CN1029398C - 制备用于合成侧链具有光学活性的甾族化合物的中间体的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了制备光学活性的芳基烷基砜衍生物的新方法，这些衍生物在(R)，或(S)构型的烷基部分有手性中心。这些光学活性的砜应用于在侧链的24碳原子上，或在25碳原子上有手性中心的甾族化合物或维生素D族化合物的立体有择合成中。

Description

在完成本发明研究过程中得到“Department    of    Health    and    Human    Services”（健康和人类服务部）的拨款或奖励的支持，政府在本发明中享有一定权利。

本发明是关于合成能用于甾族化合物侧链结构的各种中间体的新方法，特别是制备那些具有光学活性的各种中间体。

各种天然产生的甾族化合物，和一些维生素D族化合物在24碳和/或25碳原子上带有手性中心的侧链。例如许多种植物甾族化合物在24碳原子上有烷基取代基（通常是甲基或乙基），这使该碳原子成为（R）或（S）立体化学构型的手性 中心。同样，维生素D族化合物的各种生物活性和医药用途的化合物的特征是在24碳原子上有甲基或羟基取代基，由此使该中心具有手征性。例如已知的维生素D₂代谢物，25-羟基维生素D₂和1α，25-二羟基维生素D₂，它们都具有在24碳原子上有甲基取代基的特征。在这些化合物中，其中心为（24S）-构型。已由化学合成的方法制备了这些代谢物相应的（24R）-差向异构体（其中，甲基取代基具有相反取向）。同样，在25碳原子上含手性中心的维生素D代谢物或类似物是已知的。例如，25，26-二羟基维生素D₃，或1，25-二羟基2-6-高维生素D₃（US4，717，721）。

已知侧链取代基的准确的立体化学可以对甾族化合物和特别对维生素D化合物的生物特性起重要影响。因此，在可能存在两种立体异构体的情况下，通常需要制备特殊的一种或两种中的另一种，而不是两种的混合物。由于甾族化合物和维生素D的侧链结构，选择一种立体异构体，而不要另一种异构体的特殊合成方法需要非精细的化学工艺，以确保一种差向异构体的选择生成。或者，否则当在得到的反应结果中形成了两种立体异构体时，就需要使用复杂和无效的分离工艺。

制备甾族化合物或维生素D族化合物的侧链结构的已知方法中的一种[例如，Kutner et al，J.Org，Chem.53，3450（1988）包括ArSO₂CH₂R（其中Ar代表芳基，和CH₂R为烷在或取代的烷基，更详细的定义如下）类的芳基磺酰基衍生物和甾族化合物或维生素D-22-醛的缩合，如下面的反应式说明：

其中N为甾族化合物或维生素D核。同样，相同的砜和甾族化合物或维生素D-22-甲苯磺酸酯的缩合，按反应得到相应的饱和侧链结构：

在CH₂R单元的结构上的变化是非常明显的，用上述缩合方法，可以构成大量不同的侧链。也可明显地看出，所需的甾族化合物或维生素D侧链具有特殊的立体化学取向（即（R）或（S），但不是二者）的R中含有手性中心。（正如，例如，在24碳或25碳原子上），然后在上述的缩合方法中，使用在R一部分带有所需的立体化学取向的手性中心的光学活性的ArSO₂CHR反应剂是非常有利的。另一种方法，即使用外消旋ArSO₂CHR反应剂（即在R中的手性中心呈（R）-和（S）构型中的一种）可导致形成最终甾族化合物和维生素D产物的两种差向异构体，它们的分离非常困难和复杂，或用现行方法是不可能的。因此，在仅需要侧链的一种手性形式的情况下，按照上面指出的各种方法，有效地使用用于侧链结构的典型的ArSO₂CH₂R合成就需要制备这些光学活性的磺酰基合成物，即纯的（R）或（S）-差向异构体，而不是它们的混合物。

