TR201720497A2 - Adapalen, benzoi̇l peroksi̇t ve si̇katri̇zan grubundan bi̇r ajan i̇çeren kombi̇nasyon - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, benzoil peroksit, adapalen serbest bazı veya adapalenin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarını ve sikatrizan grubundan bir ajan içeren stabil topikal kompozisyonlarla ilgili olup, burada; kompozisyon iki veya daha fazla faz ve farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar içermektedir.

Description

TARIFNAME ADAPALEN, BENZOIL PEROKSIT VE SIKATRIZAN GRUBUNDAN BIR AJAN IÇEREN KOMBINASYON Bulusun Alani Mevcut bulus, benzoil peroksit, adapalen serbest bazlýlveya adapalenin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar nil ve sikatrizan grubundan bir ajan içeren stabil topikal kompozisyonlarla ilgili olup, burada; kompozisyon iki veya daha fazla faz ve farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar içermektedir.

Teknigin Bilinen Durumu Akne, derinin pilosebasöz yap'larnn inflamasyona ugrayarak komedon, püstül ve nodül olusumuna neden oldugu bir deri hastalgîlî. Genel olarak aknenin, pilosebasöz yapîiiî] hiperkeratozunun yapirmn aç'kl,gln;tamamen veya k_smen bloke etmesi sonucu sebum, keratin ve Propionibacterium acnes ile dolu komedonlar olustugunda ortaya çlktîg na inan ilmaktad T. Propionibacterium acnes deri üzerinde yasayan ve sivilcelerin enfeksiyonuna kathda bulunan bakterilerin addîl. Pilosebasöz yapTar içinde bulunan P. Acnes kaynaklî metabolik yan ürünlerin veya attklarî'i, akne lezyonlarmîi inflamasyonuna neden olduguna veya katkl Sagladg na inan'lmaktadln.

Oral ve topikal dozaj formlar gibi konvansiyonel akne tedavileri mevcuttur. Oral ilaçlar, tetrasiklin, minosiklin, doksisiklin ve eritromisin gibi antibiyotikleri içermektedir. Akne tedavisinde kullanilan topikal ajanlar aras nda tretinoin ve adapalen gibi retinoidler, sülfür, resorsinol, salisilik asit, benzoil peroksit ve eritromisin, klindamisin veya tetrasiklin gibi antibiyotikler yer almaktad LT: Adapalenin kimyasal adii6- [3- (1-Adamantil) -4-metoksifenil] -2-naftoik asittir, formülü gösterilmektedir: Formül I: Adapalen Adapalen, retinoid ve anti-inflamatuvar özelliklere sahip bir naftoik asit türevidir. Bu molekül, retinoidlere duyarlTlermatozlarh ve aknenin topikal tedavisine yönelik gelisimin konusuydu.

Adapalen, Differin® markas: altmda, %O.1 agîltk konsantrasyonunda, "alkollü losyon“ çözeltisi, sulu jel ve krem formunda satümaktadj. Bu kompozisyonlarda aknenin tedavi edilmesi amaçlanmaktadirr. FR 2837101 numaralpatent basvurusunda akne tedavisi için Benzoil peroksitin formülü C14H1oO4, ve molekül ag JîILg ;242.23 g/moldür ve kimyasal yapLssl asagîîlaki formül(ll)'de gösterilmektedir: Formül II: Benzoil peroksit Benzoil peroksit (BPO) akne tedavisinde yaygLm olarak kullan lagelmektedir. Benzoil peroksit içeren jel veya krem genellikle etkilenen bölgedeki gözeneklere sürülür. Bir keratolitik (gözenekleri tlkayan keratini çözündüren bir kimyasal) olarak sergiledigi terapötik etkiye ek olarak benzoil peroksit, P. acnes'i öldürerek yeni Iezyonlarn olusmasmîda önlemektedir.

Benzoil peroksit, güçlü bir oksitleyici olma avantajlîia sahiptir ve dolayßgla bakteri direnci olusturmasEbeklenmemektedir.

WO 03/055472 numaral `patent basvurusunda adapalen ve benzoil peroksit içeren stabil farmasötik kompozisyonlar aç klanmaktadin. Önceki teknikte, adapalen ve benzoil peroksit içeren içeren topikal formülasyonlarin aç kland gl lbirçok patent basvurusu bulunmaktadir. Bununla birlikte, aknenin neden oldugu izlerin giderilmesi ve formülasyonun gelistirilmesi için hala bir yenilik yaptl'masî gerekmektedir. Önceki teknikte adapalen ve benzoil peroksitin alternatif bir kombinasyonuna ihtiyaç duyulmaktad r. Adapalen ve benzoil peroksit içeren birçok kombinasyon örnegi bulunmas na ragmen, bunlardan hiçbirisi sikatrizan grubundan bir ajan içermemektedir. Mevcut basvuruda, sikatrizan grubundan seçilen ajan hzl i ve etkili tedavi sunmak için kullanilmaktad'r.

