CN102595897A

CN102595897A - 作为用于糖尿病的治疗或预防的二肽基肽酶-iv抑制剂的氨基四氢吡喃

Info

Publication number: CN102595897A
Application number: CN2010800391645A
Authority: CN
Inventors: T.比夫图; 陈萍; 冯丹青; 钱晓霞
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2009-09-02
Filing date: 2010-08-23
Publication date: 2012-07-18
Also published as: JP5734981B2; RU2550508C2; EP2473047A4; RU2012112471A; EP2473047A1; BR112012004335A2; IN2012DN00721A; AU2010289871B2; CA2771352A1; MX2012002633A; US8455533B2; KR20120092096A; US20120149734A1; EP2473047B1; AU2010289871A1; JP2013503864A; BR112012004335A8; WO2011028455A1

Abstract

本发明涉及新颖的结构式I的取代氨基四氢吡喃，其为二肽基肽酶-IV酶的抑制剂并且可以用于与二肽基肽酶-IV酶有关的疾病的治疗或预防，例如糖尿病并且特别是2型糖尿病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在与二肽基肽酶-IV酶有关的这类疾病的预防或治疗中的用途。

Description

作为用于糖尿病的治疗或预防的二肽基肽酶-IV抑制剂的氨基四氢吡喃

发明领域

本发明涉及新颖的取代氨基四氢吡喃，其为二肽基肽酶-IV酶的抑制剂(“DPP-4抑制剂”)并且可以用于治疗或预防与二肽基肽酶-IV酶有关的疾病，例如糖尿病并且特别是2型糖尿病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在与二肽基肽酶-IV酶有关的这类疾病的预防或治疗中的用途。

发明背景

糖尿病是指由多种诱发因素导致的疾病过程，并且其特征在于在禁食状态下或者在口服葡萄糖耐量试验期间给予葡萄糖之后，血糖水平升高或者高血糖。持续或者失控的高血糖与升高和过早的发病率和致死率相关。通常，异常的葡萄糖体内平衡与脂类、脂蛋白和载脂蛋白代谢的变化以及其它新陈代谢和血液动力学疾病有着直接或者间接的联系。因此，患有2型糖尿病的患者具有特别高的大血管和微血管并发症风险，包括冠心病、中风、外周血管病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，葡萄糖体内平衡、脂类代谢和高血压的治疗控制在糖尿病的临床管理和治疗中是至关重要的。

通常有两种公认形式的糖尿病。在1型糖尿病或者胰岛素-依赖型糖尿病(IDDM)中，患者产生很少或者不产生胰岛素，而胰岛素是调节葡萄糖的激素。在2型糖尿病或者非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)中，患者通常具有与非糖尿病受试者相同或者甚至更高的血浆胰岛素水平；然而，这些患者在主要胰岛素敏感组织中产生对葡萄糖和脂类代谢的胰岛素刺激作用的抵抗，所述胰岛素敏感组织为肌肉、肝和脂肪组织，虽然血浆胰岛素水平升高，但是不足以克服这种显著的胰岛素抗性。

胰岛素受体数目减少不是引起胰岛素抵抗的主要原因，主要原因是尚未得到理解的胰岛素后受体的结合缺陷。这种对胰岛素响应的抵抗导致肌肉中葡萄糖吸收、氧化和贮存的胰岛素活化不足，以及脂肪组织中脂解作用和肝脏中葡萄糖生成和分泌的不适当的胰岛素抑制。

已经公认多年来基本没有改变的可用于2型糖尿病的疗法存在局限性。虽然体育活动和饮食摄取中卡路里的降低将显著改善糖尿病状况，但是由于长期建立的生活方式和过度的食物消耗，特别是含有高饱和脂肪量的食物，这种治疗的顺应性非常差。通过给予刺激胰腺β细胞分泌更多胰岛素的磺酰脲(例如甲苯磺丁脲和格列甲嗪)或者美格列奈和/或，当磺酰脲或者美格列奈变得无效时通过注射胰岛素，升高血浆胰岛素水平会导致胰岛素浓度高至足以刺激所述胰岛素抵抗组织。然而，危险的低血糖水平会由给予胰岛素或者胰岛素促泌剂(磺酰脲或者美格列奈)引起，并且由于更高的血浆胰岛素水平，可能出现升高的胰岛素抵抗水平。双胍类药物升高胰岛素敏感性，导致高血糖的一些改善。然而，两种双胍，苯乙双胍和二甲双胍可以诱发乳酸性酸中毒和恶心/腹泻。二甲双胍具有比苯乙双胍更低的副作用，并且经常被开具处方用于治疗2型糖尿病。

格列酮类（glitazones）(即5-苄基噻唑烷-2,4-二酮)组成额外的一类具有改善多种2型糖尿病症状可能性的化合物。这些药剂显著增强数种2型糖尿病动物模型中肌肉、肝脏和脂肪组织中的胰岛素敏感性，使得升高的血浆葡萄糖水平部分或者完全改善，而不发生低血糖。当前市售的格列酮类是过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)的激动剂，主要是PPAR-γ亚型。通常认为PPAR-γ激动作用是使用格列酮时观察到改善的胰岛素敏感性的原因。正在试验用于治疗2型糖尿病的更新的PPAR激动剂是α、γ或者δ亚型或者这些亚型的组合的激动剂，在许多情况下与格列酮在化学上是不同的(即，它们在结构上不是噻唑烷二酮)。某些格列酮，例如曲格列酮已经产生了严重的副作用(例如肝毒性)。

治疗该疾病的其它方法仍在研究之中。最近已经提出或者仍在研发的新的生物化学方法包括α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)、GLP-1模拟物(例如艾塞那肽和利拉鲁肽)、胰高血糖素受体拮抗剂、葡萄糖激酶激活剂和GPR-119激动剂。

还已经发现作为二肽基肽酶-IV(“DPP-4”)酶抑制剂的化合物可以用于治疗糖尿病，特别是2型糖尿病[参见WO 97/40832；WO 98/19998；美国专利No.5,939,560；美国专利No.6,303,661；美国专利No.6,699,871；美国专利No.6,166,063；Bioorg. Med. Chem. Lett., 6：1163-1166 (1996)；Bioorg. Med. Chem. Lett., 6：2745-2748 (1996)；D.J. Drucker in Exp. Opin. Invest. Drugs, 12：87-100 (2003)；K. Augustyns, 等, Exp. Opin. Ther. Patents, 13：499-510 (2003)；Ann E. Weber, J. Med. Chem., 47：4135-4141 (2004)；J.J. Holst, Exp. Opin. Emerg. Drugs, 9：155-166 (2004)；D. Kim, 等, J. Med. Chem., 48：141-151 (2005)；K. Augustyns, Exp. Opin. Ther. Patents, 15：1387-1407 (2005)；H.-U. Demuth in Biochim. Biophys. Acta, 1751：33-44 (2005)；和R. Mentlein, Exp. Opin. Invest. Drugs, 14：57-64 (2005)。

披露用于治疗糖尿病的DPP-4抑制剂的其他专利出版物如下：WO 2006/009886 (2006年1月26日)；WO 2006/039325 (2006年4月13日)；WO 2006/058064 (2006年6月1日)；WO 2006/127530 (2006年11月30日)；WO 2007/024993 (2007年3月1日)；WO 2007/070434 (2007年6月21日)；WO 2007/087231 (2007年8月2日)；WO 07/097931 (2007年8月30日)；WO 07/126745 (2007年11月8日)；WO 07/136603 (2007年11月29日)；和WO 08/060488 (2008年5月22日)。

DPP-4抑制剂在2型糖尿病治疗中的有效性是基于DPP-4在体内容易使胰高血糖素例如肽-1(GLP-1)和胃抑制肽(GIP)失活的事实。GLP-1和GIP是肠促胰岛素，在消耗食物时生成。肠促胰岛素刺激胰岛素的生成。DPP-4的抑制作用导致降低的肠促胰岛素失活，这进而导致肠促胰岛素在通过胰腺刺激胰岛素生成中升高的有效性。因此，DPP-4抑制作用导致升高的血清胰岛素水平。有利地，由于仅仅当食物被消耗时身体产生肠促胰岛素，所以不会预期DPP-4抑制作用在不适当的时间升高胰岛素水平，例如在两餐之间，其可能导致过低的血糖(低血糖症)。因此，预期DPP-4的抑制作用能升高胰岛素，而不存在升高低血糖症的风险，该风险是与胰岛素促泌剂的使用相关的危险副作用。

如本文所述，DPP-4抑制剂还具有其它治疗应用。需要新的化合物以便能够发现改善的DPP-4抑制剂用于治疗糖尿病和潜在的其它疾病和病症。特别地，需要选择性超过包括休眠细胞脯氨酸二肽酶(QPP)、DPP8和DPP9的丝氨酸蛋白酶家族其它成员的DPP-4抑制剂[参见，G.Lankas, 等，“Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibition for the Treatment of Type 2 Diabetes: Potential Importance of Selectivity Over Dipeptidyl Peptidases 8 and 9,” Diabetes, 54: 2988-2994 (2005); N.S. Kang, 等, “Docking-based 3D-QSAR study for selectivity of DPP4, DPP8, and DPP9 inhibitors, ” Bioorg. Med. Chem. Lett., 17: 3716-3721 (2007)]。

DPP-4抑制剂用于治疗2型糖尿病的治疗可能性论述于(i) D.J. Drucker, Exp. Opin. Invest. Drugs, 12: 87-100 (2003); (ii) K. Augustyns, 等, Exp. Opin. Ther. Patents, 13: 499-510 (2003); (iii) J.J. Holst, Exp. Opin. Emerg. Drugs, 9: 155-166 (2004); (iv) H.-U. Demuth, 等, Biochim. Biophys. Acta, 1751: 33-44 (2005); (v) R. Mentlein, Exp. Opin. Invest. Drugs, 14: 57-64 (2005); (vi) K. Augustyns, "Inhibitors of proline-specific dipeptidyl peptidases: DPP IV inhibitors as a novel approach for the treatment of Type 2 diabetes," Exp. Opin. Ther. Patents, 15: 1387-1407 (2005); (vii) D.J. Drucker和M.A. Nauck, "The incretin system: GLP-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in Type 2 diabetes," The Lancet, 368: 1696-1705 (2006); (viii) T.W. von Geldern和J.M. Trevillyan, ""The Next Big Thing" in Diabetes: Clinical Progress on DPP-IV Inhibitors," Drug Dev. Res., 67: 627-642 (2006); (ix) B.D. Green 等, "Inhibition of dipeptidyl peptidase IV activity as a therapy of Type 2 diabetes," Exp. Opin. Emerging Drugs, 11: 525-539 (2006); (x) J.J. Holst和C.F. Deacon, "New Horizons in Diabetes Therapy," Immun., Endoc. & Metab. Agents in Med. Chem., 7: 49-55 (2007); (xi) R.K. Campbell, "Rationale for Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors: a New Class of Oral Agents for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus," Ann. Pharmacother., 41: 51-60 (2007); (xii) Z. Pei, "From the bench to the bedside: Dipeptidyl peptidase IV inhibitors, a new class of oral antihyperglycemic agents," Curr. Opin. Drug Discovery Development, 11: 512-532 (2008); 和(xiii) J.J. Holst, 等, "Glucagon-like peptide-1, glucose homeostasis, and diabetes, Trends in Molecular Medicine, 14: 161-168 (2008)中。已经批准或处于临床研究的用于治疗2型糖尿病的特异性DPP-4抑制剂包括西他列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、卡格列汀（carmegliptin）、美格列汀和度格列汀。

发明概述

本发明涉及新颖的取代3-氨基四氢吡喃，其为二肽基肽酶-IV酶的抑制剂 (“DPP-4抑制剂”)并且可以用于与二肽基肽酶-IV酶有关的疾病的治疗或预防，例如糖尿病并且特别是2型糖尿病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在与二肽基肽酶-IV酶有关的这类疾病的预防或治疗中的用途。

发明的详细说明

本发明涉及新的取代的3-氨基四氢吡喃，其可用作二肽基肽酶-IV的抑制剂。本文中所述的化合物比现有疗法具有优点，因为它们经葡萄糖依赖性机制起作用，因此减少低血糖的风险。另外，与其它DPP-4抑制剂相比，本文中所述的化合物具有更有利的药物动力学性能，包括脑部穿透和/或更久的持续时间。本发明的化合物通过结构式I描述：

和其药学上可接受的盐；其中

Ar是苯基，未被取代或被一至五个卤素原子取代；

V选自：

R¹和R²各自独立地选自

C₁-C₆烷基；

环烷基；

杂环基；和

杂芳基；

R³选自：

C₁-C₆烷基；

环烷基；

杂环基；

杂芳基；

氰基；

-C(O)OC₁-C₆烷基；和

-C(O)NH₂

其中C₁-C₆烷基，环烷基，杂环基和杂芳基未被取代或被1-4个独立地选自以下的取代基所取代：

氰基；

-OH；

-C(O)NH₂；

-CO₂H；

-C(O)OC_1-6烷基；

卤素；

氧代；和

-C(O)杂环基。

在本文中所述的化合物的某些实施方案中，Ar任选地被独立地选自如下的1至3个取代基取代：氟，氯，溴。例如，Ar被1-3个独立地选自如下的取代基取代：氟，氯，溴。在一个实施方案中，Ar被2-3个氟原子取代。在其它实施方案中，Ar被2个氟原子取代。在其它实施方案中，Ar被3个氟原子取代。在一类这些实施方案中，Ar是2,5-二氟苯基或2,4,5-三氟苯基。