以前的工作中，已经制备了某些光学活性的苯基烷基磺酰基衍生物，但这些制备方法包括了复杂的多级工艺[Mori    et    al.，Tetrahedron    lett.38    2099（1982）;Sakahabara    et    al.，Heterocycles    17，301（1982）;Ferraboschi    and    Santanicllo，Synth.Commun.14，1199（1984）;Kociensky    et    al.，J    Chem.Soc.Perkin    Trans.1，834（1978）;Masamune    et    al.，J.Am.Chem.Soc    107，4549（1985）]。

因此，鉴于特殊的甾族化合物侧链立体异构体-特别在维生素D族中的实际的药学重要性，需要有一种便利的制备光学活性的合适侧链的便利方法。

本发明提供了一种新的和有效的制备（R）或（S）立体化学形式的手性侧链合成物的方法。这些侧链合成物，可按照已知方法用于构成在24碳原子或25碳原子位置上具有手性中心的甾族化合物或维生素D侧链。特别是，本发明提供形式如下的新的砜衍生物。

ArSO₂CH₂R（R）和ArSO₂CH₂R（S）

其中，Ar是芳基，R（R）是含具有（R）立体化学构型的手性中心的烷基或取代烷基，R（S）代表在（S）立体化学构型中含手性中心的烷基或取代烷基。Ar的确切性质不是十分重要，最好代表简单的苯基中的一种，例如苯基，萘基、甲苯基或甲氧苯基，R是表示如下结构A和B定义的基团：

其中，R¹是氢、羟基和保护了的羟基。R²和R³除了它们不能是相同的外，分别选自C₁-C₄烷基，羟甲基，保护了的羟基-甲基和三氟甲基，其中A或B中的手性中心具有（R）-或（S）构型。

使用在本发明说明书和权利要求书中的保护了的羟基是由任何普通的保护羟基的基，例如酰基、C₁至C₄烷基甲硅烷基或烷氧烷基衍生的羟基官能团。酰基是1至5个碳原子的烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基等等，或芳族酰基，例如苯甲酰基或有硝基，卤素或甲基取代的苯甲酰基。C₁至C₄烷基甲硅烷基保护的基团包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，二甲基乙基甲硅烷基，二乙基甲基甲硅烷基，异丙基二甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基，和烷氧基烷基保护基团，包括甲氧基甲基，乙氧基乙基，甲氧基乙氧基甲基，四氢呋喃基和四氢吡喃基。为了实现本发明方法的目的，C₁至C₄的烷基甲硅烷基或烷氧基烷基是较好的保护羟基的基。

从上述结构清楚地看到，ArSO₂CH₂R砜，其中R代表A结构基团，用合适的甾族化合物或维生素D核偶合，提供了含有在24碳原子上有手性中心侧链的甾族化合物或维生素D产物，而用含上述B结构单元的砜进行偶合，产生的甾族化合物或维生素D产物在侧链的25碳原子上含有手性中心。

本发明的方法利用了这样一个事实，即在硫原子上含有手性中心的旋光性的亚碘酸酯已经制出，并且是商业上可得到的，并且已经知道这些亚磺酸酯用立体化学转化法和格利雅试剂反应便可形成在相对于初始亚磺酸酯的硫原子来说已有立体转化的硫原子上具有手性中心的光学活性的亚砜。[见，例如Axelrod    et    al.，J.Am    Chem    Soc.90，4835（1968）：Drabowicx    et    al.，J.Org.Chem.47，3325（1982）;Solladie，Synthesis    8，185（1981）;Solladie，Chimia    48，233（1984）]。本发明的方法利用了这种已知的化学方法生成能被分离的并能进一步被氧化成上述所需的光学活性砜的非对映立体异构的亚砜。

