CN105153169B - 一种盐酸依匹斯汀的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸依匹斯汀的合成方法，该方法以式II所示化合物(6‑氨甲基‑6,11‑二氢‑5H‑二苯并[b,e]氮杂卓马来酸盐)为起始原料来合成盐酸依匹斯汀。利用本发明的盐酸依匹斯汀的合成方法不仅可以有效合成盐酸依匹斯汀，并且具有合成效率高、生产安全、工艺操作简单、生产周期短等优点，从而更适合于大规模、工业化生产盐酸依匹斯汀。

Description

一种盐酸依匹斯汀的合成方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一种盐酸依匹斯汀的合成方法。

背景技术

盐酸依匹斯汀英文名为epinastine hydrochloride，化学名为3-氨基-9，13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂盐酸盐，其结构式如下：

盐酸依匹斯汀用于治疗支气管哮喘、过敏性皮炎、荨麻疹、湿疹、皮炎和普通银屑病(牛皮癣)，对于由组胺和舒缓激肽引起的支气管收缩具有很强的抑制用，而对由其他化学介质引起的支气管收缩则没有抑制作用，是最有效作用于周围神经的无镇静作用的组胺H1受体拮抗剂之一。D-依匹斯汀、L-依匹斯汀和消旋依匹斯汀在药理活性方面无明显差异。盐酸依匹斯汀由德国勃林格殷格翰公司开发，与日本三共制药合作进一步共同开发市场，1994年在日本首次上市，2000年中国批准盐酸依匹斯汀片进口，商品名为：Alesion(爱理胜)。

目前，盐酸依匹斯汀的合成方法主要有：

如中国专利CN101130544报道了一种合成依匹斯汀的方法，该方法以6-氯甲基-6，11-二氢-二苯并[b,e]氮杂卓为起始物料，直接与氨气反应合成6-氨甲基-11-氢-二苯并[b,e]氮杂卓，然后再用硼氢化钠还原、溴化氰环合合成依匹斯汀，其工艺路线如下：

该路线在反应中采用了剧毒物质溴化氰，其浓度达到120mg/m3条件下接触30分钟即死亡，因此采用上述方法合成盐酸依匹斯汀不但在合成过程中需防止溴化氰泄漏，威胁操作人员安全，且无法保证溴化氰不会残留在制得的盐酸依匹斯汀，影响用药安全。中国专利CN105172658最近公开了另一种合成依匹斯汀的方法，以6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂卓来合成依匹斯汀，该工艺路线如下：

该路线合成难度大，合成所需时间为7天，反应时间极长，不利于工业化生产。另一种方法中国专利CN103012408，以2-氨基二苯甲酮为原料通过与硅烷试剂反应得到2-苄基苯胺，再与2-氯乙酰氯经酰化反应得到N-(2-苄基苯基)-2-氯乙酰胺，再在脱水剂的作用下酰胺脱水合环得到6-(氯甲基)-11H-二苯并[b，e]氮杂卓，经叠氮化反应得到6-(叠氮甲基)-11H-二苯并[b，e]氮杂卓，再经还原得到6-(氨基甲基)-6，11-二氢-1H-二苯并[b， e]氮杂卓，最后再与溴化氰环合生成依匹斯汀，该工艺路线如下：

该路线在反应中会采用叠氮化合物进行叠氮化反应，其化合物稳定性不好，极易爆炸，在工业化生产中由于大量使用，危险性极高；其次在反应中会采用剧毒物质溴化氰，威胁操作人员安全，且无法保证溴化氰不会残留在制得的盐酸依匹斯汀中。

因此，目前的盐酸依匹斯汀的合成方法有待进一步改进。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明公开了一种盐酸依匹斯汀的合成方法。