在本文中所述的化合物的某些实施方案中，V选自：

其中R¹和R²各自独立地选自：

C₁-C₆烷基；

环烷基；和

杂环基；

R³选自：

C₁-C₆烷基；

环烷基；

氰基；

杂环基；和

-C(O)NH₂；

其中C₁-C₆烷基，环烷基和杂环基未被取代或被1-4个独立地选自以下的取代基所取代：

氰基；

-OH；

-C(O)NH₂；

-CO₂H；

-C(O)OC_1-6烷基；

卤素；

氧代；和

-C(O)杂环基。

在另一实施方案中，R¹和R²各自独立地选自C₁-C₆烷基和杂环基。在另一实施方案中，R¹和R²各自独立地选自C₁-C₆烷基和杂芳基。在另一实施方案中，R¹和R²各自是C₁-C₆烷基。在又一实施方案中，R¹和R²各自独立地选自C₁-C₆烷基和环烷基。在本文中所述的全部实施方案中，C₁-C₆烷基可以是直链或支链。在某些实施方案中C₁-C₆烷基是直链。在某些实施方案中C₁-C₆烷基是支链。

在另一实施方案中，R³选自C₁-C₆烷基，杂芳基，杂环基和-C(O)NH₂。在另一实施方案中，R³选自C₁-C₆烷基，杂芳基和-C(O)NH₂。在另一实施方案中，各R³选自C₁-C₆烷基和-C(O)NH₂。在另一实施方案中，各R³是氰基。在又一实施方案中，R³是C₁-C₆烷基。在又一实施方案中，R³选自C₁-C₆烷基和环烷基。在又一实施方案中，各R¹、R²和R³是C₁-C₆烷基。在本文中所述的全部实施方案中，C₁-C₆烷基可以是直链或支链。在某些实施方案中C₁-C₆烷基是直链。在某些实施方案中C₁-C₆烷基是支链。

在本文中所述的实施方案中，环烷基包括但不局限于环丙基，环戊基和环己基。也在本文中所述实施方案中，杂环基包括但不局限于吗啉。在本文中所述实施方案中，杂芳基包括但不局限于四唑。

在本文中所述的化合物的某些实施方案中，V选自：

其中R¹和R²如上所定义。在另一实施方案中，各R¹和R²独立选自

C₁-C₆烷基；

环烷基；

杂环基；和

杂芳基；

-OH；

-C(O)NH₂；

-CO₂H；

-C(O)OC_1-6烷基；

卤素；和

氧代。

在又一实施方案中，R¹和R²各自是C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基被1-4个独立地选自以下的取代基取代：

氰基；

-OH；

-C(O)NH₂；

-CO₂H；

-C(O)OC_1-6烷基；

卤素；

氧代；和

-C(O)杂环基。

在又一实施方案中，R¹和R²各自是C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基被-C(O)NH₂取代。

在另一实施方案中，各R¹、R²和R³独立选自C₁-C₆烷基，环烷基，杂环基和杂芳基，其中C₁-C₆烷基，环烷基，杂环基和杂芳基可以被1-4个独立地选自以下的取代基取代：

氰基；

-OH；

-C(O)NH₂；

-CO₂H；

-C(O)OC_1-6烷基；和

卤素。

在另一实施方案中，各R¹、R²和R³独立选自C₁-C₆烷基，环烷基，杂环基和杂芳基，其中C₁-C₆烷基，环烷基，杂环基和杂芳基被1-4个独立地选自如下的取代基取代：-OH；氰基；-C(O)NH₂；-CO₂H和-C(O)OC_1-6烷基。在另一实施方案中，各R¹、R²和R³独立选自C₁-C₆烷基，环烷基，杂环基和杂芳基，其中C₁-C₆烷基，环烷基，杂环基和杂芳基被1-4个独立地选自如下的取代基取代：-OH；-C(O)NH₂和-CO₂H。在另一实施方案中，各R¹、R²和R³独立选自C₁-C₆烷基，环烷基，杂环基和杂芳基，其中C₁-C₆烷基，环烷基，杂环基和杂芳基被1-4个独立地选自如下的取代基取代：-OH；氰基；-C(O)NH₂和-CO₂H。在另一实施方案中，各R¹、R²和R³独立选自C₁-C₆烷基，环烷基，杂环基和杂芳基，其中C₁-C₆烷基，环烷基，杂环基和杂芳基被1-4个独立地选自如下的取代基取代：-OH；-C(O)NH₂；卤素和-CO₂H。在另一实施方案中，各R¹和R²独立选自C₁-C₆烷基，环烷基，杂环基和杂芳基，其中C₁-C₆烷基，环烷基，杂环基和杂芳基被1-4个独立地选自如下的取代基取代：-OH；-C(O)NH₂；和-CO₂H。

例如本文中所述的实施方案包括式1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中V是：

Ar是被2-3个氟原子取代的苯基；

R¹是C₁-C₆烷基；

其中C₁-C₆烷基被1-4个独立地选自以下的取代基取代：

-OH；

-C(O)NH₂；

-CO₂H；

-C(O)OC_1-6烷基；

卤素；

氧代；和

-C(O)杂环基。

Ar是被2-3个氟原子取代的苯基；

R¹是C₁-C₆烷基；

其中C₁-C₆烷基被1-4个独立地选自如下的取代基取代：-OH和-C(O)NH₂。

Ar是被2-3个氟原子取代的苯基；

R²是C₁-C₆烷基；

其中C₁-C₆烷基被1-4个独立地选自以下的取代基取代：

-OH；

-C(O)NH₂；

-CO₂H；

-C(O)OC_1-6烷基；

卤素；

氧代；和

-C(O)杂环基。

Ar是被2-3个氟原子取代的苯基；

R²是C₁-C₆烷基；

Ar是被2-3个氟原子取代的苯基；

R²是C₁-C₆烷基；

其中C₁-C₆烷基被-OH取代。

例如本文中所述的另一实施方案包括式1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中V是：

Ar是被一至五个卤素原子取代的苯基；

R³独立选自

C₁-C₆烷基；

环烷基；

杂环基；

杂芳基；

氰基；

-C(O)OC₁-C₆烷基；和

-C(O)NH₂；

其中C₁-C₆烷基，环烷基，杂环基和杂芳基可以被1-4个独立地选自以下的取代基取代：

氰基；

-OH；

-C(O)NH₂；

-CO₂H；

-C(O)OC_1-6烷基；

卤素；

氧代；和

-C(O)杂环基。

Ar是被2-3个卤素原子取代的苯基；

R³独立选自

C₁-C₆烷基；

杂芳基；

氰基；

-C(O)OC₁-C₆烷基；和

-C(O)NH₂；

其中C₁-C₆烷基和杂芳基可以被1-4个独立地选自以下的取代基取代：

-OH；

-C(O)NH₂；

-CO₂H；和

-C(O)OC_1-6烷基。

Ar是被2-3个卤素原子取代的苯基；

R³独立选自

C₁-C₆烷基；

氰基；和

-C(O)NH₂；

-OH；

-C(O)NH₂；

卤素；

-CO₂H；和

-C(O)OC_1-6烷基。

Ar是被2-3个卤素原子取代的苯基；

R³独立选自

氰基；

-C(O)NH₂；

-CO₂H；

-C(O)OC_1-6烷基；和

杂环基；

其中杂环基未被取代或被1-4个独立地选自以下的取代基所取代：

氰基；

-OH；

-C(O)NH₂；

-CO₂H；

-C(O)OC_1-6烷基；

卤素；

氧代；和

-C(O)杂环基。

在本发明化合物的另一实施方案中，提供了所示立体化学构型的结构式Ia和Ib的化合物，其在两个用*标记的手性（stereogenic）四氢吡喃碳原子上具有反式方向的Ar和NH₂取代基：

或其药学上可接受的盐；其中Ar和V如上文所定义。

在一类这样的实施方案中，提供了所示绝对立体化学构型的结构式Ia的化合物，其在两个用*标记的手性四氢吡喃碳原子上具有反式方向的Ar和NH₂取代基：

；或其药学上可接受的盐。

在第二类这样的实施方案中，提供了所示绝对立体化学构型的结构式Ic和Id的化合物，其在三个用*标记的手性四氢吡喃碳原子上具有反式方向的Ar和NH₂取代基，反式方向的Ar和V取代基，以及顺式方向的NH₂和V取代基：

；或其药学上可接受的盐。

在该类的子类中，提供了所示绝对立体化学构型的结构式Ic的化合物，其在三个用*标记的手性四氢吡喃碳原子上具有反式方向的Ar和NH₂取代基，反式方向的Ar和V取代基，以及顺式方向的NH₂和V取代基：

；或其药学上可接受的盐。

在该子类的子类中，V选自：

或其药学上可接受的盐；其中R¹和R²如上文所定义。在该类的子类中，各R¹和R²独立地选自C_1-6烷基、环烷基、杂环基和杂芳基，其中C_1-6烷基、环烷基、杂环基和杂芳基可以被1－4个独立地选自-OH; -C(O)NH₂和-CO₂H的取代基取代。

在第三类这样的实施方案中，提供了所示绝对立体化学构型的结构式Ie和If的化合物，其在三个用*标记的手性四氢吡喃碳原子上具有反式方向的Ar和NH₂取代基，顺式方向的Ar和V取代基，以及反式方向的NH₂和V取代基：

；或其药学上可接受的盐。

在该类的子类中，提供了所示绝对立体化学构型的结构式Ie的化合物，其在三个用*标记的手性四氢吡喃碳原子上具有反式方向的Ar和NH₂取代基，顺式方向的Ar和V取代基，以及反式方向的NH₂和V取代基：

；或其药学上可接受的盐。

在该子类的子类中，V选自：

或其药学上可接受的盐；其中R¹和R²如上所定义。在该子类的一个子类中，各R¹和R² 独立地选自C₁-C₆烷基、环烷基、杂环基和杂芳基，其中C₁-C₆烷基、环烷基、杂环基和杂芳基可以被1－4个独立地选自-OH; -C(O)NH₂; -CO₂H 的取代基取代。

可以用作二肽基肽酶-IV抑制剂的本发明化合物的非限制性实例是在三个手性四氢吡喃碳原子上具有所示绝对立体化学构型的下列结构：

结构

和其药学上可接受的盐。

定义

本文所用的下列定义是适用的。

“烷基”以及具有前缀“烷”的其它基团，例如烷氧基和烷酰基，是指可以为直链、支链或者其组合的碳链，除非碳链另有定义。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基和壬基等。如果碳原子的具体数目允许，例如C_3-10，术语烷基还包括环烷基基团，和与环烷基结构相结合的直链或者支链烷基链的组合。没有指明碳原子的数目时，是意指C_1-6。

“环烷基”指具有特定碳原子数目的饱和碳环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。除非另有说明，环烷基基团通常是单环的。除非另有定义，环烷基基团是饱和的。

术语“烷基氨基”是指指定碳原子数目(例如，C_1-6烷基氨基)或者在此范围内的任何数目[即，甲氨基、乙氨基、异丙氨基、叔丁氨基等]的直链或者支链烷基胺。

术语“烷基氧基羰基”是指指定碳原子数目(例如，C_1-6烷基氧基羰基)或者在此范围内的任何数目[即，甲基氧基羰基(MeOCO-)、乙基氧基羰基或者丁基氧基羰基]的本发明羧酸衍生物的直链或者支链酯。

“芳基”是指含有碳环原子的单环或者多环芳环系统。优选的芳基是单环或者二环6-10元芳环系统。苯基和萘基是优选的芳基。最优选的芳基为苯基。

术语“杂环基”是指含有至少一个选自O、S和N的杂原子，进一步包括硫的氧化形式(即SO和SO₂ )的饱和或者不饱和非芳环或者环系统。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二

烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷（oxathiolane）、二硫戊环、1,3-二

烷、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷（oxathiane）、硫代吗啉、吡咯烷酮、唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、吡啶酮等。

“杂芳基”是指含有至少一个选自O、S和N的环杂原子的芳香或者部分芳香杂环。杂芳基还包括稠合至其它种类的环上的杂芳基，所述其它种类的环例如芳基、环烷基和非芳香的杂环。杂芳基的实例包括吡咯基、异

唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、2-氧代-(1H)-吡啶基(2-羟基-吡啶基)、

唑基、1,2,4-二唑基、1,3,4-

二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、苯并异

唑基、苯并

唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、哒嗪基、吲唑基、异吲哚基、二氢苯并噻吩基、中氮茚基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基、异苄基呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、二苯并呋喃基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、[1,2,4-三唑并][4,3-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4-三唑并][1,5-a]吡啶基、2-氧代-1,3-苯并

唑基、4-氧代-3H-喹唑啉基、3-氧代-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]-2H-吡啶基、5-氧代-[1,2,4]-4H-

二唑基、2-氧代-[1,3,4]-3H-

二唑基、2-氧代-1,3-二氢-2H-咪唑基、3-氧代-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑基等。对于杂环基和杂芳基，包括含有3-15个原子的环和环系统，其形成1-3个环。

“卤素”是指氟、氯、溴和碘。通常优选氯和氟。当卤素在烷基或者烷氧基上进行取代时，最优选氟(例如CF₃O和CF₃CH₂O)。

本发明化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且由此可以以外消旋物、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体存在。特别地，在式Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If中，本发明化合物具有在标记为*的手性碳原子的不对称中心。取决于分子上多种取代基的本性，可以存在其它不对称中心。每个这样的不对称中心将独立地产生两种旋光异构体，所有可能的旋光异构体和非对映异构体混合物以及纯的或部分纯化的化合物都包含在本发明的范围内。本发明意在包括所有这种异构形式的这些化合物。

某些本文所述的化合物含有烯族双键，除非另外说明，是指包括E和Z几何异构体。

某些本文所述的化合物可以作为互变异构体存在，伴随着一个或者多个双键的转移，其具有不同的氢连接点。例如，酮和它的烯醇形式为酮-烯醇互变异构体。单一互变异构体及其混合物都包括在本发明化合物的范围内。意图包含在本发明化合物范围内的互变异构体的实例如下所示：

