CN103142460A - 含有至少一种萘甲酸衍生物、过氧化苯甲酰和至少一种成膜剂的组合物、它们的制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于局部施用的组合物，其在生理学上可接受的介质中包含至少一种萘甲酸衍生物和过氧化苯甲酰和至少一种成膜剂。本发明的特征在于所述过氧化苯甲酰和所述的萘甲酸衍生物为在所述组合物中的分散形式。本发明特别适用于人类制药学或美容中。
Description
本申请是2008年12月1日提交的题为“含有至少一种萘甲酸衍生物、过氧化苯甲酰和至少一种成膜剂的组合物、它们的制备方法及其用途”、国家申请号为200880118297.4(PCT/FR2008/052169)的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及用于局部施用的组合物，这种组合物的制备方法以及它们作为美容或药物产品的用途，所述组合物为特别地用于治疗痤疮。
背景技术
痤疮是一种在富含皮脂腺的皮肤(脸、肩部区域、手臂和间擦部(intertrigineuses)区域)发作的常见的多因素的病状。它是一种最常见的皮肤病。下面5个发病机理因素在痤疮的形成中起决定性作用：
1.遗传易感性；
2.皮脂(皮脂溢)的过产生；
3.男性激素；
4.毛囊角质化紊乱(黑头粉刺生成(comédogenèse))；以及
5.细菌定殖(colonisation)和发炎因素。
存在多种痤疮形式，它们全部共同的因素为伤害毛囊皮脂腺。特别可以提及聚合性痤疮(acnéconglobata)，颈背的瘢痕瘤痤疮(acné)，药物性痤疮(acné médicamenteuse)，复发性栗粒状痤疮(acnémiliaire récidivante)，坏死性痤疮(acné nécrotique)，新生儿痤疮(acnéneonatorum)，经期前痤疮(acné prémenstruelle)，职业性痤疮(acnéprofessionnelle)，酒渣鼻痤疮(acné rosacée)，老年性痤疮(acné sénile)，日晒痤疮(acné solaire)和寻常性痤疮(acné vulgaire)。
寻常性痤疮，也称为多态性青少年痤疮(acné juvénile polymorphe)是最为常见的。这种痤疮包括四个阶段，但不一定经过所有的阶段：
-第1阶段对应着黑头粉刺性痤疮(acné comédonienne)，其特征是大量开放和/或封闭的黑头粉刺(comédohs)和细小囊肿(microkystes)；
-第2阶段，或丘疹脓疱型痤疮(acné papulopustuleuse)，其严重程度从轻微到中等。其特征是存在开放和/或封闭的黑头粉刺、小囊肿，还存在红色丘疹(papules)和脓疱(pustules)。其主要出现在脸部并留下少许疤痕；
-第3阶段，或丘疹黑头粉刺型痤疮(acné papulocomédonienne)，其更为严重，并延伸到背，胸和肩。其伴随有更大量的疤痕；
-第4阶段，或结节囊性痤疮(acné nodulokystique)，其伴随有大量疤痕。其出现结节和具有疼痛的和淡紫色的大体积脓疱。
如上所述的不同痤疮形式的可用活性剂如抗脂溢性剂和抗感染剂，例如过氧化苯甲酰(尤其是Pierre Fabre公司出售的产品
)，用类视黄醇如维甲酸(尤其是Galderma公司出售的产品
)或用异维甲酸(由Laboratoires Roche出售的产品)，或用萘甲酸衍生物进行治疗。萘甲酸衍生物，特别如6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(通常被称作阿达帕林(adapalène)(Galderma公司出售的产品
))，被广泛地描述并已知为与维甲酸同样有效的治疗痤疮的活性成分。
几种局部治疗(抗生素、类视黄醇、过氧化物、锌)的组合还用于皮肤病学以便可以增强活性成分的效果和减少它们的毒性(Cunliffe W.J.，J.Dermatol.Treat.，2000，11(suppl.2)，S13-S14)。不同皮肤病学产品的多重施用对于患者可能是相当麻烦和要求技能的。
因此可理解的是，在稳定的组合物中寻求获得对所述皮肤病学状态的新的治疗效果的益处，该组合物提供优良的美容性并其可以仅施用一次和对于患者来说轻松使用。
在由本领域的技术人员提出的整套治疗中，没有促使将过氧化苯甲酰和类视黄醇组合在同一组合物中。
然而，这样的组合物的配制具有几个问题。
首先，过氧化苯甲酰的效果与当它与皮肤接触时它的分解有关。因为，是在该分解期间产生的自由基的氧化性质导致所期望效果。因此，为了保持过氧化苯甲酰的最优效果，防止它在使用之前(即，在储存期间)的分解是重要的。
然而，过氧化苯甲酰是不稳定的化学化合物，这使得它在最终产品中难于配制。
过氧化苯甲酰的溶解性和稳定性已经由Chellquist等人在乙醇、丙二醇和聚乙二醇400(PEG400)与水的不同混合物中进行了研究(Chellquist E.M.和Gorman W.G.，Pharm.Res.，1992，Vol.9：1341-1346).
而且该文件精确说明了过氧化苯甲酰的稳定性强烈地受到制剂的化学组成和贮存温度的影响。过氧化苯甲酰是极其活性的并且在低温溶液中由于它的过氧键的不稳定性而被降解。
作者因此注意到溶液形式的过氧化苯甲酰在所研究的溶剂中根据溶剂类型和它的浓度较快或较慢地被降解。
在40℃过氧化苯甲酰在PEG400中(0.5mg/g)、在乙醇中和在丙二醇中的降解时间分别地是1、4、29和53天。这样的降解使其不能制备用于销售的产品。
另一个在制备同时包含过氧化苯甲酰和类视黄醇的组合物中要克服的困难是大多数类视黄醇对自然氧化作用、可见光和紫外线是特别敏感的，过氧化苯甲酰是强氧化剂，在同一制剂中的这些化合物的化学相容性从物理和化学角度提出了许多稳定性问题。
对两种类视黄醇的稳定性的研究通过组合两种销售获得的产品来进行，其中一种包含类视黄醇(维甲酸或者阿达帕林)和第二种基于过氧化苯甲酰(B.Martinetal等人.，Br.J.Dermatol.(1998)139，(suppl.52)，8-11)。
基于过氧化苯甲酰的制剂的存在引起对氧化作用敏感的类视黄醇非常快速的降解：测量出在2小时内50％的维甲酸被降解，在24小时内95％被降解。在其中类视黄醇是阿达帕林的组合物中，在24小时内没有测量到阿达帕林的降解。该研究证实过氧化苯甲酰随着时间通过在最终产品中逐渐盐析出苯甲酸而被降解和降解对氧化作用敏感的类视黄醇。
然而，明显的是过氧化苯甲酰和类视黄醇的降解是不希望的，这是因为它有害于包含它们的组合物的效果。
既然通常已知的是过氧化苯甲酰的存在使这类组合物在化学上和物理上不稳定，没有动机促使将这两种活性剂组合以获得稳定组合物。