Bulusun Ayr ntill Açklamasi .

Mevcut bulusun esas amaci daha az irite edici olan, stabil, hîlîve etkili tedavi sunan daha gelismis kompozisyonlar sunulmasîlm.

Mevcut bulusun diger bir amac ,› hzl nüfuz eden etkin maddeler ve yeterli uzunlukta saklama ömrü sunulmasdrr.

Mevcut bulusun bir baska amacm tüm problemleri ortadan kaldIan ve ilgili önceki teknige ek avantajlar getiren, kolay uygulanabilir bir ürün ile ilgilidir.

Spesifikasyon boyunca kullan Id'g isekliyle "adapalen" terimi, yaln zca adapaleni degil, ayn, l zamanda adapalenin diger farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu, farmasötik olarak kabul edilebilir solvatlarni, farmasötik olarak kabul edilebilir hidratlarn veya farmasötik olarak kabul edilebilir polimorflarnîda kapsamaktad î.

Bu tarifnamede kullaangi sekliyle "sikatrizan" terimi, skar dokusu rejenerasyonunu arttirarak iyilesmeyi h zland ran bir etkin maddedir.

Bu tarifnamede kullanldgîsekliyle “jellestirici madde” terimi, viskozite maddesi, katlastmcî veya külamlastîjîzjmadde ile es anlamlEIII ve bir polimerik yapüolusturarak formülasyonun viskozitesini arttIan bir madde anlam I'ia gelir.

Akne, çogunlukla yüz, s rt ve gögüs bölgesini etkileyen non-inflamatuvar lezyonlar, inflamatuvar lezyonlar veya her ikisinin bir karsm olarak ortaya çlkabilir. Akne skarlarl, dermal tabaka içinde olusan inflamasyondan kaynaklanm ve skarlanma, herhangi bir akne formu ile olusabilir.

Günümüzde akne hastallgina yönelik birçok tedavi bulunmaktadln. Bunlardan biri, akne tedavisi için çogunlukla deriye uygulanan veya oral yoldan al nan antibiyotik tedavisidir.

Topikal benzoil peroksit ile antibiyotiklerin birlikte kullanil'mas'î'ih tek bas'na antibiyotik tedavisinden daha etkin oldugu gösterilmis olup, bu genel bir bilgidir. Bununla birlikte, sikatrizan grubundan bir ajan ile yap'Jan bu kombinasyon, akne için yeni ve daha etkili bir tedavi olup, ayr ca bu kombinasyon akne skarlarln da tedavi etmektedir.

Mevcut bulusta stabil topikal kompozisyon, benzoil peroksit, adapalen serbest baz veya adapalenin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarîm ve sikatrizan grubundan bir etkin madde içermektedir.

Mevcut bulusta benzoil peroksit miktar'+ %0.05 ila %20.0 arasndadin.

Mevcut bulusta adapalen serbest bazmh veya adapalenin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarnîî miktarm %0.001 ila% 20.0 arasmdad T.

Uygun sikatrizan, sodyum hiyalüronat, enoksolon, hiyalüronik asit, kalsiyum pantotenat, pantotenik asit, tetrakloro dekazoksit, kadeksomer iyodür, dekstranomer, dekspantenol içeren gruptan seçilmektedir. Tercihen sikatrizan ajanl,sodyum hiyalüronatt n.

Sodyum hiyalüronat, hiyalüronik asidin tuz formudur, farki ,viskoelastik ve nem çekici özelliklere sahiptir ve insan vücudunda birçok önemli rol oynamaktadm Dogal olusumlu bir özelliginden dolaymftalmik ürünlerde kullantlmaktadm.

Sasî'ttcîbir sekilde, bu oranlarda etkin madde içeren kombinasyonun, düsük dozlarda dahi etkin madde aktivitesi üzerinde sinerjik bir etkiye sahip oldugu bulunmustur. Kompozisyon, akne vulgarisin topikal tedavisinde kullanilmaya yöneliktir.

Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, stabil topikal kompozisyon, yag fazl,l su fazl veya bunlarîi karßmilarnîiçermektedir. Kompozisyon tercihen yag fazr- su fazî(yag-su, O/W) veya su fazjiçinde yag fazmda su faz:(su-içinde-yag-içinde-su) (W/O/W) veya yag faz: içinde su faanda yag fazuyag-içinde-su-içinde-yag) (ONV/O) emülsiyonlarLformundad m.

Mevcut bulusun bir uygulamas'na göre sodyum hiyalüronat, yag faz nda veya su fazlndayd' 1 veya her iki fazdadlîi.

Mevcut bulusun bir uygulamasma göre adapalen, yag faandad'L Mevcut bulusun bir uygulamas na göre sodyum hiyalüronat, adapalen ile ayni veya adapalen ile ayr yag faz nda olabilir.

