CN103189388A - 肽衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供下述通式(I)表示的肽衍生物。式(I)中，多肽ExP表示完全或部分具有exendin-4的氨基酸序列的多肽，-L-Z基是与多肽ExP的氨基酸的侧链或N末端的α-氨基键合的下述式(II)表示的基团。
Description
技术领域
本发明涉及肽衍生物及其用途。
背景技术
目前，根据2007年度的统计，日本2型糖尿病推测超过880万人，与2002年度相比进一步持续增加。作为该对策，进行了以葡萄糖耐量试验为基准的糖尿病发病前的介入，但是没有得到充分的成果。作为其原因，葡萄糖耐量试验中在功能异常变得明确的边界型的阶段，胰岛的损伤已经高度进行，作为介入开始时期可能晚了。
近年来，国内外报道了在2型糖尿病中发病时胰岛量已经减少，并且，认为发病后的胰岛β细胞的进一步减少是2型糖尿病的治疗抗性之一。因此，若能够检测胰岛量和/或胰岛β细胞量，则有可能实现2型糖尿病及1型糖尿病的病因解明、超早期的诊断和发病的预防。因此，正在进行能够测定胰岛量和/或胰岛β细胞量的成像用分子探针的研究开发。
在成像用分子探针的设计中，以对β细胞特异的功能性蛋白为中心，讨论了胰岛细胞中的各种靶分子。其中，作为靶分子，讨论了分布于胰岛β细胞、且为7次膜贯通型的G蛋白共轭型受体的GLP-1R(胰高血糖素样肽1受体)。
作为以GLP-1R为靶分子的成像用分子探针，讨论了标记化分子结合于C末端的GLP-1的肽衍生物、Exendin-3的肽衍生物和Exendin-4的肽衍生物(例如，专利文献1、非专利文献1和2)。并且，除此之外，提出了exendin(9-39)的衍生物(例如，专利文献2、非专利文献2和3)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2008-511557号公报
专利文献2：WO2010/032509
非专利文献
非专利文献1：M.Gotthardt et al.A new technique for in vivo imaging of specificGLP-1binding sites:First results in small rodents,Regulatory Peptides137(2006)162-267
非专利文献2：M.Beche et al.Are radiolabeled GLP-1receptor antagonists useful forscintigraphy？2009SNM Annual Meeting,abstract,Oral Presentations No.327
非专利文献3：H.Kimura et al.Development of in vivo imaging agents targetingglucagons-like peptide-1receptor(GLP-1R)in pancreatic islets.2009SNM AnnualMeeting,abstract,Oral Presentations No.326
发明内容
发明要解决的问题
本发明提供对胰岛β细胞的成像有用的肽衍生物。
用于解决问题的方案
本发明涉及下述通式(I)表示的肽衍生物。
式(I)中，
ExP表示完全或部分具有exendin-4的氨基酸序列的下述式(1)的氨基酸序列表示的多肽，exendin-4的氨基酸序列为：
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS(序列号1)
的氨基酸序列的下述式(1)的氨基酸序列表示的多肽，
Ex4(x-y)-Kn (1)
式(1)中，Ex4(x-y)表示序列号1的氨基酸序列的x位至y位的氨基酸序列，x为1～9的整数，y为30～39的整数，K表示赖氨酸，n为0或1，
多肽ExP的N末端的α-氨基为非修饰，或被不具有电荷的修饰基所修饰，或键合有-L-Z基，
多肽ExP的C末端的羧基被酰胺化，
-L-Z基表示与上述式(1)的氨基酸序列表示的多肽的氨基酸的侧链或N末端的α-氨基键合的下述式(II)表示的基团，
式(II)中，
式(1)中的n为1的情况下，l为0、1或2，m为1～30的整数，式(1)中的n为0的情况下，l为0～8的整数，m为0～30的整数，
Z表示包含放射性核素或其同位素的标记基团。
作为其它方式，本发明涉及形成上述本发明的肽衍生物的标记前体的下述通式(IV)表示的肽衍生物(以下也简称为“标记前体”)。
式(IV)中，
ExP-P表示完全或部分具有exendin-4的氨基酸序列的下述式(1)的氨基酸序列表示的多肽，exendin-4的氨基酸序列为：
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS(序列号1)
的氨基酸序列的下述式(1)的氨基酸序列表示的多肽，
Ex4(x-y)-Kn (1)
式(1)中，Ex4(x-y)表示序列号1的氨基酸序列的x位至y位的氨基酸序列，x为1～9的整数，y为30～39的整数，K表示赖氨酸，n为0或1，
多肽ExP-P的N末端的α-氨基键合有保护基或-L-Y基，或被不具有电荷的修饰基所修饰，或为非修饰，
多肽ExP-P的C末端的羧基被酰胺化，
-L-Y基表示与上述式(1)的氨基酸序列表示的多肽的氨基酸的侧链或N末端的α-氨基键合的下述式(V)表示的基团，
式(V)中，
式(1)中的n为1的情况下，l为0、1或2，m为1～30的整数，式(1)中的n为0的情况下，l为0～8的整数，m为0～30的整数，Y表示氢原子或放射性标记导入基团。
发明效果
根据本发明，能够提供对胰岛β细胞的成像、优选为对胰岛β细胞的GLP-1R的成像有用的肽衍生物。
附图说明
图1是示出实施例1的肽衍生物的体内分布的经时变化的一例的曲线图。
图2是示出参考例1的肽衍生物的体内分布的经时变化的一例的曲线图。
图3是示出使用实施例1的肽衍生物的二维成像分析的结果的一例的图像。
图4是示出使用实施例2的肽衍生物的SPECT摄像的结果的一例的图像。
图5是示出实施例3的肽衍生物的体内分布的经时变化的一例的曲线图。
图6是示出参考例2的肽衍生物的体内分布的经时变化的一例的曲线图。
图7是示出使用实施例3的肽衍生物的二维成像分析的结果的一例的图像。
图8是示出使用实施例4的肽衍生物的SPECT摄像的结果的一例的图像。
图9是示出实施例5的体内分布的经时变化的一例的曲线图。
图10是示出实施例5的二维成像分析的结果的一例的图像。
图11是示出实施例6的SPECT摄像的结果的一例的图像。
图12是示出实施例7的体内分布的经时变化的一例的曲线图。
图13是示出实施例7的二维成像分析的结果的一例的图像。
图14是示出实施例8的SPECT摄像的结果的一例的图像。
图15是示出实施例9的体内分布的经时变化的一例的曲线图。
图16是示出实施例9的二维成像分析的结果的一例的图像。
图17是示出实施例10的体内分布的经时变化的一例的曲线图。
图18是示出实施例11中的每1g脏器的放射能集聚率的一例的曲线图。
具体实施方式
关于胰岛的直径，例如在人的情况下为50～500μm左右。为了使这样的胰岛在生物体内非侵入地图像化或定量化，认为需要例如能够特异地集聚到胰岛并与周围组织产生对比的分子探针。因此，正在进行上述那样的各种分子探针的研究和开发，从进行更鲜明的图像化或更正确的定量化的观点来看，需要一种新型的分子探针，其能够特异地集聚到胰脏，并且能够相对于胰脏的周边的脏器得到所期望的对比(S/N比)。
本发明基于下述见解：若为通式(I)表示的肽衍生物，对胰岛β细胞的特异性、优选为对胰岛β细胞的GLP-1R的特异性和/或血液清除提高，可以得到所期望的S/N比，例如，能够提供对利用正电子发射断层成像法(PET)和单光子发射计算机断层成像法(SPECT)的成像有用的分子探针。
另外，本发明基于下述见解：通过使用通式(IV)表示的肽衍生物作为标记前体，能够容易地制造上述通式(I)表示的肽衍生物，进而能够提高标记时的收率并且缩短标记所需要的时间。
即，本发明涉及：
〔1〕下述通式(I)表示的肽衍生物;
式(I)中，ExP表示完全或部分具有exendin-4的氨基酸序列的下述式(1)的氨基酸序列表示的多肽，exendin-4的氨基酸序列为：
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS(序列号1)
Ex4(x-y)-Kn (1)
式(1)中，Ex4(x-y)表示序列号1的氨基酸序列的x位至y位的氨基酸序列，x为1～9的整数，y为30～39的整数，K表示赖氨酸，n为0或1，多肽ExP的N末端的α-氨基为非修饰，或被不具有电荷的修饰基所修饰，或键合有-L-Z基，多肽ExP的C末端的羧基被酰胺化，-L-Z基表示与上述式(1)的氨基酸序列表示的多肽的氨基酸的侧链或N末端的α-氨基键合的下述式(II)表示的基团，
式(II)中，
式(1)中的n为1的情况下，l为0、1或2，m为1～30的整数，式(1)中的n为0的情况下，l为0～8的整数，m为0～30的整数，Z表示包含放射性核素或其同位素的标记基团。
〔2〕〔1〕所述的肽衍生物，其中，Ex4(x-y)-Kn为下述式(2)～(5)中的任意一种氨基酸序列。
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (2)(序列号2)
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK (3)(序列号3)
DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (4)(序列号4)
DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK (5)(序列号5)
〔3〕〔1〕或〔2〕所述的肽衍生物，其中，-L-Z基与相当于序列号1的氨基酸序列的12位的赖氨酸的侧链的氨基或式(1)的K的侧链的氨基键合。
〔4〕〔1〕～〔3〕中任一项所述的肽衍生物，其中，Z为下述式(III)表示的基团，
式(III)中，Ar表示芳香族烃基或芳香族杂环基，R1表示包含放射性核素或其同位素的取代基，R2表示氢原子或者与R1不同的1个或2个以上的取代基，R3表示原子键、具有1～6个碳原子的亚烷基或具有1～6个碳原子的氧化烯基。
〔5〕〔1〕～〔4〕中任一项所述的肽衍生物，其中，Z为包含放射性核素的标记基团。
〔6〕一种组合物，其包含〔1〕～〔5〕中任一项所述的肽衍生物。
〔7〕一种成像用试剂，其包含〔5〕所述的肽衍生物。
〔8〕下述通式(IV)表示的肽衍生物，
式(IV)中，ExP-P表示完全或部分具有exendin-4的氨基酸序列的下述式(1)的氨基酸序列表示的多肽，exendin-4的氨基酸序列为：
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS(序列号1)
Ex4(x-y)-Kn (1)
式(1)中，Ex4(x-y)表示序列号1的氨基酸序列的x位至y位的氨基酸序列，x为1～9的整数，y为30～39的整数，K表示赖氨酸，n为0或1，多肽ExP-P的N末端的α-氨基键合有保护基或-L-Y基，或被不具有电荷的修饰基所修饰，或为非修饰，多肽ExP-P的C末端的羧基被酰胺化，-L-Y基表示与上述式(1)的氨基酸序列表示的多肽的氨基酸的侧链或N末端的α-氨基键合的下述式(V)表示的基团，
式(V)中，
式(1)中的n为1的情况下，l为0、1或2，m为1～30的整数，式(1)中的n为0的情况下，l为0～8的整数，m为0～30的整数，Y表示氢原子或放射性标记导入基团。
〔9〕〔8〕所述的肽衍生物，其中，Ex4(x-y)-Kn为下述式(2)～(5)中的任意一种氨基酸序列。
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (2)(序列号2)
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK (3)(序列号3)
DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (4)(序列号4)
DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK (5)(序列号5)
〔10〕一种试剂盒，其为用于制造〔5〕所述的肽衍生物的试剂盒，其中，该试剂盒包含〔1〕～〔4〕中任一项所述的肽衍生物、和/或〔8〕或〔9〕所述的肽衍生物，所述〔1〕～〔4〕中任一项所述的肽衍生物中，Z为包含放射性核素的非放射性同位素的标记基团。
〔11〕一种成像方法，其为用于将胰岛β细胞成像的方法，其中，该成像方法包括以下步骤：从预先给予了〔5〕所述的肽衍生物的被测物中检测出上述肽衍生物的放射性核素的信号。
〔12〕〔11〕所述的成像方法，其中，该成像方法包括以下步骤：对上述检测出的信号进行重构处理，转换成图像而显示。
〔13〕一种胰岛量的测定方法，其包括以下步骤：从给予了〔5〕所述的肽衍生物的被测物中检测出上述肽衍生物的信号；和根据所检测出的肽衍生物的信号计算出胰岛量。
〔14〕〔13〕所述的胰岛量的测定方法，其中，该测定方法包括提示所计算出的胰岛量的步骤。