而且，本领域的技术人员不断地设法改善包含过氧化苯甲酰和萘甲酸衍生物的组合物的效果和耐受性。用于改善效果的解决方案的一种是提高在组合物中存在的活性剂的量或者提高治疗时间。这种改进通常导致所引起的刺激的提高。因此，需要生产可以进一步改善活性成分的耐受性的组合物。
发明内容
本发明提出解决的一个问题为获得稳定的并且比现有技术的那些更少刺激性的组合物。这种组合物而且应该促进呈分散形式的活性成分的体表渗透。
据知，申请人已经令人惊讶地证明已知用于向组合物提供成膜效果的成分也可以改善两种刺激性活性成分(如抗痤疮活性成分，特别地过氧化苯甲酰和萘甲酸衍生物，如阿达帕林)的组合的耐受性。
因此，本发明的目的之一是提供特别有效的用于局部施用的组合物，其包含至少一种萘甲酸衍生物和过氧化苯甲酰，而不具有将阻止受试者在或长或短时间使用它的明显刺激性效果。
本发明的第一个目的为用于局部施用的组合物，其在在生理学上可接受的介质中包含至少一种萘甲酸衍生物和过氧化苯甲酰和至少一种成膜剂，所述萘甲酸衍生物在所述组合物中为分散形式。
因此，本发明的第一个目的是组合物，优选地为药物组合物，尤其用于局部施用，其在生理学上可接受的介质中至少包含：
(i)萘甲酸衍生物，
(ii)过氧化苯甲酰，和
(iii)成膜剂，
所述萘甲酸衍生物和所述过氧化苯甲酰在所述组合物中呈分散形式。
根据本发明，对于“呈分散形式的活性剂”，理解为被悬浮在给定的载体中的固体颗粒的活性成分。这样的颗粒尤其具有大于10μm的尺寸。
有利地，类视黄醇和过氧化苯甲酰的粒度分布使得至少在数量上80％的颗粒，优选地在数量上至少90％的颗粒具有低于25μm的直径和在数量上至少99％的颗粒具有低于100μm的直径。
本发明的第二个目的为用于局部施用的组合物的制备方法，特征在于它包含以下步骤：使包含至少一种萘甲酸衍生物和过氧化苯甲酰的在生理学上可接受的载体与至少一种成膜剂混合，所述萘甲酸衍生物和过氧化苯甲酰在所述组合物中为分散形式。对于“在生理学上可接受的载体”，理解为与皮肤、粘膜和/或表皮性组织相容的载体。
最后，本发明的第三个目的是如上所述的组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防与涉及细胞分化和增殖的角(质)化紊乱(désordre de la kératinisation)相关的皮肤学病症，尤其用于预防和/或治疗黑头粉刺性痤疮(acnés comédoniennes)、寻常性痤疮、丘疹脓疱性痤疮(acnés papulopustuleuse)、丘疹黑头粉刺性痤疮(acnespapulocomédoniennes)、结节囊性痤疮、多态性痤疮、酒渣鼻痤疮(acnesrosacées)、聚合性痤疮、老年性痤疮、或继发性痤疮如日晒痤疮以及药物性痤疮或职业性痤疮。
当组合物在生理学上可接受的介质中包含至少一种萘甲酸衍生物和过氧化苯甲酰和至少一种成膜剂时，所述萘甲酸衍生物和过氧化苯甲酰在所述组合物中为分散形式，其显示出非常好的耐受性而不改变已渗入皮肤中的活性剂的量。
具体实施方式
根据本发明的组合物包含过至少一种萘甲酸衍生物、氧化苯甲酰和至少一种成膜剂。
萘甲酸为下式的化合物：
对于“萘甲酸衍生物”，理解为式(I)的化合物：
其中R表示氢原子、羟基、具有1-4个碳原子的支化或非支化的烷基、具有1-10个碳原子的烷氧基或取代或未取代的脂环族基团。
对于“具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基”，理解为优选甲基、乙基、丙基和丁基。
对于“具有1-10个碳原子的烷氧基”，理解为优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、己氧基和癸氧基。
对于“脂环族基团”，理解为优选单环或多环基团，如1-甲基-环己基或1-金刚烷基。
在可包括在根据本发明的组合物中的萘甲酸衍生物中，有利地选择6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(阿达帕林)，6-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-2-萘甲酸，6-[3-(1-金刚烷基)-4-癸氧基苯基]-2-萘甲酸和6-[3-(1-金刚烷基)-4-己氧基苯基]-2-萘甲酸。
前述的萘甲酸衍生物一般在本发明的组合物中是分散的形式存在。因此，不溶的萘甲酸衍生物均匀地分布在本发明的组合物中。
在本发明的组合物中，萘甲酸衍生物以小于或等于相对于组合物总重量的10重量％，优选地相对于组合物总重量的0.001重量％-10重量％，优选地0.01重量％-5重量％，更优选0.05重量％-2重量％，特别优选相对于组合物总重量0.1重量％-0.3重量％的浓度进行使用。
在本全文中，当给出了浓度范围时，除非特别指明，否则理解为它们包括所述范围的上限和下限。
有利地，在本发明组合物中使用的萘甲酸衍生物为6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(阿达帕林)。优选地，在阿达帕林的情况下，本发明组合物包含相对于组合物的总重量的0.001％-5％，有利地0.01％-1％的阿达帕林，优选地0.01％-0.5％，更优选地0.1％-0.4％，还更优选地0.1％-0.3％的阿达帕林。
该组合物还包含过氧化苯甲酰(BPO)。
在根据本发明的组合物中，过氧化苯甲酰以相对于该组合物的总重量的1-10重量％，更特别地2-7％，更优选地2.5-5％的浓度进行使用。
过氧化苯甲酰还可以以游离形式或者以包封的形式(formeencapsulée)(呈被吸附在任何多孔载体上或者被吸收到任何多孔载体中的形式)进行使用。
它可以是，例如包封在聚合物体系中的过氧化苯甲酰，所述聚合物体系由多孔微球体(如，例如由Cardinal Health公司以名称MicrospongesP009A Benzoyle peroxyde销售的微海绵)构成。
根据本发明的组合物还包含至少一种成膜剂。
术语“成膜剂”用来表示具有至少大于10000的分子量的离子或者非离子的亲水聚合物，其在施用至皮肤期间形成连续膜。申请人已经证明这些成膜剂向包含它们的组合物提供较好的耐受性。
作为成膜剂的非限制性实例，可以提到聚乙烯吡咯烷酮，优选地为水溶性聚乙烯吡咯烷酮，和它们的可溶解共聚物；多糖，排除纤维素和其衍生物，特别地羟基丙基纤维素和黄原胶；聚乙烯醇；丙烯酸共聚物和聚季铵盐。
在聚乙烯吡咯烷酮和衍生物中，可以提到聚-1-乙烯基-2-吡咯烷酮、亦被称为聚维酮(povidone)，或者聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物，亦被称为共聚维酮(copovidone)，例如
VA64、
30、
90F或
K17PF.
