度为0.35至0.80的羧甲基纤维素钠与棉子酚的共聚物的药物时，患者的精神状态得到改善。作为患有自闭症谱系障碍和重度认知障碍的儿童的综合治疗的组分，式(I)的取代度为0.35至0.80的羧甲基纤维素钠的聚合物和棉子酚的使用允许消除身体对精神药物的耐药性，因此对于基础疗法以降低的药物单剂量和日剂量获得治疗作用，患者的认知功能得到显著改善。对于患者，包含式(I)的取代度为0.35至0.80的羧甲基纤维素钠与棉子酚的共聚物的药物的使用不具有副作用。药物耐受性好；毒性和过敏性反应无报道。
因此，本发明通过提供高产率的所期望的产物之安全工作方法，允许式(I)的取代度为0.35至0.80的羧甲基纤维素钠与棉子酚的共聚物的生产，并允许所述产物在患有自闭症谱系障碍和认知障碍的患者的综合治疗中的有效的用途。

Claims (11)

1.一种生产羧甲基纤维素钠与棉子酚的共聚物的方法，所述羧甲基纤维素钠的取代度为0.35至0.80，所述共聚物具有式(1)：
Figure FDA00003026921100011
其中
a∶b∶c＝1∶(3～6)∶(5～7)，
n＝40至50；
所述共聚物的分子量为120,000至130,000，
所述方法包括使取代度为0.35至0.80的羧甲基纤维素钠的水溶液与高碘酸或高碘酸钠的水溶液反应，接着分离二醛羧甲基纤维素，用棉子酚或棉子酚-乙酸处理所得产物，然后用碱性水溶液处理所得产物，并通过用有机溶剂沉淀来分离所期望的产物，其特征在于，在使二氧化碳通过反应溶液直至达到3.0至4.5的pH时，使所述取代度为0.35至0.80的羧甲基纤维素钠的水溶液与所述高碘酸或高碘酸钠的水溶液反应。
2.羧甲基纤维素钠与棉子酚的共聚物在患有自闭症和认知障碍的患者的综合治疗中的用途，所述羧甲基纤维素钠的取代度为0.35至0.80，所述共聚物具有式(1)：
Figure FDA00003026921100021
其中
a∶b∶c＝1∶(3～6)∶(5～7)，
n＝40至50；
所述共聚物的分子量为120,000至130,000。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述羧甲基纤维素钠和棉子酚的共聚物是通过根据权利要求1所述的方法生产的，所述羧甲基纤维素钠的取代度为0.35至0.80，所述共聚物具有式(1)。
4.根据权利要求2或3所述的用途，其中将所述羧甲基纤维素钠和棉子酚的共聚物与用于治疗认知障碍的药物组合使用，所述羧甲基纤维素钠的取代度为0.35至0.80，所述共聚物具有式(1)，所述用于治疗认知障碍的药物选自一种至更多种神经阻滞剂、抗抑郁剂、抗痉挛剂或其组合。
5.一种用于患有自闭症和认知障碍的患者的综合治疗的药物组合物，其包含治疗有效量之羧甲基纤维素钠与棉子酚的共聚物作为活性剂，所述羧甲基纤维素钠的取代度为0.35至0.80，所述共聚物具有式(1)，
Figure FDA00003026921100022
其中
a∶b∶c＝1∶(3～6)∶(5～7)，
n＝40至50；
所述共聚物的分子量为120,000至130,000；
和可药用添加剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其包含以下组分，以重量％计：
式(I)的所述活性剂-10.0至16.0，
淀粉-10.0至20.0，
硬脂酸钙或硬脂酸镁-0.6至0.8，
ludipress-加至100。
7.根据权利要求5或6所述的药物组合物，其用于与用于治疗认知障碍的药物组合使用，所述用于治疗认知障碍的药物选自一种或更多种神经阻滞剂、抗抑郁剂、抗痉挛剂或其组合。
8.一种用于治疗患有自闭症和认知障碍的患者的组合物，其包含治疗有效量之羧甲基纤维素钠与棉子酚的共聚物，所述羧甲基纤维素钠的取代度为0.35至0.80，所述共聚物具有式(1)，
Figure FDA00003026921100031
其中
a∶b∶c＝1∶(3～6)∶(5～7)，
n＝40至50；
所述共聚物的分子量为120,000至130,000，
或根据权利要求5或6所述的药物组合物；和
治疗有效量之用于治疗认知障碍的药物，所述用于治疗认知障碍的药物选自一种或更多种神经阻滞剂、抗抑郁剂、抗痉挛剂或其组合。
9.一种用于治疗患有自闭症和认知障碍的患者的方法，其包括将治疗有效量之羧甲基纤维素钠与棉子酚的共聚物，所述羧甲基纤维素钠的取代度为0.35至0.80，所述共聚物具有式(1)，
其中
a∶b∶c＝1∶(3～6)∶(5～7)，
n＝40至50；
所述共聚物的分子量为120,000至130,000，
或根据权利要求5或6所述的药物组合物
与治疗有效量之用于治疗认知障碍的药物组合向患者施用，所述用于治疗认知障碍的药物选自一种或更多种神经阻滞剂、抗抑郁剂、抗痉挛剂或其组合。
10.羧甲基纤维素钠与棉子酚的共聚物用于生产根据权利要求5或6所述的药物组合物的用途，所述羧甲基纤维素钠的取代度为0.35至0.80，所述共聚物具有式(1)，
Figure FDA00003026921100051
其中
a∶b∶c＝1∶(3～6)∶(5～7)，
n＝40至50；
所述共聚物的分子量为120,000至130,000。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述羧甲基纤维素钠和棉子酚的共聚物是通过权利要求1所述的方法生产的，所述羧甲基纤维素钠的取代度为0.35至0.80，所述共聚物具有式(1)。
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