CN102796798A - 一种l-薄荷醇的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种L-薄荷醇的制备方法，首先将百里香酚在贵金属催化剂存在下进行催化氢化反应，制得薄荷醇的混合物，通过精馏后得到D,L-薄荷醇，再将D,L-薄荷醇在碱的作用下与酰化试剂进行酯化反应，制得D,L-薄荷醇酯，然后再将D,L-薄荷醇酯在水解酶的作用下进行水解反应，即得式L-薄荷醇。本发明的L-薄荷醇的制备方法，制备所用的原料百里香酚价廉易得，操作简便，且生产过程中产生的三废少，环保压力小，且收率高，适于工业化生产。

Description

一种L-薄荷醇的制备方法

技术领域

本发明涉及香料合成领域，尤其涉及一种大宗香料L-薄荷醇的制备方法。

背景技术

薄荷醇，俗名薄荷脑，学名5-甲基-2异丙基-环己醇。薄荷醇大量应用于医药卫生、日化香精、烟草香精和食用香精等。2007 年薄荷醇的产量已经接近20000 吨，近年来产量还在连续增长，目前已成为产量最大的单体香料之一。现在由于天然提取的薄荷醇的产量已无法满足日益增长的工业需求，因此化学合成的薄荷醇变得越来越重要。

历史上薄荷醇主要是从天然薄荷油中分离而得。天然薄荷醇受自然条件的影响比较大，如天气、日照的影响等其产量和质量都会波动，价格也随之波动，用户的生产成本也不易确定。自从德之馨和高砂公司的合成薄荷产品面市后，由于合成薄荷醇的产品质量稳定，其价格也相对稳定，且合成的薄荷醇和天然品在品质上没有多大的差异，使得合成薄荷的产量越来越高。

由于合成薄荷醇有较高的经济价值，文献关于L-薄荷醇的报道较多。目前，薄荷醇的合成路线主要有：

（1）、日本的高砂公司开发的一条已产业化的不对称合成路线，该路线以月桂烯为原料，与二乙基胺锂反应得到N,N’-二乙基香叶基胺，然后通过手性催化剂(S)-BINAP-Rh的催化下得到香茅醛烯胺，在酸离子的作用下得到右旋香茅醛，通过溴化锌的催化作用，关环后得到异胡薄荷醇，最后加氢后得到L-薄荷醇，虽然，该合成方法相对路线比较简洁，但是涉及到的手性催化剂催化的不对称加氢反应产业化技术难度较大，只能局限于实验室条件下进行生产。

（2）、德国德之馨开发的L-薄荷醇生产工艺如下图所示，该合成工艺是目前生产L-薄荷醇产量最高的合成工艺，是L-薄荷醇化学法合成的重要市场领导者。即以廉价的间甲酚为原料，通过烷基化反应生成百里酚，催化加氢后生成薄荷醇的八种异构体，通过精馏将D,L-薄荷醇分离出来，然后酯化生成D,L-苯甲酸薄荷酯，再利用苯甲酸薄荷酯特殊的选择性结晶性质，加入单一构型的苯甲酸薄荷酯作为晶种，通过反复多次的选择性结晶制备出L-薄荷醇酯，随后化学法水解获得高光学纯度的L-薄荷醇。

