CN102718734A

CN102718734A - 一种4-羟甲基糠酸和2,4-呋喃二甲酸的制备方法

Info

Publication number: CN102718734A
Application number: CN2012101770796A
Authority: CN
Inventors: 傅尧; 邓晋; 朱明山; 潘涛; 郭庆祥
Original assignee: University of Science and Technology of China USTC
Current assignee: University of Science and Technology of China USTC
Priority date: 2012-05-31
Filing date: 2012-05-31
Publication date: 2012-10-10

Abstract

本发明公开一种4-羟甲基糠酸(4-HMFA)和2，4-呋喃二甲酸(2，4-FDCA)的制备方法。该方法包括：以4-羟甲基糠醛(4-HMF)为原料，将4-羟甲基糠醛溶于0-8摩尔当量的碱性溶液中，在不同金属催化剂作用下，常压下通入气体氧化剂，氧化剂的流速为10-100ml/min，在0-80℃反应1-24小时，反应后溶液通过强酸调节至pH＜3。该方法工艺简单，产物分离方便，通过催化剂和反应条件的调控可以选择性的得到4-羟甲基糠酸或2，4-呋喃二甲酸，具有工业化的潜力。

Description

一种4-羟甲基糠酸和2,4-呋喃二甲酸的制备方法

技术领域

本发明涉及由4-羟甲基糠醛制备4-羟甲基糠酸和2，4-呋喃二甲酸的方法。

背景技术

4-羟甲基糠酸可用于制备前列腺素类受体EP₄拮抗剂，EP₄拮抗剂可广泛用于治疗疼痛和其他大量疾病(WO2004067524A1)。而2，4-呋喃二甲酸可用来合成许多有用化合物和新型高分子材料尤其是液晶材料(Michael J.S.Dewar，Robert M.Riddle，J.Am.Chem.Soc.，(1975)，97，6658-6662)。

目前，4-羟甲基糠酸已报道的合成方法是将呋喃-3-甲醇低温下经二次锂化，形成双阴离子后，通过二氧化碳羧基化制备(WO2004067524A1)。该合成方法不仅原料成本昂贵、操作要求严格，而且摩尔收率仅17％，很难规模化生产。

此外，2，4-呋喃二甲酸已报道的合成方法有：

香草醛(CAS.No.：121-33-5)经次氯酸钠一步氧化制备(Irwin A.Pearl，John S.Barton，J.Am.Chem.Soc.，(1952)，74，1357-1357)。该方法虽然原料成本较低，且路线很短，但反应产物十分复杂，产品分离非常困难，已报道的摩尔收率仅1.3％，几乎无法规模化生产。

阔马酸(CAS.No.：500-05-0)经甲酯化、溴代后，在氢氧化钾水溶液作用下重排制备(H.Gilman，Robert R.Burtner，J.Am.Chem.Soc.，(1933)，55，2903-2909)。该方法路线长，操作繁琐，并且摩尔收率仅20％。

我们之前已经报道过4-羟甲基糠醛的合成(CN101619051，WO2011003300)。

发明内容

本发明要解决的技术方案是提供一种收率高、工艺方法简单的4-羟甲基糠酸和2，4-呋喃二甲酸的制备方法。我们可以通过4-羟甲基糠醛氧化可以直接得到相应的化合物4-羟甲基糠酸和/或2，4-呋喃二甲酸。

本发明的目的通如下技术方案实现：

一种4-羟甲基糠酸和2，4-呋喃二甲酸的制备方法，其特征在于：将原料4-羟甲基糠醛溶于0-8摩尔(0、1、2、3、4、5、6、7或8摩尔)当量的碱性溶液中，在金属催化剂作用下，常压下通入氧化剂，氧化剂的流速为10-100ml/min(例如10、20、30、40、50、60、70、80、90和100ml/min)，在0-80℃(例如0、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75和80℃)反应1-24小时(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23和24小时)，反应后溶液通过浓酸调节至大约pH＜3。