Mevcut bulusta, adapalen ve sodyum hiyalüronatTi, O/W/O emülsiyon formu veya yag-su formunun yag fazmda dagüîilarak stabilize edilmesi önerilmistir. Adapalen ile sodyum hiyalüronattn yag faznda kombinasyon halinde veya ayrdayrsdagilmasn'n, kompozisyonda homojen dispersiyonun ve istenen kvamln korunmas için çok etkili bir yol oldugu bulunmustur.

Benzoil peroksit, stabil olmayan bir kimyasal bilesiktir. Benzoil peroksitin bozunmasisonucu, yalniZca kullan'lan eksipiyanlar'ri degil ayni lzamanda diger etkin maddelerin de stabilitesini etkileyen benzoik asit safs.2l'g olusur. Bu nedenle, ayr fazlar kullanarak daha az yan etkiye sebebiyet vermenin kolay bir yolunu bulduk.

Benzoil peroksit fazn n yag-su, ONV/O ve W/ONV emülsiyonlar :aracllg yla diger etkin madde fazlarmdan ayrimas: benzoil peroksitin diger etkin maddeler üzerindeki istenmeyen etkilerini azaltmanît etkili bir yoludur.

Mevcut bulusun bir uygulamas na göre benzoil peroksit, suda daha stabil oldugundan su fazmidad'n.

Mevcut bulusun bir uygulamasîta göre yag fazîim su fazîia agîlk oran:` 0.2- 2.0, 0.2 - 1.5 veya 0.2 -1.0 arasîrldad I.

Mevcut bulusun bir uygulamas na göre toplam kompozisyona oranla su faz miktarl %200 ile Mevcut bulusun bir uygulamasî'ia göre toplam kompozisyona oranla su fazîmiktarD%200 ile Mevcut bulusun bir uygulamasmia göre toplam kompozisyona oranla yag faz'îmiktar”%200 ile %800 arasinda olabilir.

Mevcut bulusun bir uygulamas na göre toplam kompozisyona oranla yag fazl miktarl l% 20,0 Toplam kompozisyona oranla su faz* miktarÜ ve toplam kompozisyona oranla yag faz? miktar: hîlEpenetrasyon ve stabilite saglamaktad I.

Mevcut bulusun bir uygulamas na göre stabil topikal kompozisyon, jellestirici madde, yag faz ajanlarî nem tutucular, çözücüler, ortak çözücüler, koruyucular, antioksidan, yüzey aktif maddeler, pH ayarlaymî ajanlar, parfümler veya bunlarm karsmlarr arasmdan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar içermektedir.

Uygun jellestirici maddeler, karbomer, sv Iparafin, poliakrilamid, hidroksipropil selüloz, hidroksietil selüloz, metil selüloz ve hidroksipropilmetil selüloz gibi selülozik polimerler, guar zamk , hidroksipropil guar zamk , ksantan zamk ,lakasya ve kitre zamk gibi dogal ve sentetik zamklar, modifiye nisasta, akrilik asit/etil akrilat kopolimerleri, polimetakrilat kopolimerleri, maleik anhidrit-alkil metilvinileterler ve kopolimerler, oleojeller, trihidroksistearin, alüminyum magnezyum hidroksi stearat, poloksamer, polivinil alkol, polivinil pirolidon, metil hidroksibenzoat, etil hidroksibenzoat, propil hidroksibenzoat, butil hidroksibenzoat veya bunlar n kar s mlarlrli içeren gruptan seçilmektedir.

Mevcut bulusta farkl7dispersiyon ve çözünürlük özelliklerine sahip üç farkl'ýilaç molekülü bulunmakta ve bu da istenmeyen heterojenlik ve berraklîk problemlerine yol açmaktadm.

Jellestirici madde kompozisyon için uygun degilse ve toplam kompozisyon, istenmeyen viskoziteye sahipse, maddelerin kümelenme ve dolaylSiyla faz ayr'lmas na neden olma egilimi vard r.

Mevcut bulusun bu uygulamasîna göre jellestirici maddeler, toplam kompozisyonun agmlgmca %0.01 ile %8.0 arasmdadm. Yüksek oranda etkili bir kWamIastfßîoldugundan ve berrak sulu ve jel formülasyonlar gelistirmek için ideal oldugundan mevcut bulusta tercihen karbomer, daha tercihen karbomer 940, jellestirici madde olarak kullan im. FaydalarLarasnda kisa aks özellikleri, yüksek viskozite, yüksek ask da tutma kapasitesi ve yüksek berraklk Uygun yag faz' ajanlar ,` yumusak parafin, s'V' `parafin, stearil alkol, etil oleat, badem yagl, palmiye yag+` susam yag ,7 ayçiçegi yag'+ Ianolin, skualen, vizon yagm setearil izononanoat, diizopropil adipat, izopropil palmitat, kaprilik/kaprik trigliserit, bir uçucu yag veya uçucu olmayan silikon veya bunlar n kar s mlar n içeren gruptan seçilmektedir.