本发明公开了一种盐酸依匹斯汀的合成方法，该方法包括：

1)将与碱发生脱羧反应，以便获得

2)将与发生取代反应，以便获得

3)使发生环合反应，以便获得

4)使发生水解反应，以便获得

以及

5)使发生成盐反应，以便获得

优选的，步骤1)～4)中的至少一步在有机溶剂中进行；

在步骤1)中，采用的碱为一元碱。

优选的，若步骤1)在有机溶剂中进行，采用的有机溶剂为C原子数1～6的醚、卤代烃中的至少一种；

若步骤2)在有机溶剂中进行，采用的有机溶剂为C原子数1～6的酮、卤代烃中的至少一种；

若步骤3)在有机溶剂中进行，采用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种；

若步骤4)在有机溶剂中进行，采用的有机溶剂为C原子数1～6的一元醇、四氢呋喃、甲基呋喃以及乙腈中的至少一种。

优选的，在步骤2)中，进行取代反应的反应温度-30～10℃。

优选的，在步骤2)中，式III所示化合物与式IV所示化合物的摩尔比为1：0.9～3。

优选的，在步骤3)中，所述环合反应在缩合剂或/和缚酸剂存在的 条件下发生。

优选的，所述缩合剂为碘代2-氯-1-甲基吡啶；

所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、甲胺、二甲胺、正二丙胺中的至少一种。

优选的，在步骤3)中，式V所示化合物与缩合剂的摩尔比为1：0.9～2；

式V所示化合物与缚酸剂的摩尔比1：2～6。

优选的，在步骤3)中，环合反应的反应温度10～40℃。

优选的，在步骤4)中，水解反应的反应温度为40～100℃。

优选的，在步骤5)中，成盐反应在pH值为0～6条件下发生；

所述成盐反应的反应温度为0～40℃。

优选的，在步骤1)～5)中的任一步骤中，还包括利用：抽滤、离心、洗涤、重结晶、过滤、烘干、搅拌中的至少一种进行纯化操作。

优选的，在步骤5)中，重结晶所用的结晶溶剂为C原子数1～6的一元醇、醚中的至少一种。

根据本发明的盐酸依匹斯汀的合成方法，可以取得至少如下所述的有益效果：

1、根据本发明的盐酸依匹斯汀的合成方法，整个合成过程没有使用毒性强烈的溴化氰，降低了毒性，有利于环境保护，而且合成的盐酸依匹斯汀由于不会有溴化氰的残留，提高了药物的安全性，从而易于工业化大规模生产。另外，合成时也没有采用叠氮化合物，可以有效防止发生爆炸，安全性极高，不会威胁操作人员安全，从而有利于安全生产。

2、根据本发明的盐酸依匹斯汀的合成方法，反应条件温和，且无需特殊反应的设备，适用范围更加广泛。

3、根据本发明的盐酸依匹斯汀的合成方法，所用原料和试剂容易从市场购得，从而有利于降低生产成本。

4、根据本发明的盐酸依匹斯汀的合成方法，工艺操作简单，合成周期短，从而更适合于大规模、工业化生产来盐酸依匹斯汀。

5、根据本发明的盐酸依匹斯汀的合成方法，不仅合成效率高，而且 所合成盐酸依匹斯汀的纯度也很高，完全符合医药质量要求。

6、根据本发明的盐酸依匹斯汀的合成方法，所合成盐酸依匹斯汀可以用于治疗支气管哮喘、过敏性皮炎、荨麻疹、湿疹、皮炎和普通银屑病等，从而使本发明的盐酸依匹斯汀的合成方法具有巨大的医学应用价值和市场推广价值。

本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得更加明显，或通过本发明的实践了解到。

附图说明

本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：

图1是利用本发明所合成的盐酸依匹斯汀的高效液相色谱图；

图2是盐酸依匹斯汀标准品的高效液相色谱图。

具体实施方式

下面通过具体的实施例，并结合附图对本发明做进一步的详细描述。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照本文或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。

一般方法：

参照下式，在下列实施例中，合成盐酸依匹斯汀的方法主要包括以下步骤：

1)将式II所示化合物(6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂卓马来酸盐)与碱发生脱羧反应，以便获得式III所示化合物；

2)将式III所示化合物与式IV所示化合物发生取代反应，以便获得式V所示化合物；

3)使式V所示化合物发生环合反应，以便获得式VI所示化合物；

4)使式VI所示化合物发生水解反应，以便获得式VII所示化合物；以及

5)使式VII所示化合物发生成盐反应，以便获得式I所示化合物，

实施例1：式III所示化合物的合成

反应方程式如下：

在20L反应釜中，投入式II所示化合物(6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂卓马来酸盐)1Kg，叔丁基甲醚6L，30％氢氧化钠水溶液8L，室温搅拌2小时，反应完毕后，静置分层，取有机相，硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，获得式III所示化合物650g(质量收率65％)。