。

式I显示了不具有优选的立体化学的化合物类别的结构。式Ia和Ib显示了四氢吡喃环上的NH₂和Ar基团所连接的手性碳原子上的优选立体化学。式Ic和Id显示了四氢吡喃环上的NH₂、Ar和V基团所连接的手性碳原子上的优选立体化学。

这些非对映异构体的独立合成或者它们的色谱分离可以如本领域已知的通过适当改进本文公开的方法而实现。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或者如果需要，使用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生的结晶中间体的X-射线晶体学分析来测定。

如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物以便分离单独的对映异构体。可以通过本领域熟知的方法进行分离，例如将化合物的外消旋混合物与对映体纯的（enantiomerically pure）化合物偶合形成非对映异构体混合物，随后通过例如分步结晶或色谱法的标准方法分离单独的非对映异构体。偶合反应通常是使用对映体纯的酸或碱形成盐。然后通过裂解所加入的手性残基，可以将非对映异构体衍生物转化为纯的对映异构体。化合物的外消旋混合物还可以通过利用手性固定相的色谱方法直接分离，其方法是本领域熟知的。

或者，化合物的任何对映异构体可以通过立体选择性合成，使用光学纯的起始原料或已知构型的试剂，通过本领域熟知的方法得到。

应当理解，本文所用的提及结构式I化合物还意在包括药学可接受的盐以及当用作游离化合物的前体或者它们药学可接受的盐时或者在其它合成操作中的非药学可接受的盐。

本发明化合物还可以以药学可接受的盐的形式给药。术语“药学可接受的盐”是指由药学可接受的无毒碱或者酸制备的盐，所述碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸。包含在术语“药学可接受的盐”内的碱性化合物的盐是指通常通过使游离碱与合适的有机或者无机酸反应进行制备的本发明化合物的无毒盐。本发明碱性化合物的代表性盐包括但不限于下列：醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐（camsylate）、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐（clavulanate）、柠檬酸盐、二盐酸化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷硫酸盐（estolate）、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基阿散酸盐（glycollylarsanilate）、己基间苯二酸盐、哈胺（hydrabamine）、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐（lactobionate）、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺铵盐、油酸盐、乙二酸盐、扑酸盐 (双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、多聚半乳糖醛酸盐（polygalacturonate）、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。此外，当本发明化合物带有酸性部分时，其合适的药学可接受的盐包括但不限于由无机碱衍生得到的盐，所述无机碱包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰、二价锰（mangamous）、钾、钠、锌等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。由药学可接受的有机无毒碱衍生得到的盐包括伯、仲和叔胺盐，环胺盐，和碱性离子交换树脂盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。

并且，在羧酸(-COOH)或者醇基团存在于本发明化合物中的情形中，可以使用药学可接受的羧酸衍生物的酯，例如甲酯、乙酯或者新戊酰氧基甲酯，或者醇的酰基衍生物，例如O-乙酰基、O-新戊酰基、O-苯甲酰基和O-氨酰基。其中还包括那些本领域中已知用作缓释或者前药制剂的用于改变溶解性或者水解特性的酯和酰基基团。

溶剂化物，以及特别地，结构式I的化合物的水合物也包括在本发明内。

在结构式I化合物中，原子可以显示它们天然的同位素丰度，或者一个或多个原子在特定同位素中可以是人工富集的，该同位素具有相同的原子序数，但原子质量或质量数不同于主要在自然界中发现的原子质量或质量数。本发明意在包括所有适合的通式I化合物的同位素变体。例如，不同的同位素形式的氢(H)包括氕(¹H)和氘(²H)。氕是自然界中发现的主要的氢同位素。氘富集可以提供某些治疗优势，例如增加体内半衰期或减少剂量需求，或者可以提供用作鉴别生物样品的标准品的化合物。在通式I内的同位素富集的化合物可以通过本领域技术人员熟知的常规技术或者通过类似于本文方案和实施例所述的方法使用合适的同位素富集的试剂和/或中间体制备，而不需要过度的实验。

利用在实施例和本文中公开的化合物来例证说明本发明。

治疗方法

主题(subject)化合物可以用于在需要这种抑制的患者例如哺乳动物抑制二肽基肽酶-IV酶的方法中，包括给予有效量的化合物。本发明涉及本文公开的化合物作为二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂的用途。

除了灵长类动物例如人类外，根据本发明的方法可以治疗多种其他哺乳动物。例如，可以治疗哺乳动物，包括但不限于牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或者其它牛、羊、马、犬、猫、啮齿动物或者鼠科动物物种。然而，该方法也可在其它物种中实践，例如鸟类(例如，鸡)。

本发明还涉及制备用于在人类和动物中抑制二肽基肽酶-IV酶活性的药物的方法，包括联合本发明化合物与药学上可接受的载体或者稀释剂。更特别地，本发明涉及结构式I化合物在制备用于在哺乳动物中治疗选自高血糖症、2型糖尿病、肥胖病和脂类疾病的病症中的药物的用途，其中所述脂类疾病选自血脂异常症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL和高LDL。

本方法中治疗的受试者通常为哺乳动物，例如人类、男性或女性，其需要抑制二肽基肽酶-Ⅳ酶活性。术语“治疗有效量”是指引起研究人员、兽医、医生或其他临床医生所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的受试化合物的量。

本文所用的术语“组合物”意在包括包含特定量的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分的组合直接或间接得到的任何产品。与药物组合物有关的这种术语意在包括包含活性成分和组成载体的惰性成分的产品，以及由任何两种或多种成分的组合、复合或聚集，或者一种或多种成分的分解，或者一种或多种成分的其他类型反应或相互作用直接或间接得到的任何产品。因此，本发明的药物组合物包括通过将本发明的化合物与药学可接受的载体混合而制备的任何组合物。“药学可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者是无害的。

术语“给药”和或“给予”化合物应当理解为是指向需要治疗的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。

根据本发明的化合物作为二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂的应用可以通过本领域已知的方法证实。如下测定抑制常数。利用连续荧光测试法，采用底物Gly-Pro-AMC进行，该底物通过DPP-4裂解以释放出荧光AMC离去基团。描述该反应的动力学参数如下：K_m = 50 μM；k_cat = 75 s^-1；k_cat/K_m = 1.5 x 10⁶ M^-1s^-1。一般的反应含有大约50pM酶、50 μM Gly-Pro-AMC和缓冲液(100mM HEPES，pH 7.5，0.1mg/ml BSA)，总反应体积为100μL。在96孔板荧光计中，使用360nm激发波长和460nm发射波长连续监测AMC的释放。在这些条件下，在25℃下，在30分钟内产生大约0.8μM AMC。在这些研究中所用的酶是在杆状病毒表达系统(Bac-To-Bac，Gibco BRL)中形成的可溶性(跨膜结构域（transmembrane domain）和胞质蔓延（cytoplasmic extension）除外)人类蛋白。发现Gly-Pro-AMC和GLP-1水解的动力学常数与天然酶的文献值一致。为了测量化合物的离解常数，将抑制剂的DMSO溶液加入到含有酶和底物的反应中(最终DMSO浓度为1％)。所有试验都在室温下使用上述标准反应条件进行。为了确定离解常数(K_i)，通过非线性回归将反应速率拟合为用于竞争性抑制的Michaelis-Menton方程。再现离解常数的误差一般小于2倍。

结构式(I)的化合物，特别是下文所示的实施例1-14的化合物在上述测定中具有抑制二肽基肽酶-IV酶的活性，IC₅₀通常小于约1 μM，更通常地小于0.1 μM。该结果是本发明化合物用作二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂的内在活性的体现。

二肽基肽酶-IV酶(DPP-4)是涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白。其具有广泛的组织分布(肠、肾、肝、胰腺、胎盘、胸腺、脾脏、上皮细胞、血管内皮、淋巴样和骨髓细胞、血清)和明显的组织与细胞类型表达水平。DPP-4等同于T细胞活化标记物CD26，其可以在体外裂解多种免疫调节的、内分泌的和神经学的肽。这表明这种肽酶在人类或者其它物种的多种疾病过程中潜在的作用。

因此，主题化合物可以用于预防或者治疗下列疾病、病症和病状（condition）的方法中。

II型糖尿病和相关病症：已经充分证实，肠促胰岛素GLP-1和GIP在体内被DPP-4迅速失活。用DPP-4 ^(-/-) 缺失小鼠进行的研究和初步临床试验表明DPP-4抑制作用增加GLP-1和GIP的稳态浓度，导致改善的葡萄糖耐受性。以GLP-1和GIP类推，其它涉及葡萄糖调节的胰高血糖素家族肽同样可能被DPP-4(例如PACAP)被失活。这些肽被DPP-4失活还可能在葡萄糖稳态（glucose homeostasis）中发挥作用。因此，本发明的DPP-4抑制剂在II型糖尿病的治疗以及多种通常伴随II型糖尿病的病症的治疗和预防中具有用途，这些病症包括综合症X(也称为新陈代谢综合症)、反应性低血糖和糖尿病性血脂异常症。下文讨论的肥胖病是另一种通常与II型糖尿病一起发现的病症，其可能对本发明化合物治疗产生响应。

以下疾病、障碍和病症与2型糖尿病相关，并且因此可以通过用本发明化合物处理进行治疗、控制或者在一些情形中预防：(1)高血糖症，(2)低葡萄糖耐量，(3)胰岛素抵抗，(4)肥胖病，(5)脂质异常（lipid disorder），(6)血脂异常症，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化症及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)过敏性肠综合征，(15)炎症性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，(16)其它炎性病症，(17)胰腺炎，(18)腹部肥胖病，(19)神经变性疾病，(20)视网膜病，(21)肾病，(22)神经病，(23)综合症X，(24)卵巢雄激素过多症(多囊卵巢综合症)和其它胰岛素抵抗是其组成的障碍。在综合症X，也称为新陈代谢综合症中，肥胖被认为促进胰岛素抵抗、糖尿病、血脂异常症、高血压以及增加心血管疾病的风险。因此，DPP-4抑制剂还可以用于治疗与该病症相关的高血压。

肥胖病：DPP-4抑制剂可以用于治疗肥胖病。这是基于观察到的GLP-1和GLP-2对食物摄入和胃排空的抑制作用。在人体中外源性给药GLP-1能显著降低食物摄取并且减慢胃排空(Am.J.Physiol.，277：R910-R916(1999))。在大鼠和鼠中ICV给予GLP-1也对食物摄取具有深远的影响(Nature Medicine，2：1254-1258(1996))。在GLP-1R^(-/-)小鼠中未观察到这种喂食的抑制作用，表明这些作用是通过脑GLP-1受体介导的。与GLP-1类似，GLP-2也很可能受DPP-4调节。GLP-2的ICV给药同样抑制食物摄取，这类似于使用GLP-1观察到的作用(Nature Medicine，6：802-807(2000))。此外，使用DPP-4缺失小鼠的研究表明这些动物对食物诱发的肥胖病和相关的疾病(例如，高胰岛素血症)具有抗性。

心血管疾病：已经表明当在急性心肌梗塞后给药患者时，GLP-1是有益的，其导致改善的左心室功能和初期血管成形术后降低的致死率(Circulation，109：962-965(2004))。GLP-1给药还可以用于治疗患有扩张性心肌病和缺血诱发的左心室功能障碍的狗的左心室心脏收缩功能障碍，由此证实其可以用于治疗患有心力衰竭的患者(US2004/0097411)。预期DPP-4通过它们稳定内源性GLP-1的能力表现出类似的作用。

生长激素缺乏：DPP-4抑制作用可以用于治疗生长激素缺乏，这是基于生长激素释放因子(GRF)，一种刺激生长激素从垂体前叶中释放的肽，通过DPP-4酶在体内裂解的假设(WO 00/56297)。下列数据提供了GRF是内源性底物的证据：(1)GRF在体外被有效裂解生成非活性产物GRF[3-44](BBA 1122：147-153(1992))；(2)GRF在血浆中迅速降解成GRF[3-44]；这可以被DPP-4抑制剂diprotin A阻止；和(3)在人类GRF转基因的猪的血浆中发现了GRF[3-44](J.Clin.Invest.，83：1533-1540(1989))。因此，DPP-4抑制剂可以用于已经考虑的与生长激素促泌剂相同范围的适应症。

肠损伤：表明胰高血糖素样肽-2(GLP-2)(DPP-4可能的内源性底物)可以对肠上皮显示出营养作用的研究结果证实了使用DPP-4抑制剂治疗肠损伤的可能性 (Regulatory Peptides，90：27-32(2000))。给药GLP-2在啮齿动物中导致增加的小肠质量和在结肠炎和肠炎的啮齿动物模型中减轻肠损伤。

免疫抑制作用：DPP-4抑制作用可以用于调节免疫反应，这是基于涉及DPP-4酶在T细胞活化和在趋化因子作用过程（chemokine processing）中的研究，以及DPP-4抑制剂在体内疾病模型中的功效。已经表明DPP-4等同于活化免疫细胞的细胞表面标记物CD26。CD26的表达通过免疫细胞的分化和活化状态调节。通常认为CD26在T细胞活化的体外模型中起到共刺激分子的作用。多种趋化因子在倒数第二位含有脯氨酸，推测保护它们免于被非特异性氨基肽酶降解。已经证实这些中的许多在体外被DPP-4处理。在一些情形中(RANTES，LD78-β、MDC、嗜酸细胞活化趋化因子、SDF-1α)，裂解导致在趋化性和信号测定中产生改变的活性。在一些情形中受体选择性也显示发生了改变(RANTES)。在体外细胞培养系统中已经鉴定了多种趋化因子的多种N-末端截短的形式，包括预期的DPP-4水解的产物。