所述的反应的原料为4-羟甲基糠醛(4-HMF)。

使用第IB族金属氧化物为催化剂时，将原料4-羟甲基糠醛溶于0-8摩尔当量的碱性溶液中，常压下通入氧化剂，氧化剂的流速为10-100ml/min，在0-80℃反应1-24小时，反应后溶液通过浓酸调节pH＜3，得到4-羟甲基糠酸。

使用第IB族金属氧化物和Pt/C或Pd/C为催化剂时，将原料4-羟甲基糠醛溶于0-8摩尔当量的碱性溶液中，常压下通入氧化剂，氧化剂的流速为10-100ml/min，在0-80℃反应1-24小时，反应后溶液通过浓酸调节pH＜3，得到2，4-呋喃二甲酸。

第IB族金属氧化物主要为CuO-Ag₂O。

所述的碱性溶液为氢氧化锂溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或它们的组合，碱的摩尔量为底物的0-8倍，更优选1、2、3、4、5、6、7或8倍。

所述的浓酸为浓盐酸、浓硫酸或其它无机强酸。

所述的氧化剂为空气或氧气。

所述的氧化剂的流速为10-100ml/min。

所述的制备方法在0-80℃反应1-24小时。

所述的压力为常压。

本发明提供了一种由4-羟甲基糠醛制备4-羟甲基糠酸和2，4-呋喃二甲酸的方法，该方法操作简单，而且可以得到较高收率的4-羟甲基糠酸和/或2，4-呋喃二甲酸。

附图简述

图1.4-羟甲基糠醛(4-HMF)标准品的HPLC谱图；

图2.4-羟甲基糠酸(4-HMFA)标准品的HPLC谱图；

图3.2，4-呋喃二甲酸(2，4-FDCA)标准品的HPLC谱图；

图4.反应液中4-羟甲基糠酸(4-HMFA)的HPLC谱图；

图5.反应液中2，4-呋喃二甲酸(2，4-FDCA)的HPLC谱图；

图6.4-HMFA的¹H-NMR；

图7.4-HMFA的¹³C-NMR；

图8.2，4-FDCA的¹H-NMR；

图9.2，4-FDCA的¹³C-NMR。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，以下所述仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，也不因各实施例之间的前后次序对本发明造成任何限制，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。

以下实施的案例中原料4-羟甲基糠醛(4-HMF)可商购，并且可由实验室制备(4-羟甲基糠醛(4-HMF)的制备可根据我们之前报道的专利中CN101619051，WO2011003300的方法制备，或者可以通过现有技术中已知的其它任何一种方法制备)，而4-羟甲基糠酸(4-HMFA)(CAS No.736182-84-6)标准品商购自Suzhou rovathin pharmatech co.，Ltd，2，4-呋喃二甲酸(2，4-FDCA)(CAS No.4282-28-4)标准品商购自上海竺钥化工有限公司。金属催化剂5％Pt/C、5％Pd/C购买于上海晶纯实业有限公司阿拉丁试剂，CuO-Ag₂O由实验室制备。除非另外指出，以下实施例中所用的其它化学试剂都是可商购的分析纯。

在以下实施案例中，反应收率经HPLC外标法检测，液相色谱检测条件：HITACHI L-2000HPLC

检测器：Diode Array Detector

色谱柱：Prevail Organic Acid 5u柱

流动相：0.2％三氟乙酸+5％CH₃CN+95％H₂O

柱温箱温度：30℃

流速：1ml/min

4-羟甲基糠醛(4-HM)、4-羟甲基糠酸(4-HMFA)和2，4-呋喃二甲酸(2，4-FDCA)标准品的HPLC谱图分别如附图1-3所示。

实施例1：

CuO-Ag₂O催化剂的制备

取200g CuSO₄·5H₂O溶解于1L水中，然后在70℃下恒温搅拌。取40gAgNO₃溶解于250ml水中，并加入上述CuSO₄溶液，获得混合溶液。另取100g NaOH溶解于100ml水中，在持续的搅拌下，滴入混合溶液中。然后继续搅拌半小时，冷却至室温，抽滤，用蒸馏水洗涤，直至滤液呈中性，烘干，可得到黑色的CuO-Ag₂O催化剂。