作为多糖的实例，可以提到纤维素和衍生物，例如羧甲基纤维素，也可以提到果胶、树胶如刺梧桐树胶和由Contipro公司以名称sodiumhyaluronate销售的透明质酸钠。
作为聚乙烯醇的实例，可以提到其聚合度(degréde polymérisation)为500-5000、水解度为85-89％和粘度为20-65mPa.s(在20℃时在水中4％(w/w)的聚乙烯醇。更具体地，举例来说可以提到由Sigma Aldrich公司销售的Mowiol40-88，其具有4200的聚合度，86.7-88.7％的水解度和38-42mPa.s的粘度(在20℃时在水中4％(w/w))。
在丙烯酸系共聚物中，可以提到但不限于由Rohm&Haas公司以名称Eudragit E100销售的丙烯酸酯/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物，由Rohm&Haas公司以名称Eudragit RS100或者Eudragit S100销售的丙烯酸酯/甲基丙烯酸铵共聚物、由National Starch公司以名称Dermacryl79销售的丙烯酸酯/辛基丙烯酰胺共聚物。
在聚季铵盐中，举例来说可以提到聚季铵盐1、7和10，更特别地由National Starch公司以名称Celquat SC240C销售的聚季铵盐-10。
优选地，成膜剂选自聚乙烯吡咯烷酮，优选地水溶性聚乙烯吡咯烷酮，多糖如透明质酸钠、聚乙烯醇、丙烯酸共聚物和聚季铵盐。
优选地，根据本发明的水溶性成膜剂选自聚乙烯吡咯烷酮，优选地水溶性聚乙烯吡咯烷酮，如，例如由BASF公司销售的Kollidon VA64、Kollidon30和Kollidon90F，选自多糖，如由Contipro公司以名称“高分子量透明质酸钠”销售的透明质酸钠，选自聚乙烯醇，如，例如由Sigma-Aldrich公司销售的Mowiol40-88，选自聚丙烯酰胺，如，例如由National Starch公司销售的Dermacryl79，选自聚季铵盐，如，例如由National Starch公司以名称Celquat SC240C销售的聚季铵盐10。
在本发明组合物中，成膜剂以小于或等于相对于组合物总重量的20％，优选地0.5％-20％，更优选地0.5％-10％，优选地0.5％-6％的浓度，特别地为0.5％、1％、2％、3％、4％或6％的浓度进行使用。
存在至少一种成膜剂可以改善耐受性，并因此在包含阿达帕林和过氧化苯甲酰的配制剂情况下存在可以特别有利的效果。其原因为萘甲酸衍生物可能是刺激性的并且对皮肤可能具有脱水作用。因此有利的是减少所引起的刺激以便能够增加剂量。
本发明的组合物可以以任何通常用于局部施用的任何盖仑制剂形式存在，特别是水分散体、水-醇分散体或油分散体形式，悬浮液，含水、无水的或亲脂性凝胶形式，在存在或不存在乳化剂时通过将脂肪相分散在水相中(H/E)或相反地(E/H)而获得的液体、半固体或固体稠度(consistance)的乳状液(洗液、乳膏、软膏)，或微乳状液、微囊形式、微粒形式或离子类型和/或非离子类型的小泡状分散体(dispersionsvésiculaires)形式。
优选地，本发明的组合物以乳状液(洗液、乳膏，或无乳化剂的乳膏)、悬浮液或凝胶形式，更优选地以凝胶和或乳状液形式存在。
本发明技术人员将根据期望的盖仑制剂形式和以不损害本发明组合物的有利性质小心地选择组成本发明的组合物的赋形剂。
本发明的凝胶类型的组合物另外可包含以下成分的一种或多种：
a)一种或多种胶凝剂和/或悬浮剂和/或pH-有关的胶凝剂；
b)任选地，一种或多种螯合剂；
c)任选地，一种或多种润肤剂和/或保湿剂；
d)一种或多种润湿剂；
e)一种或多种添加剂。
根据本发明的乳状液类型的组合物(乳膏、洗液、无乳化剂的乳膏)还特别地可以包含一种或多种以下成分：
a)一种或多种胶凝剂和/或悬浮剂和/或与pH无关的胶凝剂；
b)任选地，一种或多种螯合剂；
c)任选地，一种或多种润肤剂和/或保湿剂；
d)一种或多种包含脂肪相的亲脂性赋形剂；
e)任选地，一种或多种乳化剂；
f)一种或多种润湿剂；
g)一种或多种添加剂。
作为可包含在本发明组合物中的胶凝剂和/或悬浮剂和/或pH-有关的胶凝剂的非限制性例子，可提及由Noveon公司以名称Pemulen TR-1或Pemulen TR-2进行销售的丙烯酸酯/丙酸酸C10-30烷基酯交联聚合物、由Noveon公司以名称Ultrez
Ultrez
Carbopol
或Carbopol
CarbopolCarbopol
进行销售的所谓的“对电解质不敏感的”卡波姆(carbomers dits non sensibles auxéectrolytes)，多糖，作为非限定性实例，黄原胶(如由Kelco公司出售的Xantural)、由Kelco公司以出售的结冷胶，瓜尔胶、纤维素和其衍生物，如微晶纤维素和由FMC Biopolymer公司以名称AvicelCL-611销售的羧甲基纤维素钠，羟丙甲基纤维素，特别地由DowChemical公司以名称Methocel E4M premium销售的产品，或者羟乙基纤维素，特别是由Aqualon公司以名称Natrosol HHX
出售的的产品，硅酸铝镁类，如由Vanderbilt公司销售的Veegum K，与疏水链偶合的丙烯酸聚合物类，如以名称Aculyn44进行销售的PEG-150/癸基/SMDI共聚物(包含至少一种具有150或180mol环氧乙烷的聚乙二醇、癸醇和亚甲基双(4-环己基异氰酸酯)(SMDI)作为要素的缩聚物，其为35重量％，在丙二醇(39％)和水(26％)的混合物中)，改性淀粉类，如以名称Structure Solanace进行销售的改性马铃薯淀粉或者它们的混合物和聚丙烯酰胺类胶凝剂，如由Seppic公司以名称Sepineo P
(或Simulgel600
)进行销售的丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80的混合物，聚丙烯酰胺/C13-14异链烷烃/laureth-7混合物如，例如，由Seppic公司以名称Sepigel305进行销售的那些，角叉菜聚糖类，其特别地分为四个大类：κ、λ、β、ω，如由IMCD公司销售的
和
如上所述的胶凝剂可以以0.001-15％的优选浓度，更优选地0.15-5％的浓度进行使用。
作为优选的胶凝剂，可以提到卡波姆类，特别地Carbopol
和Carbopol ETD
聚丙烯酰胺类和特别地以名称Sepineo
(或Simulgel
)销售的丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80混合物，多糖类，特别地以名称Xantural
销售的黄原胶，纤维素类和其衍生物，特别地以名称Natrosol
销售的羟乙基纤维素和以名称Methocel E4M
销售的羟丙基甲基纤维素，与疏水链偶合的丙烯酸聚合物类和特别地以名称Aculyn