Mevcut bulusun bu uygulamasma göre yag fazH ajanF yumusak parafindir ve toplam kompozisyonun ag Frltgmca %12.00 ile %54.0 arashdad Ti.

Nem tutucu, nemlendirmek için kullanlan nem çekici bir maddedir. Nem tutucu madde, su buhar n' organizma/nesne yüzeyinin içine veya alt na çekerek absorpsiyon yoluyla yakindaki havada bulunan nemi çeker ve tutar.

Nem tutucular, kimyasal bilesikteki etkin maddelerin çözünürlügünü arttIarak etkin maddelerin deriye nüfuz etme kapasitesini yükseltmek veya aktivite süresini uzatmak için topikal dozaj formlarinda kullan labilir.

Uygun nem tutucular, propilen glikol, gliserin, bütilen glikol, üre, tremella ekstraktl,l sorbitol, disiyanamid, sodyum Iaktat veya bunlar n kariSlmIarn. içeren gruptan seçilmektedir.

Mevcut bulusun bir uygulamasîta göre nem tutucular, toplam kompozisyonun agIlîgmca Uygun çözücüler veya ortak çözücüler, su, propilen glikol, gliserin, etanol, polietilen glikol veya bunlarm karßînlarnîçeren gruptan seçilmektedir.

Mevcut bulusun bir uygulamasîia göre çözücüler veya ortak çözücüler, toplam kompozisyonun agmllglnca %26.0 ile %60.0 aras'ndadln. Tercihen, çözücüler veya ortak çözücüler, toplam kompozisyonun ag rl g nca %35.0 ile %57.0 arasndad r.

AyrCa, benzoil peroksit su içinde, propilen glikol ise dispersiyon formunda daha stabildir.

Dolaysyla, benzoil peroksitin çözeltide hîz'lîbozunma problemini smrlamak için, su fazîida benzoil peroksit, dispersiyon formunda propilen glikol ile formüle edilmektedir.

Uygun koruyucular, sitrik asit, hidroksi benzoik asit, benzoik asit ve borik asitin metil, etil, propil ve bütil esterleri, klorheksidin, benzalkonyum klorür, 2-fenoksietanol, setrimid, potasyum sorbat, tiomersal veya bunlarin karlSTnlarT'i *içeren gruptan seçilmektedir.

Uygun antioksidanlar, askorbil palmitat, tokoferol, sitrik asit, bütillenmis hidroksianisol (BHA), bütillenmis hidroksitoluen (BHT), sodyum metabisülfit, askorbik asit, tiyoüre, asetilsistein, ditiotreitol, sistein hidroklorür, propil galat, vitamin E polietilen glikol süksinat, malik asit, sodyum sülfit, rutosid, biyotin, Piridoksin, koniferil alkol, oksitlenmis glutatiyon, pirokatesin, bütilparaben, propilparaben, kuru yesil çay ekstraktî resveratrol, kersetin, ubikinon, piridoksin, asetil pantotenat, beta-iyonol, 8-hidrokskinolin, hidrokuinon, kreatinin, naftokinon, zerdeçal ekstraktE(kurkumin) veya süperoksit dismutaz veya bunlarîn karîsInlarmijçeren gruptan seçilmektedir.

Tercihen, antioksidan, askorbil palmitat, tokoferol ve sitrik asit veya bunlarm karFsTnlardFr.

Antioksidanlar, uzun süreli stabiliteye sahip bir kompozisyon elde edilmesi amacýla kompozisyonda oksidasyonun geciktirilmesi ve etkin madde ve diger bilesiklerin ayr stlrllmas l için kullanilmaktad ri.

Kompozisyondaki hidrofilik ve hidrofobik fazlarn homojen dispersiyonunu saglamak için mevcut bulusa konu olan formülasyona bir yüzey aktif madde de dahil edilebilir. Uygun yüzey aktif maddeler, propilen glikol, gliseril oleat, tokoferol, askorbil palmitat, sitrik asit, polietoksillenmis yag asidi esterleri, polioksietilen sorbitan esterleri, polioksietilen hidrojene hint yagsl sorbitan esterleri, sodyum Iauril sülfat, dokusat sodyum, nonoksinol veya bunlarn kar slmlar içeren gruptan seçilmektedir.

Tercihen yüzey aktif maddeler, propilen glikol, gliseril oleat, tokoferol, askorbil palmitat, sitrik Mevcut bulusun bu uygulamas na göre yüzey aktif maddeler, toplam kompozisyonun ag nl glnca %0.01 ile %10.0 arasindad ri.

Mevcut bulusun bir baska uygulamas na göre stabil topikal kompozisyon, sunlar l içermektedir; - propilen glikol içinde dagIgFan benzoil peroksit içeren bir su faz: - Adapalen serbest bazn;veya adapalenin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarmiJ ve yüzey aktif maddeler olarak propilen glikol, gliseril oleat, tokoferol, askorbil palmitat, sitrik asit içeren bir yag faz. Bu sayede, bu formülasyonun uzun süreli stabilite sunmasl Ne etkin maddelerin bozunmasn 'bnlemesi amaçlanmaktad T.

