CN102695503A

CN102695503A - 卤代脂族羧酸、其寡聚物和/或聚合物和它们使外部和内部瘤失活的用途

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Publication number: CN102695503A
Application number: CN2010800343389A
Authority: CN
Inventors: S.马迪; R.马迪; G.马迪; L.马迪; S.斯拉文
Original assignee: Mardi Medicines Ltd
Current assignee: Mardi Medicines Ltd
Priority date: 2009-06-09
Filing date: 2010-06-09
Publication date: 2012-09-26
Also published as: WO2010143188A2; SG176636A1; HK1169594A1; KR20120099360A; US20110052641A1; SG190612A1; EP2440198A2; EA201270016A1; JP2012529497A; US20160067198A1; CA2763862C; SG190611A1; MX2011013223A; EP2440198B1; BRPI1009037A2; WO2010143188A3; AR077040A1; AU2010258231A1; US9283199B2; CA2763862A1

Abstract

本发明公开了卤代脂族羧酸、其盐和/或寡聚物或聚合物，其显示出使瘤组织失活的效果。还公开了使用这些化合物治疗与瘤组织相关的医学病症的方法和用途。进一步公开的是：使用这些化合物来降低或消除恶性瘤细胞在手术除去其期间的血液和淋巴以及局部扩散，由此防止复发和远端转移病变和/或诱导对潜在恶性的、恶性前和/或恶性细胞的免疫反应。进一步公开的是卤代脂族羧酸的新的寡聚形式，含有其的药物组合物和其用途。

Description

卤代脂族羧酸、其寡聚物和/或聚合物和它们使外部和内部瘤失活的用途

本发明的领域和背景

在本发明的一些实施方案中，本发明涉及治疗与病理学增生、组织变形、发育异常和瘤形成(oncoplasia)组织相关的病症的化合物、组合物和方法，例如，皮肤和可见粘膜瘤和病变和内部瘤。

瘤形成是用于描述细胞的异常增殖的泛称(例如，恶性瘤形成)。这种异常增殖可以是许多病症(例如病毒感染或致癌作用)的结果，并且通常导致肿块或瘤。瘤组织可以用病毒性、良性、恶性前或恶性瘤组织进行表征。

细胞增殖是通过促进生长的原癌基因(proto-oncogene)和限制生长的瘤抑制基因之间的平衡来调节的。瘤形成可以由基因组的遗传变化所引起，这种变化导致可调节细胞信号的解释的那些细胞分子(cellular elements)的突变，例如，增强原癌基因(proto-oncogene)活性或使瘤抑制作用失活。人们相信，这些信号的解释最终影响细胞的生长和分化，而且这些信号的误解释可以导致瘤的生长(瘤形成)。

治疗瘤形成的现行方法包括手术、激光外科、光动力治疗、冷冻疗法、化疗和放射疗法。化疗包括：给予具有抗肿瘤活性的化合物，例如，烷基化剂、代谢拮抗剂和抗肿瘤抗生素。化疗的效果常常由于严重副作用而受到限制，包括恶心和呕吐、骨髓抑制、肾损害和中枢神经系统抑制。

放射治疗(放疗)依赖于放射治疗之后的正常细胞修复本身的更大能力(与肿瘤细胞对比)。然而，放疗受到瘤周围组织的潜在敏感性和进一步形成对该药物的抗性的限制。

手术涉及患病(例如，瘤)组织的主体脱除。当认定瘤生长时，认为通过手术来切除瘤肿块是应该选择的疗法。然而，在手术操作期间，恶性肿瘤细胞可能扩散到血管和淋巴管中，导致病变转移至身体其它位置和手术后复发，产生预后差。

皮肤是身体的最大的器官，覆盖身体的整个外部，并且包括表皮、真皮和皮下层。许多皮肤病症是已知的，范围从仅仅引起不适或心理应力的那些病症(例如皮疹)，通过良性或癌性皮肤损害，至危急生命的病症(例如皮肤癌)。