销售的PEG-150/癸基/SMDI共聚物。
作为优选的胶凝剂，可以提到卡波姆、聚丙烯酰胺、与疏水链偶合的丙烯酸聚合物、纤维素和它的衍生物如羟丙基甲基纤维素或者羟乙基纤维素、多糖，特别地为黄原胶，特别地以名称Sepineo P
(或Simulgel600
)出售的那些，PEG-150/癸基/SMDI共聚物，MethocelE4M
Natrosol HHX
Xantural
Carbopol Ultrez
那些。
作为优选的悬浮剂，可以提到微晶纤维素和由FMC Biopolymer公司以名称Avicel CL-611销售的羧甲基纤维素钠。
在螯合剂中，非限制性例子可提及乙二胺四乙酸(EDTA)，二乙烯三胺五乙酸(DTPA)，乙二胺双(O-羟苯基乙酸)(EDDHA)，羟基-2-乙二胺三乙酸(HEDTA)，乙基二胺双(O-羟基对甲基苯基)乙酸(EDDHMA)和乙二胺双(5-羧基-2-羟苯基)乙酸(EDDCHA)。
作为优选的螯合剂，可提及尤其以名称Titriplex
销售的乙二胺四乙酸(EDTA)。
在其作用为使皮肤保湿并且促进施用该配制剂的保湿剂和/或润肤剂中，任选地使用但不限于这样的化合物，如甘油和山梨糖醇、糖(举例来说，葡萄糖、乳糖)聚乙二醇(PEG)(举例来说Lutrol E400)、脲或者氨基酸(举例来说，丝氨酸、瓜氨酸、精氨酸、天门冬酰胺、丙氨酸)。
作为优选的保湿剂和/或润肤剂，可以提到甘油。
在其作用为降低表面张力和可以使液体展开得更大的润湿剂中，优选地使用但不限于可以优选具有10-14HLB的润湿剂，Poloxamers和/或二醇类化合物，更特别地，Synperonic PE/L44和/或Synperonic PE/L62和/或如丙二醇、一缩二丙二醇、丙二醇二壬酸酯、1，2-丙二醇单十二酸酯(lauroglycol)、乙氧基二甘醇(éthoxydiglycol)的化合物。优选地，润湿剂为液体形式使得在不需要加热时容易加入到组合物中。
特别优选的润湿剂为丙二醇和由Uniqema公司销售的SyperonicPE/I44。
本发明组合物可包含一种或多种乳化剂。
乳化剂是两性化合物，其含有对油有亲和力的疏水部分和对水有亲和力的亲水性部分，从而在两相间产生连接。因此离子型或非离子型乳化剂通过吸附在界面并形成薄层状液体结晶层而稳定油/水乳状液。
非离子型乳化剂的乳化能力与分子极性密切相关。该极性通过HLB(亲水性/亲脂性平衡)进行限定。
高的HLB说明亲水性部分占优势，反之，低的HLB说明亲脂性部分占优势。例如，大于约10的HLB值对应于亲水型表面活性剂。
乳化剂可根据它们的结构以通用术语“离子型”(阴离子型、阳离子型、两性离子型)或“非离子型”进行分类。非离子型乳化剂是在水中不离解成离子的乳化剂，从而对pH变化不敏感。
作为具有高HLB的非离子型乳化剂的非限制性实例，可提及脱水山梨醇酯如以名称“Tween
”销售的POE(20)脱水山梨醇单油酸酯(HLB＝15)；以名称“Tween
”(HLB＝14.9)销售的POE(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯；脂肪醇醚，如由Uniqema公司以Brij
销售的POE(21)硬脂基醚(HLB＝15.5)或由Cognis公司以名称“Eumulgin
”销售的十六/十八醇聚氧乙烯(20)醚(HLB＝15.5)，聚氧乙二醇酯，如由Uniqema公司以名称Arlacel165
(HLB＝11)销售的硬脂酸甘油酯和PEG100硬脂酸酯，由Gatefossé公司以名称Tefose
(HLB＝10)销售的PEG6硬脂酸酯和PEG32硬脂酸酯，或者具有高HLB的糖酯，如由Amerchol公司以名称glucamate
(HLB＝15)销售的PEG20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯，以名称Surfhope
(HLB＝16)销售的蔗糖月桂酸酯，和以名称Surfhope
(HLB＝11)和Surfhope SE Pharma
销售的蔗糖硬脂酸酯，和由Gattefossé公司以名称Surfhope SE Pharma
销售的蔗糖硬脂酸棕榈酸酯，和聚甘油酯。优选地，所述的高HLB的非离子型乳化剂的HLB为10-18。
作为具有低HLB非离子型乳化剂(亲脂性的乳化剂)的非限制性例子，将提及脱水山梨糖醇酯，如脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(HLB＝4.7)(由Uniqema公司以名称Span60出售)，甘油酯(如由Cognis公司以名称Cutina GMSVPH出售的单硬脂酸甘油酯)，其以名称Cutina GMSVPH(HLB＝3.8)由Cognis公司销售，聚乙二醇酯类，如由Gattefossé公司以名称Olepal
销售的PEG-6异硬脂酸酯(HLB＝8)，或者具有低HLB的蔗糖酯，如由Amerchol公司以名称Glucate(HLB＝6)销售的甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯，和以名称Surfhope(HLB＝5)销售的蔗糖二月桂酸酯，和由Gattefossé公司以名称Surfhope(HLB＝3)销售的蔗糖三硬脂酸酯。
作为其它非离子乳化剂，还可以提到自乳化蜡，其可以通过在高温下简单分散获得稳定乳状液。举例来说，由Croda公司以名称Polawax NF销售的鲸蜡硬脂醇(和)聚山梨酸酯60和由Croda公司销售的PolawaxGP200。
优选地，将使用一种或多种“高HLB的非离子型乳化剂”/“低HLB的非离子型乳化剂”对作为乳化体系，特别地它可以是含有至少一种具有大于约10的HLB的非离子型乳化剂和至少一种具有小于约10的HLB的非离子型乳化剂的非离子型乳化体系。
形成上述对(couple)的两种乳化剂中每种的比率最通常通过计算所使用的脂肪相所要求的HLB来确定。
作为优选的乳化剂，可提及：
由Uniqema公司以名称Arlacel
出售的Glyceryl Stéarate&PEG-100Stéarate类型的亲水性乳化剂；由Gattefossé公司以名称Tefose
出售的PEG6硬脂酸酯和PEG32硬脂酸酯，由Amerchol以名称Glucamate
销售的PEG20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯，以名称Surfhope SE Pharma
销售的蔗糖月桂酸酯，以名称Surfhope SEPharma销售的蔗糖硬脂酸酯，以名称Surfhope SE Pharma
销售的蔗糖硬脂酸棕榈酸酯，由Uniqema以名称
销售的聚氧乙烯(21)硬脂醚，由Cognis以名称Eumulgin
销售的鲸蜡硬脂醇聚醚-20，和以名称Tween
和Tween
