CN101616694A

CN101616694A - 作为诊断成像剂的18f氟－苯甲酰标记的生物学活性化合物以及苯并三唑－1－基氧基－苯甲酰，2,5－二氧代－吡咯烷－1－基氧基)苯甲酰和三甲铵基－苯甲酰前体

Info

Publication number: CN101616694A
Application number: CN200780051835A
Authority: CN
Inventors: A·斯里尼瓦桑; T·施特菲尔德
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2007-03-01
Filing date: 2007-09-07
Publication date: 2009-12-30
Also published as: EP1964848A1

Abstract

本发明涉及用于诊断成像的放射性标记的取代苯化合物。本发明提供这类化合物的制备方法，具体而言，作为用于¹⁸F－标记的前体的新化合物的制备方法，以及如此¹⁸F－标记的化合物在诊断成像中的用途。式(A)，其中－Y¹、－Y²、－Y³、－Y⁴和－Y⁵之一是－A－B－D－P，其中－A－B－D－是键或间隔基，P是肽、拟肽、寡核苷酸或小分子。K是LG－O或W，其中：LG选自式(B)，其中T是H或Cl，Q是CH或N，K不存在或者是C＝O。W是放射性或非放射性氟同位素，更优选¹⁸F。

Description

作为诊断成像剂的18F氟-苯甲酰标记的生物学活性化合物以及苯并三唑-1-基氧基-苯甲酰，2，5-二氧代-吡咯烷-1-基氧基)苯甲酰和三甲铵基-苯甲酰前体

技术领域

本发明涉及新的取代苯化合物，其可获得卤素标记的、更具体地¹⁸F标记的生物学活性化合物，以及各卤素标记的、更具体地¹⁸F标记的化合物，制备所述卤素标记的、更具体地¹⁸F标记的化合物的方法，包含这类化合物的组合物和它们的诊断成像应用，包含密封瓶的试剂盒，所述密封瓶含有预定量的这类新的取代苯化合物，以及用作药物、用作诊断成像剂以及最具体地用作正电子发射断层扫描(PET)的成像剂的这类化合物。

背景技术

最近几年来，应用正电子发射断层扫描(PET)的体内扫描已经增加。PET既是医学工具又是研究工具。它广泛用于临床肿瘤学中肿瘤的医学成像和转移寻找，以及用于某些弥漫性脑疾病(例如导致各种类型的痴呆的那些脑疾病)的临床诊断。由稳定结合于生物分子的放射性核素组成的放射性示踪剂被用于疾病的体内成像。

在设计用作诊断剂的有效放射药物示踪剂中，药物必须具有合适的体内寻靶性质和药物代谢动力学性质。Fritzberg等(J.Nucl.Med.，1992，33：394)进一步描述，放射性核素化学及相关连接加强了优化生物分子载体、稀释剂、赋形剂或佐剂的化学修饰的连接和标记的需求。因此，放射性核素的类型、生物分子的类型以及用于将它们互相连接的方法对于放射性示踪剂性质可具有关键效应。

肽是在许多生理学过程中起关键作用的生物分子，包括作为神经递质、激素和抗生素起作用。研究已经示出它们在诸如神经科学、免疫学、药理学和细胞生物学的领域中的重要性。一些肽可充当化学信使。它们结合靶细胞表面上的受体，并且该配体的生物学效应被传递至靶组织。从而，可通过用放射性核素标记配体来开发配体的特异性受体结合性质。理论上，配体对受体的高亲和性促进放射性标记的配体在受体表达组织中的停留。然而，仍在研究何种多肽可被有效标记以及在何种条件下标记将发生。众所周知，配体肽的受体特异性可能在化学反应期间发生改变。因此，最适肽结构必须得到确定。

肿瘤过度表达肽特异性结合的各种受体类型。Boerman等(Seminar inNuclear Medicine，30(3)July，2000；pp195-208)提供了结合于与肿瘤有关的受体的肽的非穷尽性列表，即促生长素抑制素、血管活性肠肽(VIP)、结合于胃泌素释放肽(GRP)受体的铃蟾肽、胃泌素、缩胆囊素(CCK)和降钙素。

在PET扫描中使用的放射性核素通常是具有短半衰期的同位素，例如¹¹C(～20min)、¹³N(～10min)、¹⁵O(～2min)、⁶⁸Ga(～68min)或¹⁸F(～110min)。由于它们的短半衰期，放射性核素必须在以递送时间计离PET扫描仪不太远的回旋加速器中产生。将这些放射性核素掺入生物学活性化合物或生物分子中，所述生物学活性化合物或生物分子具有将该放射性核素通过靶向部位(例如肿瘤)而运载入身体的功能。

放射性核素与生物分子的连接是通过导致在放射性核素和生物分子之间存在或不存在连接体的各种方法来实现的。因而，各种连接体是已知的。C.J.Smith等(“Radiochemical investigations of¹⁷⁷Lu-DOTA-8-Aoc-BBN[7-14]NH₂：an in vitro/in vivo assessment of the targeting ability of this newradiopharmaceutical for PC-3 human prostate cancer cells.”Nucl.Med.Bio.，30(2)：101-9；2003)公开了一种放射性标记的铃蟾肽，其中连接体是DOTA-X，其中X是碳连接(carbon tether)。然而，放射性标记¹⁷⁷Lu(半衰期6，5天)与天然铃蟾肽的生物学半衰期不匹配，这使得¹⁷⁷Lu-DOTA-X-铃蟾肽对于肿瘤成像是不合适的放射性示踪剂。

E.Garcia Garayoa等(“Chemical and biological characterization of newRe(CO)₃/[^99mTc](CO)3bombesin Analogues.”Nucl.Med.Biol.，17-28；2007)公开了在放射性核素[^99mTc]和铃蟾肽之间的间隔区，其中间隔区是-β-Ala-β-Ala-和3，6-二氧杂-8-氨基辛酸。E.Garcia Garayoa等认为不同的间隔区对于稳定性或对于受体亲和性不具有显著的效应。

上面所列的连接体已经被特异设计用于具体类型的放射性核素，并确定放射性结合方法的类型和化学条件。

更近一段时间以来，肽已经被偶联至大环螯合剂，以用⁶⁴Cu、⁸⁶Y、和⁶⁸Ga进行标记，用于PET应用。然而，这类放射性核素与体内分解代谢相互作用，导致不需要的生理效应和螯合连接。

¹⁸F-标记的化合物越来越重要，原因在于其可用性以及在于标记生物分子的方法的发展。已经表明，一些用¹⁸F标记的化合物产生高质量的图像。另外，¹⁸F的较长寿命将允许较久的成像时间并允许制备用于多个患者的成批放射性示踪剂以及将示踪剂输送至其它设备，使得该技术得到临床研究人员更广泛的应用。此外，已经注意到PET照相机的开发以及在许多PET中心中该仪器的利用率正在增加。因此，开发新的¹⁸F标记的示踪剂正日益重要。

亲核芳香族¹⁸F-氟化反应对于¹⁸F-标记的放射性药物具有巨大的价值，所述¹⁸F-标记的放射性药物被用作靶向和可视化疾病(例如实体瘤)的体内成像剂。

已经公布了使用不同前体或原料获得¹⁸F-标记的肽的各种放射性氟化方法。由于肽的尺寸较小，用放射性标记的肽通常可实现较高的靶-背景比和快速的血液清除。因此，短寿命正电子发射断层扫描(PET)同位素是用于标记肽的潜在候选。在许多正电子发射核素中，氟-18由于其有利的物理和核特征而似乎是标记生物活性肽的最佳候选。用¹⁸F标记肽的主要缺点是¹⁸F标记剂的制备费力而耗时。由于肽的复杂特性和与一级结构相关的若干个官能团，¹⁸F标记的肽不通过直接氟化加以制备。因此，利用如下所示的辅基减少了与¹⁸F标记的肽的制备相关的困难。在文献中已经提出了几种这样的辅基，包括N-琥珀酰亚胺基-4-[¹⁸F]氟苯甲酸酯、间马来酰亚胺基-N-(对-[¹⁸F]氟苯甲基)-苯甲酰胺、N-(对-[¹⁸F]氟苯基)马来酰亚胺、和4-[¹⁸F]氟苯甲酰甲基溴。现今正用于以¹⁸F标记肽和蛋白质的几乎所有方法都利用氟标记的合成子的活性酯。

RM＝反应性部分

LG＝可被¹⁸F取代的离去基团

X＝用于与RM反应的官能团

Okarvi等(“Recent progress in fluorine-18 labeled peptideradiopharmaceuticals.”Eur.J.Nucl.Med.，2001 Jul；28(7)：929-38))给出了用于PET的¹⁸F-标记的生物学活性肽的最新进展的综述。

Xianzhong Zhang等(“¹⁸F-labeled bombesin analogs for targeting GRPreceptor-expressing prostate cancer.“J.Nucl.Med.，47(3)：492-501(2006))涉及上文详述的2-步法。[Lys3]铃蟾肽([Lys3]BBN)和氨基己酸-铃蟾肽(7-14)(Aca-BBN(7-14))通过在弱碱性条件(pH 8.5)下用N-琥珀酰亚胺基-4-¹⁸F-氟苯甲酸酯(¹⁸F-SFB)分别偶联Lys3氨基和Aca氨基而用¹⁸F标记。不过，所获得的¹⁸F-FB-[Lys3]BBN在代谢上是相对不稳定的，导致降低了¹⁸F-FB-[Lys3]BBN在可靠的肿瘤成像中的应用程度。

Thorsten Poethko等(“Two-step methodology for high-yield routineradiohalogenation of peptides：¹⁸F-labeled RGD and octreotide analogs.”J.Nucl.Med.，2004 May；45(5)：892-902)涉及标记RGD和奥曲肽类似物的2-步法。该方法公开了¹⁸F-标记的醛或酮的放射性合成的步骤和将¹⁸F-标记的醛或酮化学选择性连接于氨基氧官能化肽的步骤。

Thorsten Poethko等(“First ¹⁸F-labeled tracer suitable for routine clinicalimaging of somatostatin receptor-expressing tumors using positron emissiontomography.”Clin.Cancer Res.，2004Jun 1；10(11)：3593-606)将所述2-步法应用于¹⁸F-标记的糖化Tyr(3)-奥曲肽酸(octreotate)(TOCA)类似物的合成，具有适于临床常规促生长素抑制素-受体(sst)成像的优化药物代谢动力学。

WO 2003/080544A1和WO 2004/080492A1涉及用于利用上文所示2-步法进行诊断成像的生物活性肽的放射性氟化法。

任何癌症的成功治疗的最关键方面是及早检测。同样，适当诊断肿瘤和转移是关键的。

¹⁸F-标记的肽在使用PET进行受体表达组织的体内定量受体成像和受体状态的定性中的常规应用受到缺乏用于¹⁸F-标记的肽的常规大规模合成的合适放射性氟化法的限制。对于可在该肽的受体亲和性无损失且产生阳像(背景降低)的情况下快速进行的放射性氟化方法存在明确的需求，其中放射性示踪剂是稳定的并表现出增强的清除特性。

单(主要为对位)取代的苯基三甲铵衍生物向取代的[¹⁸F]-氟苯衍生物的转化已经在文献中报道，该取代的[¹⁸F]-氟苯衍生物本身可作为放射性药物或作为小分子和大分子的¹⁸F-标记的辅基(Irie等1982，Fluorine Chem.，27，(1985)，117-191；Haka等1989)(见方案1)。

方案1

仅有一些关于三甲铵取代的芳香族衍生物(所述芳香族衍生物除了三甲铵部分之外还含有两个或更多个取代基)的亲核芳香族¹⁸F-氟化反应的出版物：

Oya等用[¹⁸F]氟化钾处理三氟甲磺酸[2-氯-5-(2-二甲氨基甲酰基-苯硫基)-4-硝基-苯基]-三甲铵并获得期望的¹⁸F-标记的化合物(Journal ofMedicinal Chemistry，2002，45(21)：4716-4723)。

Li等报道了4-(N，N，N-三甲铵)-3-氰基-3′-碘二苯甲酮三氟甲磺酸盐(Bioconjugate Chemistry，2003，14(2)：287-294)的¹⁸F-氟化反应。

Enas等将三氟甲磺酸(2，2-二甲基-1，3-二氧代-茚满-5-基)-三甲铵转化成期望的¹⁸F-标记的化合物Journal of Fluorine Chemistry，(1993)，63(3)：233-41)。

Seimbille等和其它小组已经成功地用¹⁸F标记三氟甲磺酸(2-氯-4-硝基-苯基)-三甲铵(J.Labeled Compd.Radiopharm.，(2005)，48，11：829-843)。

三氟甲磺酸(2-苄氧基-4-甲酰-苯基)-三甲铵已经成功地由Langer等(Bioorg.Med.Chem.，EN；9；3；2001：677-694)在高温下(130℃)用¹⁸F进行标记。

Lang等已经通过使用[¹⁸F]氟化钾对三氟甲磺酸三甲基-(2-甲基-4-五甲基苯基甲氧羰基-苯基)-铵进行放射性标记(J.Med.Chem.，42，9，1999：1576-1586)。

三氟甲磺酸三甲基-(4-硝基-萘-1-基)-铵已经由Amokhtari等用¹⁸F标记(J.Labelled Compd.Radiopharm.；S42，1(1999)：S622-S623)。

Lemaire等已将三氟甲磺酸(2-甲酰-5-甲氧基-苯基)-三甲铵转化成期望的¹⁸F-标记的产物(J.Labelled Compd.Radiopharm.，44，2001：S857-S859)。

VanBrocklin等描述了三氟甲磺酸(2-溴-4-硝基-苯基)-三甲铵的¹⁸F标记(J.Labelled Compd.Radiopharm.，44；2001：S880-S882)。

Cetir Centre Medic报道了成功对三氟甲磺酸(5-氯-8-羟基-喹啉-7-基)-三甲铵进行¹⁸F-标记(EP 1 563 852 A1)。

这些提及的含有两个或更多个额外取代基的¹⁸F-标记的芳香族衍生物的大多数在未进一步转化的情况下都不能被偶联至化学官能团，如胺、硫醇、羧酸、酚或其它复杂分子(如肽)的化学基团。

更复杂的放射性药物(如肽)的¹⁸F标记在所有已知的出版物中都以两步或多步策略进行(见方案2，综述：Eur.J.Nucl.Med.，(2001)，28：929-938)。

对于这些类型的¹⁸F-标记，单取代的苯基三甲铵衍生物也被使用，并在第一步中与[¹⁸F]氟化钾反应获得取代的[¹⁸F]-氟苯衍生物。然后，这些化合物在第二步中被偶联到较大且更复杂的分子(如肽)或核苷酸(见方案2)。

方案2

尤其是4-[¹⁸F]氟苯甲醛已经用于许多F-18标记复杂分子的实例中(例如，Journal of Nuclear Medicine，(2004)，45(5)：892-902)。而且，N-琥珀酰亚胺基-8-[4′-[¹⁸F]氟苄氨基]辛二酸(Bioconjugate Chem.，(1991)，2：44-49)、4-[¹⁸F]氟苯甲酰甲基溴和3-[¹⁸F]氟-5-硝基苯甲亚胺酸(J.Nucl.Med.，(1987)，28：462-470)、间-马来酰亚胺基-N-(对-[¹⁸F]氟苄基)-苯甲酰胺(J.LabelledCompd.Radiopharm.，(1989)，26：287-289)、N-{4-[4-[¹⁸F]氟亚苯基(氨基氧)-丁基}-马来酰亚胺(Bioconjugate Chem.，(2003)，14：1253-1259)、[¹⁸F]N-(4-氟苄基)-2-溴乙酰胺(Bioconjugate Chem.，(2000)，11：627-636)和[¹⁸F]-3，5-二氟苯基叠氮化物(以及5种衍生物)(J.Org.Chem.，(1995)，60：6680-6681)是已知的实例。经由对-[¹⁸F]-氟苯甲酸酯对肽进行F-18标记也是非常常见的方法，其或者通过相应的酸与额外的活化剂(例如1，3-二环己基碳二亚胺/1-羟基-7-氮杂苯并三唑(DCC/HOAt)或N-[(二甲氨基)-1H-1，2，3-三唑基[4，5]吡啶-1-基-亚甲基]-N-甲基-甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU/DIPEA，Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging.，(2002)，29：754-759)的反应或者通过分离的4-[¹⁸F]氟苯甲酸N-琥珀酰亚胺酯(Nucl.Med.Biol.，(1996)，23：365)进行。

如上所概述，目前的技术状态提供三甲铵基和硝基作为仅有的离去基团来提供¹⁸F-标记的化合物，用于经辅基间接标记肽(上文参考文献)、直接标记肽以及用于小分子(见EP 06090166)，其在本申请日时尚未公布。

进一步的参考文献：

WO 2004/080492A1，“Methods of radiofluorination of biologically activevectors”，公开于2004年9月23日。

K.Bruus-Jensen，T.Poethko，M.Schottelius，A.Hauser，M.Schwaiger，H.J.Wester：“Chemoselective hydrazones formation betweenHYNIC-functionalized peptides and(18)F-fluorinated aldehydes.”Nucl MedBiol.，(2006)33(2)：173-83.

T.Poethko，M.Schottelius，G.Thumshirn，U.Hersel，M.Herz，G.Henriksen，H.Kessler，M.Schwaiger，H.J.Wester：“Two-step methodology forhigh-yield routine radiohalogenation of peptides：(18)F-labelled RGD andoctreotide analogs.”J Nucl Med.，2004 May，45(5)：892-902以及其中的参考文献。

Zhang X，Cai W，Cao F，Schreibmann E，Wu Y，Wu J.C，Xing L，Chen X.“¹⁸F-labelled bombesin analogs for targeting GRP receptor-expressing prostatecancer.”J Nucl.Med.(2006)，47(3)：492-501.

Z.Li，Y.S.Ding，A.Gifford，J.S.Fowler，J.S.Gatley.“Synthesis ofstructurally identical fluorine-18 and iodine isotope labeling compounds forcomparative imaging”Bioconjug Chem.，(2003)，14(2)：287-94.

对于许多这些诊断成像化合物，在放射标记期间经受苛刻的反应条件，例如，在亲核芳族⁸F-氟化反应中经常使用的高温，将有害于它们的寻靶活性。这是为何在现有技术中例如如上所概述经两步法标记肽的原因。这种两步法耗时且要求多个纯化步骤。三甲铵和/或硝基离去基团的置换在高温下进行，从而期望提供可供选择的离去基团，以在与靶向剂的化学稳定性和生物学稳定性相容的温和条件下实现¹⁸F掺入。由于¹⁸F同位素的仅仅约111分钟的有限半衰期，对于能够在需要较少的步骤下提供¹⁸F-放射性标记化合物的化合物和方法存在高需求。

本发明解决的问题是提供化合物和方法，其允许在一步法中用卤素、更具体是用¹⁸F对化合物进行放射性标记。

发明内容

本发明的第一方面涉及其中K＝LG-O(化学通式I)的化学通式A的新的取代苯化合物，以及涉及其药学上可接受的盐、水合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药。这些化合物是本发明第二方面的新的取代苯化合物的前体。

本发明的第二方面涉及其中K＝W(化学通式II)的化学通式A的新的取代苯化合物，以及涉及其药学上可接受的盐、水合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药。

采用一步标记反应，更优选用氟同位素、更具体地用¹⁸F的放射性标记反应，其中K＝LG-O(化学通式I)的化学通式A的化合物可以被转化成其中K＝W(化学通式II)的化学通式A的化合物。

本发明的第三方面涉及标记、更优选放射性标记其中K＝LG-O的化学通式A的放射性氟化化合物的一步法，以得到其中K＝W的化学通式A的化合物。

本发明的第四方面涉及组合物，更优选涉及诊断组合物，其包含其中K＝LG-O的化学通式A的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂。根据该第四方面，本发明还涉及组合物，更优选涉及诊断组合物，其包含放射性标记的、其中K＝W的化学通式A的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂。

本发明的第五方面涉及疾病成像方法，所述方法包括将可检测量的标记的其中K＝W的化学通式A的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药引入患者。

本发明的第六方面涉及制备放射性药物制剂的试剂盒，所述试剂盒包括密封的小瓶，所述小瓶包含预定量的其中K＝LG-O的式A化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药。

本发明的第七方面涉及其中K＝LG-O或W的化学通式A的化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药，用作药物，并且，如果K＝W，用作诊断成像剂，更具体地，用作PET成像剂。

本发明的第八方面涉及其中K＝LG-O或W的化学通式A的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药在制备药物中的用途，更具体地在制备诊断成像剂中的用途，并且最具体地，在制备用于使用该成像剂在靶部位进行组织成像的诊断成像剂中的用途。