随着世界老年人口的增加，皮肤病的出现也伴随增加，这种皮肤病以皮肤瘤形成为特征，例如皮肤损害和皮肤癌，其常常通过使皮肤广泛接触紫外β射线和各种化妆品与皮肤护理产品中的化学制品而引起。有几种类型皮肤癌，最常见的是基底细胞癌和鳞状细胞癌，这两个都是非黑素瘤皮肤癌。

基底细胞癌由表皮最底层的细胞的异常生长而形成。鳞状细胞癌与表皮中间层所发现的鳞状细胞的变化有关。与鳞状或基底细胞癌相比，出现在黑素细胞中的恶性黑色素瘤不太常见，但更加危险。黑素瘤是因皮肤恶性病而死亡的主要原因。

光化性角化病是有时发展成为鳞状细胞癌的皮肤病。光化性角化病(亦称日光性角化病)是癌变前的皮肤生长，通常由日光照射所引起。这些病变的最常见的位点是面部、耳朵、头皮、颈、前臂和手。光化性唇炎是唇粘膜光化性角化病的一种形式，其出现在口唇上，导致口唇发干、裂化、鳞状化和颜色变淡或变白。

代表另一种前体病症的黏膜白斑病是通过舌头上或口腔内的乳色斑来显现的，其具有发展成为鳞状细胞癌的可能性。

良性(非癌性)皮肤瘤可以在出生时出现，是遗传性的或随后形成的。已知一些良性皮肤瘤由病毒(例如，疣)、全身疾病(例如，由血液中的过量胆固醇和脂肪所引起的黄斑瘤或黄瘤)和环境因素(例如，阳光刺激所造成的黑痣(痣)和表皮囊肿)所引起。良性皮肤瘤的其它例子是皮肤纤维瘤；血管肿(例如血管瘤，焰色痣，淋巴管瘤和脓性肉芽肿)；皮脂溢性角化病；和软垂疣，或皮赘。

角化棘皮瘤是迅速生长的病变，其主要出现在老年人中暴露于阳光的皮肤上。角化棘皮瘤通常是单发性的，但也可能存在多发性病变。潜在的致病原因(causative agents)包括紫外线、人乳头状瘤病毒和与煤焦油衍生物长期接触。

可以利用许多因素(包括确切的组织学亚型、瘤大小、生长特征和解剖学上的位置)来确定良性、恶性前和恶性皮肤瘤所使用的标准疗法。还可以先前接受的治疗、现行医学问题和患者的预期来确定疗法。

可以将疗法方案分为手术和非手术疗法。外科疗法包括激光或电干燥法和刮除术，病变的简单或广泛性局部切除术，或Mohs显微手术。非外科疗法包括放射治疗，光动力治疗，冷冻疗法和局部药物疗法。

良性、恶性前和恶性皮肤瘤的外科疗法可能不适用于所有患者。在某些情况下，手术技术的攻击性质(与非手术方法相比较)可能导致由于累及骨骼而造成严重的损形、视力损失(在瘤位于眼睛附近的病例中)和甚至死亡。

在治疗位于眼睛附近或鼻子区域的皮肤瘤以及在治疗患有多发性瘤和复发患者的过程中，外科疗法尤其存在问题。

此外，外科疗法与并发症有关，例如变白，感染，溃疡，疼痛，过敏和exematic反应，愈合问题以及肥厚的、kelloidal和疼痛的疤痕。这种并发症常常要求给予其它药物，例如甾体(局部或系统给予)，抗生素，抗菌剂，抗凝血剂和各种组织刺激的乳膏剂或药物，以及闭塞性亲水性敷料和薄片制品(硅/尼龙网，胶原，纤维，等等)。

当使用手术方法治疗皮肤和粘膜相关的癌时，主要问题之一是手术中癌细胞扩散和随后细胞渗入血管或淋巴管中。在手术期间，癌细胞进入患者的血液和淋巴循环内是形成与预后非常差相关的手术后瘤复发和远端转移病变的因素之一。

外科疗法的替代方案是放射治疗，其通过破坏细胞的DNA来起作用。因为这种治疗很昂贵，并且要求频繁观察几个星期，所以，其常常不是具有有限保障系统的老年患者的选择。长期美容的效果可能很差，并且可能出现组织坏疽、软骨炎和放射性骨坏死的并发症。另一个缺点是随后可能出现的辐射诱导的恶性生长的危险，，对于50岁以下的患者通常不推荐放射疗法作为主要疗法。