实施例2：式III所示化合物的合成

反应方程式如下：

在20L反应釜中，投入式II所示化合物1Kg，二氯甲烷6L，30％氢氧化钠水溶液8L，室温搅拌2小时，反应完毕后，静置分层，取有机相，硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，获得式III所示化合物570g(质量收率57％)。

实施例3：式V所示化合物的合成(取代反应)

反应方程式如下：

式III所示化合物650g溶于丙酮1.5L，缓慢滴加含有式IV所示化合物575g的无水丙酮溶液，在0℃下搅拌3小时，析出大量淡黄色固体，减压过滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥，获得式V所示化合物292g(浅黄色固体，质量收率45％)。

实施例4：式V所示化合物的合成(取代反应)

反应方程式如下：

式III所示化合物630g溶于二氯甲烷1.5L，缓慢滴加含有式IV所示化合物555g的二氯甲烷溶液，在0℃下搅拌3小时，析出大量淡黄色固体，减压过滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥，获得式V所示化合物202g(浅黄色固体，质量收率32％)。

实施例5：式V所示化合物的合成(取代反应)

反应方程式：

式III所示化合物650g溶于丙酮1.5L，缓慢滴加含有式IV所示化合物1150g的丙酮溶液，在0℃下搅拌3小时，析出大量淡黄色固体，减压过滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥，获得式V所示化合物242g(浅黄色固体，质量收率37％)。

实施例6：式V所示化合物的合成(取代反应)

反应方程式：

式III所示化合物650g溶于丙酮1.5L，缓慢滴加含有式IV所示化合物575g的丙酮溶液，在-30℃下搅拌3小时，析出大量淡黄色固体，减压过滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥，获得式V所示化合物282g(浅黄色固体，质量收率43％)。

实施例7：式VI所示结构化合物的合成(环合反应)

反应方程式：

式V所示化合物450g和缩合剂碘代2-氯-1-甲基吡啶356g溶于N,N-二甲基甲酰胺1.8L，于25℃滴加三乙胺352g，25℃反应10小时，反应完毕后，室温下加入水，析出浅黄色固体，离心，再加入水。打浆5小时。过滤，滤饼干燥，获得式VI所示化合物337g(浅黄色固体，质量收率75％)。

实施例8：式VI所示结构化合物的合成(环合反应)

反应方程式：

式V所示化合物450g和缩合剂碘代2-氯-1-甲基吡啶356g溶于N,N-二甲基乙酰胺1.8L，于25℃滴加三乙胺352g，25℃反应10小时，反应完毕后，室温下加入水，析出浅黄色固体，离心，再加入水。打浆5小时。过滤，滤饼干燥，获得式VI所示化合物310g(浅黄色固体，质量收率69％)。

实施例9：式VI所示结构化合物的合成(环合反应)

反应方程式：

式V所示化合物450g和缩合剂碘代2-氯-1-甲基吡啶356g溶于N,N-二甲基甲酰胺1.8L，于25℃滴加三乙胺352g，40℃反应10小时，反应完毕后，室温下加入水，析出浅黄色固体，离心，再加入水。打浆5小时。过滤，滤饼干燥，获得式VI所示化合物320g(浅黄色固体，质量收率71.1％)。

实施例10：式VI所示化合物的合成(环合反应)

反应方程式：

式V所示化合物450g和缩合剂碘代2-氯-1-甲基吡啶356g溶于N,N-二甲基甲酰胺1.8L，于25℃滴加三乙胺700g，25℃反应10小时，反应完毕后，室温下加入水，析出浅黄色固体，离心，再加入水。打浆5小时。过滤，滤饼干燥，获得式VI所示化合物300g(浅黄色固体，质量收率66.7％)。

实施例11：式VI所示化合物的合成(环合反应)

反应方程式：

式V所示化合物450g和缩合剂碘代2-氯-1-甲基吡啶356g溶于N,N-二甲基甲酰胺1.8L，于25℃滴加甲胺64g，25℃反应10小时，反应完毕后，室温下加入水，析出浅黄色固体，离心，再加入水。打浆5小时。过滤，滤饼干燥，获得式VI所示化合物260g(浅黄色固体，质量收率57.8％)。

实施例12：式VI所示化合物的合成(环合反应)