本发明的进一步的方面涉及用于合成肿瘤成像化合物的方法和中间体，如本文中所述，所述肿瘤成像化合物具有式A，其中K＝LG-O或W。

具体实施方式

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“烷基”，本身或者作为另一基团的一部分，是指具有1至20个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、庚基、己基、癸基。烷基也可以被取代，例如被卤素原子、羟基、C₁-C₄烷氧基或C₆-C₁₂芳基(其也可再被例如1至3个卤素原子取代)。更优选地，烷基是C₁-C₁₀烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“环烷基”，本身或者作为另一基团的一部分，是指具有3至20个碳原子的单环或双环链烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。更优选地，环烷基是C₃-C₁₀环烷基或C₅-C₈环烷基，最优选C₆环烷基。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“杂环烷基”，本身或者作为另一基团的一部分，是指这样的基团，其具有环烷基的3至20个单环或双环原子，并含有碳原子和1、2、3或4个氧、氮或硫杂原子。更优选地，杂环烷基是C₃-C₁₀杂环烷基、C₅-C₈杂环烷基或C₅-C₁₄杂环烷基，最优选C₆杂环烷基。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“芳烷基”是指芳基取代的烷基，例如苯甲基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、苯丁基和二苯乙基。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“芳氧基”是指具有氧并通过氧连接于核上的芳基，其例子为苯氧基。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“烯基”和“炔基”如对于烷基进行类似定义，但分别含有至少一个碳碳双键或叁键。更优选C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“低级非支链或支链烷基”应具有下列含义：基本上由碳和氢组成的取代或未取代的、直链或支链一价或二价基团，不含有不饱和度并具有一至八个碳原子，例如但不限于甲基、乙基、正丙基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、正庚基等等。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“芳烯基”是指连接于如上定义的烯基的芳族结构(芳基)。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“烷氧基(或烷基氧基)、芳氧基、和芳烯氧基”是指分别与氧原子连接的烷基、芳基和芳烯基，其中烷基、芳基、和芳烯基部分如上所定义。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“无机酸”和“有机酸”分别是指无机酸，包括但不限于：酸，例如碳酸、硝酸、磷酸、盐酸、高氯酸或硫酸或者它们的酸式盐诸如硫酸氢钾，或者是指适当的有机酸，其包括但不限于：酸，诸如脂肪酸、脂环酸、芳香酸、芳代脂肪酸、杂环酸、羧酸和磺酸，其例子是甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、富马酸、丙酮酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、富马酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸(phantothenic acid)、甲苯磺酸、三氟甲磺酸和磺胺酸。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“芳基”，本身或者作为另一基团的一部分，是指在环部分含有6至12个碳原子的单环或双环芳族基，优选在环部分含有6-10个碳原子，例如苯基、萘基或四氢萘基。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“杂芳基”，本身或者作为另一基团的一部分，是指这样的基团，其具有5至14个环原子；在环阵列中共享的6、10或14个π电子；并含有碳原子和1、2、3或4个氧、氮或硫杂原子。杂芳基的例子是：噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、异苯并吡喃基、苯并噁唑基、色烯基、呫吨基、phenoxathiinyl、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异氮茚基、3H-吲哚基、吲哚基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基(furazanyl)和酚噁嗪基。

无论何时使用术语“取代”，旨在表示在使用“取代”的术语中示出的原子上，一个或多个氢被选自所示基团中的基团置换，条件是不超过所示原子的正常化合价，并且取代得到化学稳定的化合物，即化合物的稳定性足够经历以可用程度的纯度从反应混合物中分离，并配制成药物组合物。取代基可选自卤素原子、羟基、C₁-C₄烷氧基或C₆-C₁₂芳基(其可再被取代，例如被1至3个卤素原子取代)。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“氟同位素”(F)是指氟原子元素的所有同位素。氟同位素(F)选自放射性同位素或非放射性同位素。放射性氟同位素选自¹⁸F。非放射性“冷”氟同位素选自¹⁹F。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“前药”是指任何共价结合的化合物，其释放式II的活性母体药物。

如全文所使用，术语“前药”是指药学上可接受的衍生物，例如酯、酰胺和磷酸盐，使得该衍生物的体内得到的生物转化产物是如式(I)化合物定义的活性药物。Goodman和Gilman的文献(The Pharmaco-logical Basis ofTherapeutics，8ed，McGraw-HiM，Int.Ed.1992，″Biotransformation of Drugs″，p 13-15)一般性地描述了前药，其由此并入。通过以使得修饰得以经常规操作切割或在体内切割成母体化合物的方式修饰存在于本发明化合物中的官能团，制备本发明化合物的前药。本发明化合物的前药包括这样的化合物，其中例如羟基(诸如在非对称碳原子上的羟基)或者氨基结合于当将所述前药施用给患者时切割而分别形成游离羟基或游离氨基的任何基团。

前药的典型例子描述于例如WO 99/33795、WO 99/33815、WO 99/33793和WO 99/33792，它们都通过引用并入本文。

前药的特征在于优异的水溶解性、增加的生物利用率以及在体内容易代谢成活性抑制剂。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“氨基酸序列”在本文中被定义为通过至少两个氨基酸的(缩聚)缩合可获得的聚酰胺。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“氨基酸”是指包含至少一个氨基和至少一个羧基的任何分子，但其在分子内不具有肽键。换言之，氨基酸是这样的分子，其优选在其α位上具有羧酸官能度和具有至少一个游离氢的胺氮，但在分子结构中无酰胺键。因此，在N端具有游离氨基和在C端具有游离羧基的二肽不被认为是在上述定义中的一个“氨基酸”。两个相邻氨基酸残基之间的酰胺键——其得自这类缩合——被定义为“肽键”。任选地，聚酰胺骨架的氮原子(上文示出为NH)可以独立地进行烷基化，例如用-C₁-C₆-烷基、优选-CH₃进行烷基化。

如本文所使用的酰胺键是指具有下列结构的任何共价键：

其中羰基由一个分子提供，而NH-基团由待连接的另一分子提供。两个相邻氨基酸残基之间的酰胺键——其得自这类缩合——被定义为“肽键”。任选地，聚酰胺骨架的氮原子(上文示出为NH)可以独立地进行烷基化，例如用-C₁-C₆-烷基、优选-CH₃进行烷基化。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，氨基酸残基通过与另一氨基酸形成肽键而衍生于相应氨基酸。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，氨基酸序列可包括天然存在和/或合成氨基酸残基、蛋白质氨基酸残基和/或非蛋白质氨基酸残基。非蛋白质氨基酸残基可进一步分类为(a)蛋白质氨基酸的同型类似物、(b)蛋白质氨基酸的β-同型类似物和(c)其它非蛋白质氨基酸残基。

因此，氨基酸残基可来源于相应的氨基酸，例如来自下列：

●蛋白质氨基酸，即Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val；或

●非蛋白质氨基酸，例如

○蛋白质氨基酸的同型类似物，其中侧链已被亚甲基延伸，例如高丙氨酸(Hal)、高精氨酸(Har)、高半胱氨酸(Hcy)、高谷氨酰胺(Hgl)、高组氨酸(Hhi)、高异亮氨酸(Hil)、高亮氨酸(Hle)、高赖氨酸(Hly)、高甲硫氨酸(Hme)、高苯丙氨酸(Hph)、高脯氨酸(Hpr)、高丝氨酸(Hse)、高苏氨酸(Hth)、高色氨酸(Htr)、高酪氨酸(Hty)和高缬氨酸(Hva)；

○蛋白质氨基酸的β-同型类似物，其中亚甲基已被插入α-碳和羧基之间，产生β-氨基酸，例如β-高丙氨酸(βHal)、β-高精氨酸(βHar)、β-高天冬酰胺(βHas)、β-高半胱氨酸(βHcy)、β-高谷氨酰胺(βHgl)、β-高组氨酸(βHhi)、β-高异亮氨酸(βHil)、β-高亮氨酸(βHle)、β-高赖氨酸(βHly)、β-高甲硫氨酸(βHme)、β-高苯丙氨酸(βHph)、β-高脯氨酸(βHpr)、β-高丝氨酸(βHse)、β-高苏氨酸(βHth)、β-高色氨酸(βHtr)、β-高酪氨酸(βHty)和β-高缬氨酸(βHva)；

○其它非蛋白质氨基酸，例如α-氨基己二酸(Aad)、β-氨基己二酸(βAad)、α-氨基丁酸(Abu)、α-氨基异丁酸(Aib)、β-丙氨酸(βAla)、4-氨基丁酸(4-Abu)、5-氨基戊酸(5-Ava)、6-氨基己酸(6-Ahx)、8-氨基辛酸(8-Aoc)、9-氨基壬酸(9-Anc)、10-氨基癸酸(10-Adc)、12-氨基十二酸(12-Ado)、α-氨基辛二酸(Asu)、铃兰氨酸(Aze)、β-环己基丙氨酸(Cha)、瓜氨酸(aitrulline，Cit)、脱氢丙氨酸(Dha)、γ-羧基谷氨酸(Gla)、α-环己基甘氨酸(Chg)、炔丙基甘氨酸(Pra)、焦谷氨酸(Glp)、α-叔丁基甘氨酸(Tle)、4-苯甲酰基苯丙氨酸(Bpa)、δ-羟赖氨酸(Hyl)、4-羟脯氨酸(Hyp)、别异亮氨酸(aIle)、羊毛硫氨酸(Lan)、(1-萘基)丙氨酸(1-Nal)、(2-萘基)丙氨酸(2-Nal)、正亮氨酸(Nle)、正缬氨酸(Nva)、鸟氨酸(Orn)、苯基甘氨酸(Phg)、2-哌啶酸(Pip)、肌氨酸(Sar)、硒代半胱氨酸(Sec)、抑胃酶氨酸(Sta)、β-噻吩基丙氨酸(Thi)、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(Tic)、别苏氨酸(aThr)、噻唑烷-4-羧酸(Thz)、γ-氨基丁酸(GABA)、异半胱氨酸(iso-Cys)、二氨基丙酸(Dpr)、2，4-二氨基丁酸(Dab)、3，4-二氨基丁酸(γβDab)、二苯丙氨酸(Bip)、用-C₁-C₆烷基、-卤素(halide)、-NH₂、-CO₂H或Phe(4-R)(其中R＝-C₁-C₆烷基、-卤素、-NH₂、或-CO₂H)在对位取代的苯丙氨酸；肽核酸(PNA，参见P.E.Nielsen，Acc.Chem.Res.，32，624-30)；

●或者它们的N-烷基化类似物，例如它们的N-甲基化类似物。

环氨基酸可以是蛋白质氨基酸或非蛋白质氨基酸，例如Pro、Aze、Glp、Hyp、Pip、Tic和Thz。

对于进一步的例子和细节，可参考例如J.H.Jones，J.Peptide Sci.，2003，9，1-8，其通过引用并入本文。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“非蛋白质氨基酸”和“非蛋白质氨基酸残基”还包括蛋白质氨基酸的衍生物。例如，蛋白质氨基酸残基的侧链可以加以衍生化，从而使蛋白质氨基酸残基成为“非蛋白原的”。同样适用于终止氨基酸序列的蛋白质氨基酸残基的C端和/或N端的衍生物。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，蛋白质氨基酸残基来源于选自下列的蛋白质氨基酸：Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val，或L-构型或D-构型；Thr和Ile中的第二手性中心可具有R-构型或S-构型。因此，例如，可天然发生的氨基酸序列的任何翻译后修饰，例如N-烷基化，使得相应修饰的氨基酸残基成为“非蛋白原的”，尽管实际上所述氨基酸残基并入蛋白质中。优选地，修饰的氨基酸选自N-烷基化氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸、羊毛硫氨酸、脱氢氨基酸、和具有烷基化胍部分的氨基酸。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“拟肽(peptidomimetic)”是指与肽相关但具有不同性质的分子。拟肽是设计来模拟肽的小蛋白样链。它们通常产生于现有肽的修饰，以改变该分子的性质。例如，它们可产生于改变分子稳定性或生物活性的修饰。这可在从现有肽开发药物类化合物中起作用。这些修饰包括对肽进行不天然发生的改变。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“肽类似物”本身是指与天然存在的肽在结构和/或功能上类似的合成或天然化合物。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“药学上可接受的盐”是指无机酸和有机酸盐，例如无机酸，包括但不限于酸，例如碳酸、硝酸、或硫酸，或者有机酸，包括但不限于：酸，诸如脂肪酸、脂环酸、芳香酸、芳代脂肪酸、杂环酸、羧酸和磺酸，其例子是甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、富马酸、丙酮酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸(phantothenic acid)、甲苯磺酸、和磺胺酸。

如果手性中心或另一形式的异构中心存在于如下文中给出的本发明的具有化学通式A、I、II、III或IV的化合物，则全部形式的这类异构体，包括对映异构体和非对映异构物，旨在包括在本文中。包含手性中心的化合物可以外消旋混合物或以对映体富集混合物进行使用，或者外消旋混合物可使用众所周知的技术加以分离，且各对映异构体可单独使用。在其中化合物具有不饱和碳-碳双键的情况下，顺式异构体和反式异构体都在本发明的范围之内。在其中化合物可以互变异构形式(例如酮-烯醇互变异构体)存在的情况下，各互变异构形式被考虑包括在本发明的范围之内，无论其平衡存在或主要以一种形式存在。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“寡核苷酸”应具有下列含义：短的核苷酸序列，通常具有二十个或更少的碱基。例子是，但不限于，在Svenn Klussmann的书籍：“The aptamers handbook.Functionaloligonuclides and their application”，Wiley-VCH，2006中命名和引用的分子。这类寡核苷酸的例子是TTA1(J.Nucl.Med.，2006，April，47(4)：668-78)。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“适配体”是指寡核苷酸，其包含4至100个核苷酸，其中至少两个单核苷酸经磷酸二酯键彼此连接。所述适配体具有特异性结合靶分子的能力(参见，例如，MFamulok，G Mayer，“Aptamers as Tools in Molecular Biology和Immunology”，in：“Combinatorial Chemistry in Biology，Current Topics in Microbiology和Immunology”(M Famulok，CH Wong，EL Winnacker，Eds.)，Springer VerlagHeidelberg，1999，Vol.243，123-136)。普通技术人员已知许多如何合成对某一靶分子具有特异性的这类适配体的方法。例子在WO 01/09390A给出，其公开内容通过引用由此并入。所述适配体可包括取代或未取代的天然和非天然核苷酸。适配体可使用例如自动合成仪进行体外合成。根据本发明的适配体可以通过对嘧啶的核糖骨架的2’-氟取代基和对嘌呤核酸的2’-O-甲基取代基进行2’-OH基团的取代，针对核酸酶降解进行稳定化。此外，针对核酸外切酶降解，适配体的3’端可通过转化3’核苷酸以形成新的5’-OH基团加以保护，其中与倒数第二个碱基形成3’-3’连接。

为了本发明的目的，术语“核苷酸”是指包括含氮碱基、5-碳糖和一个或多个磷酸酯基的分子。所述碱基的例子包括但不限于腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、和胸腺嘧啶。非天然、取代或未取代的碱基也可包括在内。5-碳糖的例子包括但不限于D-核糖和D-2-脱氧核糖。其它天然和非天然、取代或非取代的5-碳糖也可包括在内。本发明所用的核苷酸可包括一至三个磷酸酯。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“卤素”是指F、Cl、Br和I。

在第一方面，本发明涉及具有化学通式A的化合物，其中K＝LG-O(化学通式I)：

其中：

LG是适于利用亲核性芳香取代反应进行置换的离去基团，K是LG-O，其中-O参与亲核性芳香取代并与LG形成普通技术人员已知的离去个体；

-Y¹、-Y²、-Y³、-Y⁴和-Y⁵之一是第一取代基(-G)，其选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO、-NO₂、-NR⁴COCF₃、-NR⁴SO₂CF₃、-N(CF₃)₂、-NHCSNHR⁴、-N(SO₂R⁵)₂、-N(O)＝NCONH₂、-NR⁴CN、-NHCSR⁵、-N≡C、-N＝C(CF₃)₂、-N＝NCF₃、-N＝NCN、-NR⁴COR⁴、-NR⁴COOR⁵、-OSO₂CF₃、-OSO₂C₆H₅、-OCOR⁵、-ONO₂、-OSO₂R⁵、-O-C＝CH₂、-OCF₂CF₃、-OCOCF₃、-OCN、-OCF₃、-C≡N、-C(NO₂)₃、-COOR⁴、-CONR⁴R⁵、-C(S)NH₂、-CH＝NOR⁴、-CH₂SO₂R⁴、-COCF₃、-CF₃、-CF₂Cl-CBr₃、-CClF₂、-CCl₃、-CF₂CF₃、-C≡CR⁴、-CH＝NSO₂CF₃、-CH₂CF₃、-COR⁵、-CH＝NOR⁵、-CH₂CONH₂、-CSNHR⁵、-CH＝NNHCSNH₂、-CH＝NNHCONHNH₂、-C≡CF₃、-CF＝CFCF₃、-CF₂-CF₂-CF₃、-CR⁴(CN)₂、-COCF₂CF₂CF₃、-C(CF₃)₃、-C(CN)₃、-CR⁴＝C(CN)₂、-1-吡咯基、-C(CN)＝C(CN)₂、-C-吡啶基、-COC₆H₅、-COOC₆H₅、-SOCF₃、-SO₂CF₃、-SCF₃、-SO₂CN、-SCOCF₃、-SOR⁵、-S(OR⁵)、-SC≡CR⁴、-SO₂R⁵、-SSO₂R⁵、-SR⁵、-SSR⁴、-SO₂CF₂CF₃、-SCF₂CF₃、-S(CF₃)＝NSO₂CF₃、-SO₂C₆H₅、-SO₂N(R⁵)₂、-SO₂C(CF₃)₃、-SC(CF₃)₃、-SO(CF₃)＝NSO₂CF₃、-S(O)(＝NH)CF₃、-S(O)(＝NH)R⁵、-S-C＝CH₂、-SCOR⁵、-SOC₆H₅、-P(O)C₃F₇、-PO(OR⁵)₂、-PO(N(R⁵)₂)₂、-P(N(R⁵)₂)₂、-P(O)R⁵ ₂和-PO(OR⁵)₂，以及吸电子基团，其中各个取代基对于K(LG-O)基团可以在邻位、对位或间位；

为了本发明的目的，术语“吸电子基团”或“吸电子基”是指连接于苯环的化学部分(取代基)，其能够降低苯环的电子密度并且其列于Chem.Rev.(1991)，91，165-195，表1(以及其中的参考文献)，具有σ_m或σ_p＞0的值；

-Y¹、-Y²、-Y³、-Y⁴和-Y⁵的至少一个是进一步取代基(-Q)，其彼此独立地选自-H、-CN、-卤素、-CF₃、-NO₂、-COR⁵和-SO₂R⁵，其中各个取代基对于K(LG-O)基团可以在邻位、对位或间位；

其中，R⁴是氢或者直链或支链C₁-C₆烷基，更优选氢或者直链或支链C₁-C₄烷基，并且最优选氢或甲基；

R⁵是氢或直链或支链C₁-C₆烷基，更优选氢或者直链或支链C₁-C₄烷基并且最优选氢或甲基；

其中-Y¹、-Y²、-Y³、-Y⁴和-Y⁵的另一个是-A-B-D-P，

其中

-A-B-D-是键或间隔基，和

P是靶向剂。

本发明进一步涉及具有化学通式A的化合物的药学上可接受的盐或有机酸或无机酸、水合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药。

在优选的实施方式中，靶向剂(P)选自肽、拟肽、小分子或寡核苷酸。

此外，第一取代基(-G)也可选自包括-H和具有哈米特常数σ≥0.35的值(比较Chem.Rev.，1991，91：165，表1)并含有氟或氮原子的那些成员的组，那些成员即：-F、-NO、-NO₂、-NR⁴SO₂CF₃、-N(CF₃)₂、-N(SO₂R⁵)₂、-N(O)＝NCONH₂、-N≡C、-N＝NCF₃、-N＝NCN、-NR⁴COR⁴、-OSO₂CF₃、-OCOR⁵、-ONO₂、-OCF₂CF₃、-OCOCF₃、-OCN、-OCF₃、-C≡N、-C(NO₂)₃、-CONR⁴R⁵、-CH＝NOR⁴、-COCF₃、-CF₃、-CF₂Cl-CBr₃、-CClF₂、-CF₂CF₃、-CH＝NSO₂CF₃、-CH＝NNHCSNH₂、-CF＝CFCF₃、-CF₂-CF₂-CF₃、-CR⁴(CN)₂、-COCF₂CF₂CF₃、-C(CF₃)₃、-C(CN)₃、-CR⁴＝C(CN)₂、-C(CN)＝C(CN)₂、-SOCF₃、-SO₂CF₃、-SCF₃、-SO₂CN、-SCOCF₃、-SO₂CF₂CF₃、-SCF₂CF₃、-S(CF₃)＝NSO₂CF₃、-SO₂N(R⁵)₂、-SO₂C(CF₃)₃、-SC(CF₃)₃、-SO(CF₃)＝NSO₂CF₃、-S(O)(＝NH)CF₃、-S(O)(＝NH)R⁵和-P(O)C₃F₇，其中各个取代基对于K(LG-O)基团可以在邻位、对位或间位。R⁴、R⁵和R⁶如上文所给出在本文中使用。

甚至更优选地，第一取代基(-G)可选自包括-H和具有哈米特常数σ≥0.50的值(比较Chem.Rev.，1991，91：165，表1)并含有氟原子的前一实施方式的那些成员的组，那些成员即：-F、-NO、-NO₂、-NR⁴SO₂CF₃、-N(CF₃)₂、-N(O)＝NCONH₂、-N＝NCF₃、-N＝NCN、-OSO₂CF₃、-ONO₂、-OCF₂CF₃、-OCOCF₃、-OCN、-OCF₃、-C≡N、-C(NO₂)₃、-COCF₃、-CF₃、-CF₂Cl-CBr₃、-CClF₂、-CF₂CF₃、-CH＝NSO₂CF₃、-CF＝CFCF₃、-CF₂-CF₂-CF₃、-CR⁴(CN)₂、-COCF₂CF₂CF₃、-C(CF₃)₃、-C(CN)₃、-CR⁴＝C(CN)₂、-C(CN)＝C(CN)₂、-SOCF₃、-SO₂CF₃、-SCF₃、-SO₂CN、-SCOCF₃、-SO₂CF₂CF₃、-SCF₂CF₃、-S(CF₃)＝NSO₂CF₃、-SO₂N(R⁵)₂、-SO₂C(CF₃)₃、-SC(CF₃)₃、-SO(CF₃)＝NSO₂CF₃、-S(O)(＝NH)CF₃和-P(O)C₃F₇，其中各个取代基对于K(LG-O)基团可以在邻位、对位或间位，并且其中R⁴和R⁵如上文所给出在本文中使用。