Mevcut bulusun stabil topikal kompozisyonu, ayrcCa bir veya daha fazla pH ayarlaycuajan içerebilir. Uygun pH ayarlay c lar, sodyum hidroksit, trometamin, hidroklorik asit gibi farmasötik olarak kabul edilebilir organik veya inorganik asitler veya bazlar veya bunlar n kar slmlar n içeren gruptan seçilmektedir. Özellikle, mevcut bulusun kompozisyonu, yaklas k 4.0 ile 6.0 arasnda bir pH degerine sahiptir.

Uygun parfümler, Iavanta yag: gül yag; limon yag: ve badem yaghjiçeren gruptan seçilmektedir.

Mevcut bulusta stabil topikal kompozisyon, jel, çözelti, köpük, krem, pomad, losyon veya spreydir. Daha özel olarak, birjel formundad Ti. arallg nida, tercihen 8000 cP ile 25000 cP arasmda bir viskoziteye sahiptir. Nihai kompozisyonun viskozitesi, istenen topikal kompozisyon kvam:n lsaglayacak sekilde ayarlanmaktad n. Kompozisyon, hastay memnun etmelidir. Viskozite, 20 rpm ve oda 3 cakl g l kosullar nda RVDV-II veya LVDV-ll [GR1] Brookfield Dijital Viskozimetreler kullan larak ölçülmektedir. Stabilizasyon süresi 30 saniyedir.

Mevcut bulusun bir uygulamasmda stabil topikal kompozisyon, sunlarLiçermektedir; a) agmkça %0.05-20.0 benzoil peroksit b) agflkça %0.01-8.0 karbomer c) ag Tlîkça %0.5-5.0 propilen glikol d) agîlikça %0.5-5.0 gliserin aglrlkça %0.001-20.0 adapalen serbest baz veya adapalenin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar aglrl kça %0.001-20.0 sodyum hiyalüronat ag TI *kça %1 .O-30.0 sîiîparafin ag Elikça %5.0-40.0 yumusak parafin aglrilkça %0.001-5.0 propilen glikol, gliseril oleat, tokoferol, askorbil palmitat ve sitrik asit karis mi ` Mevcut bulusun bir uygulamasmda stabil topikal kompozisyon, sunlarüçermektedir; a) agîlkça %0.05-20.0 benzoil peroksit c) ag'nl kça %0.5-5.0 propilen glikol d) ag'ril kça %O.5-5.0 gliserin Yag fazj a) ag'nl kça %0.001-20.0 sodyum hiyalüronat b) ag nl kça %1.0-30.0 Slýiparafin c) ag nl kça %0.001-5.0 propilen glikol, gliseril oleat, tokoferol, askorbil palmitat ve sitrik asit kar's ml l a) agnl kça %0.001-20.0 adapalen serbest baz veya adapalenin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar: b) ag'nlkça %5.0-40.0 yumusak parafin c) agnl kça %5.0-40.0 slVi parafin d) ag nl kça %0.001-5.0 propilen glikol, gliseril oleat, tokoferol, askorbil palmitat ve sitrik asit karsîtnlî Mevcut bulusun bir uygulamasLmda stabil topikal kompozisyon, sunlarLiçermektedir; Su faz:l aglrilkça %0.05-20.0 benzoil peroksit agiril'kça %0.01-8.0 karbomer ag Frl'kça %0.5-5.0 propilen glikol aglril kça %0.5-5.0 gliserin f) agln'lîkça %20.0-60.0 saf su 0 Su faz! ll a) aglnlkça %0.001-20.0 sodyum hiyalüronat b) agmlkça %1 .0-30.0 sîiîparafin c) agmlkça %0.001-5.0 propilen glikol, gliseril oleat, tokoferol, askorbil palmitat ve sitrik asit karLS'mL a) agmlkça %0.001-20.0 adapalen serbest baz veya adapalenin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar: b) agmlltça %5.0-40.0 yumusak parafin c) agml'kça %5.0-40.0 s'yLparafin d) aglnlîkça %0.001-5.0 propilen glikol, gliseril oleat, tokoferol, askorbil palmitat ve sitrik asit karls'ml 1 Su faz: (%) Miktar (ala) Benzoil peroksit %0.08-12.0 Karbomer %0.05-6.0 Propilen glikol %O.7-5.0 Gliserin %O.7-5.0 Sod um hidroksit özeltisi 20 NaOH/100 ml su) Yag faz (%) Miktar (ala) Adapalen serbest bazüveya adapalenin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlaru Sodyum hiyalüronat %0.08-12.0 Yumusak parafin %8.0-35.0 S v parafin %8.0-35.0 Propilen glikol, gliseril oleat, tokoferol, askorbil palmitat ve sitrik asit karis ml 1 Toplam kompozisyon 100 Örnek 1 için proses Stabil topikal kompozisyonu haz rlama prosesi, asag daki adimlardan olusmaktad r: a) yeterli su ve karbomer, homojen bir kar slm elde edilene kadar kar st r llr b) sodyum hidroksit çözeltisi eklenir ve ard hdan karlStmTFr c) benzoil peroksit, ayrJJIr tankta propilen glikol içinde dag Illllî d) gliserin (C) adlrm,kar,s;mna eklenir ve ardindan karlstirillri ve homojen hale getirilir e) adTn (d) karSFmGadTn (b) karSTnFna eklenir ve ardîtdan pH degeri 5.0-6.0 aral îg Iida ayarlari m f) sysparafin, adapalen serbest bazLveya söz konusu serbest baztn farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarl lve sodyum hiyalüronat kar'st'r'lln g) yumusak parafin eklenir ve faz ayrim kalmayana kadar karlstlrlllr h) propilen glikol, gliseril oleat, tokoferol, askorbil palmitat, sitrik asit kartsmLeklenir ve homojen bir kar slm elde edilene kadar kar'st r lln.