在移植和关节炎的动物模型中，DPP-4抑制剂已被证实为有效的免疫抑制剂。异丙二苯哌啶（Prodipine）(Pro-Pro-二苯基-磷酸盐)，一种不可逆的DPP-4抑制剂，被证实对大鼠具有双倍心脏移植存活 (从7天到14天)(Transplantation，63：1495-1500(1997))。DPP-4抑制剂已经在胶原蛋白和烷基二胺诱发的大鼠关节炎中进行测试，在该模型中显示后足肿胀存在统计学显著的减弱作用[Int.J.Immunopharmacology，19：15-24(1997)和Immunopharmacology，40：21-26(1998)]。DPP-4在多种自身免疫疾病中是向上调节的，所述疾病包括风湿性关节炎、多发性脑硬化、格雷夫斯氏病和桥本氏甲状腺炎(Immunology Today，20：367-375(1999))。

HIV感染：DPP-4抑制作用可以用于治疗或者预防HIV感染或者AIDS，因为多种抑制HIV细胞进入的趋化因子都是DPP-4的潜在底物(Immunology Today 20：367-375(1999))。在SDF-1α的情形中，裂解降低抗病毒活性(PNAS，95：6331-6(1998))。因此，预期通过抑制DPP-4而产生的SDF-1α稳定作用可以降低HIV传染性。

造血作用：DPP-4抑制作用可以用于治疗或者预防造血作用，因为DPP-4可能与造血作用相关。DPP-4抑制剂，Val-Boro-Pro，在环磷酰胺诱发的中性白细胞减少的鼠模型中刺激造血作用(WO 99/56753)。

神经元病症：DPP-4抑制作用可以用于治疗或者预防多种神经元或者精神病症，因为许多涉及多种神经元过程的肽都在体外通过DPP-4进行裂解。因此，DPP-4抑制剂可能在神经元病症的治疗中具有治疗上的益处。内吗啡肽-2、β-酪吗啡和P物质都已被证实是DPP-4的体外底物。在所有情形中，体外裂解是高度有效的，k_cat/K_m约为10⁶ M^-1s^-1或者更高。在大鼠止痛（analgesia）的电击跳跃试验模型中，DPP-4抑制剂表现出不依赖于外源性内吗啡肽-2存在的显著作用(Brain Research，815：278-286(1999))。DPP-4抑制剂的神经保护和神经再生性作用同样通过抑制剂的保护运动神经元免于兴奋性中毒细胞死亡（excitotoxic cell death）的能力、当与MPTP同时给药时保护多巴胺能神经元的纹状体神经分布（striatal innervation）的能力、和在MPTP治疗之后以治疗方式给予时促进纹状体神经分布密度复原的能力得到证实[参见Yong-Q.Wu，等，“Neuroprotective Effects of Inhibitors of DipeptidylPeptidase-IV In Vitro和In Vivo，”Int.Conf.On DipeptidylAminopeptidases：Basic Science and Clinical Applications，September 26-29，2002(Berlin，Germany)]。

焦虑症：天然缺乏DPP-4的大鼠具有抗焦虑表型(WO 02/34243；Karl等，Physiol. Behav.2003)。使用强迫游泳测试（porsolt）和明/暗模型，DPP-4缺乏小鼠同样具有抗焦虑表型。因此，可以证实DPP-4抑制剂可以用于治疗焦虑症和相关病症。

记忆力和认知：During等(Nature Med.9：1173-1179(2003))证实，GLP-1激动剂在学习(被动逃避，Morris水迷宫)和神经元损伤(红藻氨酸盐诱发的神经元细胞凋亡)模型中具有活性。该结果表明GLP-1在学习和神经元保护中的生理学作用。预期DPP-4抑制剂产生的GLP-1稳定作用表现出类似的作用。

心肌梗塞：GLP-1已经被证实当在急性心肌梗塞后给予患者时是有益的(Circulation，109：962-965(2004))。预期DPP-4抑制剂通过它们稳定内源性GLP-1的能力表现出类似的作用。

肿瘤侵入和转移：DPP-4抑制作用可以用于治疗或者预防肿瘤侵入和转移，因为在正常细胞向恶性表型转化过程中已经观察到几种包括DPP-4的外肽酶表达的升高或者降低(J.Exp.Med., 190：301-305(1999))。这些蛋白质的向上或者向下调节似乎是组织和细胞类型的特异性的。例如，已经在T细胞淋巴瘤、T细胞急性淋巴母细胞性白血病（T cell acute lymphoblastic leukemia）、细胞衍生的甲状腺癌、基底细胞癌和乳腺癌中观察到升高的CD26/DPP-4表达。因此，DPP-4抑制剂可能在这种癌症的治疗中具有用途。

良性前列腺肥大：DPP-4抑制作用可以用于治疗良性前列腺肥大，因为已经在患有BPH的患者前列腺组织中观察到升高的DPP-4活性(Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem.，30：333-338(1992))。

精子活力/雄性避孕：DPP-4抑制作用可以用于改变精子活力和雄性避孕，因为在精液中，前列腺体，对精子活力非常重要的前列腺衍生细胞器，具有非常高的DPP-4活性水平(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.，30：333-338(1992))。

牙龈炎：DPP-4抑制作用可以用于治疗牙龈炎，因为在齿龈沟液中和一些与牙周病严重程度相关的研究中发现了DPP-4活性(Arch.Oral Biol.，37：167-173(1992))。

骨质疏松症：DPP-4抑制作用可以用于治疗或者预防骨质疏松症，因为GIP受体存在于成骨细胞中。

干细胞移植：已经证实DPP-4对供体干细胞的抑制作用会引起它们的骨髓归巢效率（bone marrow homing efficiency）和移植物移入（engraftment）的增强，以及小鼠存活率的升高(Christopherson等，Science，305：1000-1003(2004))。因此，DPP-4抑制剂可用于骨髓移植。

本发明化合物在一种或者多种下列病症或者疾病的治疗或者预防中具有作用：(1)高血糖症，(2)低葡萄糖耐量，(3)胰岛素抵抗，(4)肥胖病，(5)脂质异常，(6)血脂异常症，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化症及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)过敏性肠综合征，(15)炎症性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，(16)其它炎性病症，(17)胰腺炎，(18)腹部肥胖病，(19)神经变性疾病，(20)视网膜病，(21)肾病，(22)神经病，(23)综合症X，(24)卵巢雄激素过多症(多囊卵巢综合症)，(25)2型糖尿病，(26)生长激素缺乏，(27)中性白细胞减少，(28)神经元病症，(29)肿瘤转移，(30)良性前列腺肥大，(32)牙龈炎，(33)高血压，(34)骨质疏松症，(35)焦虑症，(36)记忆缺陷，(37)认知缺陷，(38)中风，(39)阿尔茨海默病，和其它可以通过抑制DPP-4进行治疗或者预防的病症。

组合

本发明化合物可以与一种或多种其它药物联合用于治疗、预防、抑制或者改善式I的化合物或者其它药物可以应用的疾病或者病状，其中药物一起的联合比任何一种单独的药物更为安全或者更为有效。这种其它药物可以以对此通常使用的途径和量与式I化合物同时或者顺序给药。当式I化合物与一种或者多种其它药物同时使用时，在单位剂型中含有这种其它药物和式I化合物的药物组合物是优选的，特别是与药学可接受的载体联合。然而，联合治疗还可以包括在不同重叠日程中给予式I化合物和一种或者多种其它药物的治疗。还可以预期，当与一种或者多种其它活性成分联合使用时，本发明化合物和其它活性成分可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。因此，除了式I化合物外，本发明药物组合物还包括含有一种或者多种其它活性成分的那些。

当本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用时，除了本发明化合物外还含有这种其它药物的药物组合物是优选的。因此，除了本发明化合物外，本发明药物组合物还包括含有一种或者多种其它活性成分的那些。

本发明化合物与第二活性成分的重量比可以变化，取决于各成分的有效剂量。通常，使用各自的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与另外的药剂组合时，本发明化合物与其它药剂的重量比通常范围为约1000:1至约1:1000，优选约200:1至约1:200。本发明化合物与其它活性成分的组合通常也在上述范围内，但在每种情况中，应当使用各活性成分的有效剂量。

在这种组合中，本发明化合物与其它活性剂可以分别或结合给药。此外，一种成分的给药可以在其它药剂给药之前、同时或之后。

可以与式I化合物联合给药以及分别给药或者在相同药物组合物中给药的其它活性成分的实例包括但不限于：

(1)胰岛素敏化剂，包括(i) PPARγ 激动剂，例如格列酮类(例如匹格列酮（pioglitazone）、罗格列酮（rosiglitazone）、萘格列酮（netoglitazone）、利格列酮（rivoglitazone）和巴格列酮（balaglitazone）) 和其他PPAR 配体，包括 (1) PPARα/γ双激动剂，例如莫格列扎（muraglitazar）、阿格列扎（aleglitazar）、索格列扎（sodelglitazar）和那格列扎（naveglitazar）、(2) PPARα 激动剂，例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐（gemfibrozil）、氯贝丁酯（clofibrate）、环丙贝特（ciprofibrate）、非诺贝特（fenofibrate ）和苯扎贝特（bezafibrate）)，(3)选择性PPARγ调节剂(SPPARγM’s)，例如WO 02/060388、WO 02/08188、WO 2004/019869、WO 2004/020409、WO 2004/020408和WO 2004/066963中描述的那些，和(4) PPARγ部分激动剂；(ii) 双胍，例如二甲双胍及其药学可接受的盐，特别地，盐酸二甲双胍，及其延长释放的制剂，例如Glumetza?、Fortamet?和 GlucophageXR?；(iii) 蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B (PTP-1B)抑制剂；

(2)胰岛素和胰岛素类似物或衍生物，例如赖脯胰岛素（insulin lispro）、地特胰岛素（insulin detemir）、甘精胰岛素（insulin glargine）、格鲁辛胰岛素（insulin glulisine）及其各自的吸入制剂；

(3) 瘦素和瘦素衍生物、激动剂和类似物，例如美曲普汀（metreleptin ）；

(4) 支链淀粉（amylin）；支链淀粉类似物，例如davalintide；和支链淀粉激动剂，例如普兰林肽（pramlintide）；

(5) 磺酰脲类和非磺酰脲类胰岛素促分泌剂，例如甲苯磺丁脲（tolbutamide）、格列本脲（glyburide）、格列吡嗪（glipizide）、格列美脲（glimepiride）、米格列奈（mitiglinide），和氯茴苯酸类（meglitinides），例如那格列奈（nateglinide）和瑞格列奈（repaglinide）；

(6) α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖（acarbose）、伏格列波糖（voglibose）和米格列醇（miglitol）)；

(7) 胰高血糖素受体拮抗剂，例如WO 98/04528、WO 99/01423、WO 00/39088、和WO 00/69810中描述的那些；

(8) 肠降血糖素模拟物（incretin mimetics），例如GLP-1、GLP-1类似物、衍生物和模拟物(参见例如，WO 2008/011446、US5545618、US6191102和US56583111)；和GLP-1受体激动剂，例如胃泌酸调节素及其类似物和衍生物(参见例如，WO 2003/022304、WO 2006/134340、WO 2007/100535)、胰高血糖素及其类似物和衍生物(参见例如，WO 2008/101017)、艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽( liraglutide)、他司鲁肽(taspoglutide)、阿比鲁肽(albiglutide)、AVE0010、CJC-1134-PC、NN9535、LY2189265、LY2428757和BIM-51077，包括其鼻内、经皮和每周一次制剂，例如艾塞那肽QW；

(9) LDL胆固醇降低剂，例如(i) HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、匹伐他汀和罗苏伐他汀)，(ii) 胆汁酸螯合剂(例如考来烯胺（cholestyramine）、考来替兰（colestimide）、盐酸考来维仑（colesevelam hydrochloride）、考来替泊（colestipol）和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物，(iii) 胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝，和(iv) 酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂，例如阿伐麦布（avasimibe）；

(10) HDL-升高药物，例如烟酸或其盐及其延长释放物；MK-524A，其为烟酸延长释放物和DP-1拮抗剂MK-524的组合；和烟酸受体激动剂；

(11) 抗肥胖症化合物；

(12) 设计用于炎性病症的药物，例如阿司匹林、非甾体抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素和选择性环氧化酶-2 (COX-2)抑制剂；

(13) 抗高血压剂，例如ACE抑制剂(例如依那普利（enalapril）、赖诺普利（lisinopril）、雷米普利（ramipril）、卡托普利（captopril）、喹那普利（quinapril）和群多普利（tandolapril）)、A-II受体阻滞剂(例如氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)和依普沙坦(eprosartan))、肾素抑制剂(例如阿利吉仑)、β阻滞剂 (例如和钙通道阻滞剂 (例如；

(14) 葡萄糖激酶激活剂(GKAs)，例如LY2599506；

(15) 1型11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂，例如美国专利号6,730,690；WO 03/104207；和WO 04/058741中描述的那些；

(16) 胆固醇酯转移蛋白抑制剂(CETP)，例如托塞匹布(torcetrapib)和MK-0859；

(17) 果糖1,6-二磷酸酶抑制剂，例如美国专利号6,054,587；6,110,903；6,284,748；6,399,782；和6,489,476中描述的那些；

(18) 乙酰基CoA羧化酶-1或2抑制剂 (ACC1或ACC2)；

(19) AMP-激活蛋白激酶 (AMPK) 激活剂；

(20) G-蛋白-偶联受体激动剂：GPR-109、GPR-116、GPR-119和GPR-40；

(21) SSTR3拮抗剂，例如WO 2009/011836中描述的那些；

(22) 神经介肽U受体1(NMUR1)和/或神经介肽U受体2 (NMUR2)激动剂，例如WO2007/109135和WO2009/042053中描述的那些，包括但不限于神经介肽U (NMU)和神经介肽S (NMS)和它们的类似物和衍生物；