甚至更优选地，第一取代基(-G)可选自包括-H、-F、-NO₂、-OCF₂CF₃-OCF₃、-C≡N、-COCF₃、-CF₃、-CF₂CF₃、-CF₂-CF₂-CF₃、-COCF₂CF₂CF₃、-SO₂CF₃、-SO₂CN、-SO₂CF₂CF₃、-SO₂N(R⁵)₂和SC(CF₃)₃的组，其中各个取代基对于K(LG-O)基团可以在邻位、对位或间位，并且其中R⁵如上文所给出在本文中使用。

在可选的实施方式中，第一取代基(-G)可选自包括-H和具有哈米特常数σ≥0.50的值(比较Chem.Rev.，1991，91：165，表1)并含有硫或氟原子的那些成员的组，那些成员即：-F、-NR⁴SO₂CF₃、-N(CF₃)₂、-N＝NCF₃、-OSO₂CF₃-OCF₂CF₃、-OCOCF₃、-OCF₃、-COCF₃、-CF₃、-CF₂Cl-CBr₃、-CClF₂、-CF₂CF₃、-CH＝NSO₂CF₃、-CF＝CFCF₃、-CF₂-CF₂-CF₃、-COCF₂CF₂CF₃、-C(CF₃)₃、-SOCF₃、-SO₂CF₃、-SCF₃、-SO₂CN、-SO₂R⁵、-SCOCF₃、-SO₂CF₂CF₃、-SCF₂CF₃、-S(CF₃)＝NSO₂CF₃、-SO₂N(R⁵)₂、-SO₂C(CF₃)₃、-SC(CF₃)₃、-SO(CF₃)＝NSO₂CF₃、-S(O)(＝NH)CF₃和-P(O)C₃F₇，其中各个取代基对于K(LG-O)基团可以在邻位、对位或间位，并且其中R⁴和R⁵如上文所给出在本文中使用。

甚至更优选地，第一取代基(-G)可选自包括-H、-F、-NR⁴SO₂CF₃、-OSO₂CF₃-OCF₂CF₃、-OCF₃、-COCF₃、-CF₃、-SO₂CF₃、SO₂R⁵和-SO₂N(R⁵)₂的组，其中各个取代基对于K(LG-O)基团可以在邻位、对位或间位，并且其中R⁴和R⁵如上文所给出在本文中使用。

在可选的实施方式中，第一取代基(-G)可选自包括-H、-F、-Cl、-Br、-NO₂、-OSO₂R⁵、-OCF₃、-C≡N、-COOR⁴、-CONR⁴R⁵、-COCF₃、-CF₂CF₃、-COR⁵、-CF₃、-C≡CF₃、-CF₂-CF₂-CF₃、-COC₆H₅、-SO₂CF₃、-SCOCF₃、-SO₂R⁵、-SO₂CF₂CF₃、-SO₂C₆H₅、-SO₂N(R⁵)₂和-PO(OR⁵)₂的组，其中各个取代基对于K(LG-O)基团可以在邻位、对位或间位，并且其中R⁴和R⁵如上文所给出在本文中使用。

甚至更优选地，第一取代基(-G)可选自包括-H、-F、-Cl、-Br、-NO₂、-NR⁴SO₂R⁵、-NR⁴COR⁴、-NR⁴COOR⁵、-C≡N、-CONR⁴R⁵、-C≡CR⁴、-COR⁵、-CF₃和-SO₂R⁵的组，其中各个取代基对于K(LG-O)基团可以在邻位、对位或间位，并且其中R⁴和R⁵如上文所给出在本文中使用。

甚至更优选地，第一取代基(-G)可选自包括-H、-F、-Cl、-Br、-NO₂、-C≡N、-CF₃、-SO₂CF₃、-SO₂R⁵、-SO₂C₆H₅和-SO₂N(R⁵)₂的组，其中各个取代基对于K(LG-O)基团可以在邻位、对位或间位，并且其中R⁴和R⁵如上文所给出在本文中使用。

正值的哈米特常数是缺电子的量度。具有特定原子(氮、硫和/或氟)的取代基的某些组合似乎比其它组合更有利。例如，具有正哈米特常数的组合的氮或氟取代基允许¹⁸F放射性标记具有相对高的放射化学收率，而硫或氟原子似乎保证放射性标记反应仅具有少量副反应。例如，从文献已知，取代基的选择可影响在总共具有两个取代基的三甲铵苯衍生物上环氟化与甲基氟形成的比率(综述Coenen，“Fluorine-18 Labeling Methods：Featuresand Possibilities of Basic Reactions”，(2006)，in：P.A.Schubiger，M.Friebe，L.Lehmann，(eds)，PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging.Springer，Berlin Heidelberg，p.15-50，尤其是p.23-26)。

在本发明的进一步实施方式中，进一步取代基(-Q)的任何一个可彼此独立地选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br和-NO₂，其中各个取代基对于K(LG-O)基团可以在邻位、对位或间位。

更优选地，进一步取代基(-Q)的任何一个可彼此独立地选自-H、-CN、-F和-NO₂，其中各个取代基对于K(LG-O)基团可以在邻位、对位或间位。

最优选地，进一步取代基(-Q)的任何一个可彼此独立地选自-H、-CN或-F，其中各个取代基对于K(LG-O)基团可以在邻位、对位或间位。

在本发明的进一步优选实施方式中，由G定义的第一取代基-Y¹、-Y²、-Y³、-Y⁴和-Y⁵的任何一个和由Q定义的所述进一步取代基-Y¹、-Y²、-Y³、-Y⁴和-Y⁵可彼此独立地选自-H、-CN、-F、-Cl、-CF₃、-NO₂、-COCH₃和-SO₂CH₃，其中各个取代基对于K(LG-O)基团可以在邻位、对位或间位。

更优选地，第一取代基的任何一个和所述进一步取代基可彼此独立地选自-H、-CN和-Cl，其中各个取代基对于K(LG-O)基团可以在邻位、对位或间位。

在本发明的进一步实施方式中，-Y¹可选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO、-NO₂、-NR⁴COCF₃、-NR⁴SO₂CF₃、-N(CF₃)₂、-NHCSNHR⁵、-N(SO₂R⁶)₂、-N(O)＝NCONH₂、-NR⁵CN、-NHCSR⁶、-N≡C、-N＝C(CF₃)₂、-N＝NCF₃、-N＝NCN、-NR⁵COR⁵、-NR⁵COOR⁶、-OSO₂CF₃、-OSO₂C₆H₅、-OCOR⁶、-ONO₂、-OSO₂R⁶、-O-C＝CH₂、-OCF₂CF₃、-OCOCF₃、-OCN、-OCF₃、-C≡N、-C(NO₂)₃、-COOR⁵、-CONR⁵R⁶、-CSNH₂、-CH＝NOR⁵、-CH₂SO₂R⁵、-COCF₃、-CF₃、-CF₂Cl-CBr₃、-CClF₂、-CCl₃、-CF₂CF₃、-C≡CR⁴、-CH＝NSO₂CF₃、-CH₂CF₃、-COR⁶、-CH＝NOR⁶、-CH₂CONH₂、-CSNHR⁶、-CH＝NNHCSNH₂、-CH＝NNHCONHNH₂、-C≡CF₃、-CF＝CFCF₃、-CF₂-CF₂-CF₃、-CR⁵(CN)₂、-COCF₂CF₂CF₃、-C(CF₃)₃、-C(CN)₃、-CR⁵＝C(CN)₂、-1-吡咯基、-C(CN)＝C(CN)₂、-C-吡啶基、-COC₆H₅、-COOC₆H₅、-SOCF₃、-SO₂CF₃、-SCF₃、-SO₂CN、-SCOCF₃、-SOR⁶、-S(OR⁶)、-SC≡CR⁵、-SO₂R⁶、-SSO₂R⁶、-SR⁶、-SSR⁶、-SO₂CF₂CF₃、-SCF₂CF₃、-S(CF₃)＝NSO₂CF₃、-SO₂C₆H₅、-SO₂N(R⁶)₂、-SO₂C(CF₃)₃、-SC(CF₃)₃、-SO(CF₃)＝NSO₂CF₃、-S(O)＝NCF₃、-S(O)＝NR⁶、-S-C＝CH₂、-SCOR⁶、-SOC₆H₅、-P(O)C₃F₇、-PO(R⁶)₂、-PO(N(R⁶)₂)₂、-P(N(R⁶)₂)₂、-P(O)(R⁶)₂、-PO(OR⁶)₂和吸电子基团，其中各个取代基对于K(LG-O)基团可以在邻位、对位或间位，和

Y⁵可选自-CN、-Cl、-F、-Br、-CF₃、-NO₂、-COR⁵和-SO₂R⁵，其中各个取代基对于K(LG-O)基团可以在邻位、对位或间位。

最优选地，-Y¹和-Y⁵可彼此独立地选自-CN和-Cl，并且更优选地，-Y¹和-Y⁵的仅仅一个可以是-CN或-Cl，而另一个基团是-H。因此，与苯环上的-K处于邻位的取代基之一或两个都是-CN或-Cl。

在本发明的进一步实施方式中，第一取代基(-G)可选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO、-NO₂、-NR⁴COCF₃、-NR⁴SO₂CF₃、-N(CF₃)₂、-NHCSNHR⁴、-N(SO₂R⁵)₂、-N(O)＝NCONH₂、-NR⁴CN、-NHCSR⁵、-N≡C、-N＝C(CF₃)₂、-N＝NCF₃、-N＝NCN、-NR⁴COR⁴、-NR⁴COOR⁵、-OSO₂CF₃、-OSO₂C₆H₅、-OCOR⁵、-ONO₂、-OSO₂R⁵、-O-C＝CH₂、-OCF₂CF₃、-OCOCF₃、-OCN、-OCF₃、-C≡N、-C(NO₂)₃、-COOR⁴、-CONR⁴R⁵、-C(S)NH₂、-CH＝NOR⁴、-CH₂SO₂R⁴、-COCF₃、-CF₃、-CF₂Cl-CBr₃、-CClF₂、-CCl₃、-CF₂CF₃、-C≡CR⁴、-CH＝NSO₂CF₃、-CH₂CF₃、-COR⁵、-CH＝NOR⁵、-CH₂CONH₂、-CSNHR⁵、-CH＝NNHCSNH₂、-CH＝NNHCONHNH₂、-C≡CF₃、-CF＝CFCF₃、-CF₂-CF₂-CF₃、-CR⁴(CN)₂、-COCF₂CF₂CF₃、-C(CF₃)₃、-C(CN)₃、-CR⁴＝C(CN)₂、-1-吡咯基、-C(CN)＝C(CN)₂、-C-吡啶基、-COC₆H₅、-COOC₆H₅、-SOCF₃、-SO₂CF₃、-SCF₃、-SO₂CN、-SCOCF₃、-SOR⁵、-S(OR⁵)、-SC≡CR⁴、-SO₂R⁵、-SSO₂R⁵、-SR⁵、-SSR⁴、-SO₂CF₂CF₃、-SCF₂CF₃、-S(CF₃)＝NSO₂CF₃、-SO₂C₆H₅、-SO₂N(R⁵)₂、-SO₂C(CF₃)₃、-SC(CF₃)₃、-SO(CF₃)＝NSO₂CF₃、-S(O)(＝NH)CF₃、-S(O)(＝NH)R⁵、-S-C＝CH₂、-SCOR⁵、-SOC₆H₅、-P(O)C₃F₇、-PO(OR⁵)₂、-PO(N(R⁵)₂)₂、-P(N(R⁵)₂)₂、-P(O)R⁵ ₂、和-PO(OR⁵)₂，其中各个取代基对于K(LG-O)基团或另一个吸电子基团可以在邻位、对位或间位；

进一步取代基(-Q)之一选自-H、-CN、卤素、-SO₂-R⁵和-NO₂，其中R⁵是氢或C₁-C₆直链或支链烷基，其中各个取代基对于K(LG-O)基团可以在邻位、对位或间位，且

其它进一步取代基(-Q)是氢，

使得

其中当-Y¹、-Y²、-Y³、-Y⁴和-Y⁵之一是-A-B-D-P时，RG-＝LG-O-而-B-Y-E＝-A-B-D-P。

在提及第一取代基(-G)和进一步取代基(-Q)的所有上述情况中，它们的至少一个不是-H。

在本发明的进一步实施方式中，R⁴可以是氢或者直链或支链C₁-C₄烷基。此外，R⁵可以是氢或者直链或支链C₁-C₄烷基。

在本发明的进一步实施方式中，G和Q可从未同时是-H。

在式I化合物的优选实施方式中，-G和-Q彼此独立地选自-H、-CN、CF₃和-Cl。

在更优选的实施方式中，-G和-Q彼此独立地是H、-CF₃或CN。

在甚至更优选的实施方式中，-G和-Q彼此独立地是H、-CF₃或-CN，而至少-G或-Q是-CF₃或-CN。

在进一步优选的实施方式中，-A-可优选地选自键、-CO-、-SO₂-、-(CH₂)_d-CO-、-SO-、-C≡C-CO-、-[CH₂]_m-E-[CH₂]_n-CO-、-[CH₂]_m-E-[CH₂]_n-SO₂-、-C(＝O)-O-、-NR¹⁰-、-O-、-(S)_p-、-C(＝O)NR¹²-、-NR¹²-、-C(＝S)NR¹²-、-C(＝S)O-、C₁-C₆环烷基、烯基、杂环烷基、未取代和取代的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烯氧基、芳氧基、芳烯氧基、-SO₂NR¹³-、-NR¹³SO₂-、-NR¹³C(＝O)O-、-NR¹³C(＝O)NR¹²-、-NH-NH-和-NH-O-，

其中

d是1至6的整数，

m和n独立地是0至5的任何整数；

-E-是键、-S-、-O-或-NR⁹-，

其中R⁹是H、C₁-C₁₀烷基、芳基、杂芳基或芳烷基，

p是1至3的任何整数；

R¹⁰、R¹¹和R¹²独立地是H、C₁-C₁₀烷基、芳基、杂芳基或芳烷基，而R¹³是H、取代或未取代的直链或支链C₁-C₆烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。

更优选地，-A-可选自-CO-、-SO₂-和-C≡C-CO-。

最优选地，-A-可选自-CO-和-SO₂-。

-B-可优选地是-NH-或-NR’-，

其中R’是支链、环状或直链C₁-C₆烷基。

该C₁-C₆烷基可优选地是CH₃或C₂H₅。

-B-可优选地是-NH-或-NCH₃。

-D-可优选地是-(CH₂)_p-CO-，其中p是1至10的整数，或者是-(CH₂-CH₂-O)_q-CH₂-CH₂-CO-，其中q是1至5的整数。

可选地，-B-D-部分一起可形成键，可以是一个氨基酸残基、具有两个(2)至二十个(20)氨基酸残基的氨基酸序列、或非氨基酸基团。

-B-D-可优选地是具有两个(2)至二十个(20)氨基酸残基的氨基酸序列。更优选地，氨基酸序列可包括天然或非天然氨基酸序列或其混合物。

甚至更优选地，-B-D-可以是Arg-Ser、Arg-Ava、Lys(Me)2-β-ala、Lys(Me)2-ser、Arg-β-ala、Ser-Ser、Ser-Thr、Arg-Thr、S-烷基半胱氨酸、磺基丙氨酸、硫代烷基半胱氨酸(S-S-烷基)或

其中k和l独立地在0至4的范围内加以选择。

甚至更优选地，-B-D-可以是非氨基酸部分，其选自包括以下基团的组：

-NH-(CH₂)_p-CO-，其中p是1至10的整数，

-NH-(CH₂-CH₂-O)_q-CH₂-CH₂-CO-，其中q是1至5的整数，

-NH-环烷基-CO-，其中环烷基选自C₅-C₈环烷基，更优选C₆原子环烷基，和

-NH-杂环烷基-(CH₂)_v-CO-，其中杂环烷基选自含有碳原子和1、2、3或4个氧、氮或硫杂原子、更优选1至2个杂原子，甚至更优选1个杂原子的C₅-C₈杂环烷基，且v是1至4的整数，更优选地，v是1至2的整数。

在本发明的高度优选的实施方式中，-Y¹、-Y²、-Y³、-Y⁴和-Y⁵的每一个可彼此独立地是-H、-CN、-Cl、-F、-CF₃、-NO₂、-COCH₃或-SO₂CH₃，更优选H、CN和Cl，并且最优选地，Y₁和Y₅可彼此独立地是CN或Cl，或者Y₁或Y₅可以是CN或Cl，前提是-Y¹、-Y²、-Y³、-Y⁴和-Y⁵的仅仅一个残基是A-B-D-P，其中

-A-是-CO-或-SO₂-，更优选-CO-，

进一步地，或者：

-B-是-NH-或-NR’-、其中R’是支链、环状或直链C₁至C₆烷基，更优选CH₃或C₂H₅，最优选地，B是NH或NCH₃，

-D-是-(CH₂)_p-CO-，其中p是1至10的整数，更优选-(CH₂)₄-CO-，或者-D-是-(CH₂-CH₂-O)_q-CH₂-CH₂-CO-，其中q是1至5的整数，

或者：

-B-D-一起是键或者氨基酸残基或具有两个(2)至二十个(20)氨基酸残基的氨基酸序列，

P是靶向剂，且

LG是离去基团，其适于采用亲核性芳香取代反应进行置换。

P是靶向剂。

为了本发明的目的，术语“靶向剂”应具有下列含义：靶向剂是使与其连接的放射性核素靶向或指引其到达生物系统中具体部位的化合物或部分。靶向剂可以是结合于哺乳动物身体靶部位或在所述靶部位累积的任何化合物或化学个体，即所述化合物定位于靶部位的程度高于定位于周围组织的程度。

本发明的化合物可用于各种癌症的成像，包括但不限于：癌例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、包括小细胞肺癌在内的肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌，淋巴样和髓细胞样谱系的血液系统肿瘤，间充质起源的肿瘤，中枢和周围神经系统的肿瘤，其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤(keratoxanthoma)、甲状腺小囊癌和卡波西氏肉瘤。最优选地，所述用途不仅用于肿瘤的成像，而且用于炎症和/或神经变性疾病(例如多发性硬化或阿尔茨海默病)的成像，或者血管发生相关疾病(例如实体瘤的生长和类风湿性关节炎)的成像。

优选地，靶向剂是肽、拟肽或寡核苷酸，特别是具有将复合物靶向生物系统中具体部位的特异性的靶向剂。有效靶向生物系统中某些部位的小分子也可用作靶向剂。

小分子可以是“小化学个体”。如在本申请中所使用，术语“小化学个体”应具有下列含义：小化学个体是分子量从150至700、更优选从200至700、更优选从250至700、甚至更优选从300至700、甚至更优选从350至700且最优选从400至700的化合物。如本文所使用的小化学个体可进一步含有至少一个芳环或杂芳环，并还可具有伯胺或仲胺、连接的硫羟基或羟基，经由它们，具有化学通式I和II的化合物中的苯环结构经由-A-B-D-连接。这类靶向部分是本领域已知的，制备它们的方法也是本领域已知的。

小分子靶向剂可优选选自下列参考文献：P.L.Jager，M.A.Korte，M.N.Lub-de Hooge，A.van Waarde，K.P.Koopmans，P.J.Perik和E.G.E.deVries，Cancer Imaging，(2005)5，27-32；W.D.Heiss和K.Herholz，J.Nucl.Med.，(2006)47(2)，302-312；以及T.Higuchi和M.Schwaiger，Curr.Cardiol.Rep.，(2006)8(2)，131-138中描述的那些。小分子靶向剂的更具体例子在下文中列出：