根据本发明能够起到例如以下效果：能够提供特异性集聚于胰岛β细胞、血液清除优异、对成像有用的分子探针。另外，根据本发明能够起到例如以下效果：由于能够检测胰岛β细胞量，因而能够解明2型糖尿病和1型糖尿病等疾病的病因，能够超早期地诊断和/或预防发病。
另外，根据本发明能够起到例如以下效果：由于进行放射性标记时的标记收率高，能够缩短标记所需要的时间，因此能够以低制造成本高效地提供对成像有用的分子探针。
[肽衍生物]
本发明的肽衍生物由下述通式(I)表示。
本发明的肽衍生物例如对胰岛β细胞的特异性优异，优选为对胰岛β细胞的GLP-1R的特异性优异。另外，本发明的肽衍生物的血液清除优异。因此，本发明的肽衍生物能够用于胰岛β细胞的成像、优选为胰岛β细胞的定量和/或胰岛β细胞的GLP-1R的成像。
通式(I)中，ExP表示完全或部分具有exendin-4的氨基酸序列(序列号1)的下述式(1)的氨基酸序列表示的多肽。
Ex4(x-y)-Kn (1)
Ex4(x-y)为序列号1的氨基酸序列的x位至y位的氨基酸序列。x和y均表示序列号1的氨基酸序列中从N末端侧数的氨基酸残基的数，x为1～9的整数，y为30～39的整数。对x与y的组合没有特别限制，可以适宜选择，x优选为1或9，y优选为39。作为Ex4(x-y)，例如优选为Ex4(1-39)或Ex4(9-39)。x为9、y为39的情况下，Ex4(x-y)的氨基酸序列与作为GLP-1R的拮抗剂的exendin(9-39)的氨基酸序列一致。
Kn中，K表示能够与Ex4(x-y)的C末端结合的赖氨酸残基，n为0或1。即，n为1(K1)的情况下，表示Ex4(x-y)的C末端结合有赖氨酸，n为0(K0)的情况下，表示Ex4(x-y)的C末端未结合赖氨酸。在C末端结合的赖氨酸可以为L体(L-赖氨酸)和D体(D-赖氨酸)中的任意一种，从在生物体内抑制从C末端侧起的肽分解、抑制来自分解产物的信号检测的观点来看，优选为D体。
-L-Z基为与多肽ExP(具有上述式(1)的氨基酸序列的多肽)的氨基酸的侧链或N末端的α-氨基键合、优选为与多肽ExP的赖氨酸的侧链的氨基或N末端的α-氨基键合的基团，表示下述式(II)表示的基团。具体地说，-L-基由下述式(II’)表示。
式(II)中，l表示亚甲基的个数，m表示氧化乙烯基的个数。式(1)中的n为1的情况下，l为0、1或2，优选为0或1。在同样的情况下，m为1～30的整数，从抑制肽衍生物在肝脏、肾脏、肺和肠中集聚，并且提高胰肝比和胰肾比的观点来看，m优选为3～30的整数，更优选为4以上、6以上、8以上、10以上或12以上的整数。m的上限优选为28以下、26以下、24以下、22以下、20以下、18以下、16以下、14以下、或12以下的整数。另外，从提高在胰脏集聚的观点来看，m例如为1～14的整数、优选为2～12的整数、更优选为2～8的整数。另外，式(1)中的n为0的情况下，l为0～8的整数、优选为0～5的整数、更优选为0～3的整数、进一步优选为0或1。在同样的情况下，m为0～30的整数，从抑制肽衍生物在肝脏、肾脏、肺和肠中集聚，并且提高胰肝比和胰肾比的观点来看，m优选为4～30的整数、更优选为6以上、8以上、10以上的整数。m的上限优选为28以下、26以下、24以下、22以下、20以下、18以下、16以下、14以下的整数。另外，从提高在胰脏集聚的观点来看，m例如为0～14的整数、优选为0～12的整数、更优选为2～8的整数。
Z表示包含放射性核素或其同位素的标记基团。本说明书中“包含放射性核素或其同位素的标记基团”包括放射性核素及其同位素。其同位素包括放射性核素的放射性同位素和非放射性同位素。作为包含放射性核素或其同位素的标记基团，只要如上述式(II)所示那样为能够与氨基键合的基团，则没有特别限制，可以使用公知的各种标记基团。
作为放射性核素，例如，可以举出11C、13N、15O、18F、64Cu、67Ga、68Ga、75Br、76Br、77Br、82Rb、99mTc、111In、123I、124I、125I、131I、186Re。从进行PET的观点来看，放射性核素优选为11C、13N、15O、18F、62Cu、64Cu、68Ga、75Br、76Br、82Rb、124I等正电子放射性核素。从进行SPECT的观点来看，放射性核素优选为67Ga、99mTc、77Br、111In、123I、125I等γ射线放射性核素，更优选为77Br、99mTc、111In、123I或125I。作为放射性核素，在这些之中，更优选为18F、75Br、76Br、77Br、123I、124I等放射性卤素核素，特别优选为18F、123I、124I。放射性核素的非放射性同位素为上述的放射性核素的非放射性同位素，例如，可以举出13C、14N、16O、17F、63Cu、70Ga、80Br、99mTc、115In和127I等。
从肽衍生物与胰岛β细胞的亲和性、优选为肽衍生物与胰岛β细胞的GLP-1R的亲和性的观点来看，包含放射性核素或其同位素的标记基团例如优选为下述式(III)表示的基团。
Ar表示芳香族烃基或芳香族杂环基。芳香族烃基优选为碳原子数6～18的芳香族烃基，例如，可以举出苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、2,4-二甲苯基、对枯烯基、均三甲苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、9-菲基、1-苊基、2-薁基、1-芘基、2-三亚苯基、邻联苯基、间联苯基、对联苯基、三联苯基等。芳香族杂环基优选具有1个或2个氮原子、氧原子或硫原子，并且优选为5～10元的杂环基，例如，可以举出三唑基、3-噁二唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-噁唑基、3-异噁唑基、2-噻唑基、3-异噻唑基、2-咪唑基、3-吡唑基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、2-喹噁啉基、2-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、N-吲哚基、N-咔唑基等。这些之中，优选Ar优选为苯基、三唑基、吡啶基，更优选为苯基。
R1表示包含放射性核素或其同位素的取代基，例如，可以举出放射性核素、被放射性核素取代的C1-C3烷基、被放射性核素取代的C1-C3烷氧基、放射性核素的同位素、被放射性核素的同位素取代的C1-C3烷基、被放射性核素的同位素取代的C1-C3烷氧基等。
本说明书中“C1-C3烷基”是指具有1～3个碳原子的烷基，可以举出甲基、乙基、丙基等。本说明书中“被放射性核素或其同位素取代的C1-C3烷基”是指具有1～3个碳原子、且氢原子被上述放射性核素或其同位素取代的烷基。本说明书中“C1-C3烷氧基”是指具有1～3个碳原子的烷氧基，可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基等。本说明书中“被放射性核素或其同位素取代的C1-C3烷氧基”是指具有1～3个碳原子、且氢原子被上述放射性核素或其同位素取代的烷氧基。
R1优选为包含放射性卤素核素的取代基，例如，更优选为包含18F、75/76/77Br或123/124/125/131I的取代基。从进行PET的观点来看，R1优选为包含放出正电子的放射性卤素核素的取代基，例如，优选为包含18F、75Br、76Br或124I的取代基。从进行SPECT的观点来看，R1优选为包含放出γ射线的放射性卤素核素的取代基，例如，优选为包含77Br、123I或125I的取代基。R1可以为邻位、间位和对位中的任意一种，在R1为123/124/125/131I或其同位素的情况下，优选为间位，在R1为18F或其同位素的情况下，优选为对位。需要说明的是，本说明书中，“75/76/77Br”是指75Br、76Br或77Br，“123/124/125/131I”是指123I、124I、125I或131I。
R2表示氢原子或与R1不同的1个或2个以上的取代基。R2可以为氢原子，也可以为取代基，但优选为氢原子。即，上述式(I)中，Ar优选不被R1以外的取代基取代。R2为2个以上的取代基的情况下，它们可以相同，也可以不同。作为取代基，例如，可以举出羟基、吸电子基团、供电子基团、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基等。作为吸电子基团，可以举出氰基、硝基、卤素原子、羰基、磺酰基、乙酰基、苯基等。作为卤素原子，可以举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。本说明书中“C1-C6烷基”是指具有1～6个碳原子的烷基，例如，可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基。本说明书中“C2-C6烯基”是指具有2～6个碳原子的烯基，例如，可以举出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基。本说明书中“C2-C6炔基”是指具有2～6个碳原子的炔基，例如，可以举出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基。这些之中，取代基优选为羟基和吸电子基团。
R3优选表示原子键、具有1～6个碳原子的亚烷基或具有1～6个碳原子的氧化烯基。作为具有1～6个碳原子的亚烷基，例如，可以举出亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等直链状或支链状的亚烷基。作为具有1～6个碳原子的氧化烯基，例如，可以举出氧化甲撑基、氧化乙烯基、氧化丙烯基、氧化丁烯基、氧化戊烯基等。作为R3，从肽衍生物与胰岛的亲和性、优选为肽衍生物与胰岛β细胞的亲和性、更优选为肽衍生物与胰岛β细胞的GLP-1R的亲和性的观点来看，优选为原子键、亚甲基、亚乙基，更优选为原子键。
从肽衍生物与胰岛β细胞的亲和性、优选为肽衍生物与胰岛β细胞的GLP-1R的亲和性的观点来看，式(III)表示的基团优选为式(IIIa)表示的基团，更优选为式(IIIb)或(IIIc)表示的基团。需要说明的是，式(IIIa)中，R1与上述含义相同。另外，从通用性的观点来看，式(III)表示的基团优选为式(IIId)表示的基团。
从用金属放射性同位素(放射性金属核素)标记的观点来看，包含放射性核素或其同位素的标记基团可以含有放射性金属核素和能够与该放射性金属核素螯合的螯合部位。作为能够形成螯合部位的化合物，例如，可以举出二乙三胺五乙酸(DTPA)、6-肼吡啶-3-甲酸(HYNIC)、四氮杂环十二烷四乙酸(DOTA)、dithisosemicarbazone(DTS)、二胺二硫醇(DADT)、巯基乙酰三甘氨酸(MAG3)、单胺单酰胺二硫醇(MAMA)、二酰胺二硫醇(DADS)、丙二胺二肟(PnAO)等。
从提高与胰岛β细胞的结合性和/或生物体内的稳定性的观点来看，多肽ExP的C末端的羧基被氨基酰胺化。另外，多肽ExP中，位于C末端的氨基酸可以为L体(L-氨基酸)和D体(D-氨基酸)中的任意一种，从在生物体内抑制从C末端侧起的肽分解的观点来看，优选为D体。
在多肽ExP为Ex4(x-y)-K1表示的多肽、且-L-Z基与C末端的K(赖氨酸)键合的情况下，从在生物体内抑制从C末端侧起的肽分解，抑制来自分解产物的信号检测的观点来看，-L-Z基键合的赖氨酸优选为D-赖氨酸。该情况下，与跟-L-Z基键合的C末端的赖氨酸相邻的氨基酸、即(y-(x-1))位的氨基酸可以为L体和D体中的任意一种，从在生物体内抑制从C末端侧起的肽分解，抑制来自分解产物的信号检测的观点来看，更优选为D体。例如y为39的情况下，(40-x)位的丝氨酸可以为L-丝氨酸和D-丝氨酸中的任意一种，从与上述同样的观点来看，优选为D-丝氨酸。
多肽ExP的N末端的α-氨基可以为非修饰，从消除N末端的α-氨基的正电荷，抑制肽衍生物在肾脏集聚的观点来看，也可以被不具有电荷的修饰基所修饰。或者，N末端的α-氨基也可以键合有-L-Z基。
作为不具有电荷的修饰基，例如，可以举出9-芴甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、2,2,2-三氯乙氧羰基(Troc)、烯丙氧羰基(Alloc)、4-甲氧基三苯甲基(Mmt)、氨基、碳原子数为3～20的烷基、9-芴乙酰基、1-芴羧酸基、9-芴羧酸基、9-芴酮-1-羧酸基、苄氧基羰基、呫吨基(Xan)、三苯甲基(Trt)、4-甲基三苯甲基(Mtt)、4-甲氧基2,3,6-三甲基-苯磺酰基(Mtr)、均三甲苯-2-磺酰基(Mts)、4,4-二甲氧基苯并联甲苯基(Mbh)、对甲苯磺酰基(Tos)、2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基(Pmc)、4-甲基苄基(MeBzl)、4-甲氧基苄基(MeOBzl)、苄氧基(BzlO)、苄基(Bzl)、苯甲酰基(Bz)、3-硝基-2-吡啶硫酰基(Npys)、1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基(Dde)、2,6-二氯苄基(2,6-DiCl-Bzl)、2-氯苄氧基羰基(2-Cl-Z)、2-溴苄氧基羰基(2-Br-Z)、苄氧基甲基(Bom)、环己氧基(cHxO)、叔丁氧基甲基(Bum)、叔丁氧基(tBuO)、叔丁基(tBu)、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基(TFA)邻溴苄氧基羰基、叔丁基二甲基甲硅烷基、2-氯苄基(Cl-z)、环己基、环戊基、异丙基、特戊酰基、四氢吡喃-2-基、三甲基甲硅烷基等。其中，修饰基优选为乙酰基、苄基、苄氧基甲基、邻溴苄氧基羰基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基、2-氯苄基、2,6-二氯苄基、环己基、环戊基、异丙基、特戊酰基、四氢吡喃-2-基、对甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基和三苯甲基，更优选为乙酰基。