4-羟甲基糠酸的制备

实施例2：

称取0.4g NaOH溶于4ml水，常压下向溶液中通入空气，空气的流速为60ml/min，加入获自实施例1的1g CuO-Ag₂O催化剂。向上述反应体系中滴加4-HMF的水溶液(1.15g 4-HMF溶于2.7g水中)，反应温度为室温。滴加完毕后室温继续反应1小时。过滤除去催化剂，加入浓盐酸酸化使体系pH小于1，析出固体，0℃冷冻。稀释反应液进行液相色谱检测其中的4-羟甲基糠酸(4-HMFA)(参见附图4)。抽滤干燥得到0.4320g白色固体(固体为纯度99％的4-HMFA，通过核磁谱图证实)(鉴定4-HMFA的¹H和¹³C核磁谱图分别如附图6和7所示)。4-HMF的转化率为99％，4-HMFA的产率为50％，分离收率33％，产品纯度99％。

实施例3：

称取2g NaOH溶于15ml水，常压下向溶液中通入空气，空气的流速为20ml/min，加入5g CuO-Ag₂O。向上述反应体系中滴加4-HMF的水溶液(5g 4-HMF溶于12g水)，反应温度为室温。滴加完毕后室温继续反应45min。过滤除去催化剂，加入浓盐酸酸化使体系pH小于1，析出白色固体。稀释反应液进行液相检测以及核磁谱图验证。4-HMF的转化率为99％，4-HMFA的产率为70％，固体2.7g，分离收率48％，产品纯度99％。

2，4-呋喃二甲酸的制备

实施例4：

称取0.126g 4-HMF(1mmol)，0.063g 5％Pt/C，0.063g CuO-Ag₂O，加入2ml H₂O，530μl 30％NaOH溶液。反应温度为70℃，常压下向溶液中通入O₂，O₂的流速为60ml/min。4小时后停止反应，加1.2ml 2M H₂SO₄酸化，稀释反应液进行液相检测其中的4-羟甲基糠醛，反应液抽滤得到产物2，4-呋喃二甲酸。稀释反应液进行液相检测(参见附图5)。通过核磁谱图证实，鉴定2，4-呋喃二甲酸(2，4-FDCA)的¹H和¹³C核磁谱图分别如附图8和9所示)。4-HMF的转化率为99％，2，4-FDCA的产率为30％。

实施例5：

称取0.126g 4-HMF(1mmol)，0.063g 5％Pt/C，0.063g CuO-Ag₂O，加入2ml H₂O，530μl 30％NaOH溶液。反应温度为25℃，常压下向溶液中通入O₂，O₂的流速为60ml/min。24小时后停止反应，加1.2ml 2M H₂SO₄酸化，稀释反应液进行液相检测以及核磁谱图验证。4-HMF的转化率为99％，2，4-FDCA的产率为75％。

实施例6：

称取0.126g 4-HMF(1mmol)，0.063g 5％Pt/C，0.063g CuO-Ag₂O，加入2ml H₂O，530μl 30％NaOH溶液。反应温度为10℃，常压下向溶液中通入O₂，O₂的流速为60ml/min。24小时后停止反应，加1.2ml 2M H₂SO₄酸化，稀释反应液进行液相检测以及核磁谱图验证。4-HMF的转化率为99％，2，4-FDCA的产率为77％。

实施例7：

称取0.126g 4-HMF(1mmol)，0.063g 5％Pt/C，0.063g CuO-Ag₂O，加入2ml H₂O，530μl 30％NaOH溶液。反应温度为0℃，常压下向溶液中通入O₂，O₂的流速为60ml/min。24小时后停止反应，加1.2ml 2M H₂SO₄酸化，稀释反应液进行液相检测以及核磁谱图验证。4-HMF的转化率为99％，2，4-FDCA的产率为82％。