         上述工艺中，对于苯甲酸薄荷醇酯的化学拆分效果相对不高，单次拆        分的效率不高，需要反复多次的结晶，因此，许多科学工作者利用酶法进行拆分。

（3）、目前用酶和微生物作为催化剂催化酯的不对称水解和醇的不对称酯化这两种途径来拆分得到L-薄荷醇。

其中不对称水解反应法拆分L-薄荷醇已经探索多年。1984年，Zaks等较早报道了此类拆分，在固定化小红酵母(Rhodotorula mmuta)细胞催化下，消旋体丁二酸薄荷酯在水饱和的正庚烷非水介质中水解生成乒薄荷醇，其对映体过量达100％。2001年，Athawale等采用Pseudomonas cepacia Lipase(Lipase．PS)合成了L-甲基丙烯酸薄荷酯。2008-2010年，Zheng等利用纯化后的重组全细胞酯酶(Escherichia eoli BL-1)对D,L-薄荷醇进行转酯化拆分，结果显示，底物／酶质量比S／C，>50条件下，相对于丙烯酸、正丁酸酯化剂，乙酸酯化剂的效果最好(酯酶对乙酸薄荷酯的E>100)，且通过回收，固定化酶重复使用次数达4~5次．这些拆分结果表明，采用纯化酶相对酶活高，但由于纯化酶的工序复杂，也易造成酶失活，所以大多直接采用粗酶进行拆分，但粗酶活性较低。

         最早报道水解酶催化拆分薄荷醇的是1885年，Kirchner将消旋体丁二酸薄荷酯在水饱和的正庚烷非水相中被固定化小红酵母(Rhodotorula．minuta)细胞催化水解生成，L-薄荷醇，ee=100％。

2009年，Xu等采用新菌株Bacillus subtilis ECU0554 (BSE，来自中国普通微生物菌种保藏中心)，经过富集培养、提取获得非常高的对映体选择性(E>200)的水解酶，在反应6h、反应温度30 ℃下，转化率达49％，ee=98％．用该酶与12种商业酶进行比较，结果显示该酶性能指标完全超越商业酶，同时该酶能承受高底物浓度(500 retool／L)，比通常的底物浓度50～100 mmol／L大得多，且几乎在常温常压反应，具有良好的工业化前景。

（4）、另外，通常利用钠在液氨中还原薄荷酮得到薄荷醇，但该方法使用的原料相对较难得到，且反应过程中需要使用比较危险的金属钠，因此，该方法也是缺点明显。

综上所述，目前的L-薄荷醇的制备方法中，均存在原料不易得到，D,L-薄荷醇拆分效率不高等问题。

发明内容

本发明的目的为了解决上述的技术问题从简单易得且廉价的化工产品百里香酚为原料，并结合生物法的高效拆分技术提供了一种L-薄荷醇的制备方法，采用该方法制备L-薄荷醇具有收率高，成本低，操作简便，适合于规模化生产等特点。

本发明的技术方案

一种L-薄荷醇的制备方法，其制备过程的反应方程示意图如图1所示，即首先将百里香酚在贵金属催化剂存在下进行催化氢化反应，制得薄荷醇的混合物，通过精馏后得到D,L-薄荷醇，再将D,L-薄荷醇在碱的作用下与酰化试剂进行酯化反应，制得D,L-薄荷醇酯，然后再将D,L-薄荷醇酯在以全细胞化的枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）作为水解酶的条件下，控制温度为25~30 ℃进行水解反应，即得L-薄荷醇。

上述的一种L-薄荷醇的制备方法，具体包括以下步骤：

(1)、将百里香酚在贵金属催化剂存在下进行催化氢化反应，制得薄荷醇的混  合物，通过精馏后得到D,L-薄荷醇；

在该催化氢化的反应过程中，尝试了不同的贵金属催化剂，包括钯碳、铜铬合金、瑞尼镍和铂碳催化剂，这些贵金属催化剂都能进行催化氢化反应，相比较而言，钯碳催化剂的活性最高;

同时，对催化氢化反应的反应压力和反应温度进行筛选，并得到最优的反应条件，即反应体系的压力保持3.0~5.0MPa，反应的温度保持在100~150℃，反应时间为4~6h；

(2)、 将D,L-薄荷醇在碱的作用下与酰化试剂进行酯化反应，制得D,L-薄荷醇酯；

          所述的酰化试剂的结构式为                                               

，其中R1基团选自氢、甲基、乙基、丙基或苯甲基等；

所述的碱主要选自吡啶、三乙胺、取代吡啶、哌啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、C1-C4脂肪胺中的一种或两种以上组成的混合物；