作为Ex4(x-y)-Kn，例如，优选为Ex4(1-39)、Ex4(1-39)-K、Ex4(9-39)、或Ex4(9-39)-K，具体地说优选为下述式(2)～(5)中的任意一个氨基酸序列。
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (2)(序列号2)
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK (3)(序列号3)
DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (4)(序列号4)
DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK (5)(序列号5)
Ex4(x-y)-Kn为式(2)的氨基酸序列的情况下，-L-Z基优选例如与式(2)的氨基酸序列的N末端的α-氨基或12位的赖氨酸(以下，也称为“Lys12”)的侧链的氨基键合，更优选与Lys12的侧链的氨基键合。Ex4(x-y)-Kn为式(3)的氨基酸序列的情况下，-L-Z基优选与式(3)的氨基酸序列的40位的赖氨酸(以下，也称为“Lys40”)的侧链的氨基键合，从在生物体内抑制从C末端侧起的肽分解，抑制来自分解产物的信号检测的观点来看，Lys40优选为D-赖氨酸。该情况下，出于与上述同样的观点，39位的丝氨酸优选为D-丝氨酸。
Ex4(x-y)-Kn为式(4)的氨基酸序列的情况下，-L-Z基优选例如与式(4)的氨基酸序列的N末端的α-氨基或4位的赖氨酸(以下，也称为“Lys4”)的侧链的氨基键合，更优选与Lys4的侧链的氨基键合。Ex4(x-y)-Kn为式(5)的氨基酸序列的情况下，-L-Z基优选与式(5)的氨基酸序列的32位的赖氨酸(以下，也称为“Lys32”)的侧链的氨基键合，从在生物体内抑制从C末端侧起的肽分解，抑制来自分解产物的信号检测的观点来看，Lys32优选为D-赖氨酸。该情况下，出于与上述同样的观点，31位的丝氨酸优选为D-丝氨酸。
本发明的肽衍生物例如能够用于胰岛成像，优选能够用于胰岛β细胞的成像，更优选能够用于胰岛β细胞的GLP-1R的成像用分子探针。另外，本发明的肽衍生物例如能够在用于糖尿病的预防、治疗或诊断的成像中使用。另外，本发明的肽衍生物例如能够用作包含本发明的肽衍生物作为有效成分并用于上述各种成像的组合物、成像用试剂、造影剂、图像诊断剂等。作为能够取得这些组合物、图像诊断剂等的形态，例如，可以举出溶液、粉末等，若考虑放射性核素的半衰期和放射性衰变等，优选为溶液，更优选为注射液。
[标记前体]
作为其它方式，本发明涉及下述通式(IV)表示的肽衍生物。本方式的肽衍生物例如可以以上述的本发明的肽衍生物的标记前体的方式使用。
ExP-P表示完全或部分具有exendin-4的氨基酸序列(序列号1)的下述式(1)的氨基酸序列表示的多肽。
Ex4(x-y)-Kn (1)
Ex4(x-y)-Kn与上述的本发明的肽衍生物相同，其中，优选为Ex4(1-39)、Ex4(1-39)-K、Ex4(9-39)或Ex4(9-39)-K，具体地说优选为上述式(2)～(5)中的任意一种氨基酸序列。另外，多肽ExP-P的C末端的羧基被酰胺化。
-L-Y基为与上述式(1)的氨基酸序列表示的多肽ExP-P的氨基酸的侧链或N末端的α-氨基键合、优选为与多肽ExP-P的赖氨酸的侧链的氨基或N末端的α-氨基键合的基团，表示下述式(V)表示的基团。-L-基、l和m与上述的本发明的肽衍生物相同。
Y表示氢原子或放射性标记导入基团，从能够容易地制造本发明的肽衍生物、优选能够在短时间内进行标记、进而能够起到标记收率优异的效果的观点来看，优选表示氢原子。
本说明书中“放射性标记导入基团”是指能够导入放射性核素或包含放射性核素的放射性标记基团的基团。本说明书中“能够导入放射性核素或包含放射性核素的放射性标记基团”包括以下事项：放射性标记导入基团或具有放射性标记导入基团的特定的官能团能够被放射性核素取代；能够结合或螯合放射性核素；以及能够与包含放射性核素的放射性标记基团键合。
从用放射性金属核素标记的观点来看，放射性标记导入基团可以含有能够螯合放射性金属核素的螯合部位。形成螯合部位的螯合化合物如上所述。
从标记后得到的肽衍生物与胰岛β细胞的亲和性、优选为肽衍生物与胰岛β细胞的GLP-1R的亲和性的观点来看，放射性标记导入基团例如可以举出下述式(VI)表示的基团等。
式(VI)中，Ar、R2和R3与式(III)相同。R4表示具有甲磺酸(OMs)基、甲苯磺酸(OTs)基、三氟甲烷磺酸(OTf)基、[80Br]溴原子、[127I]碘原子、氯原子、硝基、三甲基氨基、锡原子、烷基锡基或烷基硅基的取代基，优选为OMs基、OTs基、OTf基、[80Br]溴原子、[127I]碘原子、锡原子、烷基锡基或烷基硅基，更优选为[80Br]溴原子、[127I]碘原子、锡原子。作为烷基锡基，可以举出取代有锡原子的C1-C6烷基，优选为三丁基锡基(Sn(C4H9)3)。作为烷基硅基，可以举出取代有硅原子的C1-C6烷基，优选为三丁基硅基。R4可以为邻位、间位和对位中的任意一种。从制作氟标记体的标记前体的观点来看，优选为对位。从制作碘标记体的标记前体的观点来看，可以为邻位、间位和对位中的任意一种。
从肽衍生物与胰岛β细胞的亲和性、优选为肽衍生物与胰岛β细胞的GLP-1R的亲和性的观点来看，式(VI)表示的基团优选为下述式(VIa)表示的基团，更优选为式(VIa)中R4表示[80Br]溴原子、[127I]碘原子或锡原子的基团。需要说明的是，式(VIa)中，R4如上所述。
多肽ExP-P的N末端的α-氨基键合有保护基或-L-Y基，或被不具有电荷的修饰基修饰，或为非修饰。从能够进一步进行选择性的标记的观点来看，N末端的α-氨基优选被保护基保护，或被不具有电荷的修饰基修饰。不具有电荷的修饰基如上所述。
Ex4(x-y)-Kn为式(2)的氨基酸序列的情况下，-L-Y基优选与例如多肽ExP-P的N末端的α-氨基或Lys12的侧链的氨基键合，更优选与Lys12的侧链的氨基键合。Ex4(x-y)-Kn为式(3)的氨基酸序列的情况下，-L-Y基优选与Lys40的侧链的氨基键合，从得到在生物体内抑制从C末端侧起的肽分解、抑制来自分解产物的信号检测的肽衍生物的观点来看，Lys40优选为D-赖氨酸。该情况下，从与上述同样的观点来看，39位的丝氨酸优选为D-丝氨酸。
Ex4(x-y)-Kn为式(4)的氨基酸序列的情况下，-L-Y基优选与例如多肽ExP-P的N末端的α-氨基或Lys4的侧链的氨基键合，更优选与Lys4的侧链的氨基键合。Ex4(x-y)-Kn为式(5)的氨基酸序列的情况下，-L-Y基优选与Lys32的侧链的氨基键合，从得到在生物体内抑制从C末端侧起的肽分解、抑制来自分解产物的信号检测的肽衍生物的观点来看，Lys32优选为D-赖氨酸。该情况下，从与上述同样的观点来看，31位的丝氨酸优选为D-丝氨酸。
多肽ExP-P中，未键合-L-Y基的氨基酸的侧链可以通过键合保护基而被保护，也可以不被保护。从能够进一步进行选择性的标记的观点来看，未键合-L-Y基的氨基酸的侧链的官能团优选通过键合保护基而被保护，更优选未键合-L-Y基的赖氨酸的侧链的氨基被保护。从进一步简化标记处理后的操作以缩短制造时间的观点来看，未键合-L-Y基的氨基酸的侧链优选为不被保护的自由的状态。保护基在标记的期间保护标记前体的未键合-L-Y基的氨基酸的侧链的官能团，优选保护未键合-L-Y基的氨基，可以使用能够发挥这样的功能的公知的保护基。作为保护基，没有特别限制，例如，可以举出Fmoc、Boc、Cbz、Troc、Alloc、Mmt、氨基、碳原子数为3至20的烷基、9-芴乙酰基、1-芴羧酸基、9-芴羧酸基、9-芴酮-1-羧酸基、苄氧基羰基、Xan、Trt、Mtt、Mtr、Mts、Mbh、Tos、Pmc、MeBzl、MeOBzl、BzlO、Bzl、Bz、Npys、Dde、2,6-DiCl-Bzl、2-Cl-Z、2-Br-Z、Bom、cHxO、Bum、tBuO、tBu、Ac和TFA等，从操作的观点来看，优选为Fmoc和Boc。
Ex4(x-y)-Kn为式(2)的氨基酸序列的情况下，-L-Y基优选与Lys12的侧链的氨基或N末端的α-氨基键合，从能够进一步进行选择性的标记的观点来看，更优选-L-Y基与Lys12的侧链的氨基或N末端的α-氨基键合，并且保护基与未键合-L-Y基的赖氨酸的侧链的氨基键合。从得到对胰岛β细胞的特异性优异的多肽衍生物的观点来看，更优选-L-Y基与Lys12的侧链的氨基键合，并且保护基与27位的赖氨酸(Lys27)的侧链的氨基键合，进一步优选-L-Y基与Lys12的侧链的氨基键合，并且保护基与Lys27的侧链的氨基和N末端的α-氨基键合。
Ex4(x-y)-Kn为式(3)的氨基酸序列的情况下，-L-Y基优选与Lys40的侧链的氨基键合，从能够进一步进行选择性的标记的观点来看，更优选-L-Y基与Lys40的侧链的氨基键合，并且保护基与Lys12和Lys27的侧链的氨基键合，进一步优选-L-Y基与Lys40的侧链的氨基键合，并且保护基与N末端的α-氨基以及Lys12和Lys27的侧链的氨基键合。
Ex4(x-y)-Kn为式(4)的氨基酸序列的情况下，-L-Y基优选与Lys4的侧链的氨基或N末端的α-氨基键合，从能够进一步进行选择性的标记的观点来看，更优选-L-Y基与Lys4的侧链的氨基或N末端的α-氨基键合，并且保护基与未键合-L-Y基的赖氨酸的侧链的氨基键合。从得到对胰岛β细胞的特异性优异的多肽衍生物的观点来看，更优选-L-Y基与Lys4的侧链的氨基键合，并且保护基与19位的赖氨酸(Lys19)的侧链的氨基键合，进一步优选-L-Y基与Lys4的侧链的氨基键合，并且保护基与Lys19的侧链的氨基和N末端的α-氨基键合。
Ex4(x-y)-Kn为式(5)的氨基酸序列的情况下，-L-Y基优选与Lys32的侧链的氨基键合，从能够进一步进行选择性的标记的观点来看，更优选-L-Y基与Lys32的侧链的氨基键合，并且保护基与Lys4和Lys19的侧链的氨基键合，进一步优选-L-Y基与Lys32的侧链的氨基键合，并且保护基与N末端的α-氨基以及Lys4和Lys19的侧链的氨基键合。
作为标记前体的形态，例如，可以举出溶液、粉末等，从操作的观点来看，优选为粉末，更优选为冷冻干燥的粉末(冷冻干燥制剂)。
标记前体例如可以使用N末端的α-氨基被保护基保护的氨基酸(以下，将N末端的α-氨基被保护基保护的氨基酸称为“保护氨基酸”)和侧链键合有-L-Y基的保护氨基酸来合成，从合成能够进一步进行选择性的标记的标记前体的观点来看，优选使用侧链键合有-L-Y基的保护氨基酸和侧链的官能团被保护基保护的保护氨基酸来合成。在标记前体的合成中，优选包括以下步骤：合成式(1)的氨基酸序列表示的多肽、除去所合成的多肽中未键合-L-Y基的氨基酸的侧链的官能团且为能够标记的官能团的保护基、将脱保护后的氨基酸的官能团用与脱保护前的保护基不同的保护基再次保护、以及对进行了再次保护的氨基酸的官能团以外的官能团的保护基进行脱保护。在Y为氢原子的情况下，-L-Y基的末端的氨基优选被保护。
[肽衍生物的制造方法]
作为其它方式，本发明涉及一种肽衍生物的制造方法，其包括对本发明的标记前体进行标记的步骤。
本发明的肽衍生物的制造方法中，从能够容易地制造本发明的肽衍生物、优选能够以短时间进行标记、进而能够起到标记收率优异的效果的观点来看，在式(IV)表示的标记前体中，Y优选为氢原子，具体地说优选为下述式(VII)表示的肽衍生物。根据本方式的制造方法，由于使用式(VII)表示的肽衍生物作为标记前体，例如，能够以短时间进行标记，进而能够起到标记收率优异的效果。此外，根据本方式的制造方法，例如，能够优选地起到可以抑制标记时的副产物的生成的效果。式(VII)中，多肽ExP-P、l和m如上所述。
标记前体的标记例如可以使用具有上述式(III)表示的基团的标记化合物进行。作为具有式(III)表示的基团的标记化合物，例如，式(III)表示的基团优选为通过酯键与琥珀酰亚胺键合的琥珀酰亚胺酯化合物，更优选为下述式(VIII)表示的琥珀酰亚胺酯化合物。在式(VIII)表示的琥珀酰亚胺酯化合物中，从提高与制造的肽衍生物中的胰岛β细胞的亲和性、优选为与胰岛β细胞的GLP-1R的亲和性的观点来看，优选Ar为苯基、R2为氢原子、R3为原子键，更优选Ar为苯基、R1为[18F]氟原子或[123/124/125/131I]碘原子、R2为氢原子、R3为原子键。作为具有式(III)表示的基团的标记化合物，优选为下述式(VIIIa)表示的化合物，更优选为下述式(VIIIb)表示的化合物([18F]N-琥珀酰亚胺基4-氟苯甲酸酯)和下述式(VIIIc)表示的化合物([123/124/125/131I]N-琥珀酰亚胺基3-碘苯甲酸酯)。另外，作为具有式(III)表示的基团的标记化合物，从通用性的观点来看，优选为下述式(VIIId)表示的化合物。