销售的脱水山梨醇酯；和
-以下类型的亲脂性乳化剂：甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯如由Amerchol销售的Glucate
蔗糖二月桂酸酯，如Surfhope C-1205和蔗糖三硬脂酸酯如Surfhope C-1205。
本发明的组合物还可包含脂肪相。该脂肪相可包含例如，植物油、矿物油、动物油或合成油、硅油，以及它们的混合物。
作为矿物油的例子，可提及例如不同粘度的石蜡油，如由Esso公司出售的Primol
Marcol
和Marcol
作为植物油，可提及甜杏仁油、棕榈油、大豆油、芝麻油、向日葵油和橄榄油。
作为动物油或它们的植物来源的取代品，可提及羊毛脂、角鲨烯、鱼油与作为衍生物的由Sophim公司以名称
出售的全氢化角鲨烯。
作为合成油，可提及酯，如鲸蜡硬脂醇异壬酸酯(cetearylisononanoate)(如由Cognis France公司以名称Cetiol SN出售的产品)，己二酸二异丙酯(如由Croda公司以名称Crodamol
出售的产品)，棕榈酸异丙酯(如由Croda公司以名称Crodamol
出售的产品)，以及辛酸癸酸甘油三酯，如Univar公司以名称Miglyol
出售的产品。
作为硅油，可提及聚二甲基硅氧烷，如由Dow Corning公司以名称Q7-9120Silicone
出售的粘度为20-12500cst的产品，或环二甲基硅酮，如由Dow Corning公司以名称ST-Cyclomethicone
出售的产品。
作为氢化聚异丁烯，可以提到由Rossow公司销售的Parleam。
作为Guerbet醇，可以提到由Cognis公司以名称Eutanol G销售的辛基十二烷醇。
对于本发明的组合物，石蜡油和硅油，更特别地Marcol
和ST-Cyclomethicone5
为优选的。
还将可以使用固体脂肪物质，如天然或者合成石蜡，脂肪酸，如硬脂酸、脂肪醇，如由Cognis公司销售的Speziol C18Pharma，和三山嵛酸酯类型的增稠剂，如由Gattefossé公司销售的Compritol888，或者氢化蓖麻油，如由Cognis公司销售的Cutina HR。在这种情况下，本领域的技术人员将根据存在或者不存在这些固体来调节制备的加热温度。
本发明的组合物另外可任选含有任何通常用于美容或药物领域中的添加剂，如通常无机或有机酸或碱类型的中和剂(举例来说，三乙醇胺、10％氢氧化钠溶液、柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液、琥珀酸/琥珀酸钠缓冲液)、防晒剂、抗氧化剂(丁基羟基茴香醚类型)、填料、电解质、防腐剂、染料、香料、精油、化妆品活性剂、保湿剂、维生素、必需的脂肪酸(acidsgras essentiels)、鞘脂类、自晒黑化合物(composés autobronzants)(如DHA)、润肤剂和皮肤保护剂(如尿囊素)、促渗透剂，或它们的混合物，和任选地过氧化苯甲酰的稳定剂(举例而言，多库酯钠(sodium docusate)、或C14-16烯烃磺酸钠、乳酸、柠檬酸)，优选地为相对于组合物的总重量的0％-2％的浓度。当然，本领域的技术人员将小心地选择这种或者这些任选的附加化合物和/或它们的量，这样使得根据本发明的组合物的有利性质不或基本不被显著地有害影响。
这些添加剂可以在组合物中按相对于组合物总重量的0重量％-20重量％的比例存在。
作为防腐剂的例子，可提及苯扎氯铵(chlorure de benzalkonium)、溴硝丙醇(bronopol)、氯己定、氯甲酚及其衍生物、乙醇、苯氧基乙醇、山梨酸钾、重氮烷基咪唑脲、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯或它们的混合物。
作为优选的防腐剂，可提及对羟基苯甲酸酯类和苯氧基乙醇或苯扎氯铵，它们单独或以混合物进行使用。
在一种优选的实施方式中，组合物以凝胶形式存在，并含有：
-0.1％-0.3％萘甲酸衍生物；
-1％-10％过氧化苯甲酰；
-30％-95％水；
-0.5％-10％至少一种成膜剂；
-0.10％-3％一种或多种胶凝剂和/或悬浮剂和/或与pH无关的胶凝剂；
-0％-1.5％一种或多种螯合剂；
-0.1％-10％一种或多种润湿剂；
-0％-20％一种或多种保湿剂和/或润肤剂；和
-0-20％一种或多种添加剂。
在一种特别的实施方式中，组合物为洗液、乳膏或无乳化剂的乳膏类型的水包油(H/E)乳状液形式，并包含：
-0.1％-0.3％的萘甲酸衍生物；
-1％-10％，优选地2％-5％过氧化苯甲酰；
-30％-95％水；
-0.5％-10％至少一种成膜剂；
-0.1％-3％的一种或多种胶凝剂和/或悬浮剂和/或与pH无关的胶凝剂；
-0％-1.5％一种或多种螯合剂；
-0.1％-10％一种或多种润湿剂；
-0％-20％一种或多种保湿剂和/或润肤剂；
-0-10％乳化剂；
-0.1％-30％脂肪相；
-0％-20％的一种或多种添加剂。
本发明的一个目的还为作为药物的如上所述的组合物。该组合物事实上可以用作药物。
本发明的目的还为如上所述的组合物的制备方法。这种方法特征在于它包括使含有至少一种萘甲酸衍生物和过氧化苯甲酰的在生理学上可接受的载体和与至少一种成膜剂混合，以获得组合物，在该组合物中所述萘甲酸衍生物和过氧化苯甲酰呈分散的形式。
根据化合物的化学性质和所选择的盖仑制剂形式将引入其它任选的赋形剂和添加剂。
成膜剂的引入与聚合物有关。因此，举例而言，Dermacryl79可以被引入到乳状液的脂肪相中和/或在中和步骤之后的水相中。还举例来说，将透明质酸钠，Kollidon VA64、Kollidon30、Kollidon90F、Mowiol40-88和Celquat SC240C引入到水相中。
特别地，本发明涉及制备组合物的方法，其包括以下步骤：
a)制备包括两种活性剂中一种的活性相1；
b)制备包含另一种活性剂的活性相2；
c)制备水相；
d)(任选地)制备形成膜的相(phase filmgène)；
e)混合在a)和b)中制备的2个活性相；
f)(任选地)制备脂肪相；
g)(任选地)乳化在f)和c)中获得的相的混合物；
h)使在g)或者c)中获得的相与在e)中获得的单一活性相混合；
i)(任选地)加入聚丙烯酰胺；
j)(任选地)中和在h)中获得的配制剂；
k)(任选地)加入形成膜的相；
1)(任选地)用水调节
举例而言，本发明组合物的主要制备方法包括以下步骤：
步骤a：活性相1的制备：
将净化水、活性成分1(阿达帕林)和至少一种润湿剂混合直到所述萘甲酸衍生物被完全分散，以获得活性相1；
步骤b：活性相2的制备：
将净化水、活性成分2(过氧化苯甲酰)和至少一种润湿剂混合直到所述过氧化苯甲酰被完全分散，以获得活性相2；
步骤c：水相的制备：