(23) 硬脂酰辅酶A δ-9去饱和酶(SCD)抑制剂；

(24) GPR-105 (P2YR14)拮抗剂，例如WO 2009/000087中描述的那些；

(25) 葡萄糖摄取抑制剂，例如钠-葡萄糖转运体 (SGLT)抑制剂及其各种亚型，例如SGLT-1；SGLT-2，例如达格列净（dapagliflozin）和Remogliflozin；和SGLT-3；

(26) 酰基辅酶A抑制剂：二酰基甘油酰基转移酶1和2 (DGAT-1和DGAT-2)；

(27) 脂肪酸合酶抑制剂；

(28) 酰基辅酶A抑制剂：单酰基甘油酰基转移酶1和2 (MGAT-1和MGAT-2)；

(29) TGR5受体激动剂(也称为GPBAR1、BG37、GPCR19、GPR131和M-BAR)；

(30) 甲磺酸溴隐亭（bromocriptine mesylate）及其快速释放制剂；

(31) 组胺H3受体激动剂；和

(32) α2-肾上腺素或β3-肾上腺素受体激动剂。

可以与式I化合物组合的抗肥胖症化合物包括托吡酯（topiramate）；唑尼沙胺（zonisamide）；纳屈酮（naltrexone）；苯丁胺（phentermine）；丁氨苯丙酮（bupropion）；丁氨苯丙酮和纳屈酮的组合；丁氨苯丙酮和唑尼沙胺的组合；托吡酯和苯丁胺的组合；芬氟拉明（fenfluramine）；右芬氟拉明（dexfenfluramine）；西布曲明（sibutramine）；脂肪酶抑制剂，例如奥利司他（orlistat）和新利司他（cetilistat）；黑皮质素（melanocortin）受体激动剂, 特别地，黑皮质素-4受体激动剂；CCK-1激动剂；黑色素-浓缩激素(MCH)受体拮抗剂；神经肽Y₁或Y₅拮抗剂(例如MK-0557)；CB1受体反向激动剂和拮抗剂 (例如利莫那班（rimonabant ）和泰伦那班（taranabant）)；β₃ 肾上腺素受体激动剂；胃促生长素（ghrelin）拮抗剂；铃蟾肽（bombesin）受体激动剂(例如铃蟾肽受体亚型-3激动剂)；组胺H3受体反向激动剂；5-羟色胺-2c (5-HT2c) 激动剂，例如绿卡色林；和脂肪酸合酶抑制剂(FAS)。对于可以与本发明化合物组合的抗肥胖症化合物的综述，参见S. Chaki 等, “Recent advances in feeding suppressing agents：potential therapeutic strategy for the treatment of obesity,” Expert Opin. Ther. Patents, 11：1677-1692 (2001)；D. Spanswick和K. Lee, “Emerging antiobesity drugs,” Expert Opin. Emerging Drugs, 8：217-237 (2003)；J.A. Fernandez-Lopez, 等, “Pharmacological Approaches for the Treatment of Obesity,” Drugs, 62：915-944 (2002)；和K.M. Gadde, 等, "Combination pharmaceutical therapies for obesity," Exp. Opin. Pharmacother., 10：921-925 (2009)。

可以用于与式I化合物联合的胰高血糖素受体拮抗剂包括但不限于：

N-[4-((1S)-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[6-(三氟甲氧基)-2-萘基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰基]-β-丙氨酸；

N-[4-((1R)-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[6-(三氟甲氧基)-2-萘基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰基]-β-丙氨酸；

N-(4-{1-[3-(2,5-二氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸；

N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸；

N-(4-{(1S)-1-[(R)-(4-氯苯基)(7-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]丁基}苯甲酰基)-β-丙氨酸；和

N-(4-{(1S)-1-[(4-氯苯基)(6-氯-8-甲基喹啉-4-基)甲基]丁基}苯甲酰基)-β-丙氨酸；及其药学可接受的盐。

可以用于与式I化合物联合的硬脂酰辅酶Aδ-9去饱和酶(SCD)抑制剂包括但不限于：

[5-(5-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2H-四唑-2-基]乙酸；

(2'-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-2,5'-二-1,3-噻唑-4-基)乙酸；

(5-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]异

唑-5-基}-2H-四唑-2-基)乙酸；

(3-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1,2,4-

二唑-5-基}-1H-吡咯-1-基)乙酸；

(5-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}-2H-四唑-2-基)乙酸；和

(5-{2-[4-(5-溴-2-氯苯氧基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}-2H-四唑-2-基)乙酸；及其药学可接受的盐。

可以用于与式I化合物联合的葡萄糖激酶激活剂包括但不限于：

3-(6-乙磺酰基吡啶-3-基氧基)-5-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；

5-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-3-(6-甲磺酰基吡啶-3-基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；

5-(1-羟基甲基-丙氧基)-3-(6-甲磺酰基吡啶-3-基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；

3-(6-甲磺酰基吡啶-3-基氧基)-5-(1-甲氧基甲基-丙氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；

5-异丙氧基-3-(6-甲磺酰基吡啶-3-基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；

5-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-3-(6-甲磺酰基吡啶-3-基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；

3-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}硫)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫]吡啶-2-羧酰胺；

3-({4-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}硫)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫]吡啶-2-羧酰胺；

N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫]-3-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]硫}吡啶-2-羧酰胺；和

3-[(4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)硫-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫]吡啶-2-羧酰胺；及其药学可接受的盐。

可以用于与式I化合物联合的GPR-119受体激动剂包括但不限于：

rac-顺式5-氯-2-{4-[2-(2-{[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]氧基}乙基)环丙基]哌啶-1-基}嘧啶；

5-氯-2-{4-[(1R,2S)-2-(2-{[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]氧基}乙基)环丙基]哌啶-1-基}嘧啶；

rac-顺式-5-氯-2-[4-(2-{2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]乙基}环丙基)哌啶-1-基]嘧啶；

5-氯-2-[4-((1S,2R)-2-{2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]乙基}环丙基)哌啶-1-基]嘧啶；

5-氯-2-[4-((1R,2S)-2-{2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]乙基}环丙基)哌啶-1-基]嘧啶；

rac顺式-5-氯-2-[4-(2-{2-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]乙基}环丙基)哌啶-1-基]嘧啶；和

rac顺式-5-氯-2-[4-(2-{2-[3-(5-甲基-1,3,4-

二唑-2-基)苯氧基]乙基}环丙基)哌啶-1-基]嘧啶；及其药学可接受的盐。

可以用于与式I化合物联合的选择性 PPARγ调节剂 (SPPARγM’s)包括但不限于：

(2S)-2-({6-氯-3-[6-(4-氯苯氧基)-2-丙基吡啶-3-基]-1,2-苯并异

唑-5-基}氧基)丙酸；

(2S)-2-({6-氯-3-[6-(4-氟苯氧基)-2-丙基吡啶-3-基]-1,2-苯并异

唑-5-基}氧基)丙酸；

(2S)-2-{[6-氯-3-(6-苯氧基-2-丙基吡啶-3-基)-1,2-苯并异

唑-5-基]氧基}丙酸；

(2R)-2-({6-氯-3-[6-(4-氯苯氧基)-2-丙基吡啶-3-基]-1,2-苯并异唑-5-基}氧基)丙酸；

(2R)-2-{3-[3-(4-甲氧基)苯甲酰基-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]苯氧基}丁酸；

(2S)-2-{3-[3-(4-甲氧基)苯甲酰基-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]苯氧基}丁酸；

2-{3-[3-(4-甲氧基)苯甲酰基-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]苯氧基}-2-甲基丙酸；和

(2R)-2-{3-[3-(4-氯)苯甲酰基-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]苯氧基}丙酸；及其药学可接受的盐。

可以用于与式I化合物联合的1型11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂包括但不限于：

3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁基]-4,5-二环丙基-r-4H-1,2,4-三唑；

3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁基]-4-环丙基-5-(1-甲基环丙基)-r-4H-1,2,4-三唑；

3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁基]-4-甲基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-r-4H-1,2,4-三唑；

3-[1-(4-氯苯基)环丁基]-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑；

3-{4-[3-(乙基磺酰基)丙基]双环[2.2.2]辛-1-基}-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑；

4-甲基-3-{4-[4-(甲基磺酰基)苯基]双环[2.2.2]辛-1-基}-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑；

3-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,4-

二唑；

3-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(3,3,3-三氟乙基)-1,2,4-

二唑；

5-(3,3-二氟环丁基)-3-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}双环[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-

二唑；

5-(1-氟-1-甲基乙基)-3-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}双环[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-

二唑；

2-(1,1-二氟乙基)-5-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}双环[2.2.2]辛-1-基)-1,3,4-

二唑；

2-(3,3-二氟环丁基)-5-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}双环[2.2.2]辛-1-基)-1,3,4-

二唑；和

5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}双环[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-二唑；及其药学可接受的盐。

可以用于与式I化合物联合的促生长素抑制素亚型受体3 (SSTR3)拮抗剂包括但不限于：

,

,

,

,

, 和

; 及其药学可接受的盐。

可以用于与式I化合物联合的AMP-激活蛋白激酶 (AMPK) 激活剂包括但不限于：

,

,

,

,

,

,

,

,

,

, 和

;

及其药学可接受的盐。

可以用于与式I化合物联合的乙酰CoA羧化酶-1和2 (ACC-1和ACC-2)抑制剂包括但不限于：

3-{1'-[(1-环丙基-4-甲氧基-1H-吲哚-6-基)羰基]-4-氧代螺[色满-2,4'-哌啶]-6-基}苯甲酸；

5-{1'-[(1-环丙基-4-甲氧基-1H-吲哚-6-基)羰基]-4-氧代螺[色满-2,4'-哌啶]-6-基}烟酸；

1'-[(1-环丙基-4-甲氧基-1H-吲哚-6-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[色满-2,4'-哌啶]-4-酮；

1'-[(1-环丙基-4-乙氧基-3-甲基-1H-吲哚-6-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[色满-2,4'-哌啶]-4-酮；

5-{1'-[(1-环丙基-4-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-6-基)羰基]-4-氧代-螺[色满-2,4'-哌啶]-6-基}烟酸；

4'-({6-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)-4-氧代螺[色满-2,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-2',6'-二乙氧基联苯-4-羧酸；

2',6'-二乙氧基-4'-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代螺[色满-2,4'-哌啶]-1'-基]羰基}联苯-4-羧酸；

2',6'-二乙氧基-3-氟-4'-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代螺[色满-2,4'-哌啶]-1'-基]羰基}联苯-4-羧酸；

5-[4-({6-(3-氨基甲酰基苯基)-4-氧代螺[色满-2,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-2,6-二乙氧基苯基]烟酸；

4'-({6-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)-4-氧代螺[色满-2,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-2',6'-二乙氧基联苯-4-羧酸钠；

4'-({6-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)-4-氧代螺[色满-2,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-2',6'-二乙氧基联苯-4-羧酸甲酯；

1'-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[色满-2,4'-哌啶]-4-酮；

(5-{1'-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[色满-2,4'-哌啶]-6-基}-2H-四唑-2-基)新戊酸甲酯；

5-{1'-[(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[色满-2,4'-哌啶]-6-基}烟酸；

1'-(8-甲氧基-4-吗啉-4-基-2-萘甲酰基)-6-(1H-四唑-5-基)螺[色满-2,4'-哌啶]-4-酮；和

1'-[(4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[色满-2,4'-哌啶]-4-酮；及其

药学可接受的盐和酯。

本发明化合物可通过口服、胃肠外(例如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射、植入)，通过吸入喷雾、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给药，并且可以单独或一起配制在含有适合于各种给药途径的常规无毒性药学可接受的载体、助剂和赋形剂的合适剂量单位制剂中。除了治疗温血动物例如小鼠、大鼠、马、牛、绵羊、狗、猫、猴子等外，本发明化合物可以有效用于人类。

用于给予本发明化合物的药用组合物可以方便地存在于剂量单元形式中并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。所有方法都包括将活性成分与组成一种或者多种助剂的载体结合的步骤。一般而言，药物组合物通过以下方式进行制备：将活性成分均匀和紧密地与液体载体或者细碎的固体载体或者二者结合，然后，如果必要，将产品成型为所需的制剂。在药物组合物中，活性目标化合物以足以对疾病过程或者症状产生所需效果的量包含在其中。本文所用的术语“组合物”意在包括含有特定量的特定成分的产品，以及任何由特定量的特定成分的组合物直接或者间接得到的产品。

给药

含有活性成分的药物组合物可以为适合口服应用的形式，例如，为片剂、药片、锭剂、水性或者油性悬浮剂、可分散性粉剂或者颗粒剂、乳剂、硬或者软胶囊、或者糖浆剂或者酏剂。设计用于口服应用的药物组合物可以根据本领域制造药物组合物的任何已知方法进行制备，并且为了提供药学上精美和可口的制剂，该组合物可以含有一种或者多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂含有与适合制造片剂的无毒药学可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以为，例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或者磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或者海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或者阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或者滑石。片剂可以是无包衣或者它们可以通过已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可以使用延时物质例如单硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯。它们也可通过美国专利4,256,108；4,166,452；和4,265,874中描述的技术包衣，以形成用于控制释放的渗透治疗片剂。

用于口服应用的制剂还可以作为硬胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或者高岭土混合，或者作为软胶囊存在，其中将活性成分与水或者油性介质例如花生油、液体石蜡或者橄榄油混合。

水性悬浮剂含有与适合制造水性悬浮剂的赋形剂混合的活性物质。这种赋形剂为悬浮用试剂（suspending agents），例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或者润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂或者烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)或者氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如十七烯氧基鲸蜡醇)或者氧化乙烯与衍生于脂肪酸的偏酯和己糖醇的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)或者氧化乙烯与衍生于脂肪酸的偏酯和己糖醇酸酐的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮剂还可以含有一种或者多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或者对羟基苯甲酸正丙酯；一种或者多种着色剂；一种或者多种调味剂；和一种或者多种甜味剂，例如蔗糖或者糖精。