名称	缩写	靶标
名称	缩写	靶标	18F-2b-甲酯基-3b-(4-氟苯基)托品烷	CFT	DAT(多巴胺转运体)
18F-氟乙基螺环哌啶酮	FESP	D2(多巴胺2受体)、5-HT₂(5-羟基色胺受体)	18F-2b-甲酯基-3b-(4-氟苯基)托品烷	CFT	DAT(多巴胺转运体)
18F-氟乙基螺环哌啶酮	FESP	D2(多巴胺2受体)、5-HT₂(5-羟基色胺受体)	18F-Fallypride		D2(多巴胺2受体)
18F-阿坦色林		5-HT2A受体	18F-Fallypride		D2(多巴胺2受体)
18F-阿坦色林		5-HT2A受体	18F-Cyclofoxy		阿片受体
18F-CPFPX		腺苷A1受体	18F-Cyclofoxy		阿片受体
18F-CPFPX		腺苷A1受体	巴马司他		MMP
脂肪酸和类似物			巴马司他		MMP
脂肪酸和类似物			胆碱类似物(代谢)
氟马西尼		苯并二氮卓受体	胆碱类似物(代谢)
氟马西尼		苯并二氮卓受体	雷氯必利		D2受体
二氢睾酮和类似物		AR	雷氯必利		D2受体
二氢睾酮和类似物		AR	他莫昔芬和类似物
脱氧葡萄糖			他莫昔芬和类似物
脱氧葡萄糖			胸腺嘧啶核苷		增殖标记-胸苷激酶
DOPA			胸腺嘧啶核苷		增殖标记-胸苷激酶
DOPA			苯并氮杂卓		D₁拮抗剂
N-甲基螺环哌啶酮及其衍生物		多巴胺受体	苯并氮杂卓		D₁拮抗剂
N-甲基螺环哌啶酮及其衍生物		多巴胺受体	苯甲酰胺苯并二氮卓；苯甲酰胺衍生物，例如fallopride、碘苯甲酰胺；氯扎平、喹硫平		D₂受体
诺米芬辛、可卡因的取代类似物，例如可卡因的托品烷型衍生物、苯哌啶醋酸甲酯		DAT	苯甲酰胺苯并二氮卓；苯甲酰胺衍生物，例如fallopride、碘苯甲酰胺；氯扎平、喹硫平		D₂受体
诺米芬辛、可卡因的取代类似物，例如可卡因的托品烷型衍生物、苯哌啶醋酸甲酯		DAT	2β-羧基甲氧基-3β-(4-碘苯基)托品烷	CIT	DAT
	CIT-FE、CIT-FM	DAT	2β-羧基甲氧基-3β-(4-碘苯基)托品烷	CIT	DAT
	CIT-FE、CIT-FM	DAT	阿坦色林、司托哌隆、酮舍林		5-HT_2A
	McN5652、403U76衍生物ADAM、DASP、MADAM	5-HTT	阿坦色林、司托哌隆、酮舍林		5-HT_2A
	McN5652、403U76衍生物ADAM、DASP、MADAM	5-HTT	乙酰胆碱类似物	MP3A、MP4A、PMP；QNB、TKB、NMPB，	乙酰胆碱受体
东莨菪碱、苯甲托品		乙酰胆碱受体	乙酰胆碱类似物	MP3A、MP4A、PMP；QNB、TKB、NMPB，	乙酰胆碱受体
东莨菪碱、苯甲托品		乙酰胆碱受体	氟马西尼		GABA受体
	RO-15-4513、FDG	GABA受体	氟马西尼		GABA受体
	RO-15-4513、FDG	GABA受体		PK-11195	苯并二氮卓受体
黄嘌呤类似物	CPFPX、MPDX	腺苷受体		PK-11195	苯并二氮卓受体
黄嘌呤类似物	CPFPX、MPDX	腺苷受体	卡吩坦尼、二丙诺啡		阿片受体

进一步的各种小分子靶向剂及其靶标在同上W.D.Heiss和K.Herholz中的表1以及同上T.Higuchi、M.Schwaiger中的图1给出。

进一步优选的生物分子是糖、寡糖、多糖、氨基酸、核酸、核苷酸、核苷、寡核苷酸、蛋白质、肽、拟肽、抗体、适配体、脂质、激素(类固醇激素和非类固醇激素)、神经递质、药物(合成药物或天然药物)、受体激动剂和拮抗剂、树状聚体、富勒烯、病毒颗粒和其它靶向分子/生物分子(例如，癌靶向分子)。

P可以是包含4至100个氨基酸的肽，其中氨基酸可以选自天然和非天然氨基酸，并且还可以包含修饰的天然和非天然氨基酸。

作为靶向剂(P)的肽的例子是但不限于促生长素抑制素及其衍生物和相关肽、促生长素抑制素受体特异性肽、神经肽Y及其衍生物和相关肽、神经肽Y₁及其类似物、铃蟾肽及其衍生物和相关肽、胃泌素、胃泌素释放肽及其衍生物和相关肽、表皮生长因子(各种起源的EGF)、胰岛素生长因子(IGF)和IGF-1、整联蛋白(α₃β₁、α_vβ₃、α_vβ₅、αIIb₃)、LHRH激动剂和拮抗剂、转化生长因子、尤其是TGF-α；血管紧张肽；缩胆囊素受体肽、缩胆囊素(CCK)及其类似物；神经降压肽及其类似物、促甲状腺素释放激素、垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)及其相关肽、趋化因子、细胞表面基质金属蛋白酶的底物和抑制剂、促乳素及其类似物、肿瘤坏死因子、白介素(IL-1、IL-2、IL-4或IL-6)、干扰素、血管活性肠肽(VIP)及其相关肽。

更优选地，靶向剂(P)可选自铃蟾肽、促生长素抑制素、神经肽Y₁和血管活性肠肽(VIP)。甚至更优选地，靶向剂(P)可选括铃蟾肽、促生长素抑制素、神经肽Y₁及其类似物。甚至更优选地，靶向剂(P)可以是铃蟾肽和衍生物以及其相关肽和其类似物。

铃蟾肽是十四个氨基酸的肽，其是人胃泌素释放肽(GRP)的类似物，以高特异性结合于前列腺肿瘤、乳腺肿瘤和转移灶中存在的人GRP受体。在更优选的实施方式中，铃蟾肽类似物具有下列具有式III的序列：

AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-AA₈-NT₁T₂(A型)式III，其中：

T₁＝T₂＝H或T₁＝H，T₂＝OH或T₁＝CH₃，T₂＝OH

AA₁＝Gln、Asn、Phe(4-CO-NH₂)

AA₂＝Trp、D-Trp

AA₃＝Ala、Ser、Val

AA₄＝Val、Ser、Thr

AA₅＝Gly、(N-Me)Gly

AA₆＝His、His(3-Me)、(N-Me)His、(N-Me)His(3-Me)

AA₇＝Sta、抑胃酶氨酸类似物和异构体、4-Am，5-MeHpA、4-Am，5-MeHxA、γ-取代的氨基酸

AA₈＝Leu、Cpa、Cba、CpnA、Cha、t-buGly、tBuAla、Met、Nle、异-Bu-Gly。

在更优选的实施方式中，铃蟾肽类似物具有下列式IV序列：

AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-AA₈-NT₁T₂(B型)式IV，其中：

T₁＝T₂＝H或者T₁＝H，T₂＝OH或者T₁＝CH₃，T₂＝OH

AA₁＝Gln、Asn或Phe(4-CO-NH₂)

AA₂＝Trp、D-Trp

AA₃＝Ala、Ser、Val

AA₄＝Val、Ser.Thr

AA₅＝βAla、β²-和β³-氨基酸，如下文所示

其中SC表示在蛋白质氨基酸和蛋白质氨基酸的同系物中发现的侧链，

AA₆＝His、His(3-Me)、(N-Me)His、(N-Me)His(3-Me)

AA₇＝Phe、Tha、Nal，

因此，在本发明的甚至更优选的实施方式中，靶向剂(P)可选自包括具有序列III或IV铃蟾肽类似物的组。

在更优选的实施方式中，铃蟾肽类似物具有下列序列：

●Seq ID P

●Seq ID 1 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂

●Seq ID 2 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(Me)-Sta-Leu-NH₂

●Seq ID 3 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂

●Seq ID 4 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂

●Seq ID 7 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂

●Seq ID 8 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

●Seq ID 12 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

●Seq ID 17 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

●Seq ID 23 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂

●Seq ID 27 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-EA02010-Cpa-NH₂

●Seq ID 28 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH₂

●Seq ID 30 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH₂

●Seq ID 32 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

●Seq ID 33 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH₂

●Seq ID 34 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am-5-MeHxA-Cpa-NH₂

●Seq ID 35 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂

●Seq ID 36 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-Sta-tbuAla-NH₂

●Seq ID 42 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂

●Seq ID 43 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH₂

●Seq ID 46 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

●Seq ID 48 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

●Seq ID 49 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂

●Seq ID 49 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

●Seq ID 50 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

●Seq ID 51 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-HIs-AHMHxA-Leu-NH₂

●Seq ID 52 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-Cpa-NH₂

●Seq ID 53 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Cpa-NH₂

●Seq ID 54 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Leu-NH₂

●Seq ID 55 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-DHis-Phe-Leu-NH₂

●Seq ID 56 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-Leu-NH₂

●Seq ID 57 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-Leu-NH₂

●Seq ID 58 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-tbuGly-NH₂

●Seq ID 59 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Tha-NH₂

●Seq ID 60 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Nle-NH₂

●Seq ID 61 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-tbuGly-NH₂

●Seq ID 62 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-tbuGly-NH₂

●Seq ID 63 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Tha-tbuGly-NH₂

●Seq ID 64 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Cpa-NH₂

●Seq ID 65 Gln-Trp-Ala-NMeVal-βAla-His-Phe-Leu-NH₂

●Seq ID 66 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-NMePhe-Leu-NH₂

●Seq ID 67 Gln-DTrp-Ala-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH₂

●Seq ID 68 Gln-Trp-DAla-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH₂

●Seq ID 69 Gln-Trp-Ala-DVal-βAla-His-Phe-Leu-NH₂

●Seq ID 70 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-DPhe-Leu-NH₂

●Seq ID 71 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-tbuGly-NH₂

●Seq ID 72 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂

●Seq ID 73 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Cpa-NH₂

●Seq ID 74 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-tbuAla-NH₂

●Seq ID 75 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuAla-NH₂

●Seq ID 77 Gln-Trp-Ala-Val-His(Me)-Sta-Leu-NH₂

●Seq ID 82 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

●Seq ID 90 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

●Seq ID 91 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

●Seq ID 101 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am-5-MeHpA-4-氨基-5-甲基庚酸-Leu-NH₂

●Seq ID 102 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am-5-MeHpA-4-氨基-5-甲基庚酸-Cpa-NH₂

因此，本发明还涉及铃蟾肽类似物，其特异性结合存在于前列腺肿瘤、乳腺肿瘤和转移灶的人GRP受体。在优选的实施方式中，铃蟾肽类似物是具有从Seq ID 1至Seq ID 102的序列的肽并优选具有它们之一。更优选地，铃蟾肽类似物用氟同位素(F)额外标记，其中氟同位素(F)选自¹⁸F或¹⁹F。更优选地，铃蟾肽类似物用¹⁸F进行放射性标记。铃蟾肽类似物优选使用本发明的放射性氟化方法进行放射性标记。

在更优选的实施方式中，促生长素抑制素类似物具有下列序列：

●Seq ID 104----c[Lys-(NMe)Phe-1Nal-D-Trp-Lys-Thr]

●Seq ID 105----c[Dpr-Met-(NMe)Phe-Tyr-D-Trp-Lys]

在更优选的实施方式中，神经肽Y₁类似物具有下列序列：

●Seq ID 106-DCys-Leu-Ile-Thr-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH₂

●Seq ID 107-DCys-Leu-Ile-Val-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH₂

(__表示二硫桥)

在更优选的实施方式中，肽是具有下列序列的四肽：

缬氨酰-β-丙氨酰-苯丙氨酰-甘氨酰胺

缬氨酰-β-丙氨酰-组氨酰(π-Me)-甘氨酰胺

在本发明的进一步优选实施方式中，靶向剂P可包括适于与反应部分一起结合靶部位的前述生物分子的任何一种的组合，所述反应部分充当所述生物活性分子和本发明的化合物(式I、II、III)的基团之间的连接，其中反应部分选自-NR⁴、-NR⁴-(CH₂)_n-、-O-(CH₂)_n-或-S-(CH₂)_n-，其中R⁴是氢或烷基，并且n是1至6的整数，且其中合适的生物活性分子选自肽、拟肽、寡核苷酸或小分子。

在优选的实施方式中，P是NR⁷-肽、或-(CH₂)_n-肽、-O-(CH₂)_n-肽或-S-(CH₂)_n-肽、NR⁷-小分子、或-(CH₂)_n-小分子、-O-(CH₂)_n-小分子或-S-(CH₂)_n-小分子、NR⁷-寡核苷酸、或-(CH₂)_n-寡核苷酸、-O-(CH₂)_n-寡核苷酸或-S-(CH₂)_n-寡核苷酸，其中n是1至6的整数。

在更优选的实施方式中，P是-NR⁴-肽、-(CH₂)_n-肽，其中n是1至6的整数。

在另一个优选的实施方式中，P是-NR⁴-寡核苷酸或-(CH₂)_n-寡核苷酸，其中n是1至6的整数。

在另一个优选的实施方式中，P是-NR⁴-小分子或-(CH₂)_n-小分子，其中n是1至6的整数。

在优选的实施方式中，用于一步放射性标记法的前体(式I)可以是以下前体铃蟾肽类似物：

在优选的实施方式中，前体(式I)是以下前体肽类似物之一：

●4-(苯并三唑-1-基氧基)-3-氰基-苯甲酰基-缬氨酰-β-丙氨酰-苯丙氨酰-甘氨酰胺，

●4-(苯并三唑-1-基氧基)-3-氰基-苯甲酰基-缬氨酰-β-丙氨酰-组氨酰(π-Me)-甘氨酰胺，

●3-氰基-4-([1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)-苯甲酰基-(5-氨基戊酰)-苯丙氨酰-(4(S)-氨基-3(S)-羟基-6-甲基)庚酰-亮氨酰胺，

●4-(苯并三唑-1-基氧基)-3-氯-苯甲酰基-缬氨酰-β-丙氨酰-苯丙氨酰-甘氨酰胺，

●4-(苯并三唑-1-基氧基)-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●4-(苯并三唑-1-基氧基)-3-氰基-苯甲酰基-1，4-顺式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●4-(苯并三唑-1-基氧基)-3-氯-苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●4-(苯并三唑-1-基氧基)-3-氯-苯甲酰基-AOC-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●4-(苯并三唑-1-基氧基)-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂，

●4-(苯并三唑-1-基氧基)-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●3-氰基-4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基氧基)-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●3-氰基-4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基氧基)-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●3-氯-4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基氧基)-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●3-氯-4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基氧基)-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂。

在进一步优选的实施方式中，靶向剂(P)可选自包含4至100个核苷酸的寡核苷酸。

优选的寡核苷酸是TTA1(见实验部分)。

在优选的实施方式中，前体(式I)是以下具有小分子的前体之一：

3-氰基-4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基氧基)-N-(胸苷基-丙基)-苯甲酰胺：

3-氰基-4-(苯并三唑-1-基氧基)-N-(胸苷基-丙基)-苯甲酰胺：

在具有化学通式I的化合物的的优选实施方式中，所述离去基团LG选自

其中，

T 是H或Cl，

Q 是CH或N，

K 不存在或者是C＝O。

在更优选的实施方式中，LG选自

式I化合物用作式II化合物的前体，其中离去基团LG-O在标记反应中用氟同位素置换，更优选用¹⁸F或¹⁹F、甚至更优选用¹⁸F置换。

在第二方面，本发明涉及具有化学通式II的化合物，

其中残基和取代基-Y¹、-Y²、-Y³、-Y⁴和-Y⁵具有与上文对于具有化学通式I的化合物所描述的相同的含义。具体而言，这包括上文对于残基和取代基-Y¹、-Y²、-Y³、-Y⁴和-Y⁵，-A-，-B-，-D-和-P所提及的所有优选实施方式，以及涉及其药学上可接受的无机酸或有机酸盐、水合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药。

W是氟同位素(F)，其选自放射性或非放射性氟同位素。放射性氟同位素选自¹⁸F。非放射性“冷”氟同位素选自¹⁹F。

如果W优选地是¹⁸F，则用¹⁸F进行放射药物标记的具有化学通式II的发明化合物具有下列化学通式IIA：

最优选地，当W＝¹⁹F时，则具有化学通式II的化合物具有化学通式IIB：

在式II化合物的优选实施方式中，-Y¹、-Y²、-Y³、-Y⁴和-Y⁵彼此独立地选自-H、-CN和-Cl。

在更优选的实施方式中，-Y¹、-Y²、-Y³、-Y⁴和-Y⁵彼此独立地是CN或Cl。

在优选的实施方式中，用¹⁸F或¹⁹F标记的式II化合物选自以下列表，其中靶向剂(P)选自肽、拟肽、较小有机分子或寡核苷酸以及上文公开的所有优选形式。

更优选地，式II化合物的靶向剂(P)是铃蟾肽类似物：

●IIA-a-1 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

●IIA-a-2 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIA-a-3 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIA-a-4 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-1，4-顺式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIA-a-5 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIA-a-6 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-AOC-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIA-a-7 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂，

●IIA-a-8 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIA-a-9 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIA-a-10 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIA-a-11 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIA-a-12 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIA-a-13 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIA-a-14 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIA-a--15 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIA-a-16 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIA-a-17 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIA-a-18 4-[18]氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-LeuNH₂，

●IIA-a-19 4-[18]氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIA-a-20 4-[18]氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-1，4-顺式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIA-a-21 4-[18]氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIA-a-22 4-[18]氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-23 4-[18]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂，

●IIB-a-24 4-[18]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-25 4-[18]-氟-3-氰基-苯甲酰基-DOA-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-26 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-27 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-FA02010-Cpa-NH₂，

●IIB-a-28 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH₂，

●IIB-a-29 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-30 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH₂，

●IIB-a-31 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-32 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-33 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH₂，

●IIB-a-34 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am-5-MeHxA-Cpa-NH₂，

●IIB-a-35 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂，

●IIB-a-36 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-Sta-tbuAla-NH₂，

●IIB-a-37 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-38 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-39 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-40 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-41 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Arg-βAla-Arg-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-42 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂，

●IIB-a-43 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH₂，

●IIB-a-44 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Arg-Arg-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-45 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-46 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-47 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂，

●IIB-a-48 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-49 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂，

●IIB-a-49 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-50 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-51 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-HIs-AHMHxA-Leu-NH₂，

●IIB-a-52 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-Cpa-NH₂，

●IIB-a-53 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Cpa-NH₂，

●IIB-a-54 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Leu-NH₂，

●IIB-a-55 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-DHis-Phe-Leu-NH₂，

●IIB-a-56 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-Leu-NH₂，

●IIB-a-57 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-Leu-NH₂，

●IIB-a-58 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-tbuGly-NH₂，

●IIB-a-59 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Tha-NH₂，

●IIB-a-60 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Nle-NH₂，

●IIB-a-61 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-tbuGly-NH₂，

●IIB-a-62 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-tbuGly-NH₂，

●IIB-a-63 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Tha-tbuGly-NH₂，

●IIB-a-64 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Cpa-NH₂，

●IIB-a-65 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-NMeVal-βAla-His-Phe-Leu-NH₂，

●IIB-a-66 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-NMePhe-Leu-NH₂，

●IIB-a-67 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH₂，

●IIB-a-68 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-DAla-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH₂，

●IIB-a-69 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-DVal-βAla-His-Phe-Leu-NH₂，

●IIB-a-70 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-DPhe-Leu-NH₂，

●IIB-a-71 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-tbuGly-NH₂，

●IIB-a-72 4-[18]-氟-3-氰基-苯磺酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂，

●IIB-a-73 4-[18]-氟-3-氰基-苯磺酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Cpa-NH₂，

●IIB-a-74 4-[18]-氟-3-氰基-苯磺酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-tbuAla-NH₂，

●IIB-a-75 4-[18]-氟-3-氰基-苯磺酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuAla-NH₂，

●4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-(哌啶基-4-羰基)-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-(哌嗪-1-基-乙酰基)-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-1，4-反式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-1 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a--2 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-His(Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-3 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-4 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-1，4-顺式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-5 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-6 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-AOC-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-7 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂，

●IIB-a-8 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-9 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-10 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-11 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-12 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-13 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-14 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-15 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-16 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-17 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-18 4-[19]-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-19 4-[19]-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-20 4-[19]-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-1，4-顺式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-21 4-[19]-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-22 4-[19]-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-23 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂，

●IIB-a-24 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-25 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-DOA-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-26 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-27 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-FA02010-Cpa-NH₂，

●IIB-a-28 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH₂，

●IIB-a-29 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-30 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH₂，

●IIB-a-31 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-32 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-33 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH₂，

●IIB-a-34 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am-5-MeHxA-Cpa-NH₂，

●IIB-a-35 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂，

●IIB-a-36 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-Sta-tbuAla-NH₂，

●IIB-a-37 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-38 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-39 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-40 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-41 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Arg-βAla-Arg-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-42 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂，

●IIB-a-43 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH₂，

●IIB-a-44 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Arg-Arg-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-45 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-46 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-47 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂，

●IIB-a-48 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-49 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NmeHis-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂，

●IIB-a-49 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-50 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NmeHis-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-51 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-HIs-AHMHxA-Leu-NH₂，

●IIB-a-52 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-Cpa-NH₂，

●IIB-a-53 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Cpa-NH₂，

●IIB-a-54 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Leu-NH₂，

●IIB-a-55 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-DHis-Phe-Leu-NH₂，

●IIB-a-56 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-Leu-NH₂，

●IIB-a-57 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-Leu-NH₂，

●IIB-a-58 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-tbuGly-NH₂，

●IIB-a-59 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Tha-NH₂，

●IIB-a-60 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Nle-NH₂，

●IIB-a-61 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-tbuGly-NH₂，

●IIB-a-62 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-tbuGly-NH₂，

●IIB-a-63 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Tha-tbuGly-NH₂，

●IIB-a-64 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Cpa-NH₂，

●IIB-a-65 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-NMeVal-βAla-His-Phe-Leu-NH₂，

●IIB-a-66 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-NMePhe-Leu-NH₂，

●IIB-a-67 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH₂，

●IIB-a-68 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-DAla-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH₂，