在该步的酯化反应中，主要尝试不同的酰化试剂和反应过程中的碱的影响；

(3)、将D,L-薄荷醇酯在水解酶的作用下进行水解反应，制得式L-薄荷醇；

所述的水解酶为全细胞化的水解酶即枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）；

所述的水解反应优选控制温度为25~30℃，pH为7.8-8。

本发明的有益技术效果

本发明的一种L-薄荷醇的制备方法，由于以简单易得、廉价的化工产品百里香酚为原料，首先合成D,L-薄荷醇，再通过生物法的高效拆分技术，大大提高了L-薄荷醇的单次合成效率，降低能耗，从而降低L-薄荷醇生产成本，与现有技术相比，本发明所用的原料价廉易得，操作简便，且生产过程中收率高，产生的三废少，能耗低、环保压力小，适于工业化生产等特点。

具体实施方式

下面通过具体实施例并结合附图对本发明进一步阐述，但并不限制本发明。

本发明的各实施例中所用的各种试剂如无特别说明均从国药集团上海试剂有限公司购买。本发明所用的枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）从上海艾研生物科技有限公司购买。

实施例1

D,L-薄荷醇的制备，具体步骤如下：

在1L的带搅拌器的高压釜中，加入百里香酚 (250g, 1.67mol)，用200mL的甲醇溶解，再加入2.5g10％的钯碳催化剂，密封好反应釜后，用氢气置换釜中的空气，然后充氢气使反应体系的压力至3.0～4.0MPa，然后加热反应体系，至反应温度为120-130℃，在反应的过程中，随着反应的进行，反应体系的压力会不断降低，因此，在搅拌下不断补加氢气，维持反应体系的压力在3.0～4.0MPa，当氢气不再吸收时，停止加热，将反应体系的温度调节到室温，停止搅拌，反应釜放空，打开高压釜，取出物料，过滤，回收钯碳催化剂可用于下次反应，滤液浓缩回收甲醇溶剂，所得残留物为D,L-薄荷醇及其异构体，各异构体总含量99％，相对于百里香酚的收率为99％，各异构体经过精馏后得到D,L-薄荷醇，相对于百里香酚的收率为60%。

实施例 2

D,L-薄荷醇的制备，具体步骤如下：

在1L的带搅拌器的高压釜中，加入百里香酚 (250g, 1.67mol)，用200mL的乙醇溶解，再加入5gW-2瑞尼镍催化剂，密封好反应釜后，用氢气置换釜中的空气，然后充氢气使反应体系的压力至3.0～4.0MPa，然后加热反应体系，至反应温度为120-130℃，在反应的过程中，随着反应的进行，反应体系的压力会不断降低，因此，在搅拌下不断补加氢气，维持反应体系的压力在3.0～4.0MPa，当氢气不再吸收时，停止加热，将反应体系的温度调节到室温，停止搅拌，反应釜放空，打开高压釜，取出物料，过滤，回收瑞尼镍催化剂可用于下次反应，滤液浓缩回收甲醇溶剂，所得残留物为D,L-薄荷醇及其异构体，各异构体总含量95％，相对于百里香酚的收率为98％，各异构体经过精馏后得到D,L-薄荷醇，相对于百里香酚的收率为56%。

实施例 3

D,L-薄荷醇的制备，具体步骤如下：

在1L的带搅拌器的高压釜中，加入百里香酚 (250g, 1.67mol)，用200mL的乙醇溶解，再加入5g铜铬催化剂，密封好反应釜后，用氢气置换釜中的空气，然后充氢气使反应体系的压力至3.0～4.0MPa，然后加热反应体系，至反应温度为120-130℃，在反应的过程中，随着反应的进行，反应体系的压力会不断降低，因此，在搅拌下不断补加氢气，维持反应体系的压力在3.0～4.0MPa，当氢气不再吸收时，停止加热，将反应体系的温度调节到室温，停止搅拌，反应釜放空，打开高压釜，取出物料，过滤，回收铜铬催化剂可用于下次反应，滤液浓缩回收乙醇溶剂，所得残留物为D,L-薄荷醇及其异构体，各异构体总含量92％，相对于百里香酚的收率为97％，各异构体经过精馏后得到D,L-薄荷醇，相对于百里香酚的收率为55%。