本发明的肽衍生物的制造方法还可以包括将与标记后的肽衍生物键合的保护基除去而将肽衍生物脱保护的步骤。脱保护可以利用与保护基的种类对应的公知的方法进行。
从制造经放射性标记的纯度高的肽衍生物的观点来看，本发明的肽衍生物的制造方法还可以包括将标记后的肽衍生物纯化的工序。纯化例如可以使用用于纯化肽或蛋白质的公知的分离操作进行。作为分离操作，例如，可以举出离子交换色谱法、疏水性色谱法、反相色谱法、高效液相色谱法(HPLC)等，可以根据需要将它们组合进行。
本发明的肽衍生物的制造方法可以包括以下工序：合成用于标记的具有式(III)表示的基团的标记化合物的工序、和/或合成标记前体的工序。该情况下，可以利用一个自动合成装置进行标记化合物的合成与标记前体的标记，另外，也可以利用一个自动合成装置进行标记前体的合成、标记化合物的合成与标记前体的标记。
作为本发明的肽衍生物的制造方法的其它方式，本发明涉及下述肽衍生物的制造方法，其包括将式(IV)中Y为放射性标记导入基团的标记前体标记的步骤。本方式的肽的制造方法中，作为标记前体，例如，可以举出Y为螯合部位或上述式(VI)表示的基团的标记前体。作为Y为式(VI)表示的基团的标记前体，例如，可以举出下述式(IX)表示的标记前体。式(IX)中，多肽ExP-P、l、m和R4如上所述。
作为本方式的标记中使用的标记化合物，例如，可以举出[18F]F2、[18F]KF、[123/124/125/131I]NaI、[123/124/125/131I]NH4I等包含放射性卤素核素的化合物、包含放射性金属核素的化合物等。作为用于标记的反应，没有特别限制，例如，可以使用亲电取代反应、亲核取代反应等进行。本方式中，与上述同样地，例如，还可以进一步包括上述的脱保护工序和/或纯化工序等。
[成像用试剂]
作为其它方式，本发明涉及包含通式(I)表示的肽衍生物的成像用试剂。
本发明的成像用试剂包含通式(I)表示的肽衍生物作为有效成分，从利用PET及SPECT进行成像的观点来看，优选包含通式(I)中Z为包含放射性核素的标记基团的肽衍生物作为有效成分。
对成像用试剂的形态没有特别限制，例如，可以举出溶液和粉末等。通式(I)中Z为包含放射性核素的标记基团的情况下，从放射性核素的半衰期和放射性衰变的观点来看，优选为溶液，更优选为注射液。通式(I)中Z为包含放射性核素的非放射性同位素的标记基团的情况下，可以为溶液和粉末中的任意一种，从操作和保存稳定性的观点来看，优选为粉末，更优选为冷冻干燥的粉末(冷冻干燥制剂)。
本发明的成像用试剂可以包含载体等药品添加物。本说明书中药品添加物是指日本药典、美国药典和/或欧洲药典等中作为药品添加物受到批准的化合物。作为载体，例如可以使用水性溶剂和非水性溶剂。作为水性溶剂，例如，可以举出磷酸钾缓冲液、生理盐水、林格氏溶液和蒸馏水等。作为非水性溶剂，例如，可以举出聚乙二醇、植物性油脂、乙醇、甘油、二甲基亚砜和丙二醇等。
[试剂盒]
作为其它方式，本发明涉及包含通式(I)表示的肽衍生物和/或通式(IV)的标记前体的试剂盒。作为试剂盒的方式，例如，可以举出用于制造本发明的肽衍生物的试剂盒、用于进行胰岛β细胞的成像的试剂盒、用于进行胰岛β细胞的GLP-1R的成像的试剂盒、用于进行胰岛量的测定的试剂盒和用于糖尿病的预防或治疗或诊断的试剂盒等。在这些各方式中，本发明的试剂盒优选包括与各个形态对应的操作说明书。操作说明书可以与试剂盒包装在一起，也可以在网上提供。
对通式(I)表示的肽衍生物的形态没有特别限制，例如，可以举出溶液和粉末等。通式(I)中Z为包含放射性核素的标记基团的情况下，从放射性核素的半衰期和放射性衰变的观点来看，优选为注射液。通式(I)中Z为包含放射性核素的非放射性同位素的标记基团的情况下，可以为溶液和粉末中的任意一种，从操作和保存稳定性的观点来看，优选为粉末，更优选为冷冻干燥的粉末(冷冻干燥制剂)。
对通式(IV)的标记前体的形态没有特别限制，例如，可以举出溶液和粉末等，从操作的观点来看，优选为粉末，更优选为冷冻干燥的粉末(冷冻干燥制剂)。
包含标记前体的试剂盒例如可以包含用于标记前体的标记的标记化合物、作为标记化合物的起始原料的化合物、用于放射性标记的其它试剂等。标记化合物如上所述，其中优选为式(VIIIa)表示的化合物，更优选为式(VIIIb)表示的化合物和式(VIIIc)表示的化合物。作为起始原料，例如，可以举出式(VIIIb)表示的标记化合物的起始原料、式(VIIIc)表示的标记化合物的起始原料。
作为式(VIIIb)表示的标记化合物的起始原料，例如，可以举出4-(三甲基三氟甲烷磺酸铵)苯甲酸的酯衍生物。作为4-(三甲基三氟甲烷磺酸铵)苯甲酸的酯衍生物，例如，可以举出甲酯、乙酯、叔丁酯和五甲基酯等。作为式(VIIIb)表示的标记化合物的其它起始原料，例如，可以举出4-(三甲基三氟甲烷磺酸铵)苯甲酸乙酯、4-(甲苯磺酰氧基)苯甲酸乙酯、4-(甲基磺酰氧基)苯甲酸乙酯等。作为上述式(VIIIc)表示的标记化合物的起始原料，例如，可以举出2,5-二氧代吡咯烷-1-基3-(三丁基锡)苯甲酸酯、2,5-二氧代吡咯烷-1-基3-溴苯甲酸酯、2,5-二氧代吡咯烷-1-基3-氯苯甲酸酯和2,5-二氧代吡咯烷-1-基3-碘苯甲酸酯等。作为用于放射性标记的其它试剂，例如，可以举出包含用于标记化合物的合成的放射性核素的试剂等。
本发明的试剂盒还可以进一步包含用于装入通式(I)表示的肽衍生物和/或通式(IV)的标记前体的容器。作为容器，例如，可以举出注射器及小瓶等。
本发明的试剂盒还可以含有例如缓冲液、渗透压调节剂等用于制备分子探针的成分、及注射器等用于肽衍生物的给药的器具等。
包含标记前体的试剂盒可以含有例如用于合成标记化合物的自动合成装置。自动合成装置除了能够进行标记化合物的合成以外，也能够进行例如使用所合成的标记化合物的标记前体的标记、标记后的肽衍生物的脱保护和标记前体的合成等。
[成像方法]
作为其它方式，本发明涉及胰岛β细胞的成像方法，所述方法使用通式(I)表示的肽衍生物将胰岛β细胞成像。根据本发明的成像方法，由于使用了本发明的肽衍生物，因而能够进行胰岛β细胞的成像、优选为胰岛β细胞的GLP-1R的成像。作为被测物，例如，可以举出人和/或人以外的哺乳类。肽衍生物优选通式(I)中Z为包含放射性核素的标记基团的肽衍生物。
关于本发明的成像方法，作为第1方式，包括从预先给予了通式(I)表示的肽衍生物的被测物中检测出肽衍生物的放射性核素的信号的步骤。信号的检测例如优选在给予肽衍生物后经过足以进行信号的检测的时间后进行。
本发明的成像方法例如还可以包括：对所检测出的信号进行重构处理、转换成图像而显示的步骤；和/或将所检测出的信号数值化而提示集聚量的步骤。显示包括例如在显示器显示和印刷等。提示包括例如保存所计算出的集聚量和输出到外部。
信号的检测可以根据所使用的肽衍生物的放射性核素的种类适宜决定，例如，可以使用PET和SPECT等进行。SPECT例如包括利用伽玛照相机对从给予了本发明的肽衍生物的被测物放出的γ射线进行测定的步骤。利用伽玛照相机测定例如包括以一定时间单位测定从肽衍生物的放射性核素放出的辐射线(γ射线)的步骤，优选包括以一定时间单位测定放出辐射线的方向和辐射线数量的步骤。本发明的成像方法还可以包括以下步骤：以截面图像的方式表示通过辐射线的测定得到的所测定的肽衍生物的分布；和对所得到的截面图像进行重构。
PET例如包括利用PET用检测器对由给予了肽衍生物的被测物通过正电子与电子的对消而生成的γ射线同时计数的步骤，此外，还可以包括基于所测量的结果来描绘放出正电子的放射性核素的位置的三维分布的步骤。
还可以在利用SPECT或PET进行测定的同时，进行X射线CT和/或MRI的测定。由此，例如，能够得到将由SPECT或PET得到的图像(功能图像)与由CT或MRI得到的图像(形态图像)融合的融合图像。
作为第2方式，本发明的成像方法包括将通式(I)表示的肽衍生物给药至被测物的步骤和从所给药的被测物中检测出肽衍生物的放射性核素的信号的步骤。信号的检测和重构处理等可以与第1方式同样进行。
肽衍生物向被测物的给药可以是局部的，也可以是全身的。给药路径可以根据被测物的状态等适宜决定，例如，可以举出向静脉、动脉、皮内、腹腔内注射或输液等。对肽衍生物的给药量(用量)没有特别限制，只要给予足以成像、足以得到所期望的对比度的量即可，例如，可以为1μg以下。肽衍生物优选与载体等药品添加物一起给药。作为药品添加物，如上所述。从给药至测定的时间例如可以根据分子探针与胰岛β细胞的结合时间、分子探针的种类和分子探针的分解时间等适宜决定。
第2方式的成像方法可以包括以下步骤：基于使用了本发明的肽衍生物的成像的结果，判断胰岛或胰岛β细胞的状态。判断胰岛或胰岛β细胞的状态例如包括通过分析胰岛β细胞成像的图像来判断胰岛或胰岛β细胞的有无、判断胰岛量的增减等步骤。
[胰岛量的测定方法]
作为其它方式，本发明涉及使用通式(I)表示的肽衍生物来测定胰岛量的方法。本发明的胰岛量的测定方法优选包括：从给予了通式(I)表示的肽衍生物的被测物中检测出肽衍生物的信号；和根据所检测出的肽衍生物的信号计算出胰岛量。肽衍生物优选通式(I)中Z为包含放射性核素的标记基团的肽衍生物。
胰岛量的计算例如可以通过对所检测出的信号的量、将信号重构所得到的成像图像进行分析等来进行。另外，本领域技术人员能够使用例如标准曲线及适当的程序容易地由成像的结果进行成像的对象物的定量。作为成像的对象物，例如为胰岛，优选为胰岛β细胞，更优选为胰岛β细胞的GLP-1R。从检查和诊断的用途的观点来看，本发明的胰岛量的测定方法优选为胰岛β细胞量的测定方法。
本发明的胰岛量的测定方法还可以包括提示所计算出的胰岛量的步骤。提示所计算出的胰岛量例如包括将所计算出的胰岛量保存或输出到外部。输出到外部例如包括在显示器显示和印刷等。
[糖尿病的预防、治疗、诊断方法]
作为其它方式，本发明涉及糖尿病的预防或治疗或诊断方法。如上所述，在糖尿病的发病过程中，胰岛量(尤其是胰岛β细胞量)先于糖耐量异常而减少，在检测和自知到功能异常的阶段后，糖尿病已经到了难以治疗的阶段。但是，根据使用了本发明的肽衍生物的成像方法和/或胰岛量的测定方法，能够在早期发现胰岛量和/或胰岛β细胞量的减少，进而，能够构筑新的糖尿病的预防、治疗和诊断法。作为糖尿病的预防、治疗和诊断的对象(被测物)，可以举出人和/或人以外的哺乳类。
本发明的糖尿病的诊断方法包括以下步骤：使用本发明的肽衍生物进行胰岛β细胞的成像；和基于所得到的胰岛的图像和/或胰岛量来判断胰岛的状态，此外，还可以包括基于判断结果进行糖尿病的诊断的步骤。胰岛的状态的判断例如包括：通过对所得到的胰岛的图像和作为基准的胰岛的图像进行比较、对所得到的胰岛量和作为基准的胰岛量进行比较等，从而判断胰岛量的增减或变化。另外，胰岛的状态的判断可以使用信息处理装置进行，优选的是，在判断胰岛量正在减少时，提示其信息，在判断胰岛量正在增加或维持时，提示其信息。基于判断结果的糖尿病的诊断例如包括：判断糖尿病发病的风险、判断为糖尿病、判断糖尿病的进展程度等。
本发明的糖尿病的治疗方法除了包括使用了本发明的肽衍生物的胰岛的成像和基于成像结果的糖尿病的诊断以外，还包括基于诊断的糖尿病的治疗。胰岛的成像和糖尿病的诊断可以与本发明的糖尿病的诊断方法同样进行。治疗方法可以包括：着眼于胰岛量的变化，对包含对对象进行的给药及饮食疗法的治疗效果进行评价。另外，本发明的糖尿病的治疗方法可以包括以下步骤：通过本发明的方法进行胰岛的成像和/或胰岛量的测定；和基于所得到的胰岛的图像和/或胰岛量来评价胰岛的功能恢复。
本发明的糖尿病的预防方法包括以下步骤：使用了本发明的肽衍生物的胰岛的成像；和基于成像结果来判断胰岛的状态、判断糖尿病发病的风险。本发明的糖尿病的预防方法例如可以包括：定期进行胰岛量的测定，检查有无胰岛量的减少倾向。
作为优选的其它方式，本发明涉及糖尿病的超早期诊断方法。本发明的糖尿病的超早期诊断方法例如可以包括以下步骤：在健康查体、健康诊断中利用本发明的方法进行胰岛的成像和/或胰岛量的测定，和基于所得到的胰岛的图像和/或胰岛量来判断胰岛的状态。
[其它用途]
本发明的肽衍生物完全或部分具有exendin-4的氨基酸序列(序列号1)。如上所述，已知exendin-4是GLP-1类似物，其与在胰岛β细胞上表达的GLP-1R结合。因此，本发明的肽衍生物能够与GLP-1R结合，优选能够与GLP-1R特异性结合，因而例如能够用于GLP-1R阳性的细胞的成像和定量、与GLP-1R的表达相关的疾病的诊断和治疗等。因此，与上述胰岛的成像和定量等同样地，能够进行GLP-1R阳性的细胞的成像和定量、与GLP-1R的表达相关的疾病的诊断和/或治疗等。作为与GLP-1R的表达相关的疾病，例如，可以举出神经内分泌肿瘤(NET)等。作为神经内分泌肿瘤，例如，可以举出胰岛细胞瘤、小细胞支气管癌、胰腺癌等。
以下，使用实施例和参考例来进一步说明本发明。但是，本发明不限定于以下的实施例来解释。
需要说明的是，在本说明书的记载中，使用下述简称。
IB：3-碘苯甲酰基
Rink Amide MBHA Resin(商品名、Merck制造)：4-(2’,4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基乙酰氨基-正亮氨酰基-MBA
HBTu：1-[双二甲基氨基亚甲基]-1H-苯并三唑鎓-3-氧-六氟磷酸酯