●IIB-a-69 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-DVal-βAla-His-Phe-Leu-NH₂，

●IIB-a-70 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-DPhe-Leu-NH₂，

●IIB-a-71 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-tbuGly-NH₂，

●IIB-a-72 4-[19]-氟-3-氰基-苯磺酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂，

●IIB-a-73 4-[19]-氟-3-氰基-苯磺酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Cpa-NH₂，

●IIB-a-74 4-[19]-氟-3-氰基-苯磺酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-tbuAla-NH₂，

●IIB-a-75 4-[19]-氟-3-氰基-苯磺酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuAla-NH₂，

●4-[19]氟-3-氰基-苯甲酰基-(哌啶基-4-羰基)-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●4-[19]氟-3-氰基-苯甲酰基-(哌嗪-1-基-乙酰基)-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●4-[19]氟-3-氰基-苯甲酰基-1，4-反式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

在优选的实施方式中，用¹⁸F或¹⁹F标记的放射性药物选自以下列表，其中靶向剂(P)是促生长素抑制素类似物：

●IIA-a-76：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-ε-c[Lys-(NMe)Phe-1Nal-D-Trp-Lys-Thr]

●IIA-a-77：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-β-c[Dpr-Met-(NMe)Phe-Tyr-D-Trp-Lys]

●IIB-a-76：4-[19]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-ε-c[Lys-(NMe)Phe-1Nal-D-Trp-Lys-Thr]

●IIB-a-77：4-[19]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-β-c[Dpr-Met-(NMe)Phe-Tyr-D-Trp-Lys]

在优选的实施方式中，用¹⁸F或¹⁹F标记的放射性药物选自以下列表，其中靶向剂(P)是神经肽Y₁类似物：

●IIA-a-78：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-DCys-Leu-Ile-Thr-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH₂

●IIA-a-79：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-DCys-Leu-Ile-Val-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH₂

●IIA-a-78：4-[19]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-DCys-Leu-Ile-Thr-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH₂

●IIA-a-79：4-[19]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-DCys-Leu-Ile-Val-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH₂

在优选的实施方式中，用¹⁸F或¹⁹F标记的放射性药物选自以下列表，其中靶向剂(P)是四肽：

3-氰基-4-氟-苯甲酰基-缬氨酰-β-丙氨酰-苯丙氨酰-甘氨酰胺[¹⁹F]，

3-氰基-4-氟-苯甲酰基-缬氨酰-β-丙氨酰-苯丙氨酰-甘氨酰胺[¹⁸F]，

3-氰基-4-氟-苯甲酰基-缬氨酰-β-丙氨酰-组氨酰(π-Me)-甘氨酰胺[¹⁹F]，

3-氰基-4-氟-苯甲酰基-缬氨酰-β-丙氨酰-组氨酰(π-Me)-甘氨酰胺[¹⁸F]，

3-氰基-4-氟-苯甲酰基-(5-氨基戊酰)-苯丙氨酰-(4(S)-氨基-3(S)-羟基-6-甲基)庚酰-亮氨酰胺[¹⁹F]，

3-氰基-4-氟-苯甲酰基-(5-氨基戊酰)-苯丙氨酰-(4(S)-氨基-3(S)-羟基-6-甲基)庚酰-亮氨酰胺[¹⁸F]。

在优选的实施方式中，用¹⁸F或¹⁹F标记的放射性药物选自以下列表，其中靶向剂(P)是小分子：

3-氰基-4-[F-19]氟-N-(胸苷基-丙基)-苯甲酰胺，

3-氰基-4-[F-18]氟-N-(胸苷基-丙基)-苯甲酰胺；

3-氰基-4-[F-19]氟-N-(2-[2-胸苷基-乙氧基]-乙基)-苯甲酰胺，

3-氰基-4-[F-18]氟-N-(2-[2-胸苷基-乙氧基]-乙基)-苯甲酰胺；

3-氰基-4-[F-19]氟-N-(胸苷基-己基)-苯甲酰胺，

3-氰基-4-[F-18]氟-N-(胸苷基-己基)-苯甲酰胺；

3-氰基-4-[19F]氟-N-(胸苷基-丁基)苯甲酰胺，

3-氰基-4-[18F]氟-N-(胸苷基-丁基)苯甲酰胺；

其中F是¹⁸F或¹⁹F，

3-氰基-4-氟-N-(三氟甲基胸苷基-己基)苯甲酰胺，

3-氰基-4-氟-N-(三氟甲基胸苷基-己基)苯甲酰胺；

其中F是¹⁸F或¹⁹F，

3-氰基-4-氟[F-18]-N-{6-[3-((2R，4S，5R)-4-羟基-5-羟基甲基-四氢-噻吩-2-基)5-甲基-2，6，二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-己基}-苯甲酰胺；

3-氰基-4-氟[F-19]-N-{6-[3-((2R，4S，5R)-4-羟基-5-羟基甲基-四氢-噻吩-2-基)5-甲基-2，6，二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-己基}-苯甲酰胺；

3-CN，4-F-Bz-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-FA01010-Leu-NH2，

4F，3CN-Bnz-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2，

3-CF3，4-F-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH2，

3-CN，4-F-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2，

3-CN，4-F-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH2，其中F是¹⁸F或¹⁹F。

在第三方面，本发明涉及使用合适的氟化剂制备具有化学通式II的化合物的方法(氟化方法)。所述方法包括将具有化学通式I的化合物与氟同位素偶联的(单一)步骤，更优选地，与放射性或非放射性(“冷”)氟同位素衍生物偶联，甚至更优选地，分别与¹⁸F或¹⁹F偶联，以及最优选地与¹⁸F偶联(放射性氟化)。在后一情况，将具有化学通式I的化合物转化成具有化学通式II的化合物的试剂是氟化剂。更优选地，如果需要，具有化学通式II的化合物之后可被转化成其药学上可接受的无机酸或有机酸盐、其水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药。可用于该氟化的试剂、溶剂和条件是常见的且是本领域普通技术人员熟知的。参见，例如J.Fluorine Chem.，27(1985)：117-191。

在所述方法的优选实施方式中，具有化学通式I的化合物和其药学上可接受的无机酸或有机酸盐、其水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药是上文对于获得任何优选的具有化学通式II的化合物所描述的任何优选化合物，更具体地，任何优选的具有化学通式IIA和IIB的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药，如上所述。

在制备具有化学通式II的化合物的优选方法中，具有化学通式I的化合物的氟化步骤、更优选放射性氟化步骤在90℃或低于90℃的温度进行。

在制备式II化合物的优选方法中，式I化合物的氟化步骤、更优选放射性氟化步骤在选自范围10℃至90℃的温度进行。

在优选的实施方式中，氟化方法、更优选放射性氟化方法在从室温至至80℃的反应温度进行。

在制备式II化合物的优选方法中，式I化合物的氟化步骤、更优选放射性氟化步骤在选自范围10℃至70℃的温度进行。

在制备式II化合物的优选方法中，式I化合物的氟化步骤、更优选放射性氟化步骤在选自范围30℃至60℃的温度进行。

在制备式II化合物的优选方法中，式I化合物的氟化步骤、更优选放射性氟化步骤在选自范围45℃至55℃的温度进行。

在制备式II化合物的优选方法中，式I化合物的氟化步骤、更优选放射性氟化步骤在50℃的温度进行。

更优选地，放射性氟同位素衍生物是4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]-二十六烷K18F(冠醚盐Kryptofix K18F)、K¹⁸F、H¹⁸F、KH¹⁸F₂、Cs¹⁸F、Na¹⁸F或¹⁸F的四烷基铵盐(例如[F-18]氟化四丁基铵)。最优选地，放射性氟同位素衍生物是K¹⁸F、H¹⁸F、或KH¹⁸F₂。

在优选的实施方式中，氟化剂是非放射性氟同位素。更优选地，非放射性氟氟同位素是¹⁹F衍生物，最优选¹⁹F。

在优选的实施方式中，本方法所用的溶剂可以是DMF、DMSO、MeCN、DMA、DMAA、或其混合物，优选地，所述溶剂是DMSO。

一种新方法被证明可行，其中从所述前体一步制备终产物。仅需要一个纯化步骤，从而制备可以在短时间内(考虑到¹⁸F的半衰期)完成。在典型的辅基制备中，使用极常见的100℃和更高的温度。本发明提供了在保持终产物的生物学性质的温度(80℃或以下)实现所述制备的方法。此外，任选地进行单一纯化步骤，从而制备可以在短时间内(考虑到¹⁸F的半衰期)完成。

在第十方面，本发明涉及具有化学通式V的化合物：

其中N⁺(R¹)(R²)(R³)、X^-、-G、和-Q，具有与上文对于具有化学通式I的化合物所描述的相同的含义。这具体包括上文对于残基和取代基R¹、R²、R³、X^-、-G、和-Q以及用于定义这些残基和取代基的所有残基例如R⁴、R⁵等所提及的所有优选实施方式。

R⁶是C(O)OH。

在式V化合物的优选实施方式中，-G和-Q彼此独立地选自-H、-CN、CF₃和-Cl。

在式V化合物的更优选实施方式中，-G和-Q彼此独立地是H、-CF₃或CN。

在式V化合物的甚至更优选的实施方式中，-G和-Q彼此独立地是H、-CF₃或-CN，而包含-G或-Q的组的至少一个成员是-CF₃或-CN。

优选的式VI化合物选自包括以下化合物的组

三氟-甲磺酸(4-羧基- 三氟-甲磺酸(4-羧基-

2-氰基-苯基)-三甲基-铵； 2-三氟甲基-苯基)-三甲基-铵；

式V化合物适于被偶联至靶向剂，得到式I化合物，其是得到式I或式A化合物的放射性标记反应的起始材料。

在第十一方面，本发明涉及从式V化合物合成其中K是LG-O的式I(式A)化合物的方法。获得式I化合物的方法包括使式V化合物与靶向剂、缩合剂和亲核体反应的步骤，其中靶向剂选自肽、拟肽、较小有机分子或寡核苷酸，缩合剂选自DCC、DIC、HBTU、HATU或TNTU，而亲核体选自HOBt、HOAt、HOSu或N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰亚胺或LG-OH(LG如上文所定义)。

用于本发明的目的的缩合剂是能够与羧酸和胺反应得到相应的羧酸酰胺的化学物质，而缩合剂的水合物作为副产物而形成。术语缩合剂是指偶联剂，其常用于肽化学，用于肽键的形成，并且其为本领域普通技术人员所熟知(Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis A practical approach，W.C.Chan和P.D.White著，Oxford University Press 2000；Peptide Coupling Reagents：Names，Acronyms and References，Technical Reports，Vol.4，No.1，Albany MolecularResearch，Inc.，1999)。缩合剂的实例是DCC、DIC、HBTU、HATU、TNTU和上文引用的出版物中提及的其它例子。

用于本发明的目的的亲核体是一组能够通过供给两个成键电子而与其反应伙伴形成化学键的原子。更准确地说，在本文中，亲核体是N-羟基衍生物或其阴离子，其能够在典型的肽键形成反应期间置换芳族三甲铵基(Fmoc SolidPhase Peptide Synthesis A practical approach，W.C.Chan和P.D.White著，OxfordUniversity Press 2000；Peptide Coupling Reagents：Names，Acronyms andReferences，Technical Reports，Vol.4，No.1，Albany Molecular Research，Inc.，1999)。这类亲核体的代表性实例是肽合成中常用的活化添加剂HOBt、HOAt、HOSu或N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰亚胺。

使用本领域普通技术人员已知的典型缩合剂，式V化合物可以被缩合至具有或不具有间隔基的靶向剂，以获得如上定义的式I(式A)化合物。合适的缩合剂是例如DCC、DIC和四氟硼酸4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基哌啶(J.Am.Chem.Soc.2005，127，48，16912-16920)。这类反应的实例描述于方案3和4。

标记实例：

在Kryptofix 222(5mg，在1.5ml MeCN中)和碳酸铯(2.3mg，在0.5ml水中)存在下，通过在氮气流下在110-120℃加热20-30分钟，共沸干燥¹⁸F-氟化物(可达40GBq)。在该时间内，加入3×1ml MeCN并蒸发。干燥后，加入前体(2mg)在150μl DMSO中的溶液。密封反应容器并在50-70℃加热5-15分钟，以实现标记。反应冷却至室温，并用水(2.7ml)稀释。使用分析型HPLC，分析粗反应混合物。产物通过制备型放射HPLC获得，以得到期望的¹⁸F标记肽。

在第四方面，本发明涉及组合物，其包含具有化学通式I或II、更具体地是式IIA或IIB的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药以及进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂。药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂可包括任何和所有溶剂、分散介质、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂、酶抑制剂、传递配体例如葡庚糖酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐或甘露醇等。这样的组合物可以被配制成无菌的、无热原的、肠胃外可接受的水溶液，其可任选地以冻干形式供应。本发明的组合物可以作为试剂盒的组分加以提供，所述试剂盒可包括缓冲剂、另外的小瓶、使用说明等等。

在第五方面，本发明涉及疾病成像的方法，所述方法包括将可检测量的具有化学通式II、更具体地是具有化学通式IIA的标记化合物或其药学上可接受的盐、水合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药引入患者。

在第六方面，本发明涉及包含密封小瓶的试剂盒，所述密封小瓶含有预定量的式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药以及任选地含有药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂。更优选地，本发明涉及试剂盒，其包含粉末形式的如上文所定义的化合物或组合物，以及含有合适溶剂的容器，所述溶剂用于制备所述化合物或组合物的溶液，以向哺乳动物、包括人施用。

在第七方面，本发明涉及具有化学通式I或II、更具体地是式IIA或IIB的化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药，用作药物或用作诊断成像剂，更优选用作正电子发射断层扫描(PET)的成像剂。

在第八方面，本发明涉及具有化学通式I或II、更具体地是式IIA或IIB的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药在制备药物或制备诊断成像剂中的用途。在更优选的实施方式中，所述用途分别涉及用于治疗或正电子发射断层扫描(PET)的药物或诊断成像剂。在甚至更优选的实施方式中，所述用途用于通过该靶向剂在靶部位进行组织成像。

本发明的化合物可用于对各种癌症进行成像，所述癌症包括但不限于：癌例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、包括小细胞肺癌在内的肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌，淋巴样和髓细胞样谱系的血液系统肿瘤，间充质起源的肿瘤，中枢和周围神经系统的肿瘤，其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺小囊癌和卡波西氏肉瘤。

最优选地，所述用途不仅用于肿瘤的成像，而且用于炎症和/或神经变性疾病(例如多发性硬化或阿尔茨海默病)的成像，或者血管发生相关疾病(例如实体瘤的生长和类风湿性关节炎)的成像。

更具体地，只要具有化学通式A的化合物包括铃蟾肽或铃蟾肽类似物，该化合物特异性结合存在于前列腺肿瘤、乳腺肿瘤和转移灶中的人GRP受体。

此外，具有化学通式II的化合物，其中W是¹⁹F或其它非放射性(“冷”)卤素元素，可用于生物测定和色谱鉴定。更优选地，本发明涉及具有化学通式I的化合物在制备作为计量剂的具有化学通式IIB的化合物中的用途。

本发明的具有化学通式I和II的化合物及其分别的药学上可接受的盐、、水合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药可以进行体外化学合成。在P被选择为肽的情况下，这类肽通常可以有利地在肽合成仪上制备。优选地，特别是当B-D是氨基酸的序列而P是肽并且两者一起形成融合肽时，所述融合肽可以被顺序合成，即包括氨基酸序列B-D和靶向剂P的部分可以通过顺序添加合适的活化和受保护的氨基酸衍生物或预形成的氨基酸序列至增长的氨基酸链而获得。关于肽合成的细节，可参考例如B.Gutte“Peptides：Synthesis，Structures，and Applications”，Academic Press，1995；X.C.Chan等“Fmoc SolidPhase Peptide Synthesis：A Practical Approach”，Oxford University Press，2000；J.Jones“amino Acid and Peptide Synthesis”，2^nd ed.，Oxford University Press，2002；M.Bodanszky等，“Principles of Peptide Synthesis”，2^nd ed.，Springer，1993。

本发明提供的放射性标记的具有化学通式II的化合物可以在任何药学上可接受的载体(例如常规介质，诸如盐水介质)中或者在血浆介质中作为静脉注射用的药物组合物进行静脉施用。这类介质还可含有常规药物材料，例如调节渗透压的药学上可接受的盐、缓冲剂、防腐剂等等。生理盐水和血浆是优选的介质。合适的药学上可接受的载体是本领域普通技术人员已知的。在这方面，参考例如Remington′s Practice of Pharmacy，11^thed.和J.of.Pharmaceutical Science & Technology，Vol.52，No.5，Sept-Oct.，第238-311页，见表，240至311页，两篇出版物都通过引用包括在本文中。

例如在含水介质中的具有化学通式II的化合物和药学上可接受的载体的浓度随着具体应用领域而变化。当可获得满意的成像靶标(例如，肿瘤)可视化时，足够量存在于药学上可接受的载体中。

根据本发明，放射性标记的具有化学通式II的化合物，或作为中性组合物或具有药学上可接受的反离子的盐，以单一单位注射剂量进行施用。本领域普通技术人员已知的任何常见载体，例如无菌盐水或血浆，可在放射性标记后被使用，用于制备注射溶液，以根据本发明对各种器官、肿瘤等进行诊断性成像。一般而言，对于诊断剂，施用的单位剂量具有约0.1mCi至约100mCi的放射活性，优选1mCi至20mCi的放射活性。对于放射治疗剂，治疗单位剂量的放射活性为约10mCi至700mCi，优选50mCi至400mCi。以单位剂量注射的溶液为大约0.01ml至大约30ml。对于静脉施用后的诊断目的，器官或肿瘤的体内成像可在大概几分钟内发生。优选地成像在注射入患者后两分钟和两小时之间发生。在大多数情况下，足够量的施用剂量将在约0.1小时内在成像区域中累积，以允许进行闪烁成像。用于诊断目的的任何常规闪烁成像方法可根据本发明加以利用。

一般而言，可通过用氟同位素、更优选用¹⁸F或¹⁹F、并且最优选用¹⁸F标记具有化学通式I的化合物，而由具有化学通式I的化合物产生具有化学通式II的化合物。这类标记反应的方法和条件为技术人员所熟知(F.Wüst，C.Hultsch，R.Bergmann，B.Johannsen和T.Henle.Appl.Radiat.Isot.，59，43-48(2003)；Y.S.Ding，C.Y.Shiue，J.S.Fowler，A.P.Wolf和A.J.Plenevaux，FluorineChem.，48，189-205(1990)。

方案3举例说明了通用的合成路线，其用于产生具有化学通式I的化合物且接下来用例如¹⁸F或¹⁹F对该化合物进行放射性标记，以得到具有化学通式II的化合物。方案3描述了连接至肽的O-苯并三唑基取代的芳族部分——化合物1——的形成，其被理解为具有化学通式I的化合物的一般代表，以及接下来分别直接放射性标记为相应的¹⁸F-或¹⁹F-标记的化合物2，其代表具有化学通式II的化合物。含有O-苯并三唑基部分的化合物1通过1-羟基苯并三唑介导的、苯甲酸三甲铵——化合物3——至树脂结合保护肽的偶联加以制备，其中伴随着用O-苯并三唑置换三甲铵。根据肽化学中熟知的方法(W.C.Chan和P.D.White(Editors)“Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis”，Oxford University Press(2000)，及其中的参考文献)从树脂进行切割，获得化合物1。在标准条件下，该氧杂苯并三唑部分可被¹⁸F或¹⁹F置换(F.Wüst，C.Hultsch，R.Bergmann，B.Johannsen和T.Henle.Appl.Radiat.Isot.，59，43-48(2003)；Y.S.Ding，C.Y.Shiue，J.S.Fowler，A.P.Wolf和A.J.Plenevaux，FluorineChem.，48，189-205(1990)。该氧杂苯并三唑部分也可用于冷氟(¹⁹F)取代。一般而言，该方法适于所有具有化学通式I的化合物的产生，并且适于之后进行的这类化合物的放射性标记，以得到具有化学通式II的化合物。

方案3

方案4描述了产生具有化学通式I的化合物的可选方法。根据该方法，4-氧代苯并三唑基苯甲酸——化合物6——可独立进行制备，并且以后连接至树脂结合B-D-P的末端。化合物1，其被理解为具有化学通式I的任何化合物的一般代表，根据肽化学中熟知的方法从树脂进行切割而获得。一般而言，该方法适于所有具有化学通式I的化合物的产生。

方案4

本发明还涉及制备具有化学通式I的化合物的两种其它独立方法。这些方法被阐述于方案5和6中。同样，这些方法适于所有具有化学通式I的化合物的产生。

根据例如在P.Y.S.Lam，G.Charles，C.G.Clark，S.Saubern，J.Adams，M.Kristin，K.M.Averill，M.T.Chan，A.Combs.“Copper PromotedAryl/Saturated Heterocyclic C-N Bond Cross-Coupling with Arylboronic Acidand Arystannane”SynLett.，5，674(2000)中描述的方法，中间体6也可通过铜促置换，从相应的硼酸7进行制备。