制备这些光学活性砜合成物的新方法由一系列反应流程Ⅰ中所述的反应来说明。此制备方法包括反应和分离两步。制备方法中的第一步是在有机溶剂中，例如醚或苯溶剂，在由通式Ⅰ代表的外消旋格利雅试剂和通式2的光学活性亚磺酸酯间进行格利雅反应。在格利雅试剂中，R是如上定义的烃或取代的烃基，具有（R）-和（S）-构型的手性中心（因此使化合物成为外消旋），X代表卤原子，例如氯、溴或碘。

在结构2的光学活性亚磺酸酯中，Ar代表如上述定义的芳基，y是烷基或环烷基（更详细的定义如下），硫原子是（R）-或（S）构型的手性中心。

结构2的亚磺酸酯中的硫的手征性可由如下结构更详细说明：

其中结构2a代表（R）-构型的硫原子上具有手性中心的亚磺酸酯，而2b结构表明亚磺酸酯具有（S）构型的手性中心。在这些结构中，符号一：或 ：代表非键合（独立）电子对。

为了本发明方法的目的，可以使用在硫原子上具有（R）一或者为（S）一构型的亚磺酸酯（即上面所示的2a化合物或2b化合物）。那些光学活性的亚磺酸酯是已知化合物及非常适用于本发明方法的市场上可买到的样品（例如从Aldrich    Chemical    Co.，Milwaukee    WI）。

上述在化合物1和2之间的格利雅反应，正如反应流程图1所示，通过亚磺酸酯Oy基的置换，产生两种产物的混合物，换句话说，分别为结构3和4的亚砜。在这些结构中，Ar如前面的定义，代表芳基残基，R如上述定义，由此决定R（R）和R（S）表示R中的手性中心具有（R）或（S）构型。在这些亚砜中的硫原子也是具有（R）-或（S）构型的手性中心。用在硫原子上的立体化学转化进行格利雅反应，即亚砜3和4的硫原子中心相对于母体化合物2的硫原子中心，有一个立体化学构型转化。因此，例如，如由上面结构2a 描述的在硫原子上有（R）立体化学的亚磺酸酯和结构1的外消旋格利雅试剂反应产生一对可由如下结构3a和4a代表的亚砜：

为了获得本发明的成功，格利雅反应的重要结果是亚砜3和4都在硫中心具有相同的手征性，但在R基中具有立体化学取向相反的手性中心，正如化合物由3和4的R基中R（R）和R（S）符号分别所指明的。因此，这些化合物是相互非对映立体异构，能由柱色层分离或高压液体色层分离法解析，以分别获得的在R有（R）手性中心的亚砜3和在R基中有相应（S）手性中心的亚砜4。

分离后，分别用有机过酸（例如过苯甲酸或类似的过酸）氧化亚砜3和4中的一种或两种（取决于是否需要一种或两种对映体）以分别获得所需的结构5和6的光学活性的砜。前者，正如标志R（R）所指，在R的手性中心具有（R）构型，后者，如由标志R（S）所指，在手性中心具有（S）构型。在产物5和6中，已氧化成砜的硫中心当然已失去它的手征性。因此本发明的方法达到了把在硫原子上有手征性的光学活性的亚磺酸酯转化成分子中的烷基R上有手征性的光学活性的砜。结构5和6的砜然后能直接用于上述已知的构成手性甾族化合物和维生素D侧链的侧链缩合工艺中，因此可以合成在它们侧链的24碳原子，或25碳原子上具有（R）-或具有（S）构型的甾族化合物和维生素D。

用在上述方法中的通式1的外消旋格利雅反应剂，是用标准方法从外消旋卤化物按下列反应方便地制备的：

RCH₂X+Mg→RCH₂MgX

其中，R和X如上述定义分别代表烷基和卤素。通常正如典型的格利雅反应，这些Mg-格利雅反应剂在和亚磺酸酯2反应前就地迅速生成。上述RCH₂X通式中的烷基或取代的烷基卤化物可从市场上得到，或是可用已知方法迅速得到的，例如，从通式为RCH₂OH的相应的醇，如果不能得到本身，依次从相应的酯、或从适用的末端烯中获得。