在搅拌下，将净化水和所述一种或多种胶凝剂和/或与pH无关的胶凝剂(除聚丙烯酰胺之外)和/或悬浮剂和任选地一种或多种螯合剂、一种或多种防腐剂、一种或多种亲水乳化剂、一种或多种稳定剂、一种或多种保湿剂和/或润肤剂、一种或多种成膜剂引入到烧杯中，必要时进行加热；
步骤d：任选地，使至少一种成膜剂与水混合以获得形成膜的相；
步骤e：混合活性相：
混合两个分别地在a)和b)中获得的活性相，维持搅拌直到完全均匀化。
步骤f(任选地以获得乳状液)：制备脂肪相：
混合油质化合物、固体脂肪物和任选地亲脂乳化剂、防腐剂。
加热该混合物并在均匀化后，最后将挥发性硅酮(如果存在)引入到该组合物中。
步骤g(任选地)：乳化
在加热时，将脂肪相引入到水相中以获得乳状液。维持加热几分钟，然后冷却产物。
步骤h：加入单活性相
将在e)中获得的单一活性相引入到在c)中获得的水相中以获得凝胶或者引入到在g)中获得的相以获得乳状液。
步骤i(任选地)：加入聚丙烯酰胺
在搅拌下将聚丙烯酰胺引入到在h)中获得的相中。维持搅拌直到完美的均匀性。
步骤j：中和：
必要时，将胶凝剂的中和试剂引入到在步骤h)或i)获得的相中。
步骤k：(任选地)加入形成膜的相：
如果所述一种或多种成膜剂有被引入到水相中，加入在步骤d)中制备的形成膜的相。
步骤1：(任选地)用水调节：
必要时，进行用水调节。
根据本发明的组合物的可替换的制备方法，例如包含以下步骤：
将活性成分在如上所述方法的第一步骤中混合；步骤a)和b)因此用步骤a’)替代：
a’)制备包含两种活性剂的单一活性相。
然后从步骤c)开始如描述地继续该方法，同时去除步骤e)。
更详细地，根据本发明的组合物的主要制备方法包括以下步骤：
步骤a：制备活性相1：
在搅拌下，向烧杯中引入净化水，活性成分(阿达帕林)和润湿剂(Synperonic PE/L62，Synperonic PE/L44，丙二醇类型)。搅拌混合物直到完全分散。
步骤b：制备活性相2：
在搅拌下，向烧杯中引入净化水，活性成分(过氧化苯甲酰)和润湿剂(Synperonic PE/L62，Synperonic PE/L44，丙二醇类型)。搅拌混合物直到完全分散。
步骤c：制备水相：
在搅拌下，(必要时在高温下)向烧杯引入净化水和一种或多种胶凝剂(Carbopol Ultrez20、ETD2020NF、Xantural180、Natrosol250HHX类型)和/或与pH无关的胶凝剂(排除Simulgel600PHA)和/或悬浮剂(Avicel CL611类型)和任选地一种或多种螯合剂(EDTA类型)、一种或多种防腐剂(羟苯甲酸甲酯类型)、一种或多种稳定剂(多库酯钠类型)、一种或多种润肤剂和/或保湿剂(甘油类型)、一种或多种成膜剂(透明质酸钠类型)。
步骤d：任选地，使至少一种成膜剂(Kollidon等类型)与水混合以获得形成膜的相。
步骤e：混合活性相：
将分别地在a)和b)中获得的两种活性相混合，维持搅拌直到完全均匀化。
步骤f(任选地)：制备脂肪相：
使油类和固体脂肪物质(Olépal Isostearique、Cetiol SN PH、CrodamolDA、Speziol C18、Cosbiol类型)和任选地乳化剂(Glucate SS、GlucamateSSE20、Brij721、Tefose1500类型)和防腐剂(苯氧基乙醇和对羟基苯甲酸丙酯类型)混合。
加热该混合物并在均匀化后，最后引入挥发性硅酮(环二甲基硅酮5NF类型)，如果后者存在于该组合物中。
步骤g(任选地)：乳化：
在高温下，将脂肪相小心地引入到水相中以获得乳化。维持加热几分钟，然后停止以使产物冷却。
步骤h：加入单活性相：
将在e)中获得的单活性相引入到在c)中获得的水相中(以获得凝胶)或者引入到在g)中获得的相(以获得乳状液)。
步骤i(任选地)：加入Simulgel600PHA
在搅拌下将Simulgel600PHA引入到在h)中获得的相中。维持搅拌直到完全均匀。
步骤j：中和：
必要时，将胶凝剂的中和试剂(三乙醇胺类型、或10％氢氧化钠溶液)，引入到在步骤h)或者i)中获得的相中。
步骤k：(任选地)加入形成膜的相：
如果所述一种或多种成膜剂还没有引入到水相中，加入在步骤d)中制备的形成膜的相。
步骤1：(任选地)用水调节：
必要时，进行用水调节。
更详细地，用于制备根据本发明的组合物的替换方法包括以下步骤：
将活性成分在如上所述方法的第一步骤中混合；步骤a)和b)因此用步骤a’)替代：
a’)制备包含两种活性剂的单一活性相：
根据相同的操作条件，使萘甲酸衍生物和过氧化苯甲酰与至少一种润湿剂在水中混合，直到所述过氧化苯甲酰和所述萘甲酸衍生物被完全地分散以获得单活性相。
然后从步骤c)开始如描述地继续该方法，并去除步骤e)。
本发明目的还为如上所述的新组合物在美容和皮肤学中的用途。
特别地，本发明涉及如上所述的组合物用于制备用于药物组合物的用途，所述药物组合物用来治疗和/或预防与涉及细胞分化和涉及细胞增殖的角质化紊乱(désordre de lakératinisation)相关的皮肤学病症，特别地用于治疗寻常性痤疮、黑头粉刺性痤疮、丘疹脓疱性痤疮、丘疹黑头粉刺性痤疮、结节囊性痤疮、聚合性痤疮、颈背的瘢痕瘤痤疮、复发性栗粒状痤疮、坏死性痤疮、新生儿痤疮、职业性痤疮、老年性痤疮、日晒痤疮和药物性痤疮。更特别地，本发明的主题是根据本发明的组合物，其用来治疗和/或预防与涉及细胞分化和涉及细胞增殖的角质化紊乱相关的皮肤学病症，特别地用于治疗寻常性痤疮、黑头粉刺性痤疮、丘疹脓疱性痤疮、丘疹黑头粉刺性痤疮、结节囊性痤疮、聚合性痤疮、颈背的瘢痕瘤痤疮、复发性栗粒状痤疮、坏死性痤疮、新生儿痤疮、职业性痤疮、酒渣鼻痤疮、老年性痤疮、日晒痤疮和药物性痤疮。
更特别地，本发明涉及如上所述的组合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于预防和/或治疗寻常性痤疮。
优选地，根据本发明的组合物通过局部途径进行给药。术语“局部途径”用来表示向皮肤、表皮或粘膜给药。
此外，本发明还涉及本发明组合物的美容用途，其用于处理具有发生痤疮趋势的皮肤、抗皮肤或头发油腻外观、在保护防止日光有害方面或在处理在生理学上油腻皮肤，或用于预防和/或对抗光引起的或年龄性老化。
现在，本发明将通过以下给出的实施例和物理化学稳定性数据进行举例说明：
制剂的物理稳定性通过在环境温度下在T0、T+1个月、T+2个月和T+3个月的宏观和微观检测进行控制。
在环境温度，宏观观测可以保证产品的物理完整性。
微观检验可以评价两种活性剂的分散质量。阿达帕林在荧光中进行观测而过氧化苯甲酰在偏振光中进行观测。
最终产品的表征通过测量流动点和粘度来完成。
为了测量流动点(seuil d’écoulement)，使用具有SVDIN测量转子的VT550型HAAKE流变仪。
流变图在25℃并施加0-100s-1的速度而获得，在4s-1、20s-1和100s-1(γ)的恒定剪切值时记录粘度值。对于“流动点(τ0以Pascal表示)”，理解为为了克服范德华类型内聚力和引起流动所需要的力(最小剪切应力)。