Su fazlrlia yag fazi eklenir ve homojen bir karis m elde edilene kadar karistln'lm.

Etkin madde dispersiyonunun ve faz dag Wmînm homojen olmas-için, prosesin her adFmTida homojenizatör kullan Tm.

Su fazü (%) Miktar (ala) Benzoil peroksit %0.08-12.0 Karbomer %0.05-6.0 Propilen glikol %O.7-5.0 Gliserin %O.7-5.0 Sod um hidroksit özeltisi 20 Yag faz I (%) Miktar (ala) Sodyum hiyalüronat %0.08-12.0 SV parafin %8.0-35.0 Propilen glikol, gliseril oleat, tokoferol, askorbil palmitat ve sitrik asit karlSTnFl Yag fazîl (%) Miktar (ala) Adapalen serbest bazl Neya adapalenin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari l Yumusak parafin %8.0-35.0 Siv parafin %8.0-35.0 Propilen glikol, gliseril oleat, tokoferol, askorbil palmitat ve sitrik asit karlSTnU Toplam kompozisyon 100 Örnek 2 için proses Stabil topikal kompozisyonu hazrlama prosesi, asag daki ad lmlardan olusmaktad T'l: 0 Su faz` l a) Yeterli su ve karbomer, homojen bir karis m elde edilene kadar kar Stlnlllr b) Sodyum hidroksit çözeltisi eklenir ve ardlnidan kar st r Im c) Benzoil peroksit, ayrFbir tankta propilen glikol içinde dagltlîr d) Gliserin, (c) admnEkarßînlIia eklenir ve ardIidan karßtEÜE ve homojen hale getirilir e) Ad m (d) kar slml ladm (b) karis m na eklenir ve ardindan pH degeri 5.0-6.0 aral g nda ayarlanm f) SVTparafin ve sodyum hiyalüronat karStlrle g) Propilen glikol, gliseril oleat, tokoferol, askorbil palmitat, sitrik asit karisînj eklenir ve homojen bir karisim elde edilene kadar karstlrntllr.

Yag faz I, su faz na eklenir ve homojen bir “su içinde yag emülsiyonu elde edilene kadar karstmw. o Yag fazîll h) SLî'iDparafin, adapalen serbest baz:veya söz konusu serbest bazîi farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar,kar;sjt,rßllr i) Yumusak parafin eklenir ve faz ayr'm kalmayana kadar karistr'lin' j) Propilen glikol, gliseril oleat, tokoferol, askorbil palmitat, sitrik asit kar'smil eklenir ve homojen bir kar;s;m elde edilene kadar karsttrllm.

Su fazl, yag fazl ll ve yag faz II, O/W/O emülsiyonu elde etmek üzere homojen sekilde kar stln' im.

Etkin madde dispersiyonunun ve faz dag Tîmînm homojen olmasîiçin, prosesin her adFmTida homojenizatör kullan Tm.