方案5

化合物6被转化成化合物1，其被理解为具有化学通式I的任何化合物的一般代表，如方案4所示。

化合物1，其被理解为具有化学通式I的任何化合物的一般代表，也可在固相中进行制备，如方案6所示。

方案6

在无进一步的阐述的情况下，可认为，本领域普通技术人员，使用前面的描述，可完全利用本发明。因此，下列优选的具体实施方式被理解为仅仅是阐述本公开内容的剩余部分，且无论如何不被理解为以任何方式限制本公开内容的剩余部分。对于在前述实例中使用的反应物和/或操作条件，通过替代本发明的一般性或具体描述的反应物和/或操作条件，可以重复下列实施例，达到类似的成功。

实施例：

取决于部分LG-O-(C₆Y¹Y²Y³Y⁴)-(？？)的性质，可以合成本发明的具有化学通式I的化合物。根据肽合成领域中已知的一般性建立的技术，如固相肽合成，可方便地制备-A-B-D-P的肽部分。它们是经得起检验的Fmoc-固相肽合成，采用交替的保护和去保护。这些方法在肽文献中进行了充分的论述。(参考文献：“Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis A practical approach”，W.C.Chan和P.D.White著，Oxford University Press 2000)(对于缩写，见Descriptions)。

概要

按照标准策略(G.B.Fields，R.L.Noble，“Solid phase peptide synthesisutilizing 9-fluorenylmethoxycarbonyl amino acids”，Int.J.Pept.Protein Res.，1990；35：161-214)，使用Rink酰胺树脂(0,68mmol/g)，进行肽合成。如果没有另外指出，所有的氨基酸残基都是L-氨基酸残基。

Fmoc-去保护(一般性方法)

用在DMF中的20％哌啶(v/v)处理该树脂结合的Fmoc肽5分钟，第二次处理20分钟。用DMF(2×)、CH₂Cl₂(2×)和DMF(2×)洗涤该树脂。

HBTU/HOBT偶联(一般性方法)

将Fmoc-Xaa-OH(4当量)、HBTU(4当量)、HOBT(4当量)、DIEA(4当量)在DMF中的溶液加入该树脂结合的游离胺肽，并在室温摇动90分钟。再重复该偶联60分钟，并用DMF(2×)、CH₂Cl₂(2×)和DMF(2×)洗涤该树脂。

放射性标记(一般性方法)

经由¹⁸O(p，n)¹⁸F核反应，通过[¹⁸O]H₂O的辐照，产生无载体添加的含水[¹⁸F]氟化物离子。通过经由QMA SepPak的过滤，进行该含水[¹⁸F]氟化物(500-1500MBq)的再增溶作用，所述QMA SepPak用5ml 0.5M K₂CO₃预处理，用5ml水洗涤，并通过挤过空气进行干燥。使100μl的¹⁸F经过SepPak并通过挤过空气进行干燥。将¹⁸F洗脱入含有4ml Kryptofix

/MeCN/K₂CO₃/水混合物的锥形瓶。所得到的溶液(50-500MBq)在120℃在N₂流中共沸干燥四次。向含有无水[¹⁸F]氟化物的小瓶添加在DMSO(300-500μl)中的氟化前体(1-4mg)。在50-70℃温育15-60min后，使用分析型HPLC(Column Zorbax SB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H₂O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％B，7min，或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H₂O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/H₂O9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％B，7min)，分析该粗反应混合物。

4-(苯并三唑-1-基氧基)-3-氰基-苯甲酰基-缬氨酰-β-丙氨酰-苯丙氨酰-甘氨酰胺(1a，实施例1，参见方案3)的合成和标记：

如下所示，通过相应的树脂结合四肽和三氟甲磺酸(4-羧基-2-氰基-苯基)-三甲铵，然后进行切割和去保护，合成4-(苯并三唑-1-基氧基)-3-氰基-苯甲酰基-缬氨酰-β-丙氨酰-苯丙氨酰-甘氨酰胺。

在存在K₂CO₃和Kryptofix

的DMSO溶液的情况下，用[¹⁸F]氟化钾氟化该肽，以产生¹⁸F-标记肽。

根据上述一般性方法，制备树脂结合四肽。将三氟甲磺酸(4-羧基-2-氰基-苯基)-三甲铵(4当量)、HBTU(4当量)、HOBT(4当量)和DIPEA(4当量)在DMF中的溶液添加至该树脂结合游离胺四肽并在环境温度摇动4h。用DMF(4×)和CH₂Cl₂(4×)洗涤该树脂，并在真空中干燥。通过用TFA、水、苯酚和三异丙基硅烷(85∶5∶5∶5v-％)的混合物处理，从树脂切割肽。然后用甲基-叔丁基醚沉淀所述肽，通过离心除去溶剂，并通过RP-HPLC纯化该粗产物。通过RP-HPLC分析该纯化的产物(1a)(5-95％乙腈/12min)：t_r＝6.72min，和ESI-MS：m/z＝654.2(M+H)⁺.

根据上述一般性方法进行标记。在Econsphere分析型HPLC上，通过与非放射性F-19氟标准物[¹⁹F]-2a共注射而确认F-18标记的产物([¹⁸F]-2a)。

3-氰基-4-氟-苯甲酰基-缬氨酰-β-丙氨酰-苯丙氨酰-甘氨酰胺(F-19氟标准物[ ¹⁹ F]-2a)的合成

根据上述一般性方法，制备树脂结合四肽(H-缬氨酰-β-丙氨酰-苯丙氨酰-甘氨酰-Rink酰胺树脂)。将3-氰基-4-氟-苯甲酸(4当量)、HBTU(4当量)、HOBT(4当量)和DIPEA(4当量)在DMF中的溶液添加至该树脂结合游离胺四肽并在环境温度摇动4h。用DMF(4×)和CH₂Cl₂(4×)洗涤该树脂，并在真空中干燥。通过用TFA、水、苯酚和三异丙基硅烷(85∶5∶5∶5v-％)的混合物处理，从树脂切割肽。然后用甲基-叔丁基醚沉淀所述肽，通过离心除去溶剂，并通过RP-HPLC纯化该粗产物。通过RP-HPLC分析该纯化的产物([¹⁹F]-2a)(5-95％乙腈/12min)：t_r＝6.03min，和ESI-MS：m/z＝539.1(M+H)⁺.

4-(苯并三唑-1-基氧基)-3-氰基-苯甲酰基-缬氨酰-β-丙氨酰-组氨酰(π-Me)-甘氨酰胺(1b，实施例2，参见方案3)的合成和标记：

如下所示，通过相应的树脂结合四肽和三氟甲磺酸(4-羧基-2-氰基-苯基)-三甲铵，然后进行切割和去保护，合成4-(苯并三唑-1-基氧基)-3-氰基-苯甲酰基-缬氨酰-β-丙氨酰-组氨酰(π-Me)-甘氨酰胺。

在存在K₂CO₃和Kryptofix

根据上述一般性方法，制备树脂结合四肽。将三氟甲磺酸(4-羧基-2-氰基-苯基)-三甲铵(4当量)、HBTU(4当量)、HOBT(4当量)和DIPEA(4当量)在DMF中的溶液添加至该树脂结合游离胺四肽并在环境温度摇动12h。用DMF(4×)和CH₂Cl₂(4×)洗涤该树脂，并在真空中干燥。通过用TFA、水、苯酚和三异丙基硅烷(85∶5∶5∶5v-％)的混合物处理，从树脂切割肽。然后用甲基-叔丁基醚沉淀所述肽，通过离心除去溶剂，并通过RP-HPLC纯化该粗产物。通过RP-HPLC分析该纯化的产物(1b)(5-95％乙腈/12min)：t_r＝5.22min，而ESI-MS：m/z＝658.1(M+H)⁺.

根据上述一般性方法进行标记。在Econsphere分析型HPLC上，通过与非放射性F-19氟标准物([¹⁹F]-2b)共注射而确认F-18标记的产物([¹⁸F]-2b)。

3-氰基-4-氟-苯甲酰基-缬氨酰-β-丙氨酰-组氨酰(π-Me)-甘氨酰胺(F-19氟标准物[ ¹⁹ F]-2b)的合成：

根据上述一般性方法，制备树脂结合四肽(H-缬氨酰-β-丙氨酰-组氨酰(π-Me)-甘氨酰-Rink酰胺树脂)。将3-氰基-4-氟-苯甲酸(4当量)、HBTU(4当量)、HOBT(4当量)和DIPEA(4当量)在DMF中的溶液添加至该树脂结合游离胺四肽并在环境温度摇动4h。用DMF(4×)和CH₂Cl₂(4×)洗涤该树脂，并在真空中干燥。通过用TFA、水、苯酚和三异丙基硅烷(85∶5∶5∶5v-％)的混合物处理，从树脂切割肽。然后用甲基-叔丁基醚沉淀所述肽，通过离心除去溶剂，并通过RP-HPLC纯化该粗产物。通过RP-HPLC分析该纯化的产物([¹⁹F]-2b)(5-95％乙腈/12min)：t_r＝4.45min，和ESI-MS：m/z＝543.1(M+H)⁺.

3-氰基-4-([1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)-苯甲酰基-(5-氨基戊酰)-苯丙氨酰-(4(S)-氨基-3(S)-羟基-6-甲基)庚酰-亮氨酰胺(10，实施例3，参见方案 3)的合成和标记：

如下所示，通过相应的树脂结合四肽和三氟甲磺酸(4-羧基-2-氰基-苯基)-三甲铵，然后进行切割和去保护，合成3-氰基-4-([1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)-苯甲酰基-(5-氨基戊酰)-苯丙氨酰-(4(S)-氨基-3(S)-羟基-6-甲基)庚酰-亮氨酰胺。在存在K₂CO₃和Kryptofix的DMSO溶液的情况下，用[¹⁸F]氟化钾氟化该肽，以产生¹⁸F-标记肽。

根据上述一般性方法，制备树脂结合四肽。将三氟甲磺酸(4-羧基-2-氰基-苯基)-三甲铵(4当量)、HBTU(4当量)、HOBT(4当量)和DIPEA(4当量)在DMF中的溶液添加至该树脂结合游离胺四肽并在环境温度摇动12h。用DMF(4×)和CH₂Cl₂(4×)洗涤该树脂，并在真空中干燥。通过用TFA、水、苯酚和三异丙基硅烷(85∶5∶5∶5v-％)的混合物处理，从树脂切割肽。然后用甲基-叔丁基醚沉淀所述肽，通过离心除去溶剂，并通过RP-HPLC纯化该粗产物。通过RP-HPLC分析该纯化的产物(10)(5-95％乙腈/12min)：t_r＝6.33min，和ESI-MS：m/z＝797.4(M+H)⁺.

根据上述一般性方法进行标记。在Econsphere分析型HPLC上，通过与非放射性F-19氟标准物([¹⁹F]-2c)共注射而确认F-18标记的产物([¹⁸F]-2c)。

3-氰基-4-氟-苯甲酰基-(5-氨基戊酰)-苯丙氨酰-(4(S)-氨基-3(S)-羟基-6-甲基) 庚酰-亮氨酰胺(F-19氟标准物[ ¹⁹ F]-2c)的合成：

根据上述一般性方法，制备树脂结合四肽(H-(5-氨基戊酰)-苯丙氨酰-(4(S)-氨基-3(S)-羟基-6-甲基)庚酰-亮氨酰-Rink酰胺树脂)。将3-氰基-4-氟-苯甲酸(4当量)、HBTU(4当量)、HOBT(4当量)和DIPEA(4当量)在DMF中的溶液添加至该树脂结合游离胺四肽并在环境温度摇动4h。用DMF(4×)和CH₂Cl₂(4×)洗涤该树脂，并在真空中干燥。通过用TFA、水、苯酚和三异丙基硅烷(85∶5∶5∶5v-％)的混合物处理，从树脂切割肽。然后用甲基-叔丁基醚沉淀所述肽，通过离心除去溶剂，并通过RP-HPLC纯化该粗产物。通过RP-HPLC分析该纯化的产物([¹⁹F]-2c)(5-95％乙腈/12min)：t_r＝6.35min，和ESI-MS：m/z＝681.1(M+H)⁺.

4-(苯并三唑-1-基氧基)-3-氰基-苯甲酸甲酯(11，实施例4，参见方案4)的合成：

如下所示，从三氟甲磺酸(2-氰基-4-甲氧基羰基-苯基)-三甲铵合成4-(苯并三唑-1-基氧基)-3-氰基-苯甲酸甲酯。

将三氟甲磺酸3-氰基-4-(三甲铵)苯甲酸甲酯、HOBT和DIPEA溶于DMF中并搅拌8h。除去溶剂，且通过RP-HPLC纯化残余物。通过RP-HPLC分析该纯化的产物(11)(5-95％乙腈/12min)：t_r＝8.62min，和ESI-MS：m/z＝295.0(M+H)⁺.

4-(苯并三唑-1-基氧基)-3-氯-苯甲酰基-缬氨酰-β-丙氨酰-苯丙氨酰-甘氨酰胺 (12，实施例5，参见方案6)的合成：

如下所示，通过相应的树脂结合四肽和2-氯-4-羧基-苯基硼酸，然后用HOBT进行硼酸部分的铜介导置换，之后进行切割，从而合成4-(苯并三唑-1-基氧基)-3-氯-苯甲酰基-缬氨酰-β-丙氨酰-苯丙氨酰-甘氨酰胺。

根据上述一般性方法，制备树脂结合四肽。将硼酸衍生物(4当量)连同HBTU(4当量)、HOBT(4当量)和DIPEA(4当量)一起溶于DMF。将该溶液与该树脂结合四肽一起摇动4h。然后，用DMF(4×)和CH₂Cl₂(4×)洗涤该树脂。然后，该树脂与HOBT(4当量)、乙酸铜(II)(6当量)和三乙胺(8当量)在CH₂Cl₂中的溶液以及4

分子筛一起在环境温度摇动48h。在反应期间，溶液暴露于空气。然后，用DMF(4×)和CH₂Cl₂(4×)洗涤该树脂，并在真空中干燥。通过用TFA/水(80∶20v-％)处理2h，从树脂进行产物的切割。用甲基-叔丁基醚沉淀所述肽，通过离心除去溶剂，并通过RP-HPLC纯化该粗产物。通过RP-HPLC分析该纯化的产物(12)(5-95％乙腈/12min)：t_r＝5.79min和ESI-MS：m/z＝663.2(M+H)⁺.

5-[3-氰基-4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基氧基)-苯甲酰基氨基]-(5-氨基戊酰)-八肽酰胺(13，实施例6，参见方案3)的合成：

如下所示，从相应的树脂结合四肽和三氟甲磺酸(4-羧基-2-氰基-苯基)-三甲铵合成5-[3-氰基-4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基氧基)-苯甲酰基氨基]-(5-氨基戊酰)-八肽酰胺，然后进行切割和去保护。在存在K₂CO₃和Kryptofix的DMSO溶液的情况下，用[¹⁹F]氟化钾氟化该肽，以产生¹⁹F-标记肽。

根据上述一般性方法，制备树脂结合四肽。将三氟甲磺酸(4-羧基-2-氰基-苯基)-三甲铵(4当量)、二异丙基碳二亚胺(DIC，4当量)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，4当量)和DIPEA(4当量)在DMF中的溶液添加至该树脂结合游离胺九肽并在环境温度摇动12h。用DMF(4×)和CH₂Cl₂(4×)洗涤该树脂，并在真空中干燥。通过用TFA、水、苯酚和三异丙基硅烷(85∶5∶5∶5v-％)的混合物处理，从树脂切割肽。然后用甲基-叔丁基醚沉淀所述肽，通过离心除去溶剂，并通过RP-HPLC纯化该粗产物。通过RP-HPLC和ESI-MS确认该纯化的产物(13)。根据上述方法，可以用[¹⁹F]氟化钾氟化化合物13。通过粗反应混合物的HPLC-MS，可以确认氟化产物[¹⁹F]-2d。

对于下列步骤，LG选自

其中T是H或Cl，Q是CH或N，K不存在或者是C＝O，具有化学通式I。

由N-羟基-型离去基团(LGOH)置换三甲氨基的步骤：

R＝H或烷基

将3-氰基-4-(三甲氨基)苯甲酸或其相应的烷基酯溶于DMF、DMSO、乙腈、DMPU或适于亲核性芳香取代反应的任何溶剂。向该溶液加入上文定义的N-羟基型离去基团。可以加入碱，如叔胺(三乙胺，DIPEA)、碳酸钾、或氢氧化钠或者相似碱。然后，在室温、高温或在微波条件下搅拌该溶液。在除去溶剂并通过反相色谱或正相色谱纯化粗品之后，获得产物。

由N-羟基型离去基团(LGOH)置换硼酸基的步骤：

R＝H或烷基

X＝Cl，CN，NO₂或SO₂CH₃

将取代的4-羧基苯基硼酸或其相应的烷基羧酸酯溶于CH₂Cl₂、DMF、DMSO、乙腈、DMPU或它们的混合物。向该溶液添加如上所定义的N-羟基型离去基团、胺碱(如三乙胺、DIPEA或吡啶)、乙酸铜(II)或相似铜盐、以及分子筛。可以添加离子液体(BMI或相关者)。然后，在空气或分子氧存在下，在室温搅拌该溶液。可选地，使用氧化剂如TEMPO，可能在高温下，可进行该反应。在除去溶剂并通过反相色谱或正相色谱纯化粗品之后，获得产物。

3-氰基-4-(LGO)-苯甲酸烷基酯的皂化步骤：

在环境温度或高温下，用TFA和水的混合物处理该烷基酯。然后，除去溶剂，并通过正相色谱或反相色谱纯化粗品苯甲酸。使用文献中已知的各种标准偶联条件之一，使苯甲酸衍生物偶联至树脂结合游离胺肽。

非放射性化合物的分析数据

在C-18上分析化合物，采用4x 125mm，5μm孔径，1ml/min，溶剂A：H₂O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN+0.1％TFA，梯度：5-95％B，12min。通过ESI-MS确认产物。通过UV(215nm)评价纯度。下表概述了所示化合物的保留时间和观察到的ESI-MS信号。

制备实施例保留时间 [M+H]⁺

F-18-氟化化合物的分析以及与相应三甲铵前体的标记的比较

在Econospher分析型HPLC上，通过与非放射性F-19氟标准物共注射，确认F-18标记化合物产物的身份(参见放射性标记的一般性方法)。

图1示出了根据上述一般性放射性方法温育前体1a和“F-18”60分钟之后粗反应混合物的放射迹线。

图2示出了根据上述一般性放射性方法温育前体13和“F-18”60分钟之后粗反应混合物的放射迹线，用于比较。

图3示出了根据图1与F-19氟标准物[¹⁹F]-2a共注射的反应的放射迹线和UV迹线。

图4示出了根据图2与F-19氟标准物[¹⁹F]-2a共注射的反应的放射迹线和UV迹线。

对于F-18-2a pic，图1和2是可叠加的。对于图3和图4观察到同样的情况。

F-18-铃蟾肽类似物的生物分布

图6：

其中铃蟾肽类似物是Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-FA01010-Leu-NH2

经由所述方法，用F-18进行铃蟾肽类似物的放射性标记。在50μl乙醇中，放射化学收率为约27％(经衰变校正)，得到76MBq，其中通过HPLC，放射化学纯度＞99％，而比活性为～480GBq/mmol。

以每只动物100μl溶解于PBS中、含有135kBq的放射性肽，注射携带人前列腺癌PC-3的裸鼠。为了封闭(blocking)，共注入100μg未标记的胃泌素释放肽。注射后一小时，处死动物，并解剖器官，以在γ计数器中进行计数。值以每克器官重量的注射剂量百分比表示。

	1h％ID/g	1h封闭％ID/g
	1h％ID/g	1h封闭％ID/g	肿瘤(％ID/g)	1,00±0,01	0,18±0,03
血液(％ID/g	0,05±0,01	0,12±0,00	肿瘤(％ID/g)	1,00±0,01	0,18±0,03
血液(％ID/g	0,05±0,01	0,12±0,00	肌肉(％ID/g	0,02±0,00	0,03±0,02
胰腺(％ID/g	0,34±0,03	0,10±0,02	肌肉(％ID/g	0,02±0,00	0,03±0,02
胰腺(％ID/g	0,34±0,03	0,10±0,02	肝脏(％ID/g	0,35±0,13	0,39±0,05
肾脏(％ID/g	0,24±0,02	0,71±0,12	肝脏(％ID/g	0,35±0,13	0,39±0,05
肾脏(％ID/g	0,24±0,02	0,71±0,12
肿瘤/组织-比率
肿瘤/组织-比率			T/血液	21,03±11,92	1,57±0,22
T/肌肉	59,99±29,53	6,31±3,27	T/血液	21,03±11,92	1,57±0,22

可见，¹⁸F-标记的铃蟾肽类似物在肿瘤中累积，并且靶向剂¹⁸F-标记的铃蟾肽是特异性的，因为在肿瘤情况下，封闭值低，而对于其它组织则未发生改变。

¹⁸ F-标记的铃蟾肽类似物的比较

方案如上

表1

表1示出了在携带人前列腺癌PC-3的裸鼠中的生物分布，其中以每只动物100μl溶解于PBS中、含有135kBq的放射性肽注射裸鼠。

PET的铃蟾肽类似物：与18F-胆碱(FCH)和18F-FB-Lys-BN进行比较

图5表明，铃蟾肽类似物Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-FA01010-Leu-NH2的肿瘤-组织比比18F-胆碱(FCH)和18F-FB-Lys-BN高2.5倍。

