CN102702233A - 头孢曲松钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢曲松钠的制备方法。该方法是以7-ACA和三嗪环为原料，在三氟化硼乙腈催化下反应，结晶得到7-ACT，回收母液中的氟硼酸钾和乙腈，7-ACT和AE-活性酯溶解在一元或二元溶剂体系中，在有机碱的催化下反应，水相中加入成盐剂和水溶性有机溶剂析出钠盐得到头孢曲松钠，回收有机相中的2-巯基苯并噻唑。本发明提供的头孢曲松钠的制备方法生产工艺简单，生产成本低，两步产率均达到90%以上，反应体系中的溶剂、有机物、无机盐等均可回收利用，不产生废水或废水量极少。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域，特别是涉及一种头孢曲松钠的制备方法。
背景技术
头孢曲松钠（Ceftriaxone sodium），化学名称为：(6R，7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[[(1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-l，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物。头孢曲松钠是第三代头孢菌素类抗生素，具有广谱高效的特性，用于敏感致病菌所致的尿路、胆道感染、下呼吸道感染，以及盆腔感染、腹腔感染、骨和关节感染、皮肤软组织感染、败血症、脑膜炎等疾病。
传统的头孢曲松钠的制备方法主要是在多元溶剂体系中，由7-ACT和AE-活性酯在胺类中间反应物的作用下进行反应，再加入成盐剂析出晶体，此合成路线长，生产成本高，产品收率低，污染严重。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种头孢曲松钠的制备方法，该方法生产工艺简单，生产成本低，产率高，污染少。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种头孢曲松钠的制备方法，包括步骤：
（1）将7-ACA和三嗪环溶解在乙腈溶液中，降温至-5～10℃，加入三氟化硼乙腈，充分搅拌溶解，在20～40℃下反应1h，反应结束后水解加碱至溶液浑浊时养晶30min，继续调节pH至2.5～3.5，分离母液洗涤真空干燥得到7-ACT；
（2）将制得的7-ACT和AE-活性酯溶解在一元或二元溶剂体系中，在有机碱的催化下控温-5～10℃反应2～6h，反应结束后加水分相，有机相回收，加入成盐剂和水溶性有机溶剂析出钠盐，洗涤真空干燥得到头孢曲松钠。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（1）还包括在分离的母液中加入钾盐，搅拌析出晶体，过滤得到氟硼酸钾回收，滤液中乙腈回收。
在本发明一个较佳实施例中，所述钾盐包括氯化钾和碳酸钾中的一种或多种。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（2）还包括在回收的有机相中加入碱，分离出2-巯基苯并噻唑溶液，酸化析出并干燥得到2-巯基苯并噻唑。
在本发明一个较佳实施例中，所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（1）中的碱包括碳酸钠、碳酸氢钠和氨水中的一种或多种。
在本发明一个较佳实施例中，所述一元或二元溶剂体系包括二氯甲烷体系、二氯甲烷-甲醇体系、二氯甲烷-丙酮体系、乙酸乙酯-异丙醇体系。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（2）中水溶性有机溶剂包括丙酮和异丙醇中的一种或多种。
本发明的有益效果是：本发明的头孢曲松钠的制备方法生产工艺简单，生产成本低，两步产率均达到90%以上，反应体系中的溶剂、有机物、无机盐等均可回收利用，不产生废水或废水量极少。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例一：
（1）将20g 7-ACA、12g三嗪环溶解在140ml乙腈中，降温至10℃以下，加入120ml三氟化硼乙腈，充分搅拌溶解，控制温度在25~35℃反应1h，反应结束后降温，加入150ml水，用20%碳酸钠溶液调节至溶液浑浊时养晶30min，继续调节pH值至2.8~3.2。慢搅拌1h过滤，分出母液，晶体洗涤，45℃±2℃真空干燥至合格得到24.6g 7-ACT，收率90.4%。
分出的母液中加入25g氯化钾，室温下搅拌1h析出晶体，过滤得到固体氟硼酸钾回收，滤液中乙腈回收。
（2）在反应瓶中加入20g 7-ACT和19g AE-活性酯溶解于100ml二氯甲烷溶液中，降温至0~5℃，滴加15ml三乙胺的二氯甲烷溶液反应5~6h，取样HPLC法测7-ACT残留。合格后，加入水，分相，有机相回收，水相加入10g异辛酸钠的水溶液，滴加500ml丙酮析出钠盐，抽滤、洗涤、真空干燥得到33g头孢曲松钠，收率92.5%。
分出的有机相中加入含有4g氢氧化钠的50ml水溶液，充分搅拌，分层，回收有机相中的二氯甲烷，水相用盐酸溶液调节pH值至1.5~2.0析出2-巯基苯并噻唑，干燥得成品。
实施例二：
（1）将20g 7-ACA、12g三嗪环溶解在140ml乙腈中，降温至10℃以下，加入120ml三氟化硼乙腈，充分搅拌溶解，控制温度在25~35℃反应1h，反应结束后降温，加入150ml水，用20%碳酸钠溶液调节至溶液浑浊时养晶30min，继续调节pH值至2.8~3.2。慢搅拌1h过滤，分出母液，晶体洗涤，45℃±2℃真空干燥至合格得到24.6g 7-ACT，收率90.4%。