Su fazEI (%) Miktar (ala) Benzoil peroksit %0.08-12.0 Karbomer %0.05-6.0 Propilen glikol %O.7-5.0 Gliserin %O.7-5.0 Sod um hidroksit özeltisi 20 NaOH/100 ml su) Yag faz (%) Miktar (ala) Adapalen serbest bazUveya adapalenin farmasotik olarak kabul edilebilir tuzlarH Yumusak parafin %8.0-35.0 Sifparafin %8.0-35.0 Propilen glikol, gliseril oleat, tokoferol, askorbil palmitat ve sitrik asit karBITiD Su faZl ll (%) Miktar (ala) Sodyum hiyalüronat %0.08-12.0 Siv parafin %8.0-35.0 Propilen glikol, gliseril oleat, tokoferol, askorbil palmitat ve sitrik asit karlsrmu Toplam kompozisyon 100 Örnek 3 için proses Stabil topikal kompozisyonu hazîlama prosesi, asag Baki ad Enlardan olusmaktad E: Su faz:l Yeterli su ve karbomer, homojen bir karîsîn elde edilene kadar karstmmî Sodyum hidroksit çözeltisi eklenir ve ard mdan karStIJE Benzoil peroksit, ayri bir tankta propilen glikol içinde dagltllr Gliserin (0) adim 'karlSlm na eklenir ve ardndan karlstnlllr ve homojen hale getirilir Kar slm, adlm (b) karls mlna eklenir ve ard ndan pH degeri 5.0-6.0 ayarlan r Su ve sodyum hiyalüronat, faz ayr ml kalmayana kadar kar st r llr10 g) 8 W parafin ve propilen glikol, gliseril oleat, tokoferol, askorbil palmitat, sitrik asit karis mi ayri bir tankta kar stln lln h) AdTTn (f) karßînîve adm1 (g) karîsîni homojen bir karsmn elde edilene kadar karFstîilE. o Yag faz? i) SeVUparafin, adapalen serbest bazUveya adapalenin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar' karistm'lm j) AdTn (i) karsmmadmn (h) karsmiîle karstîmî k) Yumusak parafin eklenir ve faz ayrInj eklenir ve homojen bir kar's'm elde edilene kadar kar stlnllir. m) Kar sim, homojen bir kar slm elde edilene kadar adim (e) karis ml ile kar stin lir. n) Kar sim, adim (e) karls mina eklenir ve homojen olana kadar karistlrlllr.

Su fazîl ve su fazFlll ve yag faz? W/O/W emülsiyonu elde etmek üzere homojen sekilde karîstmîm.

Etkin madde dispersiyonunun ve faz dag ilminin homojen olmasa için, prosesin her adim nda homojenizatör kullan lln.

Claims (1)