油性悬浮剂可以通过将活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或者椰子油，或者悬浮在矿物油例如液体石蜡中进行配制。油性悬浮剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或者鲸蜡醇。可以加入例如上文所列举的甜味剂和调味剂，从而提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸进行保存。

适用于通过加入水制备水性悬浮剂的可分散性粉剂和颗粒剂提供了与分散剂或者润湿剂、悬浮用试剂和一种或者多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或者润湿剂和悬浮用试剂如上所述例证。还可以存在其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。

本发明的药物组合物还可以为水包油乳剂形式。油相可以为植物油，例如橄榄油或者花生油，矿物油例如液体石蜡或者这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或者黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆磷脂（soy bean）、卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酸酐衍生得到的酯或者偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。

糖浆剂和酏剂可以用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或者蔗糖进行配制。这种制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。

药物组合物可以为无菌可注射水性悬浮剂或者油质悬浮剂形式。该悬浮剂可以利用上文已经提及的合适的分散剂或者润湿剂和悬浮用试剂根据已知技术进行配制。无菌可注射制剂还可以为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或者溶剂中的可注射无菌溶液或者悬浮液，例如为在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的赋形剂和溶剂中，可以使用的为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、固定油类通常用作溶剂或者悬浮介质。为了该目的，可以使用任何无味的固定油，包括合成单酸甘油酯或者甘油二酯。此外，在可注射制剂中可以应用脂肪酸例如油酸。

本发明化合物还可以用于药物直肠给药的栓剂形式给药。这些组合物可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合进行制备，该合适的无刺激性赋形剂在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且由此将在直肠中熔化以释放药物。这种物质为可可脂和聚乙二醇。

对于局部应用，可以使用含有本发明化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或者悬浮剂等。(就本申请而言，局部应用应当包含漱口剂和含漱剂。)

本发明药物组合物和方法可以进一步包含本文提及的通常用于治疗上述病理学病症的其它治疗活性化合物。

在需要抑制二肽基肽酶-IV酶活性的病症的治疗或者预防中，合适的剂量水平通常为约0.01-500毫克/kg患者体重/天，其可以单剂量或者多剂量给药。优选地，剂量水平为约0.1-约250mg/kg/天；更优选约0.5-约100mg/kg/天。合适的剂量水平可以为约0.01-250mg/kg/天，约0.05-100mg/kg/天或者约0.1-50mg/kg/天。在此范围内的剂量可以为0.05-0.5、0.5-5或者5-50mg/kg/天。对于口服给药，组合物优选以含有1.0-1000mg活性成分的片剂形式提供，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg活性成分，以对给予所治疗的患者的剂量进行症状调节。化合物可以按照每日给药1-4次的方案给药，优选每日一次或者两次。

当治疗或者预防糖尿病和/或高血糖症或者高甘油三酯血症或者其它本发明化合物标示针对的疾病时，当本发明化合物以约0.1mg-约100mg/千克动物体重的日剂量给药时，优选以单次日剂量或者以分剂量每天2-6次给药，或者以缓释形式（sustained release form）给药时，通常可以获得令人满意的结果。对于大多数大的哺乳动物，总的日剂量为约1.0mg-约1000mg，优选约1mg-约50mg。在70kg成年人的情形中，总的日剂量通常为约7mg-约350mg。可以调节该剂量方案以提供最佳的治疗响应。

然而，应当理解，对于任何特定的患者的特定剂量水平和剂量给药频率可以不同，并且取决于多种因素，包括所用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药模式和时间、排泄速率、药物联用、具体症状的严重程度和接受治疗的主体。

实施例

制备本发明化合物的合成方法在下列方案和实施例中举例说明。起始物质是商业可获得的或者可以根据本领域已知的方法或者如本文说明的制备。

本发明化合物可以由例如式II和III的那些中间体，利用标准的还原氨基化条件随后进行脱保护进行制备，

其中Ar和V如上文所定义，P为合适的氮保护基，例如叔丁氧基羰基 (BOC)、苄氧基羰基(Cbz)或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。这些中间体的制备描述于下列方案中。

方案1

式II的中间体是文献中已知的或者可以方便地通过多种本领域技术人员熟悉的方法制备。一种通用路径图示于方案1中。在碱例如N,N二异丙基乙胺存在下使用苯酚处理取代的苯甲酰基卤（benzoyl halide）1形成酯2。用由硝基甲烷使用氢化钠产生的阴离子处理2，得到硝基酮3。可选择地，硝基酮3可以通过使醛1a与硝基甲烷在碱存在下反应，和用氧化剂例如琼斯试剂氧化得到的硝基醇1b进行制备。加热硝基酮3与3-碘代-2-(碘代甲基)丙-1-烯的到吡喃4，当用硼氢化钠还原和使用碱例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)进行异构化时，其生成反式吡喃5。在此步骤中，可以通过本领域技术人员已知的多种方法分离5的对映异构体。合适地，可以利用手性柱通过HPLC拆分（resolve）外消旋物。然后例如使用锌和酸例如盐酸还原硝基取代的吡喃5，和通过用二碳酸二叔丁酯处理保护所得的胺6，例如作为其BOC衍生物，得到7。用四氧化锇和N-甲基吗啉N-氧化物处理7形成二醇8，其通过用高碘酸钠处理得到中间体吡喃酮IIa。

方案2

式IIIa和IIIb的中间体是文献中已知的或者可以方便地通过多种本领域技术人员熟悉的方法制备。一种制备四氢吡咯并吡唑IIIa和IIIb的通用路线图示于方案2中。三苯甲基或者Boc保护的吡咯烷醇（pyrrolidinol）9可以通过本领域技术人员通常熟知的多种方法进行氧化，例如Swern方法，得到酮10，其通过用N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)进行处理和加热得到11。然后，通过在合适的溶剂例如乙醇中加热11与肼（R=H）或肼衍生物12的溶液，任选在碱例如乙醇钠存在下，随后用酸除去保护基，并且在除去保护基P之前或之后色谱拆分这两种位置异构体，可以容易地获得所需中间体IIIa和IIIb。

方案3

如方案3中所示，本发明结构式(I)化合物可以通过以下方法进行制备:在中间体III存在下，在溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃或者甲醇中使用试剂例如氰基硼氢化钠、癸硼烷（decaborane）或者三乙酰氧基硼氢化钠通过中间体II的还原胺化，提供中间体IV。该反应任选在路易斯酸例如四氯化钛或者四异丙醇钛存在下进行。该反应还可以通过加入酸例如乙酸得到促进。在一些情形中，中间体III可以为盐形式，例如盐酸盐或者三氟乙酸盐，在这些情形中，可以方便地将碱，通常为N,N-二异丙基乙胺，加入到反应混合物中。然后除去保护基，例如在Boc的情形中使用三氟乙酸或者HCl甲醇溶液（methanolic hydrogen chloride），或者在Cbz的情形中使用钯/碳（palladium-on-carbon）和氢气，得到所需的式I的胺。如果必要，可以通过重结晶、研磨、制备薄层色谱法、在硅胶上进行快速色谱法，例如使用Biotage?装置或者HPLC纯化产物。通过HPLC纯化的化合物可以被分离为相应的盐。

在一些情形中，上述方案所示的产物I或者合成中间体可以进一步修饰，例如，通过对Ar或者V上的取代基进行处理。这些处理可以包括但不限于，本领域技术人员通常熟知的还原、氧化、烷基化、酰基化和水解反应。

在一些情形中，可以改变进行上述反应方案的顺序以促进反应或者避免不需要的反应产物。

本发明结构式I化合物进一步通过下列具体实施例举例说明。然而，实施例中所示的化合物不应解释为形成本发明的唯一种类。实施例进一步详细说明了本发明化合物的制备。本领域技术人员容易理解，下列制备工艺的条件和方法的已知变体可以用于制备这些化合物。通常将本发明化合物分离为它们的药学可接受的盐的形式，例如本文先前描述的哪些。对应于分离的盐的游离胺碱可以通过以下方法生成：与合适的碱例如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾水溶液中和，将释放出的胺游离碱萃取到有机溶剂中，随后蒸发。以这样的方式分离的胺游离碱可以通过溶解于有机溶剂中，随后加入合适的酸，和随后蒸发、沉淀或结晶进一步转变为另外的药学可接受的盐。所有温度是摄氏温度，除非另有说明。质谱 (MS) 是通过电喷雾离子质谱法（electron-spray ion-mass spectroscopy）测定的。

下文是如下所示的中间体和实施例的合成描述中所用的缩写表。

缩写表：

Alk = 烷基

Ar = 芳基

Boc = 叔丁氧基羰基

br = 宽峰

Cbz = 苄氧羰基

CH₂Cl₂ = 二氯甲烷

d = 二重峰

DBU = 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯

DEAD = 偶氮二甲酸二乙酯

DIPEA = N,N-二异丙基乙胺

DMA = N,N-二甲基乙酰胺

DMF = N,N-二甲基甲酰胺

DMSO = 二甲亚砜

ESI = 电喷雾离子化

EtOAc = 乙酸乙酯

h = 小时

HATU = O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N’-四甲基脲

六氟磷酸盐

HOAc = 醋酸

HPLC = 高效液相色谱

LC-MS = 液相色谱-质谱法

LiOH = 氢氧化锂

m = 多重峰

MeOH = 甲醇

MgSO₄ = 硫酸镁

min = 分钟

MS = 质谱法或质谱

MTBE = 甲基叔丁基醚

NaHMDS = 六甲基二硅基氨基钠

NaOH = 氢氧化钠

Na₂SO₄ = 硫酸钠

NH₄OH = 浓缩的氢氧化铵水溶液

NMR = 核磁共振波谱法

PG = 保护基

Ph = 苯基

Rt或RT = 室温

s = 单峰

t = 三重峰

TEA = 三乙胺

TFA = 三氟醋酸

THF = 四氢呋喃。

中间体1

[(2R,3S)-5-氧代-2-(2,4,5-三氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯

步骤A：2,4,5-三氟苯甲酸苯酯

将苯酚(13.3 g, 141 mmol)在干燥二氯甲烷 (370 mL)中的溶液在冰浴中冷却，并使用N,N-二异丙基乙胺(34 mL, 193 mmol)处理，随后在15分钟的时间内逐滴加入2,4,5-三氟苯甲酰氯 (25g, 129 mmol)。移除冰浴，在室温下继续搅拌2小时，然后将溶液转移到分液漏斗中，使用盐酸溶液 (2N, 150 mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液 (150 mL)和盐水(150 mL)顺序洗涤有机层，通过无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到的固体产物在硅胶上通过用己烷和然后用含0-5%醚的己烷（0-5% ether in hexane）以梯度方式（gradient fashion）顺序洗脱来按份进行纯化，得到2,4,5-三氟苯甲酸苯酯，为白色固体。

步骤B：2-硝基-1-(2,4,5-三氟苯基)乙酮

氢化钠(12g，60％在油中，297mmol)使用己烷(4x100mL)冲洗，使用无水氮气吹扫，悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(350mL)中，然后使用硝基甲烷(44mL，81mmol)处理。在室温下将得到的混合物搅拌2.5小时，冷却至0℃，然后在两个小时的时间内使用2,4,5-三氟苯甲酸苯酯(22.8g，90.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(180mL)中的溶液处理。将反应混合物保持在相同的温度下过夜并在室温下再搅拌一小时。将混合物倾倒入冰(400g)与浓盐酸(48mL)中。使用乙酸乙酯(3x250mL)萃取水性混合物。合并的有机层使用盐水(40mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将粗产物溶于醚-己烷(1∶1，240mL)和水(200mL)中。分离有机层，通过过滤将通过放置和在冷却器中冷却形成的晶体回收，干燥得到2-硝基-1-(2,4,5-三氟苯基)乙酮，为灰白色固体。

步骤C：3-亚甲基-5-硝基-6-(2,4,5-三氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃

将3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(1.0g，8mmol)和碘化钠(6.6g，44mmol)在丙酮(60mL)中的混合物在室温下搅拌20小时，减压蒸发并溶于二氯甲烷(150mL)和水(50mL)中。通过硫酸钠干燥有机层，过滤并蒸发得到3-碘代-2-(碘代甲基)丙-1-烯，为淡红色的油。将N,N-二异丙基乙胺(0.20mL)加入到2-硝基-1-(2,4,5-三氟苯基)乙酮(110mg，0.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和3-碘代-2-(碘代甲基)丙-1-烯(170mg，0.55mmol)的溶液中，在60℃下将混合物加热2.5小时，蒸发并在Biotage Horizon?系统(硅胶，梯度0-30％的二氯甲烷的己烷溶液)上通过色谱法进行纯化，得到3-亚甲基-5-硝基-6-(2,4,5-三氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃。

步骤D：(2R,3S)-5-亚甲基-3-硝基-2-(2,4,5-三氟苯基)四氢-2H-吡喃

向3-亚甲基-5-硝基-6-(2,4,5-三氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃(798mg，2.94mmol)在氯仿(42mL)和异丙醇(7.8mL)的溶液中加入硅胶(5.1g)和硼氢化钠(420mg，11.1mmol)，在室温下将反应混合物搅拌30分钟。然后，通过逐滴加入盐酸(6mL，2N)将反应混合物猝灭并过滤。使用乙酸乙酯(100mL)洗涤得到的固体残余物。使用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤合并的滤液，通过无水硫酸钠干燥并蒸发。将得到的琥珀油溶于四氢呋喃(15mL)中，加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，40μL)。将溶液搅拌105分钟，然后转入含有乙酸乙酯(100mL)和1N盐酸(50mL)的分液漏斗中。使用盐水洗涤有机层，使用乙酸乙酯萃取水性层。通过无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并蒸发，得到粗产品，其通过快速色谱法(硅胶，8-10％醚的己烷溶液)进行纯化，得到反式-5-亚甲基-3-硝基-2-(2,4,5-三氟苯基)四氢-2H-吡喃。将一部分该产品通过HPLC(ChiralCel OD，1.5％异丙醇的庚烷溶液)进行拆分得到流动较慢（slower-moving）的对映异构体，(2R,3S)-5-亚甲基-3-硝基-2-(2,4,5-三氟苯基)四氢-2H-吡喃。