实施例 4

D,L-薄荷醇的制备，具体步骤如下：

在1L的带搅拌器的高压釜中，加入百里香酚 (250g, 1.67mol)，用200mL的甲醇溶解，再加入2.5g10％的钯碳催化剂，密封好反应釜后，用氢气置换釜中的空气，然后充氢气使反应体系的压力至4.0～5.0MPa，然后加热反应体系，至反应温度为120-130℃，在反应的过程中，随着反应的进行，反应体系的压力会不断降低，因此，在搅拌下不断补加氢气，维持反应体系的压力在4.0～5.0MPa，当氢气不再吸收时，停止加热，将反应体系的温度调节到室温，停止搅拌，反应釜放空，打开高压釜，取出物料，过滤，回收钯碳催化剂可用于下次反应，滤液浓缩回收甲醇溶剂，所得残留物为D,L-薄荷醇及其异构体，各异构体总含量97％，相对于百里香酚的收率为99％，各异构体经过精馏后得到D,L-薄荷醇，相对于百里香酚的收率为59%。

实施例 5

D,L-薄荷醇的制备，具体步骤如下：

在1L的带搅拌器的高压釜中，加入百里香酚 (250g, 1.67mol)，用200mL的甲醇溶解，再加入2.5g10％的铂碳催化剂，密封好反应釜后，用氢气置换釜中的空气，然后充氢气使反应体系的压力至3.0~4.0 MPa，然后加热反应体系，至反应温度为120-130℃，在反应的过程中，随着反应的进行，反应体系的压力会不断降低，因此，在搅拌下不断补加氢气，维持反应体系的压力在3.0~4.0 MPa，当氢气不再吸收时，停止加热，将反应体系的温度调节到室温，停止搅拌，反应釜放空，打开高压釜，取出物料，过滤，回收铂碳催化剂可用于下次反应，滤液浓缩回收甲醇溶剂，所得残留物为D,L-薄荷醇及其异构体，各异构体总含量95％，相对于百里香酚的收率为97％，各异构体经过精馏后得到D,L-薄荷醇，相对于百里香酚的收率为56%。

实施例 6

D,L-薄荷醇酯的制备，步骤如下：

在带有温度计和干燥管的500 mL三口瓶中，加入实施例1精馏所得的D,L-薄荷醇(78 g, 0.5 mol)，用250 mL的二氯甲烷溶解，再加入三乙胺(138 mL, 1 mol)，将反应体系的温度调节到0~5 ℃，然后向反应体系中加入乙酰氯(105 mL，0.75 mol)，滴加完毕，反应体系在室温下搅拌反应10h，加入200 mL的水淬灭反应，搅拌10 min后再静置0.5h，分出下层，依次用稀盐酸、水和饱和食盐水洗涤；浓缩、干燥后得到残留为薄荷乙酸酯。

实施例7

D,L-薄荷醇酯的制备，步骤如下：

在带有温度计和干燥管的500 mL三口瓶中，加入实施例1精馏所得的D,L-薄荷醇(78 g, 0.5 mol)，用250 mL的二氯甲烷溶解，再加入吡啶 (83 mL, 1 mol)，将反应体系的温度调节到0~5℃，然后向反应体系中加入乙酰氯(105 mL，0.75 mol)，滴加完毕，反应体系在室温下搅拌反应10h，加入200 mL的水淬灭反应，搅拌10 min后再静置0.5h，分出下层，依次用稀盐酸、水和饱和食盐水洗涤；浓缩、干燥后得到残留为薄荷乙酸酯。