HOBt：1-羟基苯并三氮唑
DMF：二甲基甲酰胺
Boc-mini-PEG-3TM(商品名、Peptide International制造)：Boc-11-氨基-3,6,9-三氧杂十一酸·DCHA
Boc：丁氧基羰基
DCHA：二环己胺
WSCD：水溶性碳化二亚胺
TFA：四氢呋喃
HOSu：N-羟基琥珀酰亚胺
IB-Cl：3-碘苯甲酰氯
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
OBu：丁基酯基
Trt：三苯甲基
Pdf：2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基
Mmt：4-甲氧基三苯甲基
Fmoc：9-芴甲氧羰基
PEG3：-C(O)-CH2-(OC2H4)3-NH-
ePEG12：-C(O)-C2H4-(OC2H4)12-NH-
需要说明的是，只要不特别提及，则氨基酸使用L体。
实施例
(制造例1)
式(6)表示的肽衍生物：(IB-PEG
3
)12-Ex(9-39)的合成
如下所示，制备下述式(6)表示的肽衍生物(序列号6)(以下，也称为“(IB-PEG3)12-Ex(9-39)”)。需要说明的是，(IB-PEG3)12-Ex(9-39)通过连接臂PEG3在序列号4的氨基酸序列的第4位的赖氨酸残基的侧链的氨基上键合了[125I]3-碘苯甲酰基([125I]IB)，并且C末端的羧基被酰胺化。
(1)保护肽树脂A的合成
Fmoc-DLSK(Boc-PEG3)QMEEEAVRLFIEWLK(Fmoc)NGGPSSGAPPPS-RinkAmide MBHA (7)(序列号7)
上述式(7)表示的保护肽树脂A的合成使用Advanced Chem Tech社制造的肽合成机(ACT90)，通过固相合成法进行。需要说明的是，式(7)中，Lys(Boc-PEG3)和Lys(Fmoc)以外省略了侧链的保护基的标记。
作为起始树脂载体，使用Rink Amide MBHA Resin(0.39mol/g、0.25mmol scal)。作为氨基酸的原料，使用在通常的Fmoc-肽合成法中所用的Fmoc-氨基酸衍生物。在所使用的Fmoc氨基酸衍生物中，侧链具有官能团的氨基酸分别使用Asp(OBu)、Ser(OBu)、Gln(Trt)、Glu(OBu)、Trp(Boc)、Arg(Pbf)和Asn(Trt)，关于赖氨酸，第4位使用Fmoc-Lys(Boc-PEG3)，第19位使用Fmoc-Lys(Mmt)。将作为原料的Fmoc-氨基酸衍生物设置于上述肽合成机的反应容器中，溶解于活化剂HBTu以及HOBt和DMF中，加入到反应槽中使其反应。将所得到的树脂在含有哌啶的N-甲基吡咯烷酮中缓慢地搅拌，使Fmoc基脱离，清洗后，进行到下一个氨基酸衍生物的缩合，根据肽的序列依次进行肽链的延长，由此得到下述式(8)表示的保护肽树脂A1。需要说明的是，式(8)中，Lys(Mmt)以外省略了侧链的保护基的标记。
Fmoc-QMEEEAVRLFIEWLK(Mmt)NGGPSSGAPPPS-Rink Amide MBHA (8)(序列号8)
此外，使用Fmoc-Lys(Boc-PEG3)、Fmoc-Ser(OBu)、Fmoc-Leu和Fmoc-Asp(OBu)，根据序列延长氨基酸，得到下述式(9)表示的保护肽树脂A2。需要说明的是，式(9)中，Lys(Boc-PEG3)和Lys(Mmt)以外省略了侧链的保护基的标记。
Fmoc-DLSK(Boc-PEG3)QMEEEAVRLFIEWLK(Mmt)NGGPSSGAPPPS-RinkAmide MBHA (9)(序列号9)
之后，通过TFA-TIS-DCM(1.5:5:93.5v/v)处理，将保护肽树脂A2中的19位的Lys的侧链的保护基(Mmt)除去，接着使用FmocOSu将19位的Lys的侧链的氨基Fmoc化，得到式(7)表示的保护肽树脂A。
需要说明的是，上述Fmoc-Lys(Boc-PEG3)利用以下的方法制备。将Boc-mini-PEG-3TM溶解于THF中，向其中滴加0.5N HCl/乙酸乙酯(pH3-5)。将析出的DCHA盐除去后，使用WSCD·HCl和HOSu将所得到的Boc-PEG3制成活性酯体。将该活性酯体和Fmoc-Lys在DMF中于室温搅拌(pH7-8)，得到Fmoc-Lys(Boc-PEG3)。
(2)脱保护和从树脂中的切出
将所得到的保护肽树脂A在使用三氟乙酸的常规方法的脱保护条件(TFA-TIS-H2O-DT(95/2.5/2.5/2.5,v/v))下于室温处理2小时，同时进行脱保护和肽从树脂的切出。从反应液滤除载体树脂后，蒸馏除去TFA，向残渣中加入醚，将所得到的粗产物的沉淀过滤取出。
(3)粗生成肽的分离纯化
对于所得到的粗生成肽，使用HPLC分取装置(商品名：LC-8A-2、岛津制作所制造、柱：ODS30×250mm)，以包含0.1%三氟乙酸的水-乙腈的体系进行分取纯化，得到目标肽的级分。接着，蒸馏除去乙腈后，制成冷冻干燥粉末，以三氟乙酸盐的形式得到下述式(10)表示的肽衍生物(序列号10)。下述式(10)表示的肽衍生物为(IB-PEG3)12-Ex(9-39)的标记前体。
(4)标记前体的标记
将式(10)表示的肽衍生物(410μg)溶解于乙腈、硼酸盐缓冲液(pH7.8)中，向其中加入[125I]N-琥珀酰亚胺基3-碘苯甲酸酯([125I]SIB)将反应溶液调整为pH8.5～9.0并使其反应30分钟，由此进行标记。之后，通过加入DMF和哌啶来进行脱保护反应，得到目标物(IB-PEG3)12-Ex(9-39)(式(6)表示的肽衍生物)(放射化学收率：48.6%、放射化学纯度：>99%)。另外，标记所需要的时间为2.5小时。需要说明的是，标记所需要的时间是指将标记前体标记而得到作为目标物的标记体为止的时间，包括与标记化合物的反应时间、与标记化合物反应后的脱保护反应时间、LC纯化时间和浓缩时间(以下相同)。
(参考制造例1)
制备下述式(11)表示的肽衍生物(序列号11)。需要说明的是，式(11)表示的肽衍生物在序列号4的氨基酸序列的第4位的赖氨酸残基的侧链的氨基上直接键合有[125I]IB，并且C末端的羧基被酰胺化。
代替式(10)表示的肽衍生物而使用下述式(12)表示的标记前体(1050μg)，除此以外与制造例1同样地进行标记，得到目标物的式(11)表示的肽衍生物(放射化学收率：18.4%、放射化学纯度：96.4%)。另外，标记所需要的时间为5.5小时。
Fmoc-DLSKQMEEEAVRLFIEWLK(Fmoc)NGGPSSGAPPPS-CONH2 (12)(序列号12)
如制造例1和参考制造例1所示，将作为连接臂而在赖氨酸的侧链的氨基上键合有PEG3的式(10)表示的肽衍生物用作标记前体，进行放射性标记，由此与使用了在赖氨酸的侧链的氨基上未键合PEG3的式(12)表示的标记前体的情况相比，经放射性标记的肽衍生物的收率大幅提高，能够大幅缩短标记所需要的时间。具体地说，收率从18.4%提高至48.6%，能够使收率提高2倍以上。另外，关于标记所需要的时间，也能够从5.5小时变为2.5小时而缩短3小时，能够用以往的一半的时间进行标记。因此，利用本发明的标记前体，能够高效地进行标记，因而能够高效地提供经放射性标记的肽衍生物。
(制造例2)
式(13)表示的肽衍生物：(IB-PEG
3
)40-Ex(9-39)的合成
如下所示，制备下述式(13)表示的肽衍生物(序列号13)(以下，也称为“(IB-PEG3)40-Ex(9-39)”)。需要说明的是，(IB-PEG3)40-Ex(9-39)通过PEG3连接臂在序列号5的氨基酸序列的第40位的赖氨酸残基的侧链的氨基上键合有[125I]IB，并且C末端的羧基被酰胺化。
首先，合成下述式(14)表示的保护肽树脂B(序列号14)。保护肽树脂B的合成使用Fmoc-Lys(Mmt)作为第4位和第19位的赖氨酸，使用Fmoc-Lys(Boc-PEG3)作为第32位的赖氨酸，除此以外与制造例1同样地进行。需要说明的是，式(14)中，Lys(Boc-PEG3)和Lys(Fmoc)以外省略了侧链的保护基的标记。
Fmoc-DLSK(Fmoc)QMEEEAVRLFIEWLK(Fmoc)NGGPSSGAPPPSK(Boc-PEG3)-Rink Amide MBHA (14)(序列号14)
对于所得到的保护肽树脂B，与制造例1同样地进行脱保护和从树脂的切出以及肽衍生物的分离纯化，以三氟乙酸盐(冷冻干燥粉末)的形式得到下述式(15)表示的肽衍生物(序列号15)。式(15)表示的肽衍生物为(IB-PEG3)40-Ex(9-39)的标记前体。
接着，利用与制造例1同样的方法进行式(15)表示的肽衍生物(580μg)的标记和脱保护，得到目标物(IB-PEG3)40-Ex(9-39)(式(11)表示的肽衍生物)(放射化学收率：30.1%、放射化学纯度：96.7%)。另外，标记所需要的时间为4小时。
(参考制造例2)
制备下述式(16)表示的肽衍生物(序列号16)。需要说明的是，式(16)表示的肽衍生物在序列号5的氨基酸序列的第32位的赖氨酸残基的侧链的氨基上直接键合有[125I]IB，并且C末端的羧基被酰胺化。
代替式(10)表示的肽衍生物而使用下述式(17)表示的标记前体(400μg)，除此以外与制造例1同样地进行标记，得到作为目标物的上述式(16)表示的肽衍生物(放射化学收率：33.6%、放射化学纯度：>99%)。另外，标记所需要的时间为6小时。
Fmoc-DLSK(Fmoc)QMEEEAVRLFIEWLK(Fmoc)NGGPSSGAPPPSK-CONH2 (17)(序列号17)
(实施例1)
使用式(6)表示的肽衍生物((IB-PEG3)12-Ex(9-39))，进行体内分布实验和二维成像分析。
[体内分布]
通过静脉注射(尾静脉)将(IB-PEG3)12-Ex(9-39)(0.93μCi)给药至无麻醉的6周龄ddY小鼠(雄性、体重30g)。给药5分钟后、15分钟后、30分钟后、60分钟后、120分钟后摘出各脏器(n=5)。测定各脏器的重量和放射能，由每单位重量的放射能计算出集聚量(%dose/g)。将其结果的一例示于下述表1和图1。图1是示出(IB-PEG3)12-Ex(9-39)在各脏器的集聚的经时变化的一例的曲线图。
[表1]
各点为5只小鼠的平均值(SD)。
如表1和图1所示，(IB-PEG3)12-Ex(9-39)在胰脏中的集聚在给药后早期达到超过25%dose/g的水平，之后也以高水平维持，特别是在给药后15分钟～60分钟的时间段超过35%dose/g。对(IB-PEG3)12-Ex(9-39)而言，若以每单位重量的集聚量进行比较，在给药起15分钟以后的时间段，除了肺以外，最多集聚在胰脏。另外，由于(IB-PEG3)12-Ex(9-39)没有发现在甲状腺的集聚有较大的变化，由此暗示在生物体内肽衍生物没有受到脱碘代谢。从这些观点来看，认为(IB-PEG3)12-Ex(9-39)适合于非侵袭的成像，尤其适合于非侵袭的胰岛β细胞的成像。
(参考例1)
作为参考例1，使用参考制造例1中制备的式(11)表示的肽衍生物，与实施例1同样地进行了小鼠的体内分布的测定。将其结果的一例示于下述表2和图2。
[表2]
各点为5只小鼠的平均值(SD)。
如表1和表2所示，与式(11)表示的肽衍生物相比，式(6)表示的肽衍生物((IB-PEG3)12-Ex(9-39))在给药后早期的阶段在胰脏的相邻脏器肝脏中的集聚少，在血液中的集聚量少。
基于实施例1和参考例1的体内分布实验中在各脏器中的集聚量，将它们的胰脏/肝脏比(胰脏的集聚量/肝脏的集聚量)、胰脏/肾脏比(胰脏的集聚量/肾脏的集聚量)、胰脏/血液比(胰脏的集聚量/血液的集聚量)分别示于下述表3、表4和表5。
[表3]
(表3)胰脏/肝脏比
[表4]
(表4)胰脏/肾脏比
[表5]
(表5)胰脏/血液比
如表3和表4所示，(IB-PEG3)12-Ex(9-39)的胰脏/肝脏比和胰脏/肾脏比经时地变高，胰脏/肝脏比在给药后早期显示出超过2的值。如表5所示，与式(11)表示的肽衍生物相比，(IB-PEG3)12-Ex(9-39)的胰脏/血液比经时地显著变高，(IB-PEG3)12-Ex(9-39)的胰脏/血液比在给药后早期显示出超过3的值，显示出良好的血液清除。如此地暗示出：利用在胰脏中的集聚量高、另一方面在胰脏的周边脏器的集聚少、血液清除优异的(IB-PEG3)12-Ex(9-39)，在进行胰岛β细胞的成像时，能够得到清楚的图像。
[二维成像分析]
通过静脉注射将(IB-PEG3)12-Ex(9-39)给药至无麻醉的MIP-GFP小鼠(雄性、体重20g)(5μCi/100μl)，在给药30分钟后和60分钟后摘出胰脏(n=1)。从所摘出的胰脏切出切片，将切片置于载玻片上，在其上放置盖玻片。使用图像分析装置(商品名：Typhoon9410、GE Healthcare社制造)测定切片的荧光和放射能(自动射线照相术)(曝光时间：21小时)。将其结果的一例示于图3泳道3～8。
另外，通过静脉注射将未标记的exendin(9-39)(低温探针、序列号21)(50μg/100μl)前给药至无麻醉的MIP-GFP小鼠(雄性、体重20g)。前给药起30分钟后通过静脉注射给予上述(IB-PEG3)12-Ex(9-39)(5μCi/100μl)，在IB-PEG3)12-Ex(9-39)的给药起30分钟后摘出胰脏(n=2)。从所摘出的胰脏切出切片，对于所得到的切片，与上述同样地进行荧光和放射能的测定。将其结果的一例示于图3的泳道1和2。