为了测量粘度，使用Brookfield RVDVII+和LDVDII+粘度计。
使用这2种类型的Brookfield可测定的粘度范围为以下：
-RVDVII+粘度计：100cP-40McP
-LVDVII+粘度计/15cP-6McP
对于所述乳状液，在起始时刻T0时，将认为：
-如果粘度大于30000cP，为乳膏；
-如果粘度低于30000cP，为洗液(Lucinda Bushe，ACPS22October，2003Pharmaceutical nomenclature-Issues and challenges)。
化学稳定性通过阿达帕林的HPLC定量和通过碘量定量(用于过氧化苯甲酰)获得。
结果用g/g的阿达帕林和过氧化苯甲酰进行表示和用相对于理论滴定度的％进行表示。
实施例
实施例1：包含5％过氧化苯甲酰、0.1％阿达帕林和4％的Kollidon
VA64(共聚维酮)作为成膜剂的凝胶类型的制剂：
根据由主要和/或替代方法所描述的操作方式制备该制剂：
稳定性数据：
-阿达帕林：
-过氧化苯甲酰：
实施例2：包含2.5％过氧化苯甲酰、0.1％阿达帕林和2％透明质酸钠作为成膜剂的凝胶类型的配制剂：
根据由主要和/或替代方法所描述的操作方式制备该制剂：
稳定性数据：
-阿达帕林：
-过氧化苯甲酰：
实施例3：包含0.1％阿达帕林、2.5％过氧化苯甲酰、和4％Kollidon30
作为成膜剂的凝胶类型的配制剂：
根据由主要和/或替代方法所描述的操作方式制备该制剂：
稳定性数据：
化学稳定性：
-阿达帕林：
-过氧化苯甲酰：
实施例4：包含0.1％阿达帕林、2.5％过氧化苯甲酰、和2％聚乙烯醇
作为成膜剂的凝胶类型的配制剂：
根据由主要和/或替代方法所描述的操作方式制备该制剂：
稳定性数据：
-阿达帕林：
-过氧化苯甲酰：
实施例5：包含0.1％阿达帕林、2.5％过氧化苯甲酰、和1％Celquat
SC240C作为成膜剂的凝胶类型的配制剂：
根据由主要和/或替代方法所描述的操作方式制备该制剂：
实施例6：包含0.1％阿达帕林、2.5％过氧化苯甲酰、和0.5％透明质
酸钠作为成膜剂的乳膏类型的配制剂：
根据由主要和/或替代方法所描述的操作方式制备该制剂：
实施例7：包含0.1％阿达帕林、2.5％过氧化苯甲酰、和6％Kollidon
VA64(共聚维酮)作为成膜剂的乳膏类型的配制剂：
根据由主要和/或替代方法所描述的操作方式制备该制剂：
稳定性数据：
物理稳定性：
-阿达帕林：
-过氧化苯甲酰：
实施例8：包含0.3％阿达帕林、5％过氧化苯甲酰、和1％透明质酸钠
作为成膜剂的乳膏类型的配制剂：
根据由主要和/或替代方法所描述的操作方式制备该制剂：
稳定性数据：
化学稳定性：
-阿达帕林：
-过氧化苯甲酰：
实施例9：包含0.1％阿达帕林、5％过氧化苯甲酰、和4％Kollidon
VA64(共聚维酮)作为成膜剂的乳膏类型的配制剂：
根据由主要和/或替代方法所描述的操作方式制备该制剂：
稳定性数据：
-阿达帕林：
-过氧化苯甲酰：
实施例10：包含0.1％阿达帕林、2.5％过氧化苯甲酰、和0.5％透明质
酸钠作为成膜剂的流体乳膏类型的配制剂：
根据由主要和/或替代方法所描述的操作方式制备该制剂：
稳定性数据：
-阿达帕林：
-过氧化苯甲酰：
实施例11：包含0.1％阿达帕林、2.5％过氧化苯甲酰、和4％Kollidon
VA64(共聚维酮)作为成膜剂的乳膏类型的配制剂：
根据由主要和/或替代方法所描述的操作方式制备该制剂：
稳定性数据：
-阿达帕林：
-过氧化苯甲酰：
实施例12：包含0.1％阿达帕林、2.5％过氧化苯甲酰、和4％Kollidon
90F作为成膜剂的乳膏类型的配制剂：
根据由主要和/或替代方法所描述的操作方式制备该制剂：
稳定性数据：
-阿达帕林：
-过氧化苯甲酰：
实施例13：包含0.1％阿达帕林、2.5％过氧化苯甲酰、和2％Dermacryl
79(共聚维酮)作为成膜剂的乳膏类型的配制剂：
根据由主要和/或替代方法所描述的操作方式制备该制剂：
稳定性数据：
物理稳定性：
-阿达帕林：
-过氧化苯甲酰：
实施例14：包含0.3％阿达帕林、1.0％过氧化苯甲酰、和3％Kollidon
90F作为成膜剂的乳膏类型的配制剂：
根据由主要和/或替代方法所描述的操作方式制备该制剂：
稳定性数据：
-阿达帕林：
-过氧化苯甲酰：
实施例15：包含0.3％阿达帕林、1％过氧化苯甲酰、和0.5％透明质
酸钠作为成膜剂的洗液类型的配制剂：
根据由主要和/或替代方法所描述的操作方式制备该制剂：
稳定性数据：
-阿达帕林：
-过氧化苯甲酰：
Claims (31)
1.组合物，其在生理学上可接受的介质中包含至少一种萘甲酸衍生物和过氧化苯甲酰和至少一种成膜剂，所述成膜剂选自聚乙烯吡咯烷酮；多糖排除纤维素和其衍生物，特别地羟丙基纤维素和黄原胶；丙烯酸共聚物；聚乙烯醇；聚季铵盐。
2.根据权利要求1的组合物，特征在于成膜剂选自水溶性聚乙烯吡咯烷酮。
3.根据权利要求1的组合物，特征在于多糖选自果胶、树胶、透明质酸钠。
4.根据权利要求1的组合物，特征在于丙烯酸共聚物选自丙烯酸酯/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物、丙烯酸酯/甲基丙烯酸铵共聚物、丙烯酸酯/辛基丙烯酰胺共聚物。
5.根据权利要求1的组合物，特征在于聚乙烯醇选自其聚合度为500-5000、水解度为85-89％和粘度为20-65mPa.s(在20℃时在水中4％(w/w))的聚乙烯醇。
6.根据权利要求1的组合物，特征在于聚季铵盐选自聚季铵盐1、10和7。
7.根据权利要求1的组合物，特征在于萘甲酸衍生物和/或过氧化苯甲酰为分散在所述组合物中的形式。
8.根据权利要求1的组合物，特征在于萘甲酸衍生物是式(I)化合物：
其中R表示氢原子、羟基、具有1-4个碳原子的支化或非支化烷基、具有1-10个碳原子的烷氧基或脂环族基团。
9.根据权利要求1或8的组合物，特征在于萘甲酸衍生物的浓度为该组合物总重量的0.001重量％-10重量％，优选地0.01重量％-5重量％，还更优选地0.05重量％-2重量％。
10.根据前述权利要求任一项的组合物，特征在于萘甲酸衍生物选自6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，6-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-2-萘甲酸，6-[3-(1-金刚烷基)-4-癸氧基苯基]-2-萘甲酸和6-[3-(1-金刚烷基)-4-己氧基苯基]-2-萘甲酸。
11.根据权利要求10的组合物，特征在于萘甲酸衍生物是6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸。