（2）在反应瓶中加入20g 7-ACT和19g AE-活性酯溶解于80ml二氯甲烷-20ml甲醇催晶体系中，降温0~5℃，滴加15ml三乙胺的二氯甲烷溶液反应5~6h，取样HPLC法测7-ACT残留。合格后，加入水，分相，有机相回收，水相加入5g醋酸钠，滴加600ml异丙醇析出钠盐，过滤，异丙醇洗涤，真空干燥得到33.4g头孢曲松钠，收率93.4%。
本发明所述头孢曲松钠的制备方法，主要优点有制备方法生产工艺简单，生产成本低，两步产率均达到90%以上，用一元或二元溶剂体系代替多元溶剂体系使反应溶剂容易回收，反应体系中的溶剂、有机物、无机盐等均可回收利用，其中2-巯基苯并噻唑干燥后可以用来合成AE-活性酯，不产生废水或废水量极少。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (8)
1.一种头孢曲松钠的制备方法，其特征在于：包括步骤：
（1）将7-ACA和三嗪环溶解在乙腈溶液中，降温至-5～10℃，加入三氟化硼乙腈，充分搅拌溶解，在20～40℃下反应1h，反应结束后水解加碱至溶液浑浊时养晶30min，继续调节pH至2.5～3.5，分离母液洗涤真空干燥得到7-ACT；
（2）将制得的7-ACT和AE-活性酯溶解在一元或二元溶剂体系中，在有机碱的催化下控温-5～10℃反应2～6h，反应结束后加水分相，有机相回收，加入成盐剂和水溶性有机溶剂析出钠盐，洗涤真空干燥得到头孢曲松钠。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）还包括在分离的母液中加入钾盐，搅拌析出晶体，过滤得到氟硼酸钾回收，滤液中乙腈回收。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述钾盐包括氯化钾和碳酸钾中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）还包括在回收的有机相中加入碱，分离出2-巯基苯并噻唑溶液，酸化析出并干燥得到2-巯基苯并噻唑。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的碱包括碳酸钠、碳酸氢钠和氨水中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述一元或二元溶剂体系包括二氯甲烷体系、二氯甲烷-甲醇体系、二氯甲烷-丙酮体系、乙酸乙酯-异丙醇体系。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中水溶性有机溶剂包括丙酮和异丙醇中的一种或多种。
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|---|---|
| CN (1) | CN102702233A (zh) |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103539803A (zh) * | 2013-07-27 | 2014-01-29 | 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 | 一种制备头孢曲松钠的方法 |
| CN104130273A (zh) * | 2014-08-18 | 2014-11-05 | 哈药集团制药总厂 | 一种头孢曲松钠的合成方法 |
| CN104876948A (zh) * | 2015-05-28 | 2015-09-02 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种头孢曲松钠的制备方法 |
| CN105061258A (zh) * | 2015-08-18 | 2015-11-18 | 齐鲁安替（临邑）制药有限公司 | 一种从7-act结晶母液中回收氟硼酸盐和溶剂的方法及系统 |
| CN105061472A (zh) * | 2015-08-18 | 2015-11-18 | 齐鲁安替（临邑）制药有限公司 | 一种头孢曲松钠的一锅式合成方法 |
| CN105418641A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-03-23 | 中山市金城道勃法制药有限公司 | 一种原研制品质头孢曲松钠及其药物制剂 |
| CN106008554A (zh) * | 2016-05-23 | 2016-10-12 | 河南康达制药有限公司 | 一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法及产品 |
| CN107903179A (zh) * | 2017-11-23 | 2018-04-13 | 淄博鑫泉医药技术服务有限公司 | 从ae‑活性酯母液中回收三乙胺和磷酸三乙酯的方法 |
| CN107955021A (zh) * | 2017-10-27 | 2018-04-24 | 苏州盖德精细材料有限公司 | 一种低杂质的头孢曲松钠的生产方法 |
| CN108084208A (zh) * | 2017-11-23 | 2018-05-29 | 河南康达制药有限公司 | 7-act的合成新工艺 |
| CN109053627A (zh) * | 2018-08-13 | 2018-12-21 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 头孢曲松钠二氯甲烷母液中2-巯基苯并噻唑、三乙胺和二氯甲烷的综合回收方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5037988A (en) * | 1988-06-20 | 1991-08-06 | Gema S.A. | Process for preparing cephalosporins and intermediates therefor |