实施例8：

称取0.126g 4-HMF(1mmol)，0.063g 5％Pt/C，加入2ml H₂O，530μl30％NaOH溶液。反应温度为0℃，常压下向溶液中通入O₂，O₂的流速为60ml/min。24小时后停止反应，加1.2ml 2M H₂SO₄酸化，稀释反应液进行液相检测以及核磁谱图验证。4-HMF的转化率为99％，2，4-FDCA的产率为 32％。

实施例9：

称取0.126g 4-HMF(1mmol)，0.063g 5％Pt/C，0.063g CuO-Ag₂O，加入2mlH₂O。反应温度为0℃，常压下向溶液中通入O₂，O₂的流速为60ml/min。24小时后停止反应，加1.2ml 2M H₂SO₄酸化，稀释反应液进行液相检测以及核磁谱图验证。4-HM的转化率为59％，2，4-FDCA的产率为1％。

实施例10：

称取0.126g 4-HMF(1mmol)，0.063g 5％Pd/C，0.063g CuO-Ag₂O，加入2ml H₂O，530μl 30％NaOH溶液。反应温度为0℃，常压下向溶液中通入O₂，O₂的流速为60ml/min。24小时后停止反应，加1.2ml 2M H₂SO₄酸化，稀释反应液进行液相检测以及核磁谱图验证。4-HMF的转化率为99％，2，4-FDCA的产率为77％。

实施例11：

称取0.126g 4-HMF(1mmol)，0.063g 5％Pt/C，0.063g CuO-Ag₂O，加入2ml H₂O，530μl 30％NaOH溶液。反应温度为0℃，常压下向溶液中通入O₂，O₂的流速为60ml/min。12h后停止反应，加1.2ml 2M H₂SO₄酸化，稀释反应液进行液相检测以及核磁谱图验证。4-HMF的转化率为99％，2，4-FDCA的产率为70％。

以上各实施例的反应情况总结在以下表1中：

表1

本发明实施例中仅以以上几例对本发明制备方法进行说明，本领域技术人员，根据说明书中的记载和提供的思路，可以预计符合要求的条件均可以在本发明实施例的方法中实施，因此，不再重复列举其它的实施例。

Claims

1.一种4-羟甲基糠酸和/或2，4-呋喃二甲酸的制备方法，其中：将原料4-羟甲基糠醛溶于0-8摩尔当量的碱性溶液中，在金属氧化物催化剂作用下，常压下通入气体氧化剂，气体氧化剂的流速为10-100ml/min，在0-80℃反应1-24小时，然后将反应后的溶液通过强酸调节至pH＜3，从获得的溶液中回收4-羟甲基糠酸和/或2，4-呋喃二甲酸。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中：当使用第IB族金属氧化物为催化剂时，将原料4-羟甲基糠醛溶于0-8摩尔当量的碱性溶液中，常压下通入氧化剂，氧化剂的流速为10-100ml/min，在0-80℃反应1-24小时，然后将反应后的溶液通过强酸调节至pH＜3，得到4-羟甲基糠酸。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中：当使用第IB族金属氧化物和Pt/C的组合，或第IB族金属氧化物和Pd/C组合为催化剂时，将原料4-羟甲基糠醛溶于0-8摩尔当量的碱性溶液中，常压下通入氧化剂，氧化剂的流速为10-100ml/min，在0-80℃反应1-24小时，然后将反应后的溶液通过强酸调节pH＜3，得到2，4-呋喃二甲酸。

4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其中：第IB族金属氧化物主要为CuO-Ag₂O。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中：所述的碱性溶液为氢氧化锂溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或它们的组合，优选碱性溶液的摩尔量为4-羟甲基糠醛摩尔量的0-8倍，更优选1、2、3、4、5、6、7或8倍。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其中：所述的强酸为盐酸、硫酸或其它无机强酸。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其中：所述的气体氧化剂为空气或氧气。