实施例8

D,L-薄荷醇酯的制备，步骤如下：

在带有温度计和干燥管的500 mL三口瓶中，加入实施例1精馏所得的D,L-薄荷醇(78 g, 0.5 mol)，用250 mL的二氯甲烷溶解，再加入吡啶 (83 mL, 1 mol)，将反应体系的温度调节到0~5 ℃，然后向反应体系中加入苯甲酰氯

(87 mL，0.75 mol)，滴加完毕，反应体系在室温下搅拌反应10h，加入200 mL的水淬灭反应，搅拌10 min后再静置0.5h，分出下层，依次用稀盐酸、水和饱和食盐水洗涤；浓缩、干燥后得到残留为薄荷苯甲酸酸酯。

实施例9

D,L-薄荷醇酯的制备，步骤如下：

在带有温度计和干燥管的500 mL三口瓶中，加入实施例1精馏所得的D,L-薄荷醇(78 g, 0.5 mol)，用250 mL的二氯甲烷溶解，再加入吡啶 (83 mL, 1 mol)，将反应体系的温度调节到0~5℃，然后向反应体系中加入丙酰氯(65 mL，0.75 mol)，滴加完毕，反应体系在室温下搅拌反应10h，加入200 mL的水淬灭反应，搅拌10min后再静置0.5h，分出下层，依次用稀盐酸、水和饱和食盐水洗涤；浓缩、干燥后得到残留为薄荷丙酸酯。

实施例10

采用枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）作为水解酶对实施例7所得的D,L-薄荷乙酸酯进行水解，即在500 mL的三口瓶中，依次加入水100 mL、甲醇30 mL、D,L-薄荷乙酸酯35g和1g枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）水解酶，维持反应体系的温度为25~30℃左右，用2M的NaOH溶解调节反应体系的pH值7.8-8，并在反应的过程中，每隔1h测试一次pH值，并维持在7.8-8；搅拌反应约10h，得到产品，与标准的L-薄荷醇经过气相色谱相对保留时间的对比后，发现是一致的，反应的转化率45%，反应所得的L-薄荷醇95%ee。

综上所述，本发明的一种L-薄荷醇的制备方法，由于以简单易得、廉价的化工产品百里香酚为原料，首先合成D,L-薄荷醇，再通过生物法的高效拆分技术，大大提高了L-薄荷醇的单次合成效率，降低能耗，从而降低L-薄荷醇生产成本。

以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种L-薄荷醇的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)、将百里香酚在贵金属催化剂存在下进行催化氢化反应，制得薄荷醇的混合物，通过精馏后得到D,L-薄荷醇；     

(2)、将D,L-薄荷醇在碱的作用下与酰化试剂进行酯化反应，制得D,L-薄荷醇酯；

(3)、将D,L-薄荷醇酯在水解酶的作用下进行水解反应，制得式L-薄荷醇。

2.如权利要求1所述的L-薄荷醇的制备方法，其特征在于步骤（1）所述的贵金属催化剂为钯碳、铜铬合金、瑞尼镍或铂碳。

3.如权利要求2所述的L-薄荷醇的制备方法，其特征在于步骤（1）的催化氢化反应过程中，控制压力为3.0~5.0MPa，温度为100~150℃，时间为4~6h。

4.如权利要求3所述的L-薄荷醇的制备方法，其特征在于步骤（2）的酯化反应中所用的酰化试剂的结构式为：                                               

，其中R1基团选自氢、甲基、乙基、丙基或苯甲基。

5.如权利要求4所述的L-薄荷醇的制备方法，其特征在于步骤（2）的酯化反应中所述的碱选自吡啶、三乙胺、取代吡啶、哌啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、C1-C4脂肪胺中的一种或两种以上组成的混合物。

6.如权利要求5所述的L-薄荷醇的制备方法，其特征在于步骤（3）所述的水解酶为全细胞化的枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）。

7.如权利要求6所述的L-薄荷醇的制备方法，其特征在于步骤（3）所述的水解反应过程控制温度为25~30℃。

8.如权利要求7所述的，L-薄荷醇的制备方法，其特征在于步骤（3）所述的水解反应过程控制pH为7.8-8。

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