12.根据权利要求11的组合物，特征在于6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的浓度为相对于该组合物的总重量的约0.1重量％。
13.根据权利要求11的组合物，特征在于6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的浓度为相对于该组合物的总重量的约0.3重量％。
14.根据前述权利要求任一项的组合物，特征在于成膜剂浓度为相对于组合物总重量的0.5％-20％，优选地0.5％-10％，更优选地0.5％-6％。
15.根据权利要求14的组合物，特征在于成膜剂浓度为组合物总重量的0.5％、1％、2％、3％、4％或6％。
16.根据前述权利要求任一项的组合物，特征在于它以水分散体、水-醇分散体或油分散体形式，含水、无水或亲脂性凝胶形式，通过将脂肪相分散在水相中或相反地而获得的液体、半液体或固体稠度的乳状液形式，或软、半液体或固体稠度的悬浮液形式，或微乳状液形式、微囊形式、微粒形式或离子类型和/或非离子类型的小泡状分散体形式存在。
17.根据权利要求16的组合物，特征在于其以凝胶形式存在。
18.根据权利要求16的组合物，特征在于其以乳状液形式存在。
19.根据权利要求18的组合物，特征在于乳状液以选自洗液、乳膏或无乳化剂的乳膏的形式存在。
20.根据权利要求16的组合物，特征在于其在水中含有：
-0.1％-0.3％萘甲酸衍生物；
-1％-10％过氧化苯甲酰；
-30％-95％水；
-0.5％-10％至少一种成膜剂；
-0.10％-3％一种或多种胶凝剂和/或悬浮剂和/或与pH无关的胶凝剂；
-0％-1.5％一种或多种螯合剂；
-0.1％-10％一种或多种润湿剂；和
-0.01％-3％防腐剂。
21.根据权利要求16的组合物，特征在于其在水中含有：
-0.1％-0.3％的萘甲酸衍生物；
-2％-5％过氧化苯甲酰；
-30％-95％水；
-1％-10％至少一种成膜剂；
-0.1％-3％的一种或多种胶凝剂和/或悬浮剂和/或与pH无关的胶凝剂；
-0.01％-1.5％螯合剂；
-0.1％-10％一种或多种润湿剂；和
-0.1％-20％润肤剂；
-0.01％-3％防腐剂。
22.根据权利要求16至21任一项的组合物，特征在于其在水中含有：
-0.1％-0.3％的萘甲酸衍生物；
-1％-10％，优选地2％-5％过氧化苯甲酰；
-30％-95％水；
-0.5％-10％至少一种成膜剂；
-0.1％-3％的一种或多种胶凝剂和/或悬浮剂和/或与pH无关的胶凝剂；
-0％-1.5％一种或多种螯合剂；
-0.1％-10％一种或多种润湿剂；
-0％-20％一种或多种保湿剂和/或润肤剂；
-0-10％乳化剂；
-0.1％-30％脂肪相；
-0％-20％的一种或多种添加剂。
23.作为药物的根据前述权利要求任一项的组合物。
24.制备根据权利要求1-23任一项的组合物的方法，特征在于其包括以下步骤：
m)制备包含所述两种活性剂中的一种的活性相1；
n)制备包含另一种活性剂的活性相2；
o)制备水相；
p)(任选地)制备形成膜的相；
q)混合在a)和b)中制备的2个活性相；
r)(任选地)制备脂肪相；
s)(任选地)乳化在f)和c)中获得的相的混合物；
t)使在g)或者c)中获得的相与在e)中获得的单一活性相混合；
u)(任选地)加入聚丙烯酰胺；
v)(任选地)中和在h)中获得的配制剂；
w)(任选地)加入形成膜的相；
x)(任选地)用水调节。
25.根据权利要求24的制备方法，特征在于使活性成分在根据权利要求24的方法的第一步骤中混合；因此步骤a)和b)用步骤a’)替代：
a’)制备包含两种活性剂的单一活性相。
然后从根据权利要求24的方法的步骤c)开始如描述地继续该方法。
26.根据权利要求24的制备方法，特征在于包括以下步骤：
步骤a：制备活性相1：
使净化水、活性成分1(阿达帕林)与至少一种润湿剂混合直到所述萘甲酸衍生物被完全分散，以获得活性相1；
步骤b：制备活性相2：
使净化水和活性成分2(过氧化苯甲酰)与至少一种润湿剂混合直到所述过氧化苯甲酰完全分散，以获得活性相2；
步骤c：制备水相：
在搅拌下，必要时在高温下，向烧杯引入净化水和一种或多种胶凝剂和/或与pH无关的胶凝剂(排除聚丙烯酰胺)和/或悬浮剂和任选地一种或多种螯合剂、一种或多种防腐剂、一种或多种亲水乳化剂、一种或多种稳定剂、一种或多种保湿剂和/或润肤剂、一种或多种成膜剂；
步骤d：任选地，使至少一种成膜剂与水混合以获得形成膜的相；
步骤e：混合活性相：
将分别地在a)和b)中获得的两个活性相混合，维持搅拌直到完全均匀化；
步骤f(任选地用于获得乳状液)：制备脂肪相：
使油类化合物、固体脂肪物质和任选地亲脂乳化剂、防腐剂混合，
加热该混合物并在均匀化后，最后引入挥发性硅酮，如果后者存在于该组合物中；
步骤g(任选地)：乳化：
在高温下，将脂肪相引入到水相中以进行乳化，维持加热几分钟，然后使产物冷却；
步骤h：加入单活性相：
将在e)中获得的单活性相引入到在c)中获得的水相中以获得凝胶或者引入到在g)中获得的相以获得乳状液；
步骤i(任选地)：加入聚丙烯酰胺
在搅拌下将聚丙烯酰胺引入到在h)中获得的相中，维持搅拌直到完全均匀；
步骤j：中和：
必要时，将胶凝剂的中和试剂引入到在步骤h)或者i)中获得的相中；
步骤k：(任选地)加入形成膜的相：
如果所述一种或多种成膜剂还没有引入水相中，加入在步骤d)中制备的形成膜的相。
步骤l：(任选地)用水调节：
必要时，用水进行调节。
27.根据权利要求26的制备方法，特征在于使活性成分在根据权利要求26的方法的第一步骤中混合；因此步骤a)和b)用步骤a’)替代：
a’)制备包含该两种活性剂的单一活性相：
然后从根据权利要求26的方法的步骤c)开始如描述地继续该方法。
28.根据权利要求1-23任一项的组合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用来治疗和/或预防与涉及细胞分化和涉及细胞增殖的角质化紊乱相关的皮肤学病症。
29.根据权利要求28的用途，特征在于与涉及细胞分化和涉及细胞增殖的角质化紊乱相关的皮肤学病症选自寻常性痤疮、黑头粉刺性痤疮、丘疹脓疱性痤疮、丘疹黑头粉刺性痤疮、结节囊性痤疮、聚合性痤疮、颈背的瘢痕瘤痤疮、复发性栗粒状痤疮、坏死性痤疮、新生儿痤疮、职业性痤疮、酒渣鼻痤疮、老年性痤疮、日晒痤疮和药物性痤疮。
30.根据权利要求29的组合物用于制备药物组合物的用途，该药物组合物用于预防和/或治疗寻常性痤疮。
31.根据权利要求1-23任一项的组合物的美容用途，其用于处理具有发生痤疮趋势的皮肤、抗皮肤或头发油腻外观，用于防护阳光有害方面或用于处理在生理学上油腻性皮肤，或用于预防和/或对抗光引起的老化或年龄性老化。
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