图3是给予了(IB-PEG3)12-Ex(9-39)的MIP-GFP小鼠的胰脏切片的成像分析的结果的一例，示出表示荧光信号的图像(上图)和表示(IB-PEG3)12-Ex(9-39)的放射性信号的图像(下图)。如图3所示，在MIP-GFP小鼠的胰脏切片中，利用图像分析装置分别检测出荧光GFP信号和放射性信号。另外，(IB-PEG3)12-Ex(9-39)的放射性信号的局部性与GFP信号基本一致。由这些可以确认(IB-PEG3)12-Ex(9-39)特异性集聚于胰岛β细胞。另外，通过前给药低温探针而封闭受体，几乎没有检测出(IB-PEG3)12-Ex(9-39)的放射性信号。因此暗示(IB-PEG3)12-Ex(9-39)特异性集聚于胰岛β细胞的GLP-1R。
此处，125I、123I和131I均为γ射线放射性核素。此外，125I和123I的核自旋数也相同。由这些可以推测：在使(IB-PEG3)12-Ex(9-39)的放射性碘原子为[123I]碘原子或[131I]碘原子的情况下，也显示出与(IB-PEG3)12-Ex(9-39)基本相同的举动。另外，在为[124I]碘原子的情况下，推测也显示出与(IB-PEG3)12-Ex(9-39)基本相同的举动。因此暗示：通过使用(IB-PEG3)12-Ex(9-39)中[125I]碘原子为[123/124/131I]碘原子的肽衍生物，例如，能够利用SPECT或PET等进行胰岛β细胞的GLP-1R的非侵袭的三维成像，优选能够进行胰岛β细胞的GLP-1R的定量。
(实施例2)
如下所示，使用下述式(18)表示的肽衍生物(序列号18)，通过SPECT进行三维成像。需要说明的是，式(18)表示的肽衍生物通过PEG3连接臂在序列号4的氨基酸序列的第4位的赖氨酸残基的侧链的氨基上键合有[123I]3-碘苯甲酰基([123I]IB)，并且C末端的羧基被酰胺化。
[肽衍生物的制备]
式(18)表示的肽衍生物使用[123I]SIB代替[125I]SIB，除此以外按照与制造例1同样的步骤制备。
[三维成像]
使用式(18)表示的肽衍生物进行小鼠的SPECT摄像。通过静脉注射将式(18)表示的肽衍生物(491μCi(18.2MBq)/190μl)给药至6周龄ddY小鼠(雄性、体重约30g)，肽衍生物的给药起20分钟后开始安氟醚吸入麻醉。接着，在肽衍生物给药起30分钟后进行SPECT摄像。SPECT摄像使用伽玛照相机(制品名：SPECT2000H-40、Hitachi Medical制造)在下述的成像条件下进行。对于所得到的图像，在下述的重构条件下进行重构处理。
成像条件
准直器：LEPH准直器
收集范围：360°
步进角：11.25°
收集时间：每1个方向的收集时间为60秒
每60秒为1帧×32帧(共计32分钟)
重构条件
前处理滤波器：巴特沃斯滤波器(阶数：10、截止频率：0.10)
将其结果的一例示于图4。图4所示的图像是肽衍生物给药30分钟后的图像，从左依次示出横断面观(transverse view)、冠状面观(coronal view)和矢状面观(sagittal view)。图4的冠状面观中用白箭头表示胰脏的位置。
如图4所示，通过使用了式(18)表示的肽衍生物的SPECT摄像，能够在小鼠中非侵袭地确认胰脏的位置。如此地，由于能够在与人相比胰脏的大小更小并且脏器密集的小鼠中非侵袭地确认胰脏的位置，因此暗示出，若为与小鼠相比胰脏的大小更大并且脏器不密集的人，能够更明确地判断例如胰脏的位置和大小，进而能够测定与胰岛β细胞的GLP-1R结合的肽衍生物的量。
这些结果暗示：若为本发明的肽衍生物，则能够对人进行非侵袭的胰岛的三维成像，尤其是能够进行胰岛β细胞的三维成像及将胰岛β细胞的GLP-1R非侵袭地三维成像。
(实施例3)
使用式(13)表示的肽衍生物((IB-PEG3)40-Ex(9-39))，进行体内分布实验和二维成像分析。
[体内分布]
通过静脉注射(尾静脉)将(IB-PEG3)40-Ex(9-39)(0.69μCi)给药至无麻醉的6周龄ddY小鼠(雄性、体重30g)。给药5分钟后、15分钟后、30分钟后、60分钟后、120分钟后摘出各脏器(n=5)。测定各脏器的重量和放射能，由每单位重量的放射能计算出集聚量(%dose/g)。将其结果的一例示于下述表6和图5。图5是示出(IB-PEG3)40-Ex(9-39)在各脏器的集聚的经时变化的一例的曲线图。
[表6]
各点为5只小鼠的平均值(SD)。
如表6和图5所示，(IB-PEG3)40-Ex(9-39)在胰脏的集聚在给药后早期达到超过25%dose/g的水平，之后也以高水平维持。另外，(IB-PEG3)40-Ex(9-39)在甲状腺的集聚没有发现大的变化，由此暗示在生物体内肽衍生物没有受到脱碘代谢。从这些观点来看，认为(IB-PEG3)40-Ex(9-39)适合于非侵袭的成像，尤其适合于非侵袭的胰岛β细胞的GLP-1R的成像。
(参考例2)
作为参考例2，使用参考制造例2中制造的式(16)表示的肽衍生物，与实施例2同样地进行小鼠的体内分布的测定。将其结果的一例示于下述表7和图6。
[表7]
各点为5只小鼠的平均值(SD)。
如表6和表7所示，与式(16)表示的肽衍生物相比，式(13)表示的肽衍生物((IB-PEG3)40-Ex(9-39))在胰脏的集聚极高，另一方面，在胰脏的相邻脏器肝脏中的集聚少。由该结果可以说，与式(16)表示的肽衍生物相比，(IB-PEG3)40-Ex(9-39)在胰脏中的脏器特异性优异。
基于实施例3和参考例2的体内分布实验中在各脏器中的集聚量，将它们的胰脏/肝脏比、胰脏/肾脏比、胰脏/血液比分别示于下述表8、表9和表10。
[表8]
(表8)胰脏/肝脏比
[表9]
(表9)胰脏/肾脏比
[表10]
(表10)胰脏/血液比
如表8所示，(IB-PEG3)40-Ex(9-39)的胰脏/肝脏比在给药后早期得到超过5的结果。特别是，在给药后5分钟～30分钟的时间段，(IB-PEG3)40-Ex(9-39)的胰脏/肝脏比显示出超过式(16)表示的肽衍生物的胰脏/肝脏比的5倍的值。另外，如表9所示，(IB-PEG3)40-Ex(9-39)的胰脏/肾脏比在给药后早期达到至接近1。如表10所示，(IB-PEG3)40-Ex(9-39)的胰脏/血液比与式(16)表示的肽衍生物的胰脏/血液比相比极高，另外，在给药后早期达到超过3.5的值，显示出良好的血液清除。如此地暗示出：利用在胰脏中的集聚量高、另一方面在胰脏的周边脏器的集聚少、血液清除优异的(IB-PEG3)40-Ex(9-39)，能够在进行胰岛β细胞的成像时得到清楚的图像。
[二维成像分析]
通过静脉注射将(IB-PEG3)40-Ex(9-39)(5μCi/100μl)给药至无麻醉的MIP-GFP小鼠(雄性、体重20g)，在给药30分钟后和60分钟后摘出胰脏(n=1)。从所摘出的胰脏切出切片，将切片置于载玻片上，在其上放置盖玻片。使用图像分析装置(商品名：Typhoon9410、GE Healthcare社制造)测定切片的荧光和放射能(自动射线照相术)(曝光时间：19小时)。将其结果的一例示于图7的泳道3、4、7和8。
另外，通过静脉注射将未标记的exendin(9-39)(低温探针、序列号20)前给药(50μg/100μl)至无麻醉的MIP-GFP小鼠(雄性、体重20g)。前给药起30分钟后通过静脉注射给予(IB-PEG3)40-Ex(9-39)(5μCi/100μl)，在(IB-PEG3)40-Ex(9-39)的给药起30分钟后摘出胰脏(n=1)。从所摘出的胰脏切出切片，对于所得到的切片，与上述同样地进行荧光和放射能的测定。将其结果的一例示于图7的泳道1、2、5和6。
图7是给予了(IB-PEG3)40-Ex(9-39)的MIP-GFP小鼠的胰脏切片的成像分析的结果的一例，示出了表示荧光信号的图像(上图)和表示(IB-PEG3)40-Ex(9-39)的放射性信号的图像(下图)。如图7所示，在MIP-GFP小鼠的胰脏切片中，利用图像分析装置分别检测出荧光GFP信号和放射性信号。另外，(IB-PEG3)40-Ex(9-39)的放射性信号的局部性与GFP信号基本一致。由这些可以确认(IB-PEG3)40-Ex(9-39)特异性集聚于胰岛β细胞。另外，通过前给药低温探针而封闭受体，几乎没有检测出(IB-PEG3)40-Ex(9-39)的放射性信号。因此暗示(IB-PEG3)40-Ex(9-39)特异性集聚于胰岛β细胞的GLP-1R。
由以上的结果暗示：(IB-PEG3)40-Ex(9-39)也与(IB-PEG3)12-Ex(9-39)同样地，通过使用(IB-PEG3)40-Ex(9-39)的[125I]碘原子为[123/124/131I]碘原子的肽衍生物，例如能够利用SPECT或PET等进行胰岛β细胞的GLP-1R的非侵袭的三维成像，优选能够进行胰岛β细胞的GLP-1R的定量。
(实施例4)
如下所示，使用下述式(19)表示的肽衍生物(序列号19)，利用SPECT进行三维成像。需要说明的是，式(19)表示的肽衍生物通过PEG3连接臂在序列号5的氨基酸序列的第32位的赖氨酸残基的侧链的氨基上键合有[123I]3-碘苯甲酰基([123I]IB)，并且C末端的羧基被酰胺化。
[肽衍生物的制备]
式(19)表示的肽衍生物使用[123I]SIB代替[125I]SIB而，除此以外按照与制造例2同样的步骤制备。
[三维成像]
使用式(19)表示的肽衍生物进行小鼠的SPECT摄像。通过静脉注射将式(18)表示的肽衍生物(500μCi(18.5MBq))给药至6周龄ddY小鼠(雄性、体重约30g)，肽衍生物的给药起20分钟后开始安氟醚吸入麻醉。接着，在肽衍生物给药起30分钟后进行SPECT摄像。SPECT摄像使用伽玛照相机(制品名：SPECT2000H-40、Hitachi Medical制造)在下述的成像条件下进行。对于所得到的图像，在下述的重构条件下进行重构处理。
成像条件
准直器：LEPH准直器
收集范围：360°
步进角：11.25°
收集时间：每1个方向的收集时间为60秒
每60秒为1帧×32帧(共计32分钟)
重构条件
前处理滤波器：巴特沃斯滤波器(阶数：10、截止频率：0.14)
将其结果的一例示于图8。图8所示的图像是肽衍生物给药30分钟后的图像，从左依次示出横断面观(transverse view)、冠状面观(coronal view)和矢状面观(sagittal view)。图8的冠状面观中用白线包围的位置表示胰脏的位置。
如图8所示，通过使用了式(19)表示的肽衍生物的SPECT摄像，能够在小鼠中非侵袭地确认胰脏的位置。如此地，由于能够在与人相比胰脏的大小更小并且脏器密集的小鼠中非侵袭地确认胰脏的位置，因此暗示出，若为与小鼠相比胰脏的大小更大并且脏器不密集的人，能够更明确地判断例如胰脏的位置和大小，进而能够测定与胰岛β细胞的GLP-1R结合的肽衍生物的量。
这些结果暗示：若为本发明的肽衍生物，则能够对人进行非侵袭的胰岛的三维成像，尤其是能够进行胰岛β细胞的三维成像及将胰岛β细胞的GLP-1R非侵袭地三维成像。
(制造例3)
式(21)表示的肽衍生物：(FB-PEG
3
)12-Ex4的合成
制备下述式(21)表示的肽衍生物(序列号21)(以下，也称为“(FB-PEG3)12-Ex4”)。
首先，使合成的肽的碱基序列为exendin4的氨基酸序列(序列号1)，除此以外，按照与制造例1的(1)～(3)同样的步骤制备下述式(22)表示的肽衍生物(序列号22、标记前体)。
接着，将式(22)表示的肽衍生物(470μg)溶解于硼酸盐缓冲液(pH7.8)中，向其中加入[18F]N-琥珀酰亚胺基4-氟苯甲酸酯([18F]SFB)将反应溶液调整为pH8.5～9.0并使其反应40分钟，进行标记。之后，加入DMF和哌啶进行脱保护反应，得到目标物(FB-PEG3)12-Ex4(式(20)表示的肽衍生物)(放射化学收率：10.0%、放射化学纯度：>99%)。另外，标记所需要的时间为2小时。
(参考制造例3)
代替式(22)表示的肽衍生物而使用下述式(23)表示的标记前体(220μg)，并使与[18F]SFB反应的时间为73分钟，除此以外与制造例3同样地进行标记，得到作为目标的式(24)表示的肽衍生物(序列号24)(放射化学收率：1.3%、放射化学纯度：>99%)。另外，标记所需要的时间为2.9小时。
Fmoc-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK(Fmoc)NGGPSSGAPPPS-CONH2(23)(序列号23)
如制造例3和参考制造例3所示，对Lys12的侧链的氨基上键合有PEG3的肽衍生物(标记前体)进行放射性标记，由此与赖氨酸的侧链的氨基上未键合PEG3的式(23)的标记前体相比，经放射性标记的肽衍生物的收率提高7倍以上，能够使标记所需要的时间缩短约1小时。因此，利用本发明的标记前体，能够高效地制造经放射性标记的肽衍生物。
(制造例4)
式(25)表示的肽衍生物：(IB-PEG
3
)12-Ex4的合成
代替式(10)表示的肽衍生物而将式(22)表示的肽衍生物(240μg)用作标记前体，除此以外与制造例1的(4)同样地进行标记，得到目标物(IB-PEG3)12-Ex4(式(25)表示的肽衍生物、序列号25)(放射化学收率：18.7%、放射化学纯度：95.1%)。另外，标记所需要的时间为3.5小时。需要说明的是，标记所需要的时间包括与标记化合物的反应时间、HPLC纯化时间、与标记化合物反应后的脱保护反应时间、LC纯化时间和浓缩时间。