能用在本发明方法中的具有代表性的外消旋格利雅试剂和通过这些试剂由反应流程图Ⅰ的反应顺序制得的手性砜衍生物的例子用下列（a）至（h）来说明：

在这些例子中，Ar和X代表的基如上述定义，Z代表被保护的羟基，最好是如上述定义的C₁至C₄烷基甲硅烷基或烷氧基烷基。

如上面规定的，使用在本发明方法中的结构2的亚磺酸酯必须在硫中心具有（R）或是（S）构型（即它必须有立体结构2a或2b所代表的结构）异构体中的任何一个是同样有用的，异构体中的任何一个都适用于类似条件下的方法并具有等同结果。在通式2的亚磺酸酯中，Ar可以是任何芳基，最好是苯基、萘基、甲苯或甲氧基苯基。在通式2的亚磺酸酯中，Ar可以是任何苯基，最好为苯基、萘基、甲苯或甲氧手性中心，在这些亚磺酸酯中，y基可以代表的结构范围很广，即，y可以是任何烷基或环烷基，在本发明的范围内“烷基或环烷基”是指任何脂族或脂环族饱和的或不饱和的1至30个碳原子的烃，另外，它需满足这样一个条件即当在结构2的磺酸酯中存在有Y基团时，它能提供那些能溶在苯或醚溶剂中，并且不和格利雅试剂反应或配合的亚磺酸盐。那种较好例子的基团包括有一个或更多环的环烃，例如环戊基、环己基，其中也可以含一个或更多C₁至C₅的烷基取 代基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔一丁基等等。其它较好的烷基或环烷基的例子是单萜烯类烃基（例如，

基葑基、降冰片基）或较高的类萜烯化合物或甾族烃基。许多结构2的亚磺酸酯已经制备出来，在这些已知的化合物中（为了按照便于制备光学活性化合物的原因），烷基Y通常自己含一个或多个已知构型的手性中心。例如非常适用于本发明方法的市场上可得到的亚磺酸酯是（一）一

基（+）（R）-p-甲苯亚磺酸酯，即，结构2的化合物，其中Ar是甲苯基和y是（-）一

基，正如结构2a明确表示的，硫原子上的手性中心具有（R）构型。相应的（S）-甲苯-亚磺酸酯也可得到。

本发明的方法用下列实施例更详细地说明，但仅是说明，并没有反映本发明权利要求书定义的全部技术范围。在这些实施例中，由阿拉伯数字标明的中间体或产物（例如，化合物7，8，9等等）指反应流程图Ⅱ中出现的那些标明数字的结构。

实施例1

（2R）-2，3-二甲基丁基-p-甲苯基亚砜（9）和（2S）-2，3-二甲基-p-甲苯基亚砜（10）

把切削镁（0.24克，10毫摩尔）和结晶碘放进干燥的烧瓶中，用5.0毫升无水四氢呋喃覆盖，把1-溴代-2，3-二甲基丁烷（1.54克，8毫摩尔）（由已知方法制备，例如看Martinez et al.Gazz.Chim.Ital.97，96（1967）;Tsuda et al.J.Am.Chem.Soc.82，3396（1960）;Organic Synth.Coll.Vol.2，P.358A·H·Blatt，ed.，Wiley & Sons，Ny（1943）]在氮气氛下边搅拌边慢慢加入并不时地冷却。混合物在室温下搅拌1.5小时或直到大多数镁消耗完。冷却混合物（含化合物2），并且加入溶于10.0毫升无水四氢呋喃中的2.35克（R）-（+）-p-甲苯亚磺酸（-）-