| WO2000063214A1 (en) * | 1999-04-15 | 2000-10-26 | Biochemie Gesellschaft M B H | Beta-lactam production |
| WO2004111059A1 (en) * | 2003-06-19 | 2004-12-23 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | A process for the preparation of a cephalosporin antibiotic |
| CN101747346A (zh) * | 2009-12-22 | 2010-06-23 | 山东鑫泉医药中间体有限公司 | 相转移催化法合成头孢曲松钠粗盐的方法 |
-
2012
- 2012-05-18 CN CN2012101545980A patent/CN102702233A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5037988A (en) * | 1988-06-20 | 1991-08-06 | Gema S.A. | Process for preparing cephalosporins and intermediates therefor |
| WO2000063214A1 (en) * | 1999-04-15 | 2000-10-26 | Biochemie Gesellschaft M B H | Beta-lactam production |
| WO2004111059A1 (en) * | 2003-06-19 | 2004-12-23 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | A process for the preparation of a cephalosporin antibiotic |
| CN101747346A (zh) * | 2009-12-22 | 2010-06-23 | 山东鑫泉医药中间体有限公司 | 相转移催化法合成头孢曲松钠粗盐的方法 |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103539803A (zh) * | 2013-07-27 | 2014-01-29 | 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 | 一种制备头孢曲松钠的方法 |
| CN103539803B (zh) * | 2013-07-27 | 2016-01-20 | 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 | 一种制备头孢曲松钠的方法 |
| CN104130273A (zh) * | 2014-08-18 | 2014-11-05 | 哈药集团制药总厂 | 一种头孢曲松钠的合成方法 |
| CN104876948A (zh) * | 2015-05-28 | 2015-09-02 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种头孢曲松钠的制备方法 |
| CN105061258A (zh) * | 2015-08-18 | 2015-11-18 | 齐鲁安替（临邑）制药有限公司 | 一种从7-act结晶母液中回收氟硼酸盐和溶剂的方法及系统 |
| CN105061472A (zh) * | 2015-08-18 | 2015-11-18 | 齐鲁安替（临邑）制药有限公司 | 一种头孢曲松钠的一锅式合成方法 |
| CN105418641A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-03-23 | 中山市金城道勃法制药有限公司 | 一种原研制品质头孢曲松钠及其药物制剂 |
| CN105418641B (zh) * | 2015-12-30 | 2018-08-10 | 广东金城金素制药有限公司 | 一种原研制品质头孢曲松钠及其药物制剂 |
| CN106008554A (zh) * | 2016-05-23 | 2016-10-12 | 河南康达制药有限公司 | 一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法及产品 |
| CN107955021A (zh) * | 2017-10-27 | 2018-04-24 | 苏州盖德精细材料有限公司 | 一种低杂质的头孢曲松钠的生产方法 |
| CN107903179A (zh) * | 2017-11-23 | 2018-04-13 | 淄博鑫泉医药技术服务有限公司 | 从ae‑活性酯母液中回收三乙胺和磷酸三乙酯的方法 |
| CN108084208A (zh) * | 2017-11-23 | 2018-05-29 | 河南康达制药有限公司 | 7-act的合成新工艺 |
| CN109053627A (zh) * | 2018-08-13 | 2018-12-21 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 头孢曲松钠二氯甲烷母液中2-巯基苯并噻唑、三乙胺和二氯甲烷的综合回收方法 |
| CN109053627B (zh) * | 2018-08-13 | 2020-11-06 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 头孢曲松钠二氯甲烷母液中2-巯基苯并噻唑、三乙胺和二氯甲烷的综合回收方法 |
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