H-Y-E的合成：固相肽合成(SPPS)包括向增长的肽链逐步添加氨基酸残基，所述肽链连接于不溶性载体或基质，例如聚苯乙烯。所述肽的C-末端残基首先锚定于市售载体(例如，Rink酰胺树脂)，其氨基用N保护剂芴基甲氧羰基(FMOC)加以保护。用FMOC的合适去保护剂(例如哌啶)除去该氨基保护基，并且用偶联剂(例如二环己基碳二亚胺(DCC)、二-异丙基-环己基碳二亚胺(DCCI)、羟基苯并三唑(HOBt))加入下一氨基酸残基(N-受保护形式)。肽键一经形成，将试剂从载体洗去。在最后的残基(Y)加入后，连接于固相载体的肽准备进行RG--L₁--B₁-OH的偶联。

可以理解，本文所述的实施例和实施方式仅为了阐释性的目的，并且本领域普通技术人员将想到根据这些实施例和实施方式的各种改变和变化以及与本申请中描述的特征的组合，并且它们将包括在所描述的发明的精神和范围内以及所述权利要求的范围内。根据前面的描述，本领域普通技术人员容易确定本发明的必要特征，在不背离其精神和范围的情况下，可以对本发明进行各种改变和变化以适应各种用途和条件。本文引用的所有申请、专利和出版物的全部公开内容通过引用并入本文。

肽序列	结合亲和性(IC50)	肿瘤％ID/g	胰腺％ID/g	封闭	T/B	T/M
肽序列	结合亲和性(IC50)	肿瘤％ID/g	胰腺％ID/g	封闭	T/B	T/M	3-CN，4-F-Bz-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-FA01010-Leu-NH2	6-10nM	1	0,34	＞70％	21,03	59,99
3-CN，4-F-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH2	1.9-2.7nM	1,8	1,3	40-70％	6,82	12,75	3-CN，4-F-Bz-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-FA01010-Leu-NH2	6-10nM	1	0,34	＞70％	21,03	59,99
	1.9-2.7nM	1,8	1,3	40-70％	6,82	12,75	3-CN，4-F-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2	1nM	1,38	4,16	30-90％	5,65	13,84
3-CF3，4-F-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH2	0.3-1.8nM	1,28	1,42	＞70％	4,56	25,3		1nM	1,38	4,16	30-90％	5,65	13,84
	0.3-1.8nM	1,28	1,42	＞70％	4,56	25,3	4F，3CN-Bnz-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2	2.3nM	1,59	3,51	50-80％	2,57	16,77

序列表

<110>拜耳先灵医药股份有限公司

<120>作为诊断成像剂的18F氟-苯甲酰标记的生物学活性化合物以及苯并三唑-1-基

氧基-苯甲酰，2，5-二氧代-吡咯烷-1-基氧基)苯甲酰和三甲铵基-苯甲酰前体

<130>53435AWO

<140>

<141>

<160>11

<170>PatentIn version 3,1

<210>1

<211>7

<212>PRT

<213>mammalian

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(4)..(6)Seq ID 1：Gly(5)is N-methylated and Sta between His(6)andLeu(7)；

Seq 2：His(6)is methylated and Sta between His(6)and Leu(7)；

Seq 3：Gly(5)is N-methylated，His(6)is methylated and Sta between His(6)and Leu(7)；

Seq 4：His(6)is methylated and Sta between His(6)and Leu(7)；

Seq 8：His(6)is methylated and 4-Am，5-MeHpA between His(6)and Leu(7)；

Seq 17：4-Am，5-MeHpA between His(6)and Leu(7)；

Seq 32：Gly(5)is N-methylated，His(6)is methylated and 4-Am，5-MeHpAbetween His(6)and Leu(7)；

Seq 49：His(6)is N-methylated+3 methyls and 4-Am，5-MeHpA between His(6)and Leu(7)；

Seq 50：His(6)is N-methylated and 4-Am，5-MeHpA between His(6)and Leu(7)；

Seq 51：Gly(5)is N-methylated and AHMHxA between His(6)and Leu(7)；

Seq 82：His(6)is methylated，and FA4-Am，5-MeHpA between His(6)and Leu(7)；

Seq 90：His(6)is methylated，and 4-Am，5-MeHpA between His(6)and Leu(7)；

Seq 91：4-Am，5-MeHpA between His(6)and Leu(7)；

Seq 101：His(6)is methylated，and 4-Am-5-MeHpA-4-amino-5-methylheptanoicacid-between His(6)and Leu(7)；

<223>

<400>1

Gln Trp Ala Val Gly His Leu

1 5

<210>2

<211>6

<212>PRT

<213>mammalian

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(4)..(6)Seq 7：Gly(5)is N-methylated，His(6)is methylated，Sta-Cpaafter His(6)；

Seq 23：Gly(5)is N-methylated，His(6)is methylated and 4-Am，5-MeHpA-Cpaafter His(6)；

Seq 27：Gly(5)is N-methylated and FA02010-Cpa after His(6)；

Seq 34：Trp(2)is DTrp，4-Am，5-MeHxA-Cpa after His(6)；

Seq 35：Gly(5)is N-methylated，His(6)is methylated and Sta-cpa after His(6)；

Seq 49：His(6)is N-methylated+3 methyls and 4-Am，5-MeHpA-Cpa after His(6)；

Seq 72：Gly(5)is N-methylated，and 4-Am，5-MeHpA-Cpa after His(6)；

Seq 73：Gly(5)is N-methylated，and Sta-Cpa after His(6)；

Seq 102：Gly(5)is N-methylated，His(6)is methylated，and

4-Am-5MeHpA4-amino-5-methylheptanoic acid-Cpa after His(6)；

<223>

<400>2

Gln Trp Ala Val Gly His

1 5

<210>3

<211>8

<212>PRT

<213>mammalian

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(5)..(7)Seq 42：His(6)is methylated and Sta-Cpa after His(6)；

<223>

<400>3

Gln Trp Ala Val Gly Ala His Ala

1 5

<210>4

<211>7

<212>PRT

<213>mammalian

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(5)..(7)Seq 53：Ala(5)is βAla，His(6)is N-methylated，Cpa after

Phe(7)；

Seq 59：Ala(5)is βAla，His(6)is methylated，and Tha after Phe(7)；

Seq 60：Ala(5)is βAla，His(6)is methylated，and Nle after Phe(7)；

Seq 64：Ala(5)is βAla，His(6)is methylated，and Cpa after Phe(7)；

<223>

<400>4

Gln Trp Ala Val Ala His Phe

1 5

<210>5

<211>8

<212>PRT

<213>mammalian

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(6)..(8)Seq 54：Ala(5)is βAla，and His(6)is N-methylated；

Seq 55：Ala(5)is βAla，and His(6)is DHis；

Seq 65：Ala(5)is βAla，and Val(4)is N-methylated；

Seq 66：Ala(5)is βAla，Phe(7)is N-methylated；

Seq 67：Trp(2)is DTrp，and Ala(5)is βAla；

Seq 68：Ala(3)is DAla，and Ala(5)is βAla；

Seq 69：Val(4)is DVal，and Ala(5)is βAla；

Seq 70：Ala(5)is DAla，and Phe(7)is DPhe；

<223>

<400>5

Gln Trp Ala Val Ala His Phe Leu

1 5

<210>6

<211>8

<212>PRT

<213>mammalian

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(6)..(8)Seq 56：Ala(5)is βAla，and Leu(7)is βhLeu；Seq 71：

<223>

<400>6

Gln Trp Ala Val Ala His Leu Leu

1 5

<210>7

<211>8

<212>PRT

<213>mammalian

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(6)..(8)Seq 57：Ala(5)is βAla，and ILe(7)is βhIle；

<223>

<400>7

Gln Trp Ala Val Ala His Ile Leu

1 5

<210>8

<211>8

<212>PRT

<213>mammalian

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(6)..(8)Seq 58：Ala(5)is βAla，and Leu(7)is βhleu，and Gly(8)istbuGly；

<223>

<400>8

Gln Trp Ala Val Ala His Leu Gly

1 5

<210>9

<211>8

<212>PRT

<213>mammalian

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(6)..(8)Seq 61：Ala(5)is βAla，His(6)is N-methylated，and Gly(8)is tbuGly

<223>

<400>9

Gln Trp Ala Val Ala His Phe Gly

1 5

<210>10

<211>8

<212>PRT

<213>mammalian

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(6)..(8)Seq 71：Ala(5)is βAla，Ile(7)is βhIle，and Gly(8)is tbuGly；

<223>

<400>10

Gln Trp Ala Val Ala His Ile Gly

1 5

<210>11

<211>6

<212>PRT

<213>mammalian

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(4)..(6)Seq 77：His(5)is methylated，Sta between His(5)and Leu(6)；

<223>

<400>11

Gln Trp Ala Val His Leu

1 5

<210>12

<211>7

<212>PRT

<213>mammalian

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(5)..(7)Seq 28：Gly(5)is N-methylated，4-Am，5-MeHpA between His(6)and Gly(7)，and Gly(7)is-tbuGly；

Seq 30：Gly(5)is N-methylated，His(6)is methylated，Sta between His(6)andGly(7)and Gly(7)is-tbuGly；

Seq 33：Trp(2)is DTrp，4-Am，5-MeHpA between His(6)and Gly(7)and Gly(7)is-tbuGly；

Seq 43：His(6)is methylated，Sta between His(6)and Gly(7)，and Gly(7)is-tbuGly；

<223>

<400>12

Gln Trp Ala Val Gly His Gly

1 5

<210>13

<211>7

<212>PRT

<213>mammalian

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(5)..(7)sEQ 36：Trp(2)is DTrp，Sta between His(6)and Ala(7)andAla(7)is tbuAla；

Seq 74：Gly(5)is N-methylated，Sta after His(6)，and Ala(7)is tbuAla；

Seq 75：Gly(5)is N-methylated，4-Am，5-MeHpA after His(6)，and Ala(7)istbuAla；

<223>

<400>13

Gln Trp Ala Val Gly His Ala

1 5

<210>14

<211>6

<212>PRT

<213>mammalian

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(5)..(6)sEQ 52：Ala(5)is βAla，His(6)is N-methylated，and Tha-Cpaafter His(6)；

<223>

<400>14

Gln Trp Ala Val Ala His

1 5

<210>15

<211>7

<212>PRT

<213>mammalian

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(5)..(7)Seq 62：Ala(5)is βAla，His(6)is N-methylated，and Thabetween His(6)and Gly(7)，Gly(7)is-tbuGly；

Seq 63：Ala(5)is βAla，His(6)is methylated，and Tha between His(6)andGly(7)，Gly(7)is-tbuGly；

<223>

<400>15

Gln Trp Ala Val Ala His Gly

1 5

Claims

1.具有化学通式A的化合物：

其中

-Y¹、-Y²、-Y³、-Y⁴和-Y⁵之一是第一取代基(-G)，其选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO、-NO₂、-NR⁴COCF₃、-NR⁴SO₂CF₃、-N(CF₃)₂、-NHCSNHR⁴、-N(SO₂R⁵)₂、-N(O)＝NCONH₂、-NR⁴CN、-NHCSR⁵、-N≡C、-N＝C(CF₃)₂、-N＝NCF₃、-N＝NCN、-NR⁴COR⁴、-NR⁴COOR⁵、-OSO₂CF₃、-OSO₂C₆H₅、-OCOR⁵、-ONO₂、-OSO₂R⁵、-O-C＝CH₂、-OCF₂CF₃、-OCOCF₃、-OCN、-OCF₃、-C≡N、-C(NO₂)₃、-COOR⁴、-CONR⁴R⁵、-C(S)NH₂、-CH＝NOR⁴、-CH₂SO₂R⁴、-COCF₃、-CF₃、-CF₂Cl-CBr₃、-CClF₂、-CCl₃、-CF₂CF₃、-C≡CR⁴、-CH＝NSO₂CF₃、-CH₂CF₃、-COR⁵、-CH＝NOR⁵、-CH₂CONH₂、-CSNHR⁵、-CH＝NNHCSNH₂、-CH＝NNHCONHNH₂、-C≡C-CF₃、-CF＝CFCF₃、-CF₂-CF₂-CF₃、-CR⁴(CN)₂、-COCF₂CF₂CF₃、-C(CF₃)₃、-C(CN)₃、-CR⁴＝C(CN)₂、-1-吡咯基、-C(CN)＝C(CN)₂、-C-吡啶基、-COC₆H₅、-COOC₆H₅、-SOCF₃、-SO₂CF₃、-SCF₃、-SO₂CN、-SCOCF₃、-SOR⁵、-S(OR⁵)、-SC≡CR⁴、-SO₂R⁵、-SSO₂R⁵、-SR⁵、-SSR⁴、-SO₂CF₂CF₃、-SCF₂CF₃、-S(CF₃)＝NSO₂CF₃、-SO₂C₆H₅、-SO₂N(R⁵)₂、-SO₂C(CF₃)₃、-SC(CF₃)₃、-SO(CF₃)＝NSO₂CF₃、-S(O)(＝NH)CF₃、-S(O)(＝NH)R⁵、-S-C＝CH₂、-SCOR⁵、-SOC₆H₅、-P(O)C₃F₇、-PO(OR⁵)₂、-PO(N(R⁵)₂)₂、-P(N(R⁵)₂)₂、-P(O)R⁵ ₂和-PO(OR⁵)₂，以及吸电子基团，其中各个取代基对于K(LG-O)基团可以在邻位、对位或间位；

-Y¹、-Y²、-Y³、-Y⁴和-Y⁵的至少一个是进一步取代基(-Q)，其彼此独立地选自-H、-CN、-卤素、-CF₃、-NO₂、-COR⁵和-SO₂R⁵，其中各个取代基对于K(LG-O)基团可以在邻位、对位或间位，

其中R⁴是氢或者直链或支链C₁-C₆烷基，

R⁵是氢或者直链或支链C₁-C₆烷基，

其中-Y¹、-Y²、-Y³、-Y⁴和-Y⁵的另一个是-A-B-D-P，

其中

-A-B-D-是键或间隔基，

P是靶向剂，和

K是LG-O或W，

其中：

LG是离去基团，其适于采用亲核性芳香取代反应进行置换，和

W是氟同位素(F)，

以及其药学上可接受的盐或有机酸或无机酸、水合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药。

2.权利要求1的化合物，其中W是放射性或非放射性氟同位素，更优选¹⁸F。

3.前述权利要求任一项所述的化合物，其中LG-选自

其中

T是H或Cl，

Q是CH或N，

K不存在或者是C＝O。

4.前述权利要求任一项所述的化合物，其中LG-选自

5.前述权利要求任一项所述的化合物，其中所述第一取代基(-G)选自-H、-F、-Cl、-Br、-NO₂、-OSO₂R⁵、-OCF₃、-C≡N、-COOR⁴、-CONR⁴R⁵、-COCF₃、-CF₂CF₃、-COR⁵、-CF₃、-C≡CF₃、-CF₂-CF₂-CF₃、-COC₆H₅、-SO₂CF₃、-SCOCF₃、-SO₂R⁵、-SO₂CF₂CF₃、-SO₂C₆H₅、-SO₂N(R⁵)₂和-PO(OR⁵)₂，其中各个取代基对于K(LG-O)基团可以在邻位、对位或间位。

6.前述权利要求任一项所述的化合物，其中所述进一步取代基(-Q)可彼此独立地选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br和-NO₂，其中各个取代基对于K(LG-O)基团可以在邻位、对位或间位。

7.前述权利要求任一项所述的化合物，其中所述第一取代基和所述进一步取代基的任一个彼此独立地选自-H、-CN、-F、-Cl、-CF₃、-NO₂、-COCH₃和-SO₂CH₃，其中各个取代基对于K(LG-O)基团可以在邻位、对位或间位。

8.前述权利要求任一项所述的化合物，其中所述第一取代基和所述进一步取代基的任一个彼此独立地选自-H、-CN和-Cl，其中各个取代基对于K(LG-O)基团可以在邻位、对位或间位。

9.前述权利要求任一项所述的化合物，其中Y¹和Y⁵之一选自CN和Cl，其中各个取代基对于K(LG-O)基团可以在邻位、对位或间位。

10.前述权利要求任一项所述的化合物，其中R⁴是氢或者直链或支链C₁-C₄烷基，R⁵是氢或者直链或支链C₁-C₄烷基。

11.前述权利要求任一项所述的化合物，其中

-A-选自键、-CO-、-SO₂-、-(CH₂)_d-CO-、-SO-、-C≡C-CO-、-[CH₂]_m-E-[CH₂]_n-CO-、-[CH₂]_m-E-[CH₂]_n-SO₂-、-C(＝O)-O-、-NR¹⁰-、-O-、-(S)_p-、-C(＝O)NR¹²-、-NR¹²-、-C(＝S)NR¹²-、-C(＝S)O-、C₁-C₆环烷基、烯基、杂环烷基、未取代和取代的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、-SO₂NR¹³-、-NR¹³SO₂-、-NR¹³C(＝O)O-、-NR¹³C(＝O)NR¹²-、-NH-NH-和-NH-O-，

其中

d是1至6的整数，

m和n独立地是0至5的任何整数；

-E-是键、-S-、-O-或-NR⁹-，

其中R⁹是H、C₁-C₁₀烷基、芳基、杂芳基或芳烷基，

p是1至3的任何整数；

R¹⁰和R¹²独立地是H、C₁-C₁₀烷基、芳基、杂芳基或芳烷基，并且

R¹³是H、取代或未取代的直链或支链C₁-C₆烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；

进一步：

-B-是-NH-或-NR’-，

其中R’是支链、环状或直链C₁-C₆烷基；和

-D-是-(CH₂)_p-CO-，其中p是1至10的整数，或者是-(CH₂-CH₂-O)_q-CH₂-CH₂-CO-，其中q是1至5的整数，

或者

-B-D-一起是键、一个氨基酸残基、具有两个(2)至二十个(20)氨基酸残基的氨基酸序列或非氨基酸基团。

12.前述权利要求任一项所述的化合物，其中-A-选自-CO-、-SO₂-和-C≡C-CO-。

13.前述权利要求任一项所述的化合物，其中-A-选自-CO-和-SO₂-。

14.前述权利要求任一项所述的化合物，其中B-D是天然或非天然氨基酸序列或非氨基酸基团。

15.权利要求14任一项所述的化合物，其中B-D是Arg-Ser、Arg-Ava、Lys(Me)2-β-ala、Lys(Me)2-ser、Arg-β-ala、Ser-Ser、Ser-Thr、Arg-Thr、S-烷基半胱氨酸、磺基丙氨酸、硫代烷基半胱氨酸(S-S-烷基)或

其中k和l独立地在0至4的范围内加以选择。

16.权利要求14-15任一项所述的化合物，其中B-D是

NH-(CH₂)_p-CO-，其中p是1至10的整数，

-NH-(CH₂-CH₂-O)_q-CH₂-CH₂-CO-，其中q是1至5的整数，

-NH-环烷基-CO-，其中环烷基选自C₅-C₈环烷基，或

-NH-杂环烷基-(CH₂)_v-CO-，其中杂环烷基选自含有碳原子和1、2、3或4个氧、氮或硫杂原子的C₅-C₈杂环烷基，且v是1至4的整数。

17.前述权利要求任一项所述的化合物，其中P是肽、拟肽、寡核苷酸或小分子。

18.前述权利要求任一项所述的化合物，其中P是包含4至100个氨基酸的肽。

19.前述权利要求任一项所述的化合物，其中P选自铃蟾肽、促生长素抑制素受体特异性肽、促生长素抑制素、其衍生物和相关肽、神经肽Y、神经肽Y₁、它们的衍生物和相关肽、胃泌素、胃泌素释放肽、其衍生物和相关肽、表皮生长因子(各种起源的EGF)、胰岛素生长因子(IGF)和IGF-1、整联蛋白(α₃β₁、α_vβ₃、α_vβ₅、αIIb₃)、LHRH激动剂和拮抗剂、转化生长因子、尤其是TGF-α、血管紧张肽、缩胆囊素受体肽、缩胆囊素(CCK)及其类似物；神经降压肽及其类似物、促甲状腺素释放激素、垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)及其相关肽、趋化因子、细胞表面基质金属蛋白酶的底物和抑制剂、促乳素及其类似物、肿瘤坏死因子、白介素(IL-1、IL-2、IL-4或IL-6)、干扰素、血管活性肠肽(VIP)及其相关肽。

20.前述权利要求任一项所述的化合物，其中P选自铃蟾肽、促生长素抑制素、神经肽Y₁和它们的类似物。

21.前述权利要求任一项所述的化合物，其中P选自具有式III或式IV序列的铃蟾肽类似物：

AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-AA₈-NT₁T₂(A型)III，其中：

T₁＝T₂＝H，或者T₁＝H、T₂＝OH，或者T₁＝CH₃、T₂＝OH

AA₁＝Gln、Asn、Phe(4-CO-NH₂)

AA₂＝Trp、D-Trp

AA₃＝Ala、Ser、Val

AA₄＝Val、Ser、Thr

AA₅＝Gly、(N-Me)Gly

AA₆＝His、His(3-Me)、(N-Me)His、(N-Me)His(3-Me)

AA₈＝Leu、Cpa、Cba、CpnA、Cha、t-buGly、tBuAla、Met、Nle、异-Bu-Gly

AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-AA₈-NT₁T₂(B型)IV，其中：

T₁＝T₂＝H，或者T₁＝H、T₂＝OH，或者T₁＝CH₃、T₂＝OH

AA₁＝Gln、Asn或Phe(4-CO-NH₂)