基酯（化合物8）（10毫摩尔）。混合物在室温和氮气氛下搅拌16小时，冷却并用饱和的NH₄Cl溶液分解。分离有机层并用醚萃取多次水溶液相。用水和盐水洗涤收集有机相，用MgSO₄干燥，过滤然后蒸发。残留物在70-270目的硅胶柱上进行色层分离，得到1.26克非对映立体异构的亚砜混合物。用醋酸乙酯和己烷混合物在230-400目硅胶柱上进行闪式色层分离，或用醋酸乙酯-己烷混合物进行半制备HPLC（Zorbaxsil 9.4×25厘米柱）。洗出的第一种化合物是（S）-（一）-p-甲苯基-（2R）-2，3-二甲基丁基亚砜（9）和第二种化合物是（S）-（-）-p-甲苯基（2S）-2，3-二甲基丁基亚砜（10）。Ms m/z（相对强度）224（M⁺，6），208（14），140（100），139（8），124（30），92（22），91（21），44（10），43（71），28（34），27（25）;¹HNMR（CDCl₃）δ0.80（3H，d，J＝7.0Hz），0.89（3H，d，J＝7.0Hz），0.98（3H，d，J＝6.5Hz），1.6-1.82（2H，m），2.42（3H，S，CH₃-Ar），2.71（2H，m），7.34（2H，d，J＝15Hz）（H-芳基邻位），7.54（2H，d，J＝15Hz，H-芳基邻位），（2S）亚砜10[a]²⁰ _D＝-153.5（在CHCl₃中，C＝4）;（2R）亚砜9[a]²⁰ _D＝-444.8（在CHCl₃中，C＝4），C₁₃H₂₀OS分析计算值：0，69.59;H，8.99;S，14.29。实测值9：C，69.63;H，8.95，S，14.34，实测值10：C，69.69;H，9.01;S，14.31。

实施例2

（2S）-2，3-二甲基丁基-p-甲苯基砜（12）

把（2S）-2，3-二甲基丁基-p-甲苯基亚砜（10）（52毫克，0.2毫摩尔）溶在1.0毫升无水二氯甲烷中并在搅拌的同时加入60毫克（0.3毫摩尔）3-氯过氧苯甲基（80-85%，Sigma）然后搅拌反应混合物2小时，用10%的碳酸氢钠骤冷，加入另外的二氯甲烷，用亚磺酸钠水溶液和盐水洗涤收集的有机萃取物，然后用MgSO₄干燥，在真空中除去溶剂，使用用己烷-醋酸乙酯混合物的硅胶闪蒸色层分析纯化粗砜以得到无色油状砜（12）。为了分析的目的，也用10%醋酸乙酯和己烷的HPLC（Zorbax Sil 9.4×25厘米柱）纯化，得到42毫克纯（2S）砜（12）：[a]²⁰ _D＝+17（CHCl₃中C＝3.5）;Msm/z（相对强度）240（M⁺，3），197（5），157（100），92（19），91（27），85（25），84（31），43（72）;¹HNMRδ0.77（3H，d，J＝7Hz），0.82（3H，d，J＝7.0Hz），1.00（3H，d，J＝7.0Hz），1.66-1.98（2H，m），2.45（3H，S，CH₃-芳基），2.86（1H，dd，J＝8，11Hz），3.06（1H，dd，J＝4，12Hz），7.35（2H，d，J＝7.0Hz，H-芳基邻位），7.75（2H，d，J＝8，H-芳基邻位），C₁₈H₂₀O₂S的分析计算值：C，64.96;H，8.39;S，12.34。C₈H₂₀O₂S的实测值：C，65.05;H，8.37;S，13.24。

实施例3

（2R）-2，3-二甲基丁基-p-甲苯基砜（11）

使用实验如上面实施例2中所述的方法通过亚砜9的氧化来制备（2R）-砜（11）。生成的（2R）-砜（11）显示的旋光度[a]²⁰ _D＝-19（C-1.4，CHCl₃）。

下面的实施例叙述了使用光学活性的砜通过本发明的方法制备在维生素D化合物中手性侧链结构。在这个实施例中编号的化合物（例如化合物13，14，15）是指反应流程图Ⅲ中那些编号的结构。