步骤E：(2R,3S)-5-亚甲基-2-(2,4,5-三氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-胺

向剧烈搅拌的(2R,3S)-5-亚甲基-3-硝基-2-(2,4,5-三氟苯基)四氢-2H-吡喃(200mg，0.73mmol)和锌粉(561mg，8.59mmol)在乙醇(7mL)中的悬浮液中加入6N盐酸(2.3mL，14mmol)。1小时后，使用醚(100mL)和氢氧化钠水溶液(2.5N，40mL)处理混合物。使用饱和盐水洗涤有机层，通过无水硫酸钠干燥，蒸发得到(2R,3S)-5-亚甲基-2-(2,4,5-三氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-胺，其无需进一步纯化即可用于下一步骤中。

步骤F：[(2R,3S)-5-亚甲基-2-(2,4,5-三氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯

向(2R,3S)-5-亚甲基-2-(2,4,5-三氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-胺(177mg，0.73mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(239mg，1.1mmol)，在室温下将混合物搅拌2.5小时。减压蒸发溶液，得到[(2R,3S)-5-亚甲基-2-(2,4,5-三氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯, 为白色固体。它无需进一步纯化即可用于下一步骤中。

步骤G：[(2R,3S)-5-羟基-5-(羟基甲基)-2-(2,4,5-三氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯

向[(2R,3S)-5-亚甲基-2-(2,4,5-三氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(203mg，0.59mmol)在叔丁醇(6mL)、丙酮(3mL)和水(1.5mL)的溶液中加入四氧化锇(0.113mL，2.5％的叔丁醇溶液，0.009mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌10分钟，然后用N-甲基吗啉N-氧化物(92mg，0.79mmol)处理并搅拌两天。然后使用亚硫酸氢钠水溶液(5mL，2.0N)处理反应混合物，随后使用乙酸乙酯处理10分钟。使用2N盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液顺序洗涤有机层，通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到[(2R,3S)-5-羟基-5-(羟甲基)-2-(2,4,5-三氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯，其无需进一步纯化即可用于下一步骤中。

步骤H：[(2R,3S)-5-氧代-2-(2,4,5-三氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯

向[(2R,3S)-5-羟基-5-(羟甲基)-2-(2,4,5-三氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(223mg，0.59mmol)在四氢呋喃(4mL)的溶液中加入高碘酸钠(143mg，0.67mmol)在水(1.3mL)中的溶液，混合物搅拌3小时。浓缩混合物并通过快速色谱法(硅胶，梯度5-20％乙酸乙酯在氯仿中)进行纯化，得到[(2R,3S)-5-氧代-2-(2,4,5-三氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。

中间体2

[(2R,3S)-5-氧代-2-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯

步骤A：1-(2,5-二氟苯基)-2-硝基乙醇

在5℃下，在1小时的时间内向氢氧化钠(1N，3L)和甲醇(1500mL)中逐滴加入2,5-二氟苯甲醛(350g，2.46mol)和硝基甲烷(157mL，2.9mol)在甲醇(350mL)中的溶液。然后使用冰醋酸(165mL)中和反应混合物。水溶液后处理得到所需的硝基醇。

步骤B：2-硝基-1-(2,5-二氟苯基)乙酮

在10℃下，在30分钟的时间内将Dess-Martin高碘烷(125g)在二氯甲烷(600mL)中的溶液加入到步骤A中制备的硝基醇溶液(46.3g)中。继续搅拌2小时，然后将反应混合物倾倒在碳酸氢钠(300g)和硫代硫酸钠(333g)在水(3L)中的混合物上。使用甲基叔丁基醚(MTBE)(2L)萃取所需的产物。使用HCl(2N，1.5L)中和水性层并使用MTBE(3L)萃取。通过无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，蒸发，通过色谱法(硅胶，用二氯甲烷洗脱)纯化残留物，得到所需的硝基酮。

步骤C：3-碘代-2-(碘代甲基)丙-1-烯

将3-氯代-2-(氯代甲基)丙-1-烯(1.0g，8mmol)和碘化钠(6.6g，44mmol)在丙酮(60mL)中的混合物在室温下搅拌20小时，减压蒸发和将其分配在二氯甲烷(150mL)和水(50mL)中。通过硫酸钠干燥有机层，过滤并蒸发得到3-碘代-2-(碘代甲基)丙-1-烯，为淡红色的油。

步骤D：3-亚甲基-5-硝基-6-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃

将N,N-二异丙基乙胺(184mL)加入到2-硝基-1-(2,5-二氟苯基)乙酮(92.7g，461mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1000mL)和3-碘代-2-(碘代甲基)丙-1-烯(156g，507mmol)的溶液中。在60℃下将混合物加热2小时，蒸发并通过色谱法(硅胶，梯度0-30％二氯甲烷在己烷中)纯化，得到3-亚甲基-5-硝基-6-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃。

步骤E：(2R,3S)-5-亚甲基-3-硝基-2-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃

按照与中间体1步骤D中描述的相同方法制备该化合物。

步骤F：(2R,3S)-5-亚甲基-2-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-胺

按照与中间体1步骤E中描述的相同方法制备该化合物。

步骤G：[(2R,3S)-5-亚甲基-2-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯

按照与中间体1步骤F中描述的相同方法制备该化合物。

步骤H：[(2R,3S)-5-羟基-5-(羟基甲基)-2-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯

按照与中间体1步骤G中描述的相同方法制备该化合物。

步骤I：[(2R,3S)-5-氧代-2-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯

在0℃下，向[(2R,3S)-5-羟基-5-(羟甲基)-2-(2,5-三氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(10.5g)在甲醇(100mL)的溶液中加入吡啶(7.8mL)和四乙酸铅(21.7g)。将反应混合物搅拌20分钟。用乙酸乙酯进行水性处理（Aqueous work-up），得到粗产物，通过色谱法(硅胶，0-50％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到 [(2R,3S)-5-氧代-2-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。

中间体3

步骤A：(3Z)-3-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

使用DMF-DMA(267g，2241mmol)处理3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(40g，216mmol)的溶液，在105℃下加热40分钟。冷却并减压蒸发该溶液，使用己烷(200mL)处理得到的橙色固体并且在冷却器中在周末冷却。过滤收集所得的黄褐色固体，干燥并且无需进一步纯化即可用于下一步骤中。

步骤B：1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑

在密封管中，将肼(3mL)和(3Z)-3-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(19.22g)在乙醇(40mL)中的溶液在85℃下加热4小时。在减压下除去溶剂，使用二氯甲烷(160mL)和乙酸乙酯(15mL)研磨残留物。过滤得到的固体。浓缩滤液，再次研磨并过滤得到的固体。使用4N盐酸(250mL)在甲醇中的溶液处理合并的固体并搅拌6小时。浓缩并干燥反应混合物。使用4N盐酸(250mL)在甲醇中的溶液将得到的固体再次处理6小时。在浓缩和干燥后，使用氨水在甲醇中的溶液(2N，300mL)和氢氧化铵在水中的溶液(28％，30mL)处理得到的盐酸盐，并浓缩至干燥。使用甲醇(70mL)和水(5mL)处理得到的固体，在Biotage Horizon?系统(二氧化硅，梯度为5-17％的甲醇（含有10％浓氢氧化铵）的乙酸乙酯溶液)上分三个批次纯化，得到1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD)：δ 4.04 (d, 4H)；7.39(s, 1H)。

中间体4

4,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(1H)-羧酸叔丁基酯

向1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑(中间体3)(207克)在CH₂Cl₂(1.0升)中的悬浮体添加三乙胺(147毫升, 1058毫摩尔)，随后经加料漏斗经45 min添加液体二碳酸二叔丁基酯(95毫升, 445毫摩尔)。在室温搅拌该混合物过夜。然后转移混合物入分离漏斗和连续地用3x500毫升2.0N HCl，2x500毫升10% NaOH，和400毫升的溴洗涤。然后用Na₂SO₄干燥混合物并且蒸发以得到中间体4，为褐色固体。LC-MS = 210.1 [M+1]。

中间体5和6

2-(2-氨基-2-氧代乙基)-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸叔丁基酯(5)

1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(1H)-羧酸叔丁基酯(6)

向备有温度计，机械搅拌器和加料漏斗的2升三颈烧瓶填装入中间体4(18.01克，86.5毫摩尔)在无水乙腈(1.0升)中的悬浮体。氢化钠(60%分散体在油中，4.15克，104毫摩尔)在氮气下以一份添加到悬浮体。在室温搅拌反应2 h。然后冰浴中冷却所产生的白色悬浮体和添加碘乙酰胺(31.95克，173毫摩尔)。然后除去冰浴和在室温搅拌该混合物18小时。用水(50毫升)猝灭混合物和在减压下除去溶剂。在稀释NaCl(50毫升盐水和100毫升水)和1.0升EtOAc之间分配残余物。用2x1.0L EtOAc提取含水层。有机层被合并和用Na₂SO₄干燥且在减压下蒸发溶剂。于用20-50%EtOAc/ CH₂Cl₂洗脱的二氧化硅凝胶上纯化粗制品材料以洗掉过量碘乙酰胺，然后用2-10% MeOH/ CH₂Cl₂洗涤得到两种产物的混合物，其在通过用30% MeOH/CO₂洗脱的手性AD柱上分离，得到中间体5 （流动性较低的级分)和中间体6(流动性较强的级分)。LC-MS = 267.32 [M+1]。

中间体7

2-(5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)乙酰胺

在0℃向中间体5(25.04克，94毫摩尔)在CH₂Cl₂(200毫升)中的溶液中添加三氟乙酸(100ml)。在室温搅拌该混合物 3小时。混合物被浓缩和用25% MeOH(包含10% NH₄OH)/CH₂Cl₂中和。然后在两个用12.5-25% MeOH(包含10% NH₄OH)/CH₂Cl₂洗脱的65i Biotage?柱上纯化残余物以得到作为游离碱的中间体7。LC-MS = 167.10 [M+1]。

中间体8

2-(5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)乙酰胺

用TFA(30ml)处理在CH₂Cl₂(60ml)中的中间体6(2.4克，9.01毫摩尔)1.5小时和如针对中间体7所述纯化粗产物以得到所需中间体8。LC-MS = 167.09 [M+1]。

中间体9

2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-5-

三氟醋酸盐

向中间体4(35克，167毫摩尔)在DMF(500ml)中的搅拌溶液在0℃在N ₂ 下添加在THF中(351毫升, 351毫摩尔)的六甲基二硅基氨基钠和在0℃搅拌该混合物 30分钟。然后慢慢地添加氧化异丁烯(74.3毫升, 836毫摩尔)。在 0℃搅拌该溶液0.5小时然后在室温搅拌1小时。该溶液在微波炉中被加热到80℃历时100 min。在硅胶上通过柱色谱法纯化残余物，洗脱用的梯度为0%至6% CH₂Cl₂/MeOH(包含10% NH₄OH)以得到两种位置异构体的混合物。两种位置异构体A和B的混合物通过色谱法在Chiralpak AD-H柱（用4-40% MeOH/CO₂洗脱）上拆分以得到作为更快的洗脱异构体的异构体A和作为较慢的洗脱异构体的异构体B。异构体 B的¹H NMR(500 MHz, CD₃OD): δ7.42(d, 1H); 4.42(s, 2H); 4.41(s, 2H); 4.07(s, 2H); 1.51(d, 9H); 1.16(s, 6H). LC-MS: 226.27(M+1-56)。

所需异构体B用1 : 1 TFA/CH₂Cl₂处理1小时以得到标题化合物。¹H NMR(500 MHz, CD₃OD): δ7.55(s, 1H); 4.43(s, 2H); 4.39(s, 2H); 4.10(s, 2H); 1.17(s, 6H). LC-MS: 182.31(M+1)。

中间体10

步骤A：2-{[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸叔丁基酯

在0℃向中间体4(20克，96毫摩尔)在DMF(200毫升)中的搅拌溶液添加氢化钠(4.21克，105毫摩尔)。在室温搅拌1小时以后，添加2-三甲硅烷基-乙氧基甲基氯化物(SEM-Cl)(4.65毫升, 26.3毫摩尔)。在室温搅拌所产生的混合物过夜。用饱和NH₄OH猝灭混合物，且除去溶剂。用乙酸乙酯(500ml)稀释残余物，用水，盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法在硅胶Biotage 65i?柱（用在己烷中的0至20%乙酸乙酯洗脱）上纯化残余物，以得到标题化合物，为无色的胶。LC-MS: 340.1(M+H)

步骤B：5-叔丁基-3-乙基-2-{[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-3,5(4H)-二甲酸酯

向2-{[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸叔丁基酯(26克，77毫摩尔)在THF(400毫升)中的搅拌溶液在氮气下在-78℃添加正丁基锂(1.6M，57.4毫升, 92毫摩尔)的溶液。在-78℃搅拌该混合物 40 min，添加氯甲酸乙酯(9.19毫升, 96毫摩尔)，且在-78℃搅拌该混合物额外的4小时。用饱和氯化铵(200毫升)和水(50毫升)猝灭混合物，用乙酸乙酯(500ml)提取，用盐水洗涤(200毫升)，干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩。通过柱色谱法在硅胶Biotage 65i?柱（用0-25 % EtOAc /己烷洗脱）上纯化残余物以得到标题化合物。LC-MS: 412.2(M+H)。