1. ISTEMLER . Benzoil peroksit, adapalen serbest bazýlveya adapalenin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarhjve sikatrizan grubundan bir etkin madde içeren stabil bir topikal kompozisyondur. .Istem 1'e göre stabil topikal kompozisyon olup, özelligi; sikatrizann sodyum hiyalüronat, enoksolon, hiyalüronik asit, kalsiyum pantotenat, pantotenik asit, tetrakloro dekazoksit, kadeksomer iyodür, dekstranomer veya dekspantenol veya bunlarin kar'slmlar n içeren gruptan seçilmesidir. . Istem 2'ye göre stabil topikal kompozisyon olup, özelligi; sikatrizanln sodyum hiyalüronat olmasld r. . Istem 3'e göre stabil topikal kompozisyon olup, özelligi; sodyum hiyalüronat miktarln n . Önceki istemlerden herhangi birine göre stabil topikal kompozisyon olup, özelligi; söz konusu kompozisyonun yag faz;veya su fazil/eya bunlar'n karslmlartn'Jçermesidin . Istem 5'e göre stabil topikal kompozisyon olup, özelligi; söz konusu kompozisyonun ”yag-su” (O/W) veya “su içinde yag içinde su” (W/O/W) veya “yag içinde su içinde yag (O/W/O) emülsiyonlarlTormunda olmasîl T. . Istem 5'e göre stabil topikal kompozisyon olup, özelligi; sodyum hiyalüronatm yag faz'nda veya su faz'nda veya her iki fazda da olmasld r. . Istem 7'ye göre stabil topikal kompozisyon olup, özelligi; adapalenin yag faz nda olmas d r. . Istem 5'e göre stabil topikal kompozisyon olup, özelligi; benzoil peroksitin su faz rlida olmasdî. 10. Istem 5'e göre stabil topikal kompozisyon olup, özelligi; yag fazîm su fazîta agîîllk oranhm 0.2 ile 2.0 arasmda olmasîlm 11. Istem 5'e göre stabil topikal kompozisyon olup, özelligi; su fazîmiktarmm toplam kompozisyona oranhm %20.0-80.0 arasmda olmasKlE. . Istem 5'e göre stabil topikal kompozisyon olup, özelligi; toplam kompozisyona oranla yag fazi miktarin n %20.0-80.0 aras nda olmasid n. Önceki istemlerden herhangi birine göre stabil topikal kompozisyon olup, özelligi; söz konusu kompozisyonun jellestirici maddeler, yag faz ajanlar: nem tutucular, çözücüler, ortak çözücüler, koruyucular, antioksidanlar, yüzey aktif maddeler, pH ayarlayic ajanlar, parfümler veya bunlarin karisimlari arasindan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar içermesidir. Istem 13'e göre stabil topikal kompozisyon olup, özelligi; jellestirici maddenin, karbomer, s'vi parafin, poliakrilamid, hidroksipropil selüloz, hidroksietil selüloz, metil selüloz ve hidroksipropilmetil selüloz gibi selülozik polimerler, guar zamki,, hidroksipropil guar zamki,i ksantan zamki,i akasya ve kitre zamk igibi dogal ve sentetik zamklar, modifiye nisasta, akrilik asit/etil akrilat kopolimerleri, polimetakrilat kopolimerleri, maleik anhidrit-alkil metilvinileterler ve kopolimerler, oleojeller, trihidroksistearin, alüminyum magnezyum hidroksi stearat, poloksamer, polivinil alkol, polivinil pirolidon, metil hidroksibenzoat, etil hidroksibenzoat, propil hidroksibenzoat, butil hidroksibenzoat veya bunlarît kargsînlarIJEiçeren gruptan seçilmesidir. Istem 13'e göre stabil topikal kompozisyon olup, özelligi; yag fazi ajanlar-r_ii;n, yumusak parafin, sv parafin, stearil alkol, etil oleat, badem yagi, palmiye yag, susam yag?, ayçiçegi yag? Ianolin, skualen, vizon yag? setearil izononanoat, diizopropil adipat, izopropil palmitat, kaprilik/kaprik trigliserit, bir uçucu yag veya uçucu olmayan silikon veya bunlarm karîsiînlarîijçeren gruptan seçilmesidir. Istem 15'e göre stabil topikal kompozisyon olup, özelligi; yag faz ajan n n yumusak parafin ve toplam kompozisyonun agirl kça %12.00 ile %54.0 arasinda olmas d r.. Önceki istemlerden herhangi birine göre stabil topikal kompozisyon olup, özelligi; kompozisyonun dozaj formunun jel, çözelti, köpük, losyon, krem, pomad veya sprey olmasdî. Istem 17'ye göre stabil topikal kompozisyon olup, özelligi; kompozisyonun dozaj formunun jel olmasidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre stabil topikal kompozisyon olup, özelligi; kompozisyonun; . Su fazîi ag nl kça %0.05-20.0 benzoil peroksit agnl kça %0.01-8.0 karbomer agîlîkça %0.5-5.0 propilen glikol ag .ilkça %O.5-5.0 gliserin agrllkça %20.0-60.0 saf su içermesidir. ag rl kça %0.001-20.0 adapalen serbest baz veya söz konusu serbest bazlni farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar? agElkça %0.001-20.0 sodyum hiyalüronat agIlkça %1 .0-30.0 sNEparafin ag'nl kça %5.0-40.0 yumusak parafin ag nl kça %0.001-5.0 propilen glikol, gliseril oleat, tokoferol, askorbil palmitat ve sitrik asit kar s ml l 20. Önceki istemlerden herhangi birine göre stabil topikal kompozisyon olup, özelligi; kompozisyonun o Sufaz l agnl kça %0.05-20.0 benzoil peroksit agîllkça %0.01-8.0 karbomer agîlkça %0.5-5.0 propilen glikol ag ilkça %0.5-5.0 gliserin agtrlikça %20.0-60.0 saf su agTIkça %0.001-20.0 sodyum hiyalüronat agilkça %0.001-5.0 propilen glikol, gliseril oleat, tokoferol, askorbil palmitat ve sitrik asit karsm Li o Yag faz_ll ag'rl kça %0.001-20.0 adapalen serbest baz veya söz konusu serbest baz'n farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar ag nl kça %5.0-40.0 yumusak parafin ag nl kça %5.0-40.0 sNl parafin d) ag nl kça %0.001-5.0 propilen glikol, gliseril oleat, tokoferol, askorbil palmitat ve sitrik asit kar s ml l içermesidir. 21. Önceki istemlerden herhangi birine göre stabil topikal kompozisyon olup, özelligi; kompozisyonun; 0 Su faz-l a) aglril'kça %0.05-20.0 benzoil peroksit b) agflkça %0.01-8.0 karbomer c) ag Elkça %O.5-5.0 propilen glikol d) agîlkça %O.5-5.0 gliserin 0 Su faz' II a) aglrlkça %0.001-20.0 sodyum hiyalüronat b) aglrlkça %1 .0-30.0 syLparafin c) aglrl kça %0.001-5.0 propilen glikol, gliseril oleat, tokoferol, askorbil palmitat ve sitrik asit karls ml d) aglrl'kça %1.0-40.0 saf su a) aglrl kça %0.001-20.0 adapalen serbest baz veya söz konusu serbest bazin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar b) agmîkça %5.0-40.0 yumusak parafin c) ag Elkça %5.0-40.0 sXiEparafin d) agElKça %0.001-5.0 propilen glikol, gliseril oleat, tokoferol, askorbil palmitat ve sitrik asit karFsTnF içermesidir. 22. Önceki istemlerden herhangi birine göre stabil topikal farmasötik formülasyon olup, özelligi; akne vulgaris tedavisinde kullan Jmasuln.