实施例4

（24S）-1a-羟基维生素D₂（15，2＝H）

在氩存在下，在-78℃下把18微升（130微摩尔）的二异丙基胺加到在300微升无水四氢呋喃（含1.10-二氮杂菲作为指示剂）中的（2S）-2，3-二甲基丁基-p-甲苯基砜（12）的30毫克（125微摩尔）的搅拌溶液中，然后加入86微升在己烷（1，50M130微摩尔）的n-正丁基锂。在-78℃下搅拌溶液15分钟（深褐色），然后加入在0.3毫升无水四氢呋喃中的4毫克（7微摩尔）被保护的醛中（13Z＝t-BuMe₂Si），然后在氩存在下，在-78℃搅拌混合物1小时。反应混合物用1毫升饱和NH₄Cl溶液骤冷并加热到0℃，并用醋酸乙酯萃取，用饱和NaCl洗涤有机相。用MgSO₄干燥有机相，过滤并蒸发。残留物重新溶解在醋酸乙酯中通过醋酸乙酯Sep Pak柱然后蒸发。残留物用10%在己烷中的醋酸乙酯的HPLC（Zorbax Sil 9.4×25cm柱）纯化，得到3.3毫克（58%）羟基砜（14，Z＝t-BuMe₂Si）Msm/z（相对强度）812（M⁺，20），680（34），440（52），248（64），157（65），75（100）。

把饱和的在甲醇中的Na₂HPO₄（1.0毫升）溶液加入到溶解在1.0毫升无水四氢呋喃的3.3毫克砜（14）的搅拌溶液中，其后加入160毫克粉状无水N₂HPO₄。在氩存在下搅拌混合物15分钟，冷却到0℃，然后加新鲜的5%钠泵齐（平均400毫克）。在5℃下搅拌混合物20小时，加入5毫升己烷，然后倾析去己烷层。用10%在己烷（3×5毫升）的醋酸乙酯萃取固体物质。用饱和的NaCl洗涤收集有机相，并通过Sep Pak筒过滤并蒸发。最后在HPLC（Zorbaz Sil 9.4×25cm柱）（10%在己烷中的醋酸乙酯作为溶剂）纯化，得到1.05毫克（40%）维生素D₂衍生物（15，Z＝t-BuMe₂Si）。（作为副产物，也得到0.47毫克22-羟基化的衍生物）MSm/z（相对强度）640（M⁺，24），508（65），248（67），147（13），73（100），69（58）;¹HNMRδ0.54（3H，S，18-CH₃），4.19（1H，m，3-H），4.35（1H，m，1-H），4.86（1H，S，19z-H），5.17（3H，m，19E-H和22-23-H-S），6.00（1H，d，J＝9.6Hz，7-H），6.23（1H，d，J＝8.8Hz，6-H）。把保护了羟基的二醇（15，Z＝t-BuMe₂Si，800微克）溶在0.5毫升无水四氢呋喃中，然后把90微升1摩尔溶在四氢呋喃中的氟化四丁基铵溶液加到此溶液中。混合物在氩存在下，在55℃搅拌1小时。冷却混合物，然后加入5毫升乙醚。用饱和NaCl溶液洗涤有机相，然后在无水MgSOMgSO₄上干燥，蒸发并重新溶在20%溶在己烷中的2-丙醇中，通过Sep-Pak过滤，用20%溶在己烷中的2-丙醇制备HPLC，得到纯净的308毫克1α-羟基-24-表-维生素D₂（15，Z＝H）。1α-羟基-24-表-维生素D₂显示如下光谱特性：紫外线Uv（乙醇）λ最大：264nm，λ最小：228;MS m/z（相对强度）412（M⁺，13），394（21），376（7），287（4），269（7），251（6），252（31），251（6），152（35）151（15），134（100），69（50），55（73）;¹HNMR（CDCl₃）δ0.49（3-H，S，18-CH₃），0.77（3-H，d，J＝7.1，26或27-CH₃），0.85（3H，d，J＝6.8，28-CH₃），0.94（3H，d，J＝6.5，21-CH₃），4.94（1H，S，19z-H），5.13（2H，m，22和23H）（5.11，5.13，5.14），5.26（1H，S，19E-H），5.99（1H，J＝11.2Hz，7-H），6.35（1H，d，J＝11.2Hz，6-H），4.21（1H，m，3-H），4.41（1H，m，1-H）。1α-羟基-24-表-维生素D₂可区别于用15%乙腈水溶液的逆相HPLC（4.6毫米×25厘米，ODS-Zorbax柱）预先已知的1α-羟基维生素D₂。此方法得到的第一种化合物是1α-羟基-24-表-维生素D₂，第二种是已知的1α-羟基维生素D₂。