AA₂＝Trp、D-Trp

AA₃＝Ala、Ser、Val

AA₄＝Val、Ser.Thr

AA₅＝βAla、β²-和β³-氨基酸，如下文所示

AA₆＝His、His(3-Me)、(N-Me)His、(N-Me)His(3-Me)

AA₇＝Phe、Tha、Nal，

22.前述权利要求任一项所述的化合物，其中P是-NR⁷-肽、或-(CH₂)_n-肽、-O-(CH₂)_n-肽或-S-(CH₂)_n-肽、NR⁷-小分子、或-(CH₂)_n-小分子、-O-(CH₂)_n-小分子或-S-(CH₂)_n-小分子、NR⁷-寡核苷酸、或-(CH₂)_n-寡核苷酸、-O-(CH₂)_n-寡核苷酸或-S-(CH₂)_n-寡核苷酸，其中n是1至6的整数。

23.前述权利要求任一项所述的化合物，其中R⁷是氢或者非支链或支链C₁-C₆烷基。

24.前述权利要求任一项所述的化合物，其中R⁷是氢或甲基。

25.前述权利要求任一项所述的化合物，其中P是分子量为200至800的小分子。

26.前述权利要求任一项所述的化合物，其中P是寡核苷酸。

27.前述权利要求任一项所述的化合物，其选自

·4-(苯并三唑-1-基氧基)-3-氰基-苯甲酰基-缬氨酰-β-丙氨酰-苯丙氨酰-甘氨酰胺，

·4-(苯并三唑-1-基氧基)-3-氰基-苯甲酰基-缬氨酰-β-丙氨酰-组氨酰(π-Me)-甘氨酰胺，

·3-氰基-4-([1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)-苯甲酰基-(5-氨基戊酰)-苯丙氨酰-(4(S)-氨基-3(S)-羟基-6-甲基)庚酰-亮氨酰胺，

·4-(苯并三唑-1-基氧基)-3-氯-苯甲酰基-缬氨酰-β-丙氨酰-苯丙氨酰-甘氨酰胺，

·4-(苯并三唑-1-基氧基)-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·4-(苯并三唑-1-基氧基)-3-氰基-苯甲酰基-1，4-顺式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·4-(苯并三唑-1-基氧基)-3-氯-苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·4-(苯并三唑-1-基氧基)-3-氯-苯甲酰基-AOC-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·4-(苯并三唑-1-基氧基)-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂，

·4-(苯并三唑-1-基氧基)-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·3-氰基-4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基氧基)-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·3-氰基-4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基氧基)-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·3-氯-4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基氧基)-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·3-氯-4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基氧基)-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

或

3-氰基-4-(苯并三唑-1-基氧基)-N-(胸苷基-丙基)-苯甲酰胺：

28.权利要求1-26任一项所述的化合物，其包括

·A-a-1：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

·A-a-2：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(Me)-Sta-Leu-NH₂，

·A-a-3：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·A-a-4：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-1，4-顺式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·A-a-5：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·A-a-6：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-AOC-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·A-a-7：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂，

·A-a-8：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·A-a-9：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·A-a-10：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·A-a-11：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·A-a-12：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·A-a-13：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·A-a-14：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·A-a-15：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·A-a-16：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·A-a-17：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·A-a-18：4-[18]氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-LeuNH₂，

·A-a-19：4-[18]氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·A-a-20：4-[18]氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-1，4-顺式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·A-a-21：4-[18]氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·A-a-22：4-[18]氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·IIB-a-23 4-[18]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂，

·IIB-a-24 4-[18]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-25 4-[18]-氟-3-氰基-苯甲酰基-DOA-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-263，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-27 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-FA02010-Cpa-NH₂，

·IIB-a-28 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH₂，

·IIB-a-29 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-30 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH₂，

·IIB-a-31 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-32 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·IIB-a-33 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH₂，

·IIB-a-34 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am-5-MeHxA-Cpa-NH₂，

·IIB-a-35 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂，

·IIB-a-36 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-Sta-tbuAla-NH₂，

·IIB-a-37 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-38 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-39 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-40 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-41 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Arg-βAla-Arg-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-42 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂，

·IIB-a-43 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH₂，

·IIB-a-44 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Arg-Arg-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-45 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-46 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·IIB-a-47 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂，

·IIB-a-48 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·IIB-a-49 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂，

·IIB-a-49 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·IIB-a-50 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·IIB-a-51 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-HIs-AHMHxA-Leu-NH₂，

·IIB-a-52 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-Cpa-NH₂，

·IIB-a-53 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Cpa-NH₂，

·IIB-a-54 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Leu-NH₂，

·IIB-a-55 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-DHis-Phe-Leu-NH₂，

·IIB-a-56 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-Leu-NH₂，

·IIB-a-57 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-Leu-NH₂，

·IIB-a-58 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-tbuGly-NH₂，

·IIB-a-59 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Tha-NH₂，

·IIB-a-60 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Nle-NH₂，

·IIB-a-61 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-tbuGly-NH₂，

·IIB-a-62 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-tbu Gly-NH₂，

·IIB-a-633 ，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Tha-tbuGly-NH₂，

·IIB-a-64 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Cpa-NH₂，

·IIB-a-65 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-NMeVal-βAla-His-Phe-Leu-NH₂，

·IIB-a-66 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-NMePhe-Leu-NH₂，

·IIB-a-67 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH₂，

·IIB-a-68 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-DAla-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH₂，

·IIB-a-69 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-DVal-βAla-His-Phe-Leu-NH₂，

·IIB-a-70 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-DPhe-Leu-NH₂，

·IIB-a-71 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-tbuGly-NH₂，

·IIB-a-72 4-[18]-氟-3-氰基-苯磺酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂，

·IIB-a-73 4-[18]-氟-3-氰基-苯磺酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Cpa-NH₂，

·IIB-a-74 4-[18]-氟-3-氰基-苯磺酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-tbuAla-NH₂，

·IIB-a-75 4-[18]-氟-3-氰基-苯磺酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuAla-NH₂，

·4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-(哌啶基-4-羰基)-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-(哌嗪-1-基-乙酰基)-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-1，4-反式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

·B-a-1：4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

·B-a--2：4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-His(Me)-Sta-Leu-NH₂，

·B-a-3：4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·B-a-4：4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-1，4-顺式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·B-a-5：4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·B-a-6：4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-AOC-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·B-a-7：4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂，

·B-a-8：4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·B-a-9：4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·B-a-10：4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·B-a-11：4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·B-a-12：4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·B-a-13：4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·B-a-14：4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·B-a-15：4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·B-a-16：4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·B-a-17：4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·B-a-18：4-[19]-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·B-a-19：4-[19]-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·B-a-20：4-[19]-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-1，4-顺式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·B-a-21：4-[19]-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·B-a-22：4-[19]-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·B-a-23：4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂，

·B-a-24：4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·B-a-25：4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-DOA-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·B-a-26：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

·B-a-27：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-FA02010-Cpa-NH₂，

·B-a-28：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH₂，

·B-a-29：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·B-a-30：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH₂，

·B-a-31：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·B-a-32：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·B-a-33：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH₂，

·B-a-34：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am-5-MeHXA-Cpa-NH₂，

·B-a-35：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂，

·B-a-36：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-Sta-tbuAla-NH₂，

·B-a-37：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

·B-a-38：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·B-a-39：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·B-a-40：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·B-a-41：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Arg-βAla-Arg-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·B-a-42：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂，

·B-a-43：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH₂，

·B-a-44：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Arg-Arg-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·B-a-45：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·B-a-46：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·B-a-47：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂，

·B-a-48：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·B-a-49：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂，

·B-a-49：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·B-a-50：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·B-a-51：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-HIs-AHMHxA-Leu-NH₂，

·B-a-52：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-Cpa-NH₂，

·B-a-53：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Cpa-NH₂，

·B-a-54：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Leu-NH₂，

·B-a-55：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-DHis-Phe-Leu-NH₂，

·B-a-56：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-Leu-NH₂，

·B-a-57：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-Leu-NH₂，

·B-a-58：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-tbuGly-NH₂，

·B-a-59：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Tha-NH₂，

·B-a-60：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Nle-NH₂，

·B-a-61：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-tbuGly-NH₂，

·B-a-62：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-tbuGly-NH₂，

·B-a-63：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Tha-tbuGly-NH₂，

·B-a-64：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Cpa-NH₂，

·B-a-65：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-NMeVal-βAla-His-Phe-Leu-NH₂，

·B-a-66：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-NMePhe-Leu-NH₂，

·B-a-67：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH₂，

·B-a-68：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-DAla-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH₂，

·B-a-69：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-DVal-βAla-His-Phe-Leu-NH₂，

·B-a-70：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-DPhe-Leu-NH₂，

·B-a-71：3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-tbuGly-NH₂，

·B-a-72：4-[19]-氟-3-氰基-苯磺酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂，

·B-a-73：4-[19]-氟-3-氰基-苯磺酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Cpa-NH₂，

·B-a-74：4-[19]-氟-3-氰基-苯磺酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-tbuAla-NH₂，

·B-a-75：4-[19]-氟-3-氰基-苯磺酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuAla-NH₂。

29.权利要求1-26任一项所述的化合物，其包括

·IIA-a-76：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-ε-c[Lys-(NMe)Phe-1Nal-D-Trp-Lys-Thr]，

·IIA-a-77：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-β-c[Dpr-Met-(NMe)Phe-Tyr-D-Trp-Lys]，

·IIB-a-76：4-[19]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-ε-c[Lys-(NMe)Phe-1Nal-D-Trp-Lys-Thr]，

·IIB-a-77：4-[19]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-β-c[Dpr-Met-(NMe)Phe-Tyr-D-Trp-Lys]，

·IIA-a-78：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-DCys-Leu-Ile-Thr-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH₂，

·IIA-a-79：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-DCys-Leu-Ile-Val-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH₂，

·IIA-a-78：4-[19]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-DCys-Leu-Ile-Thr-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH₂，

·IIA-a-79：4-[19]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-DCys-Leu-Ile-Val-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH₂，

·4-[19]氟-3-氰基-苯甲酰基-(哌啶基-4-羰基)-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·4-[19]氟-3-氰基-苯甲酰基-(哌嗪-1-基-乙酰基)-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·4-[19]氟-3-氰基-苯甲酰基-1，4-反式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

·3-氰基-4-氟-苯甲酰基-缬氨酰-β-丙氨酰-苯丙氨酰-甘氨酰胺[¹⁹F]，

·3-氰基-4-氟-苯甲酰基-缬氨酰-β-丙氨酰-苯丙氨酰-甘氨酰胺[¹⁸F]，

·3-氰基-4-氟-苯甲酰基-缬氨酰-β-丙氨酰-组氨酰(π-Me)-甘氨酰胺[¹⁹F]，

·3-氰基-4-氟-苯甲酰基-缬氨酰-β-丙氨酰-组氨酰(π-Me)-甘氨酰胺[¹⁸F]，

·3-氰基-4-氟-苯甲酰基-(5-氨基戊酰)-苯丙氨酰-(4(S)-氨基-3(S)-羟基-6-甲基)庚酰-亮氨酰胺[¹⁹F]，

·3-氰基-4-氟-苯甲酰基-(5-氨基戊酰)-苯丙氨酰-(4(S)-氨基-3(S)-羟基-6-甲基)庚酰-亮氨酰胺[¹⁸F]，

·3-氰基-4-[F-19]氟-N-(胸苷基-丙基)-苯甲酰胺，

·3-氰基-4-[F-18]氟-N-(胸苷基-丙基)-苯甲酰胺，

·3-氰基-4-[F-19]氟-N-(2-[2-胸苷基-乙氧基]-乙基)-苯甲酰胺，

·3-氰基-4-[F-18]氟-N-(2-[2-胸苷基-乙氧基]-乙基)-苯甲酰胺，

·3-氰基-4-[F-19]氟-N-(胸苷基-己基)-苯甲酰胺，

·3-氰基-4-[F-18]氟-N-(胸苷基-己基)-苯甲酰胺，

·3-氰基-4-[19F]氟-N-(胸苷基-丁基)苯甲酰胺，

·3-氰基-4-氟-N-(三氟甲基胸苷基-己基)苯甲酰胺，

·3-氰基-4-氟[F-18]-N-{6-[3-((2R，4S，5R)-4-羟基-5-羟基甲基-四氢-噻吩-2-基)5-甲基-2，6，二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-己基}-苯甲酰胺，

·3-氰基-4-氟[F-19]-N-{6-[3-((2R，4S，5R)-4-羟基-5-羟基甲基-四氢-噻吩-2-基)5-甲基-2，6，二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-己基}-苯甲酰胺，

3-氰基-4-[F-19]氟-N-(胸苷基-丙基)-苯甲酰胺，

3-氰基-4-[F-18]氟-N-(胸苷基-丙基)-苯甲酰胺；

3-氰基-4-[F-19]氟-N-(2-[2-胸苷基-乙氧基]-乙基)-苯甲酰胺，

3-氰基-4-[F-18]氟-N-(2-[2-胸苷基-乙氧基]-乙基)-苯甲酰胺；

3-氰基-4-[F-19]氟-N-(胸苷基-己基)-苯甲酰胺，

3-氰基-4-[F-18]氟-N-(胸苷基-己基)-苯甲酰胺；

3-氰基-4-[19F]氟-N-(胸苷基-丁基)苯甲酰胺，

3-氰基-4-[18F]氟-N-(胸苷基-丁基)苯甲酰胺；

其中F是¹⁸F或¹⁹F，

3-氰基-4-氟-N-(三氟甲基胸苷基-己基)苯甲酰胺，

3-氰基-4-氟-N-(三氟甲基胸苷基-己基)苯甲酰胺；

其中F是¹⁸F或¹⁹F，

3-CN，4-F-Bz-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-FA01010-Leu-NH2，

4F，3CN-Bnz-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2，

3-CF3，4-F-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH2，

3-CN，4-F-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2，

30.权利要求1-26所述的化合物，其中P选自

Seq ID 1 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂

Seq ID 2 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(Me)-Sta-Leu-NH₂

Seq ID 3 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂

Seq ID 4 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂

Seq ID 7 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂

Seq ID 8 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

Seq ID 12 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

Seq ID 17 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

Seq ID 23 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂

Seq ID 27 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-FA02010-Cpa-NH₂

Seq ID 28 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH₂

Seq ID 30 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH₂

Seq ID 32 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

Seq ID 33 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH₂

Seq ID 34 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am-5-MeHxA-Cpa-NH₂

Seq ID 35 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂

Seq ID 36 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-Sta-tbuAla-NH₂

Seq ID 42 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂

Seq ID 43 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH₂

Seq ID 46 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

Seq ID 48 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

Seq ID 49 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂

Seq ID 49 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

Seq ID 50 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

Seq ID 51 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-HIs-AHMHxA-Leu-NH₂

Seq ID 52 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-Cpa-NH₂

Seq ID 53 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Cpa-NH₂

Seq ID 54 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Leu-NH₂

Seq ID 55 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-DHis-Phe-Leu-NH₂

Seq ID 56 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-Leu-NH₂

Seq ID 57 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-Leu-NH₂

Seq ID 58 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-tbuGly-NH₂

Seq ID 59 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Tha-NH₂

Seq ID 60 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Nle-NH₂

Seq ID 61 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-tbuGly-NH₂

Seq ID 62 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-tbuGly-NH₂

Seq ID 63 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Tha-tbuGly-NH₂

Seq ID 64 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Cpa-NH₂

Seq ID 65 Gln-Trp-Ala-NMeVal-βAla-His-Phe-Leu-NH₂

Seq ID 66 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-NMePhe-Leu-NH₂

Seq ID 67 Gln-DTrp-Ala-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH₂

Seq ID 68 Gln-Trp-DAla-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH₂

Seq ID 69 Gln-Trp-Ala-DVal-βAla-His-Phe-Leu-NH₂

Seq ID 70 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-DPhe-Leu-NH₂

Seq ID 71 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-tbuGly-NH₂

Seq ID 72 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂

Seq ID 73 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Cpa-NH₂

Seq ID 74 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-tbuAla-NH₂

Seq ID 75 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuAla-NH₂

Seq ID 77 Gln-Trp-Ala-Val-His(Me)-Sta-Leu-NH₂

Seq ID 82 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

Seq ID 90 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

Seq ID 91 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

Seq ID 101 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am-5-MeHpA-4-氨基-5-甲基庚

酸-Leu-NH₂

Seq ID 102 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am-5-MeHpA-4-氨基-5-甲

基庚酸-Cpa-NH₂。

31.制备权利要求1-30任一项所述的其中K＝W的化学通式II的化合物的方法，在该方法中，用氟同位素标记其中K＝LG-O的化学通式A的化合物。

32.权利要求31所述的方法，其包括以下步骤：使权利要求1-30任一项所述的其中K＝LG-O的化学通式A的化合物与氟同位素偶联，以形成其中K＝W的化学通式A的化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

33.权利要求31和32所述的方法，其中W是氟同位素，更优选¹⁸F。

34.组合物，其包含权利要求1-30任一项所述的其中K＝LG-O或W的化学通式A的化合物，以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。

35.疾病成像的方法，所述方法包括将可检测量的经标记的权利要求1-30任一项所述的其中K＝W的化学通式A的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药引入患者。

36.权利要求35的方法，其中W是¹⁸F。

37.试剂盒，其包括密封的小瓶，所述小瓶包含预定量的权利要求1-30任一项所述的其中K＝LG-O的化学通式A的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药。

38.权利要求1-30任一项所述的其中K＝LG-O或W的化学通式A的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药，用作药物。

39.权利要求1-30任一项所述的其中K＝W的化学通式A的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药，用作诊断成像剂。

40.权利要求1-30任一项所述的其中K＝W的化学通式A的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药，用作正电子发射断层扫描(PET)的成像剂。

41.权利要求38至40的化合物，其中W是氟同位素，且更优选¹⁸F。

42.权利要求1-30任一项所述的其中K＝LG-O或W的化学通式A的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药在制备药物中的用途。

43.权利要求1-30任一项所述的其中K＝LG-O或W的化学通式A的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药在制备诊断成像剂中的用途。

44.权利要求43所述的用途，其中所制备的诊断成像剂是用于使用该成像剂在靶部位进行组织成像。

45.权利要求44的用途，其中所述成像剂是正电子发射断层扫描(PET)成像剂。

46.具有化学通式V的化合物：

其中N⁺(R¹)(R²)(R³)、X^-、-G和-Q具有与上文对于具有化学通式A的化合物所描述的相同的含义，和

R⁶选自-S(O)₂-N(H)-CH₂-C(O)OH、-S(O)₂-N(Me)-CH₂-C(O)OH和C(O)OH。

47.其中K＝LG-O的式A的化合物的制备方法，所述方法是使式V化合物与靶向剂反应。

48.权利要求47所述的方法，其中任选地用缩合剂使其中K＝LG-O的式A的化合物与所述靶向剂反应。

49.肽序列，其选自

·Seq ID 1 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂

·Seq ID 2 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(Me)-Sta-Leu-NH₂

·Seq ID 3 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂

·Seq ID 4 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂

·Seq ID 7 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂

·Seq ID 8 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 12 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 17 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 23 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂

·Seq ID 27 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-FA02010-Cpa-NH₂

·Seq ID 28 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH₂

·Seq ID 30 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH₂

·Seq ID 32 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 33 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH₂

·Seq ID 34 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am-5-MeHxA-Cpa-NH₂

·Seq ID 35 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂

·Seq ID 36 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-Sta-tbuAla-NH₂

·Seq ID 42 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂

·Seq ID 43 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH₂

·Seq ID 46 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 48 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 49 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂

·Seq ID 49 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 50 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 51 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-HIs-AHMHxA-Leu-NH₂

·Seq ID 52 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-Cpa-NH₂

·Seq ID 53 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Cpa-NH₂

·Seq ID 54 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Leu-NH₂

·Seq ID 55 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-DHis-Phe-Leu-NH₂

·Seq ID 56 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-Leu-NH₂

·Seq ID 57 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-Leu-NH₂

·Seq ID 58 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-tbuGly-NH₂

·Seq ID 59 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Tha-NH₂

·Seq ID 60 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Nle-NH₂

·Seq ID 61 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-tbuGly-NH₂

·Seq ID 62 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-tbuGly-NH₂

·Seq ID 63 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Tha-tbuGly-NH₂

·Seq ID 64 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Cpa-NH₂

·Seq ID 65 Gln-Trp-Ala-NMeVal-βAla-His-Phe-Leu-NH₂

·Seq ID 66 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-NMePhe-Leu-NH₂

·Seq ID 67 Gln-DTrp-Ala-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH₂

·Seq ID 68 Gln-Trp-DAla-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH₂

·Seq ID 69 Gln-Trp-Ala-DVal-βAla-His-Phe-Leu-NH₂

·Seq ID 70 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-DPhe-Leu-NH₂

·Seq ID 71 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-tbuGly-NH₂

·Seq ID 72 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂

·Seq ID 73 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Cpa-NH₂

·Seq ID 74 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-tbuAla-NH₂

·Seq ID 75 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuAla-NH₂

·Seq ID 77 Gln-Trp-Ala-Val-His(Me)-Sta-Leu-NH₂

·Seq ID 82 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 90 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 91 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 101 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am-5-MeHpA-4-氨基-5-甲基

庚酸-Leu-NH₂

·Seq ID 102 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am-5-MeHpA-4-氨基-5-

甲基庚酸-Cpa-NH₂。