(参考制造例4)
代替式(22)表示的肽衍生物而使用式(23)表示的标记前体(570μg)，并使与[125I]SIB反应的时间为174分钟，除此以外与制造例4同样地进行标记，得到作为目标的式(26)表示的肽衍生物(序列号26)(放射化学收率：18.4%、放射化学纯度：97.2%)。另外，标记所需要的时间为4.6小时。
如制造例4和参考制造例4所示，对Lys12的侧链的氨基上键合有PEG3的式(22)的肽衍生物进行放射性标记，由此与使用赖氨酸的侧链的氨基上未键合PEG3的式(23)的标记前体的情况相比，能够提高所得到的经放射性标记的肽衍生物的纯度，并且能够使标记所需要的时间缩短1.1小时。
(制造例5)
式(27)表示的肽衍生物：(IB-PEG
3
)40-Ex4的合成
代替式(10)表示的肽衍生物而将下述式(28)表示的肽衍生物(序列号28)(320μg)用作标记前体，并使与[125I]SIB反应的时间为40分钟，除此以外与制造例1的(4)同样地进行标记，得到目标物(IB-PEG3)40-Ex4(式(27)表示的肽衍生物、序列号27)(放射化学收率：32.4%、放射化学纯度：>99%)。另外，标记所需要的时间为4.3小时。
(参考制造例5)
代替式(28)表示的肽衍生物而使用式(29)表示的标记前体(510μg)，并使与[125I]SIB反应的时间为61分钟，除此以外与制造例5同样地进行标记，得到作为目标的式(30)表示的肽衍生物(序列号30)(放射化学收率：28.3%、放射化学纯度：>99%)。另外，标记所需要的时间为4.5小时。
Fmoc-HGEGTFTSDLSK(Fmoc)QMEEEAVRLFIEWLK(Fmoc)NGGPSSGAPPPSK-CONH2 (29)(序列号29)
如制造例5和参考制造例5所示，通过将赖氨酸的侧链的氨基上键合有PEG3的式(28)的肽衍生物用作标记前体并进行放射性标记，由此与使用赖氨酸的侧链的氨基上未键合PEG3的式(29)的标记前体的情况相比，能够提高经放射性标记的肽衍生物的收率。
[结合测定(Binding Assay)]
使用下述表11所示的4种多肽(式(31)～(34)、均为低温体)进行结合测定。
(结合测定的步骤)
结合测定按照以下的步骤进行。首先，将从小鼠分离的胰岛回收至50ml管中，离心(2000rpm、2分钟)后，用冷PBS20mL清洗1次。加入胰蛋白酶-EDTA(向胰蛋白酶-EDTA(0.05％/0.53mM)3mL中加入包含PBS的0.53mM EDTA(pH7.4(NaOH))12mL所得到的物质)15mL，一边在37℃振荡一边温育1分钟，然后立即置于冰上。接着，用带玻璃吸管的10mL移液器以不起泡的方式迅速地吸液20次后，以最终量为30mL的方式加入冷PBS。离心(3000rpm、2分钟)后，用冷PBS 30mL清洗2次。除去上清而得到胰岛细胞样品。所得到的胰岛细胞样品在-80℃保存。
以100μL/管的方式用缓冲液(20mM HEPES(pH7.4)、1mM MgCl2、1mg/ml杆菌肽、1mg/ml BSA)悬浮胰岛细胞样品。接着，添加缓冲液880μL、包含各多肽的溶液(多肽的终浓度：0.1×10-6～1×10-12M)10μL、包含[125I]Bolton-Hunter标记Exendin(9-39)的溶液(向[125I]Bolton-Hunter标记Exendin(9-39)(制品编号：NEX335、1.85MBq/mL＝50pCi/mL，22.73pmol/mL＝76.57ng/mL、Perkin Elmer社制造)10μL中添加缓冲液90μL所得到的物质)10μL，在室温下温育60分钟。需要说明的是，[125I]标记Bolton-HunterExendin(9-39)的终浓度为0.05μCi/管。接着，使用预先安装了润湿的玻璃纤维滤器(Whatman GF/C滤器)的抽吸装置，通过抽吸进行B/F分离后，用冰冷的PBS 5ml将滤器清洗3次。将滤器放入管中，利用γ计数器进行放射能的测定。将所得到的结果(各多肽的IC50)示于下述表11。
[表11]
| (表11) | lC50(nM) |
| (127IB-PEG3)12-Ex(9-39)(式(31)、序列号31) | 3.9 |
| (127IB-PEG3)40-Ex(9-39)(式(32)、序列号32) | 5.7 |
| (127IB-PEG3)12-Ex4(式(33)、序列号33) | 2.6 |
| (127[B-PEG3)40-Ex4(式(34)、序列号34) | 2.7 |
| exendin(9-39)(序列号20) | 1.4 |
式(31)～(34)的多肽均浓度依赖性地抑制胰岛的GLP-1R与[125I]Bolton-Hunter标记Exendin(9-39)的结合。特别是，(127IB-PEG3)12-Ex4和(127IB-PEG3)40-Ex4对胰岛的GLP-1R显示出高亲和性。
(实施例5)
使用式(25)表示的肽衍生物((IB-PEG3)12-Ex4)，进行体内分布实验和二维成像分析。
[体内分布实验]
通过静脉注射(尾静脉)将(IB-PEG3)12-Ex4(0.77μCi)给药至无麻醉的6周龄ddY小鼠(雄性、体重30g)。给药5分钟后、15分钟后、30分钟后、60分钟后、120分钟后摘出各脏器(n=5)。测定各脏器的重量和放射能，由每单位重量的放射能计算出集聚量(%dose/g)。将其结果的一例示于下述表12和表13以及图9。图9是示出(IB-PEG3)12-Ex4在各脏器的集聚的经时变化的一例的曲线图。
[表12]
各点为5只小鼠的平均值(SD)。
[表13]
如表12和图9所示，(IB-PEG3)12-Ex4在胰脏的集聚在给药后早期达到超过25%dose/g的水平，之后也以高水平维持。另外，(IB-PEG3)12-Ex4在甲状腺的集聚没有发现大的变化，由此暗示在生物体内(IB-PEG3)12-Ex4没有受到脱碘代谢。
如表13所示，(IB-PEG3)12-Ex4的胰/肝比在给药后早期显示出超过10的值。另外，(IB-PEG3)12-Ex4的胰/血比在给药后早期显示出超过5的值，显示出良好的血液清除。如此地暗示出：利用在胰脏中的集聚量高、另一方面胰/肝比高、血液清除优异的(IB-PEG3)12-Ex4，在进行胰岛β细胞的成像、优选为胰岛β细胞的GLP-1R的成像时，能够得到清楚的图像。
[二维成像分析]
通过静脉注射将(IB-PEG3)12-Ex4(5.6μCi/100μl)给药至无麻醉的MIP-GFP小鼠(雄性、体重20g)，在给药30分钟后摘出胰脏(n=1)。从所摘出的胰脏切出切片，将切片置于载玻片上，在其上放置盖玻片。使用图像分析装置(商品名：Typhoon9410、GEHealthcare社制造)测定切片的荧光和放射能(自动射线照相术)(曝光时间：24小时)。将其结果的一例示于图10的封闭(-)。
另外，通过静脉注射将未标记的exendin(9-39)(低温探针、序列号20)前给药(50μg/100μl)至无麻醉的MIP-GFP小鼠(雄性、体重20g)。前给药起30分钟后通过静脉注射给予(IB-PEG3)12-Ex4(5.6μCi/100μl)，除此以外与上述同样地进行荧光和放射能的测定。将其结果的一例示于图10的封闭(+)。
图10是给予了(IB-PEG3)12-Ex4的MIP-GFP小鼠的胰脏切片的成像分析的结果的一例，示出表示荧光信号的图像(上图)和表示放射性信号的图像(下图)。如图10所示，放射性信号的局部性与GFP信号基本一致，因而能够确认(IB-PEG3)12-Ex4特异性集聚于胰岛β细胞。
(实施例6)
使用下述式(35)表示的肽衍生物(序列号35)，通过SPECT进行三维成像。
[肽衍生物的制备]
式(35)表示的肽衍生物使用[123I]SIB代替[125I]SIB，除此以外按照与制造例4同样的步骤制备。
[三维成像]
通过静脉注射将式(35)表示的肽衍生物(153μCi(5.66MBq)/250μl)给药至6周龄ddY小鼠(雄性、体重约30g)，肽衍生物的给药起20分钟后开始安氟醚吸入麻醉。接着，在肽衍生物给药起30分钟后进行SPECT摄像。SPECT摄像使用伽玛照相机(制品名：SPECT2000H-40、Hitachi Medical制造)在下述的成像条件下进行。对于所得到的图像，在下述的重构条件下进行重构处理。
成像条件
准直器：LEPH准直器
收集范围：360°
步进角：11.25°
收集时间：每1个方向的收集时间为60秒
每60秒为1帧×32帧(共计32分钟)
重构条件
前处理滤波器：巴特沃斯滤波器(阶数：10、截止频率：0.10)
将所得到的图像的一例示于图11。图11所示的图像是肽衍生物给药30分钟后的冠状面观(coronal view)，白线包围的位置表示胰脏的位置。如图11所示，通过使用了式(35)表示的肽衍生物的SPECT摄像，能够在小鼠中非侵袭地确认胰脏的位置。如此地，由于能够在与人相比胰脏的大小更小并且脏器密集的小鼠中非侵袭地确认胰脏的位置，因此暗示出，若为与小鼠相比胰脏的大小更大并且脏器不密集的人，能够更明确地判断例如胰脏的位置和大小，进而能够测定与胰岛β细胞的GLP-1R结合的肽衍生物的量。
(实施例7)
使用式(27)表示的肽衍生物((IB-PEG3)40-Ex4)进行体内分布实验和二维成像分析。
[体内分布实验]
通过静脉注射(尾静脉)将(IB-PEG3)40-Ex4(0.74μCi)给药至无麻醉的6周龄ddY小鼠(雄性、体重30g)。给药5分钟后、15分钟后、30分钟后、60分钟后、120分钟后摘出各脏器(n=5)。测定各脏器的重量和放射能，由每单位重量的放射能计算出集聚量(%dose/g)。将其结果的一例示于下述表14和表15以及图12。图12是示出(IB-PEG3)40-Ex4在各脏器的集聚的经时变化的一例的曲线图。
[表14]
各点为5只小鼠的平均值(SD)。
[表15]
如表14和图12所示，(IB-PEG3)40-Ex4在胰脏的集聚在给药后早期达到超过25%dose/g的水平，之后也以高水平维持。另外，(IB-PEG3)40-Ex4在甲状腺的集聚没有发现大的变化，由此暗示在生物体内(IB-PEG3)40-Ex4没有受到脱碘代谢。
如表15所示，(IB-PEG3)40-Ex4的胰/肝比在给药后早期显示出超过10的值。另外，(IB-PEG3)40-Ex4的胰/血比在给药后早期显示出超过5的值，显示出良好的血液清除。如此地暗示出：利用在胰脏中的集聚量高、另一方面胰/肝比高、血液清除优异的(IB-PEG3)40-Ex4，在进行胰岛β细胞的成像、优选为胰岛β细胞的GLP-1R的成像时，能够得到清楚的图像。
[二维成像分析]
通过静脉注射将(IB-PEG3)40-Ex4(5.6μCi/100μl)给药至无麻醉的MIP-GFP小鼠(雄性、体重20g)，在给药30分钟后摘出胰脏(n=1)。从所摘出的胰脏切出切片，将切片置于载玻片上，在其上放置盖玻片。使用图像分析装置(商品名：Typhoon9410、GEHealthcare社制造)测定切片的荧光和放射能(自动射线照相术)(曝光时间：48小时)。将其结果的一例示于图13的封闭(-)。
另外，通过静脉注射将未标记的exendin(9-39)(低温探针、序列号20)前给药(50μg/100μl)至无麻醉的MIP-GFP小鼠(雄性、体重20g)，前给药起30分钟后通过静脉注射给予(IB-PEG3)40-Ex4(5.6μCi/100μl)，除此以外与上述同样地进行荧光和放射能的测定。将其结果的一例示于图13的封闭(+)。
图13是给予了(IB-PEG3)40-Ex4的MIP-GFP小鼠的胰脏切片的成像分析的结果的一例，示出表示荧光信号的图像(上图)和表示放射性信号的图像(下图)。如图13的封闭(-)所示，放射性信号的局部性与GFP信号基本一致，由此能够确认(IB-PEG3)40-Ex4特异性集聚于胰岛β细胞。另外，如图13的封闭(+)所示，通过封闭受体，几乎没有检测出(IB-PEG3)40-Ex4的放射性信号，因此暗示(IB-PEG3)40-Ex4特异性集聚于胰岛β细胞的GLP-1R。
(实施例8)
使用下述式(36)表示的肽衍生物(序列号36)，通过SPECT进行三维成像。
[肽衍生物的制备]
式(36)表示的肽衍生物使用[123I]SIB代替[125I]SIB，除此以外按照与制造例5同样的步骤制备。
[三维成像]
通过静脉注射将式(36)表示的肽衍生物(154μCi(5.7MBq)/100μl)给药至6周龄ddY小鼠(雄性、体重约30g)，在肽衍生物的给药起20分钟后开始安氟醚吸入麻醉。接着，在肽衍生物给药起30分钟后进行SPECT摄像。SPECT摄像使用伽玛照相机(制品名：SPECT2000H-40、Hitachi Medical制造)在下述的成像条件下进行。对于所得到的图像，在下述的重构条件下进行重构处理。
成像条件
准直器：LEPH准直器
收集范围：360°
步进角：11.25°
收集时间：每1个方向的收集时间为60秒
每60秒为1帧×32帧(共计32分钟)
重构条件
前处理滤波器：巴特沃斯滤波器(阶数：10、截止频率：0.10)