由上述例子描述的由本发明方法制备的砜产物的立体化学的同一性能由制备专门甾族化合物或维生素D衍生物的产物的实际应用中确认，此种甾族化合物和维生素D衍生物能和其它已知甾族化合物或维生素D衍生物相比较或相关的。另一方面，可用现有技术，例如X-射线检晶器或和光谱结合的化学相关性的已知方法测定立体化学取向。

Claims (12)

1、具有如下结构的光学活性的砜的制备方法：

ArSO₂CH₂R( R)或ArSO₂CH₂R( S)

其中，Ar为芳基，R选自

其中R¹选自氢、羟基和被保护的羟基；除了R²和R³不能是相同的外，分别选自C₁至C₄的烷基，羟甲基，被保护的羟甲基和三氟甲基，其中标在字母右下角的( R)和( S)分别表明R中的手性中心具有( R)和( S)立体化学构型，它包括结构为RCH₂Mgx，其中R基如上述定义和X为卤原子的外消旋格利雅试剂和结构为：

的手性亚磺酸酯反应，其中Ar基如上述定义，y代表烷基或环烷基，此处的硫原子是具有(R)或(S)构型的手性中心，由此获得结构为

的非对映立体异构的亚砜的混合物，其中Ar，R和字母右下角的( R)和( S)如上述定义，此处的硫原子是具有( R)或具有( S)构型的手性中心，和分离混合物，分别用有机过酸氧化每种非对映立体异构物。

2、按照权利要求1的方法，其中格利雅反应剂中的R的结构为

其中R¹是氢、羟基和被保护的羟基，R²是甲基、乙基、丙基和异丙基。

3、按照权利要求2的方法，其中R选自3-甲基-2-丁基和保护羟基形式的3-羟基-3甲基-2-丁基。

4、按照权利要求1的方法，其中格利雅试剂中的R的结构为：

其中R¹是氢、羟基和被保护的羟基，除了R²和R³不能是相同的外，它们分别选自C₁至C₄烷基、羟甲基、被保护的羟甲基和三氟甲基。

5、按照权利要求4的方法，其中R是2-甲丁基、保护了羟基的形式的2-羟基-2-甲基丁基、2-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、保护了羟基形式的2-羟基-2甲基戊基、2-乙基戊基和保护了羟基形式的2-乙基-2-羟戊基。

6、按照权利要求1的方法，其中所使用的亚磺酸酯在（R）构型的硫原子上具有手性中心。

7、按照权利要求1的方法，其中所使用的亚磺酸酯在（S）构型的硫原子上具有手性中心。

8、按照权利要求1的方法，其中亚磺酸酯是（-）

基（+）（R）-甲苯亚磺酸酯。

9、按照权利要求2的方法，所获得的产物在（R）构型的R基团上具有手性中心。

10、按照权利要求2的方法，所获得的产物在（S）构型的R基团上具有手性中心。

11、按照权利要求4的方法，所获得的产物在（R）构型的R基团上具有手性中心。

12、按照权利要求4的方法，所获得的产物在（S）构型的R基团上具有手性中心。