步骤C：5-(叔丁氧基羰基)-2-{[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-羧酸

向在步骤B中获得的产物(2.2克，5.35毫摩尔)在1,4-二氧杂环己烷(75ml)中的搅拌混合物添加氢氧化锂(1M，26.7毫升)。在35℃搅拌反应24小时。除去溶剂，和用己烷(75ml)洗涤残余物。用水稀释含水层，用2N HCl酸化至pH约 3，用EtOAc(2 x 200毫升)提取。用水、盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥和浓缩以得到粗产物。LC-MS: 384.2(M+H)。

步骤D：3-氨基甲酰基-2-{[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸叔丁基酯

向在步骤C中获得的产物(600毫克，1.564毫摩尔)在DMF(15毫升)中的搅拌溶液添加DIPEA(1.366毫升, 7.82毫摩尔)和氯化铵(2.5克，46.9毫摩尔)。在搅拌30 min以后，添加HATU(1190毫克，3.13毫摩尔)。所产生的混合物在氮气下搅拌 22小时，用乙酸乙酯(200毫升)稀释，用1N盐酸(2 x 100毫升)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩以得到粗制品标题化合物。LC-MS: 383.2(M+H)。

步骤E：3-氰基-2-{[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸叔丁基酯

向在步骤D中获得的产物(500毫克，1.307毫摩尔)在DMF(10毫升)中的搅拌溶液添加氰尿酰氯(482毫克，2.61毫摩尔)。在室温在N ₂下搅拌所产生的混合物过夜，用饱和NaHCO3猝灭和用EtOAc提取(2x100毫升)。用盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥并浓缩。通过柱色谱法在硅胶Biotage 40S?柱（用在己烷中0至20%乙酸乙酯洗脱）上纯化残余物以得到标题化合物，为无色的胶。LC-MS: 265.1(M-Boc)。

步骤F：2,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-腈

向在步骤E中获得的产物(250毫克，0.686毫摩尔)在EtOH(4毫升)中的搅拌溶液添加1N HCl(8毫升)。在90℃在氮气下加热所产生的混合物3小时。除去溶剂和将粗产物置于在硅胶Biotage 40S?柱上（用在CH₂Cl₂中5至14% MeOH(包含10%浓NH₄OH)洗脱）的柱色谱法以得到标题化合物。LC-MS: 135.1(M+H)。

中间体11

步骤A：3-(1H-四唑-5-基)-2-{[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸叔丁基酯

向在中间体10，步骤D中获得的产物(330毫克，0.905毫摩尔)在甲苯(10毫升)中的搅拌溶液添加三甲基锡叠氮化物(1.86克，9.05毫摩尔)。所产生的混合物在氮气下回流过夜，用饱和NaHCO₃猝灭和用EtOAc(2x150毫升)和CH₂Cl₂(2 x 150毫升)提取。用盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥并浓缩。残余物通过在硅胶Biotage 40S?柱上的柱色谱法（用在CH₂Cl₂中0至4% EtOH(包含10% HCO₂H)洗脱）纯化，以得到标题化合物。LC-MS: 408.1(M+H)。

步骤B：3-(1H-四唑-5-基)-2,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑

通过使用3-(1H-四唑-5-基)-2-{[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸叔丁基酯(320毫克，0.785毫摩尔)，如针对中间体10，步骤F所述制备标题化合物。LC-MS: 178.1(M+1)。

实施例1

步骤A：[(2R,3S,5R)-5-[2-(2-氨基-2-氧代乙基)-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]-2-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁基酯

中间体2(28.8克，88毫摩尔)和中间体7(14.6克，88毫摩尔)在MeOH(1.5升)中的混合物在室温搅拌1 h。然后添加癸硼烷(3.22克，25.4毫摩尔)。在室温搅拌18小时之后，将反应浓缩且在两个分开的65i Biotage?柱（用在CH₂Cl₂中1.25%甲醇(包含10% NH₄OH)-2.5%甲醇(包含10% NH₄OH)洗脱）上纯化残余物以得到所需产物。LC/MS = 478.20 [M+1]。

步骤B：2-{5-[(3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基]-5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4H)-基}乙酰胺

用TFA(60ml)在室温处理在CH₂Cl₂(60ml)中的来自步骤A的产物(433毫克，0.907毫摩尔)2 h。在除去TFA/CH₂Cl₂以后，在硅胶柱上纯化残余物并用2.5-5%MeOH(包含10% NH₄OH)/ CH₂Cl₂洗脱以得到标题化合物。LC-MS = 378.04 [M+1]。

实施例2

{5-[(3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基]-5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4H)-基}乙酸甲基酯

用12 M HCl处理在MeOH(400毫升)中的在实施例1步骤B 中获得的产物(6.2克，16.44毫摩尔)5 min。除去溶剂和于二氧化硅凝胶（用2.5% MeOH(包含10% NH₄OH)/ CH₂Cl₂洗脱）上纯化粗制材料得到标题化合物。MS 392.96(M+1)。

实施例 3

{5-[(3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基]-5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4H)-基}乙酸盐酸盐

向实施例2中获得的产物(200毫克，0.406毫摩尔)在H₂O(2毫升)中的悬浮体在室温添加浓HCl(1.0毫升)。然后在100℃在微波反应器中加热混合物1 h。除去盐酸和水以得到作为HCl盐的标题化合物。LC/MS = 378.97 [M+1]。

实施例4

2-{5-[(3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基]-5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4H)-基}乙醇

向实施例3中获得的产物(400毫克，1.019毫摩尔)在MeOH(10毫升)中的搅拌溶液添加硼氢化钠(154毫克，4.18毫摩尔)。在室温搅拌该混合物2小时然后浓缩。所产生的材料于二氧化硅凝胶（用0-5% MeOH(包含10% NH₄OH)/ CH₂Cl₂洗脱）上纯化以得到标题化合物，为白色固体。LC/MS = 365.25 [M+1]。

实施例5

1-{5-[(3R,5S, 6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基]-5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4H)-基}-2-甲基丙烷-2-醇

向中间体9，异构体B(40.17克，105毫摩尔)在MeOH(1184毫升)中的搅拌溶液中在室温在N ₂下慢慢地添加三乙胺(26.3毫升, 189毫摩尔)。在室温搅拌45 min以后，添加中间体2(29.5克，90毫摩尔)，且在室温搅拌该混合物20 min。然后添加癸硼烷(3.30克，27.0毫摩尔)。在室温搅拌该混合物4小时。在硅胶上通过柱色谱法纯化残余物，洗脱用的梯度为2%至7% CH₂Cl₂/MeOH(包含10% NH₄OH)以得到BOC-保护的产物。LC-MS = 493.31(M+1)。BOC-保护的产物(30克，60.9毫摩尔)被溶解于在MeOH中的4M HCl(914毫升, 3654毫摩尔)。在室温搅拌该混合物 3小时，在减压下蒸发，和通过在硅胶Biotage 65i?柱上的柱色谱法纯化残余物，洗脱用的梯度为从2.5%到11.5% CH₂Cl₂/EtOH(包含10% NH₄OH)以得到标题产物，为无色的固体。¹H NMR(500 MHz, CD₃OD): δ 7.37(s, 1H); 7.18~7.23(m, 1H); 7.05~7.16(m, 2H); 4.24~4.29(m, 2H); 4.05(s, 2H); 3.87(s, 4H); 3.40(t, J=11Hz, 1H); 3.01~3.08(m, 1H); 2.87~2.92(m, 1H); 2.46~2.49(m, 1H); 1.50(qt, J=12Hz, 1H); 1.15(s, 6H). LC-MS = 393.35(M+1)。

实施例6

1-{5-[(3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基]-5,6-二氢吡咯-[3,4-c]吡唑-1(4H)-基}-2-甲基丙烷-2-醇

遵循针对实施例5所述的方法制备标题化合物，但是使用Boc-脱保护中间体9，异构体A，用于与癸硼烷的还原性胺化反应。去除Boc-保护的基团，同时用在MeOH中4M HCl处理产物。

¹H NMR(500 MHz, CD₃OD): δ 7.23(s, 1H); 7.18~7.22(m, 1H); 7.06~7.17(m, 2H); 4.27~4.30(m, 1H); 4.21~4.25(m, 1H); 3.99(s, 4H); 3.84~3.90(m, 2H); 3.38(t, J=11Hz, 1H); 3.02~3.09(m, 1H); 2.89~2.94(m, 1H); 2.43~2.47(m, 1H); 1.48(qt, J=11.5Hz, 1H); 1.17(s, 6H). LC-MS = 393.09(M+1)。

通过使用实施例1-6中所述方法制备以下实施例

实施例	结构	LC-MS
			7	378.06 [M+1]。
8		396.04 [M+1]。
			9	395.98 [M+1]。
10		411.22 [M+1
			11	393.29[M+1]
12		411.29[M+1]
			13	346.0[M+1]
14		389.1 [M+1]

DPP-4 抑制(IC50, nM)

实施例	DPP-4 IC₅₀, nM
		1	6.8
2	8.1
		3	9.4
4	11
		5	9.3
6	4.0
		7	7.5
8	8.9
		9	7.4
10	12
		11	2.7
12	9.2
		13	0.89
14	0.60

药物制剂的实施例

作为口服药物组合物的具体实施方案，100 mg效能片剂由100 mg 的任意一个实施例、268 mg 微晶纤维素、20 mg 交联羧甲基纤维素钠（croscarmellose sodium）和4 mg 硬脂酸镁组成。首先将活性成分、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素混合。然后通过硬脂酸镁润滑混合物并将其压制成片剂。

虽然参考某些特定实施方案已经对本发明进行了描述和举例说明，但是本领域技术人员可以理解，可以对方法和方案进行多种修改、改变、变型、替换、删除或者添加而不背离本发明的精神和范围。例如，由于使用本发明上述化合物治疗任何症状时接受治疗的哺乳动物响应的变化，因此不同于上述特定剂量的有效剂量可能是适用的。观察到的具体药理学反应可以根据并取决于所选择的特定活性化合物或者是否存在药物载体以及所使用的制剂类型和给药方式变化而变化，由此产生的这样预期的变化或者差异被认为是与本发明的目的和实践相一致的。因此，预期本发明通过随后的权利要求的范围进行限定，这些权利要求可以进行合理宽地解释。

Claims

1.结构式I的化合物：

或其药学上可接受的盐；其中

V选自：

Ar是苯基，其未被取代或被一至五个卤素原子取代；

R¹和R²各自独立地选自：

C₁-C₆烷基；

环烷基；

杂环基；和

杂芳基；

R³选自：

C₁-C₆烷基；

环烷基；

杂环基；

氰基；

杂芳基；

-C(O)OC₁-C₆烷基；和

-C(O)NH₂；

其中C₁-C₆烷基，环烷基，杂芳基和杂环基未被取代或被1-4个独立地选自以下的取代基所取代：

氰基；

-OH；

-C(O)NH₂；

-CO₂H；

-C(O)OC_1-6烷基；

卤素；

氧代；和

-C(O)杂环基。

2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar被1-3个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯和溴。

3.权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar是2,5-二氟苯基或2,4,5-三氟苯基。

4.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中V选自：

.

。

5.权利要求4的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹和R²各自是C₁-C₆烷基，其中烷基被-OH取代。

6.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中各C₁-C₆烷基，环烷基，杂芳基和杂环基被1-4个独立地选自如下的取代基取代：-OH；氰基；-C(O)NH₂；和-CO₂H。

7.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中V是

；

Ar是被2-3个氟原子取代的苯基；

R¹是C₁-C₆烷基；

其中C₁-C₆烷基被1-4个独立地选自以下的取代基取代：

-OH；

-C(O)NH₂；

-CO₂H；

-C(O)OC_1-6烷基；

卤素；

氧代；和

-C(O)杂环基。

8.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中V是

；

Ar是被2-3个氟原子取代的苯基；

R²是C₁-C₆烷基；

其中C₁-C₆烷基被1-4个独立地选自以下的取代基取代：

-OH；

-C(O)NH₂；

-CO₂H；

-C(O)OC_1-6烷基；

卤素；

氧代；和

-C(O)杂环基。

9.权利要求8的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述杂环基是吗啉。

10.权利要求1的化合物，具有结构式Ia或Ib，其在两个用*标记的手性碳原子上具有所示的立体化学构型：

；

或其药学上可接受的盐。

11.权利要求10的化合物，具有结构式Ia，其在两个用*标记的手性碳原子上具有所示的绝对立体化学构型：

；

或其药学上可接受的盐。

12.权利要求10的化合物，具有结构式Ic和Id，其在三个用*标记的手性碳原子上具有所示的立体化学构型：

；

或其药学上可接受的盐。

13.权利要求12的化合物，具有结构式Ic，其在三个用*标记的手性碳原子上具有所示的绝对立体化学构型：

或其药学上可接受的盐。

14.权利要求13的化合物，其中V选自：

或其药学上可接受的盐。

15.权利要求14的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹和R²各独立选自C₁-C₆烷基和环烷基；

其中C₁-C₆烷基和环烷基被1-4个独立地选自以下的取代基取代：

氰基；

-OH；

-C(O)NH₂；

-CO₂H；

-C(O)OC_1-6烷基；

卤素；

氧代；和

-C(O)杂环基。

16.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³选自氰基，C₁-C₆烷基，和-C(O)NH₂。

17.权利要求16的化合物，或其药学上可接受的盐，其中C₁-C₆烷基被1-4个独立地选自如下的取代基取代：-OH，-C(O)NH₂，-CO₂H，-C(O)OC_1-6烷基，和卤素。

18.化合物，其选自：

；

；

；

; 和

；

或其药学上可接受的盐。

19.药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药学可接受的载体。

20.根据权利要求1的化合物在制备用于在需要其的哺乳动物中治疗选自胰岛素抵抗、高血糖症、2型糖尿病的病症的药物中的用途。

21.权利要求19的药物组合物，其附加地包含二甲双胍或匹格列酮。