将所得到的图像的一例示于图14。图14所示的图像是肽衍生物给药30分钟后的冠状面观(coronal view)，白线包围的位置表示胰脏的位置。如图14所示，通过使用了式(36)表示的肽衍生物的SPECT摄像，能够在小鼠中非侵袭地确认胰脏的位置。
(实施例9)
使用式(24)表示的肽衍生物((FB-PEG3)12-Ex4)进行体内分布实验和二维成像分析。
[体内分布实验]
通过静脉注射(尾静脉)将(FB-PEG3)12-Ex4(5μCi)给药至无麻醉的6周龄ddY小鼠(雄性、体重30g)。给药5分钟后、15分钟后、30分钟后、60分钟后、120分钟后摘出各脏器(n=5)。测定各脏器的重量和放射能，由每单位重量的放射能计算出集聚量(%dose/g)。将其结果的一例示于下述表16和表17以及图15。图15是示出(FB-PEG3)12-Ex4在各脏器的集聚的经时变化的一例的曲线图。
[表16]
各点为5只小鼠的平均值(SD)。
[表17]
如表16和图15所示，(FB-PEG3)12-Ex4在胰脏的集聚在给药后早期达到超过15%dose/g的水平，之后也以高水平维持。另外，(FB-PEG3)12-Ex4在骨中的放射能集聚低，暗示在生物体内没有受到脱氟代谢。
如表17所示，(FB-PEG3)12-Ex4的胰/肝比在给药后早期显示出超过10的值。另外，(FB-PEG3)12-Ex4的胰/血比在给药后早期显示出超过5的值，显示出良好的血液清除。如此地暗示出：利用在胰脏中的集聚量高、另一方面胰/肝比高、血液清除优异的(FB-PEG3)12-Ex4，在进行胰岛β细胞的成像、优选为胰岛β细胞的GLP-1R的成像时，能够得到清楚的图像。
[二维成像分析]
通过静脉注射将(FB-PEG3)12-Ex4(292μCi/220μl)给药至无麻醉的MIP-GFP小鼠(雄性、体重20g)，在给药15分钟后摘出胰脏(n=1)。从所摘出的胰脏切出切片，将切片置于载玻片上，在其上放置盖玻片。使用图像分析装置(商品名：Typhoon9410、GE Healthcare社制造)测定切片的荧光和放射能(自动射线照相术)(曝光时间：24小时)。将其结果的一例示于图16。
图16是给予了(FB-PEG3)12-Ex4的MIP-GFP小鼠的胰脏切片的成像分析的结果的一例，示出表示荧光信号的图像(上图)和表示放射性信号的图像(下图)。如图16所示，放射性信号的局部性与GFP信号基本一致，由此能够确认(FB-PEG3)12-Ex4特异性集聚于胰岛β细胞。
(制造例6)
式(37)表示的肽衍生物：(IB-ePEG12)12-Ex4的合成
使用Fmoc-Lys(Boc-ePEG12)来代替Fmoc-Lys(Boc-PEG3)，除此以外与制造例3同样地制造式(38)表示的肽衍生物(序列号38)。接着，使用所得到的式(38)表示的肽衍生物(540μg)来代替式(10)表示的肽衍生物，除此以外与制造例1的(4)同样地进行标记，得到目标物(IB-ePEG12)12-Ex4(式(37)表示的肽衍生物、序列号37)(放射化学收率：41.8%、放射化学纯度：95.7%)。另外，标记所需要的时间为2.75小时。需要说明的是，标记所需要的时间包括与标记化合物的反应时间、HPLC纯化时间、与标记化合物反应后的脱保护反应时间、LC纯化时间和浓缩时间。
(实施例10)
使用式(37)表示的肽衍生物((IB-ePEG12)12-Ex4)进行体内分布实验。
[体内分布实验]
通过静脉注射(尾静脉)将(IB-ePEG12)12-Ex4(0.21μCi)给药至无麻醉的6周龄ddY小鼠(雄性、体重30g)。给药5分钟后、15分钟后、30分钟后、60分钟后、120分钟后摘出各脏器(n=5)。测定各脏器的重量和放射能，由每单位重量的放射能计算出集聚量(%dose/g)。将其结果的一例示于下述表18和表19以及图17。图17是示出(IB-ePEG12)12-Ex4在各脏器的集聚的经时变化的一例的曲线图。
[表18]
各点为5只小鼠的平均值(SD)。
[表19]
如表18和图17所示，(IB-ePEG12)12-Ex4在胰脏的集聚在给药后早期达到超过25%dose/g的水平，之后也以高水平维持。另外，(IB-ePEG12)12-Ex4在甲状腺的集聚没有发现大的变化，由此暗示(IB-ePEG12)12-Ex4在生物体内没有受到脱碘代谢。
如表19所示，(IB-ePEG12)12-Ex4的胰/肝比在给药后早期显示出超过10的值，之后也以超过该值的高水平维持。另外，(IB-ePEG12)12-Ex4的胰/血比在给药后早期显示出超过5的值，之后也以超过该值的高水平维持，显示出良好的血液清除。如此地暗示出：利用在胰脏中的集聚量高、另一方面胰/肝比高、血液清除优异的(IB-ePEG12)12-Ex4，在进行胰岛β细胞的成像、优选为胰岛β细胞的GLP-1R的成像时，能够得到清楚的图像。
(实施例11)
使用下述式(39)表示的肽衍生物(序列号39)，通过SPECT进行三维成像。
[肽衍生物的制备]
式(39)表示的肽衍生物使用[123I]SIB代替[125I]SIB，除此以外按照与制造例6同样的步骤制备。
[三维成像]
代替式(36)的肽衍生物而使用式(39)表示的肽衍生物，并使给药量为233μCi(8.6MBq)/120μl)，除此以外在与实施例8同样的条件下进行SPECT摄像。将其结果的一例示于图18。图18是示出相对于摄像的小鼠中的给药的放射能的每1g脏器的比例(每1g脏器的放射能集聚率(%dose/g))的一例的曲线图。如图18所示，几乎没观察到在肝脏和大肠等中的集聚，得到良好的结果。另外，在所成像的图像中，能够非侵袭地确认胰脏的位置(未示出数据)。
工业实用性
如上述说明那样，本发明在例如医疗领域、分子成像的领域、与糖尿病相关的领域等中有用。
序列表自由内容
序列号1：exendin-4的氨基酸序列
序列号2：本发明的肽衍生物的氨基酸序列的一例
序列号3：本发明的肽衍生物的氨基酸序列的一例
序列号4：本发明的肽衍生物的氨基酸序列的一例
序列号5：本发明的肽衍生物的氨基酸序列的一例
序列号6：制造例1中制造的肽衍生物的氨基酸序列
序列号7：制造例1中制造的保护肽树脂A的氨基酸序列
序列号8：制造例1中制造的保护肽树脂A1的氨基酸序列
序列号9：制造例1中制造的保护肽树脂A2的氨基酸序列
序列号10：制造例1中制造的标记前体的氨基酸序列
序列号11：参考制造例1中制造的肽衍生物的氨基酸序列
序列号12：参考制造例1中使用的标记前体的氨基酸序列
序列号13：制造例2中制造的肽衍生物的氨基酸序列
序列号14：制造例2中制造的保护肽树脂B的氨基酸序列
序列号15：制造例2中制造的标记前体的氨基酸序列
序列号16：参考制造例2中制造的肽衍生物的氨基酸序列
序列号17：参考制造例2中使用的标记前体的氨基酸序列
序列号18：实施例2中使用的肽衍生物的氨基酸序列
序列号19：实施例4中使用的肽衍生物的氨基酸序列
序列号20：exendin(9-39)的氨基酸序列
序列号21：制造例3中制造的肽衍生物的氨基酸序列
序列号22：制造例3中制造的标记前体的氨基酸序列
序列号23：参考制造例3中制造的标记前体的氨基酸序列
序列号24：参考制造例3中制造的肽衍生物的氨基酸序列
序列号25：制造例4中制造的肽衍生物的氨基酸序列
序列号26：参考制造例4中制造的肽衍生物的氨基酸序列
序列号27：制造例5中制造的肽衍生物的氨基酸序列
序列号28：制造例5中制造的标记前体的氨基酸序列
序列号29：参考制造例5中制造的标记前体的氨基酸序列
序列号30：参考制造例5中制造的肽衍生物的氨基酸序列
序列号31：结合测定中使用的多肽的氨基酸序列
序列号32：结合测定中使用的多肽的氨基酸序列
序列号33：结合测定中使用的多肽的氨基酸序列
序列号34：结合测定中使用的多肽的氨基酸序列
序列号35：实施例6中使用的肽衍生物的氨基酸序列
序列号36：实施例8中使用的肽衍生物的氨基酸序列
序列号37：制造例6中制造的肽衍生物的氨基酸序列
序列号38：制造例6中制造的标记前体的氨基酸序列
序列号39：实施例10中使用的肽衍生物的氨基酸序列
Claims (14)
1.下述通式(I)表示的肽衍生物，
式(I)中，
ExP表示完全或部分具有exendin-4的氨基酸序列的下述式(1)的氨基酸序列表示的多肽，exendin-4的氨基酸序列为：
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS(序列号1)
Ex4(x-y)-Kn (1)
式(1)中，Ex4(x-y)表示序列号1的氨基酸序列的x位至y位的氨基酸序列，x为1～9的整数，y为30～39的整数，K表示赖氨酸，n为0或1，
多肽ExP的N末端的α-氨基为非修饰，或被不具有电荷的修饰基所修饰，或键合有-L-Z基，
多肽ExP的C末端的羧基被酰胺化，
-L-Z基表示与上述式(1)的氨基酸序列表示的多肽的氨基酸的侧链或N末端的α-氨基键合的下述式(II)表示的基团，
式(II)中，
式(1)中的n为1的情况下，l为0、1或2，m为1～30的整数，式(1)中的n为0的情况下，l为0～8的整数，m为0～30的整数，
Z表示包含放射性核素或其同位素的标记基团。
2.如权利要求1所述的肽衍生物，其中，Ex4(x-y)-Kn为下述式(2)～(5)中的任意一种氨基酸序列，
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (2)(序列号2)
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK (3)(序列号3)
DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (4)(序列号4)
DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK (5)(序列号5)。
3.如权利要求1或2所述的肽衍生物，其中，-L-Z基与相当于序列号1的氨基酸序列的12位的赖氨酸的侧链的氨基或式(1)的K的侧链的氨基键合。
4.如权利要求1～3中任一项所述的肽衍生物，其中，Z为下述式(III)表示的基团，
式(III)中，
Ar表示芳香族烃基或芳香族杂环基，R1表示包含放射性核素或其同位素的取代基，R2表示氢原子或者与R1不同的1个或2个以上的取代基，R3表示原子键、具有1～6个碳原子的亚烷基或具有1～6个碳原子的氧化烯基。
5.如权利要求1～4中任一项所述的肽衍生物，其中，Z为包含放射性核素的标记基团。
6.一种组合物，其包含权利要求1～5中任一项所述的肽衍生物。
7.一种成像用试剂，其包含权利要求5所述的肽衍生物。
8.下述通式(IV)表示的肽衍生物，
式(IV)中，
ExP-P表示完全或部分具有exendin-4的氨基酸序列的下述式(1)的氨基酸序列表示的多肽，exendin-4的氨基酸序列为：
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS(序列号1)
Ex4(x-y)-Kn (1)
式(1)中，Ex4(x-y)表示序列号1的氨基酸序列的x位至y位的氨基酸序列，x为1～9的整数，y为30～39的整数，K表示赖氨酸，n为0或1，
多肽ExP-P的N末端的α-氨基键合有保护基或-L-Y基，或被不具有电荷的修饰基所修饰，或为非修饰，
多肽ExP-P的C末端的羧基被酰胺化，
-L-Y基表示与上述式(1)的氨基酸序列表示的多肽的氨基酸的侧链或N末端的α-氨基键合的下述式(V)表示的基团，
式(V)中，
式(1)中的n为1的情况下，l为0、1或2，m为1～30的整数，式(1)中的n为0的情况下，l为0～8的整数，m为0～30的整数，
Y表示氢原子或放射性标记导入基团。
9.如权利要求8所述的肽衍生物，其中，Ex4(x-y)-Kn为下述式(2)～(5)中的任意一种氨基酸序列，
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (2)(序列号2)
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK (3)(序列号3)
DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (4)(序列号4)
DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK (5)(序列号5)。
10.一种试剂盒，其为用于制造权利要求5所述的肽衍生物的试剂盒，其中，
该试剂盒包含权利要求1～4中任一项所述的肽衍生物、和/或权利要求8或9所述的肽衍生物，所述权利要求1～4中任一项所述的肽衍生物中，Z为包含放射性核素的非放射性同位素的标记基团。
11.一种成像方法，其为用于将胰岛β细胞成像的方法，其中，该成像方法包括以下步骤：
从预先给予了权利要求5所述的肽衍生物的被测物中检测出所述肽衍生物的放射性核素的信号。
12.如权利要求11所述的成像方法，其中，该成像方法包括以下步骤：
对所述检测出的信号进行重构处理，转换成图像而显示。
13.一种胰岛量的测定方法，其包括以下步骤：
从给予了权利要求5所述的肽衍生物的被测物中检测出所述肽衍生物的信号；和
根据所检测出的肽衍生物的信号计算出胰岛量。
14.如权利要求13所述的胰岛量的测定方法，其中，该测定方法包括提示所计算出的胰岛量的步骤。
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