反应方程式：

式V所示化合物450g和缩合剂碘代2-氯-1-甲基吡啶356g溶于N,N-二甲基甲酰胺1.8L，于25℃滴加吡啶352g，25℃反应10小时，反应完毕后，室温下加入水，析出浅黄色固体，离心，再加入水。打浆5小时。过滤，滤饼干燥，获得式VI所示化合物283g(浅黄色固体，质量收率62.9％)。

实施例13：式VII所示结构化合物的合成(水解反应)

反应方程式：

式VI所示化合物335g混悬于浓盐酸中，缓慢加热至100℃，溶液逐渐变得澄清，100℃反应2小时，TLC监测反应进程。

反应完毕后，冷却至室温，氢氧化钠水溶液调碱至pH≥12，乙酸乙酯萃取水层3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，减压浓缩，获得式VII所示化合物235g(浅黄色固体，质量收率70.1％)。

实施例14：式VII所示化合物的合成(水解反应)

反应方程式：

式VI所示化合物335g混悬于浓盐酸2L中，加热至40℃，溶液逐渐变得澄清，40℃反应20小时。

反应完毕后，冷却至室温，氢氧化钠水溶液调碱至pH≥12，乙酸乙酯萃取水层3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，减压浓缩，获得式VII所示化合物183g(浅黄色固体，质量收率54.6％)。

实施例15：式I所示化合物的合成(成盐反应)

反应方程式：

式VII所示化合物235g溶于四氢呋喃2L中，滴加浓盐酸调节其pH值为3.6，控制其反应温度为10℃。25℃搅拌4小时，过滤，滤饼真空干燥，得类白色固体盐酸依匹斯汀粗品。

将盐酸依匹斯汀粗品溶于甲醇中，加入活性炭，加热回流1小时，过滤，滤液中滴加异丙醚，室温析晶2小时。过滤，获得式I所示化合物210g(质量收率89.4％)。

实施例16：式I所示结构化合物的合成(成盐反应)

反应方程式：

式VII所示化合物235g溶于甲醇2L中，滴加浓盐酸调节其pH值为3.1，控制其反应温度为10℃。25℃搅拌4小时，过滤，滤饼真空干燥，得类白色固体盐酸依匹斯汀粗品。

将盐酸依匹斯汀粗品溶于甲醇中，加入活性炭，加热回流1小时，过滤，滤液中滴加异丙醚，室温析晶2小时。得式I所示化合物198g(质量收率84.3％)。

实施例17：式VIII所示化合物的合成(成盐反应)

反应方程式：

式VII所示化合物235g溶于甲基呋喃2L中，滴加浓盐酸调节其pH值为3.7，控制其反应温度为10℃。25℃搅拌4小时，过滤，滤饼真空干燥，得类白色固体盐酸依匹斯汀粗品。

将盐酸依匹斯汀粗品溶于甲醇中，加入活性炭，加热回流1小时，过滤，滤液中滴加异丙醚，室温析晶2小时。过滤，获得式I所示化合物180g(质量收率76.6％)。

实施例18：式I所示化合物的合成(成盐反应)

反应方程式：

式VII所示化合物235g溶于乙腈2L中，滴加浓盐酸调节其pH值为3.3，控制其反应温度为10℃。25℃搅拌4小时，过滤，滤饼真空干燥，得类白色固体盐酸依匹斯汀粗品。

将盐酸依匹斯汀粗品溶于甲醇中，加入活性炭，加热回流1小时，过滤，滤液中滴加异丙醚，室温析晶2小时。过滤，获得式I所示化合物151g(质量收率64.3％)。

实施例19：式I所示化合物的合成(成盐反应)

反应方程式：

式VII所示化合物235g溶于四氢呋喃2L中，滴加浓盐酸调节其pH值为3.6，控制其反应温度为40℃。40℃搅拌4小时，过滤，滤饼真空干燥，得类白色固体盐酸依匹斯汀粗品。

将盐酸依匹斯汀粗品溶于甲醇中，加入活性炭，加热回流1小时，过滤，滤液中滴加异丙醚，室温析晶2小时。过滤，获得式I所示化合物211g(质量收率89.7％)。

实施例20：式I所示化合物的合成(成盐反应)

反应方程式：

式VII所示化合物235g溶于四氢呋喃2L中，滴加浓盐酸调节其pH值为6，控制其反应温度为10℃。25℃搅拌4小时，过滤，滤饼真空干燥，得类白色固体盐酸依匹斯汀粗品。

将盐酸依匹斯汀粗品溶于甲醇中，加入活性炭，加热回流1小时，过滤，滤液中滴加异丙醚，室温析晶2小时。过滤，获得式I所示化合物186g(质量收率79.1％)。

实施例21：式I所示化合物的合成(成盐反应)

反应方程式：

式VII所示化合物235g溶于四氢呋喃2L中，滴加浓盐酸调节其pH值为3.4，控制其反应温度为10℃。25℃搅拌4小时，过滤，滤饼真空干燥，得类白色固体盐酸依匹斯汀粗品。

将盐酸依匹斯汀粗品溶于甲醇中，加入活性炭，加热回流1小时， 过滤，滤液中滴加叔丁基甲醚，室温析晶2小时。过滤，获得式I所示化合物166g(质量收率70.6％)。

实施例22：本发明合成的式I所示化合物的检测

采用高效液相色谱，对本发明实施例合成的式I所示化合物(盐酸依匹斯汀)进行检测，并取市售标准品以同样的色谱条件进行检测作为对照图谱，检测采用欧洲药典盐酸依匹斯汀原料药所提供的方法。其中，对本发明实施例15合成的式I所示化合物的检测结果如图1所示，对照图谱如图2所示。

由图1和图2的检测结果表明，本发明实施例15合成的式I所示化合物的检测图谱与对照图谱中盐酸依匹斯汀的出峰时间一致，从而证明本发明实施例成功合成出了盐酸依匹斯汀，且在对本发明实施例合成的式I所示化合物的检测过程中未检测到标准品中含有的杂质。本发明其它实施例合成的式I所示化合物的检测结果与此相似，证明本发明提供的方法可成功合成出合格的盐酸依匹斯汀。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，该方法包括：

1)将与碱发生脱羧反应，以便获得

2)将与发生取代反应，以便获得

将式III所示化合物溶于丙酮，缓慢滴加含有式IV所示化合物的无水丙酮溶液，反应析出淡黄色固体，过滤后用丙酮洗涤，得到式V所示化合物；

3)使发生环合反应，以便获得

4)使发生水解反应，以便获得

在步骤4)中，水解反应的反应温度为40～100℃，反应完毕后，冷却至室温，氢氧化钠水溶液调节至PH≥12，萃取洗涤，减压浓缩，获得式Ⅶ；

5)使发生成盐反应，以便获得

2.根据权利要求1所述的盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，步骤1)～4)中的至少一步在有机溶剂中进行；

在步骤1)中，采用的碱为一元碱。

3.根据权利要求2所述的盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，若步骤1)在有机溶剂中进行，采用的有机溶剂为C原子数1～6的醚、卤代烃中的至少一种；

若步骤2)在有机溶剂中进行，采用的有机溶剂为丙酮；

若步骤3)在有机溶剂中进行，采用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种；

若步骤4)在有机溶剂中进行，采用的有机溶剂为C原子数1～6的一元醇、四氢呋喃、甲基呋喃以及乙腈中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，在步骤2)中，进行取代反应的反应温度-30～10℃。

5.根据权利要求1所述的盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，在步骤2)中，式III所示化合物与式IV所示化合物的摩尔比为1：0.9～3。

6.根据权利要求1所述的盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，在步骤3)中，所述环合反应在缩合剂或/和缚酸剂存在的条件下发生。

7.根据权利要求6所述的盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，所述缩合剂为碘代2-氯-1-甲基吡啶；

所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、甲胺、二甲胺、正二丙胺中的至少一种。

8.根据权利要求6所述的盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，在步骤3)中，式V所示化合物与缩合剂的摩尔比为1：0.9～2；

式V所示化合物与缚酸剂的摩尔比1：2～6。

9.根据权利要求6所述的盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，在步骤3)中，环合反应的反应温度10～40℃。

10.根据权利要求1所述的盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，在步骤5)中，成盐反应在pH值为0～6条件下发生；

所述成盐反应的反应温度为0～40℃。

11.根据权利要求1～10中任一项所述的盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，在步骤1)～5)中的任一步骤中，还包括利用：抽滤、离心、洗涤、重结晶、过滤、烘干、搅拌中的至少一种进行纯化操作。

12.根据权利要求11所述的盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，在步骤5)中，重结晶所用的结晶溶剂为C原子数1～6的一元醇、醚中的至少一种。