光动力治疗涉及局部给予光敏化学制品和用足以激活该化学制品的强光照射，使该化学制品发射自由基并破坏病理性细胞。这种治疗目前由于它的高成本和持续数周的持久性皮肤光敏性而受到限制。

冷冻疗法是应用极度低温，从而破坏异常或有病的组织。疣、黑痣、皮赘、光化性角化病和小皮肤癌是冷冻外科疗法的候选对象。缺点是缺乏边缘控制、组织坏疽、瘤的过度治疗或治疗不足和恢复时间长。

局部药物疗法由于表浅性基底细胞癌和光化性角化病仅仅限于表皮病变而受到限制。与局部类视黄醇结合使用的5%的5-氟尿嘧啶(5-FU)乳膏剂(Efudex^®，Valeant Pharmaceuticals)可以强化治疗效果，并且使疾病在附件(adnexal)水平处持续的危险减到最小，但该疗法与许多副作用有关。

已经表明：作为抗病毒剂和干扰素诱导剂的咪喹莫特乳膏剂(Aldara^TM，3M Pharmaceuticals)的5%制剂，施用6周之后，在80%以上的病例中，可以根除表浅性基底细胞癌，但使用咪喹莫特可能由于它的费用、药物禁忌症和副作用而受到限制。5-FU(Adrucil^®，Teva Parenteral Medicines, Inc.)或氨甲喋呤(Rheumatrex^®，DAVA Pharmaceuticals)的针剂主要局限于其临床特征和组织学与角化棘皮瘤相一致的病变。病灶内给予干扰素(Roferon-A^®，Roche Pharmaceuticals)可有效治疗基底细胞癌，但这种方案要求重复注射几个星期，很昂贵，并且与流感样症状有关。

Solcoderm®(S. Mardi发明)是在铜离子的存在下含有有机和无机酸的水溶液。该溶液通过使组织干尸化来破坏病变。它已经用于治疗各种良性皮肤损害，包括日光性角化病、疣、尖锐湿疣、血管瘤和乳头状瘤。在良性皮肤损害中使用Solcoderm通常得到良好的美容效果。Solcoderm也用于治疗恶性病变，包括基底和鳞状细胞癌。

还公开了良性、恶性前和恶性皮肤瘤的局部药物治疗，例如，美国专利申请11/275,258、11/924,354、11/506,469、10/530,723、10/310,824和10/071,124。

Mardi等人描述了卤代和聚合羧酸复合物水合物的硒化合物，用于治疗良性、病毒性、恶变前和恶性非转移性色素和无色素皮肤和可见的粘膜病变或瘤[2001; International journal of Immunorehabilitation 3:23-31]。

2,2-二氯丙酸(CH₃-CCl₂-C(=O)OH；DPA；Dalaphon；CAS编号：75-99-0)是广泛地用作水消毒剂的化学制品，并且还用作控制特定的一年生和多年生草的有机氯除草剂以及植物生长调节剂。使用DPA的主要粮食作物是甘蔗和甜菜。它还用于各种果实，马铃薯，胡萝卜，芦笋，苜蓿和胡麻，以及在林业、家庭园艺中使用，和在水中或水附近使用，以便控制芦苇和莎草生长。

下列领域描述了DPA作为除草剂和水消毒剂的一些目前已知的活性和用途： Appl Environ Microbiol. 2003; 69(8):4375-82; Environ Microbiol. 2003; 5(1):48-54; Chem Res Toxicol. 1998 11(11):1332-8; Bull Environ Contam Toxicol. 1990; 45(3):343-9; Radiat Res. 1973; 54(3):388-97; J Agric Food Chem. 1971; 19(1):189-91;Can J Microbiol. 1964; 10:843-52; Appl Microbiol. 1962; 10:206-10; Plant Physiol. 1961; 36(5):698-709; Plant Physiol. 1961; 36(5):688-97; Can J Microbiol. 1959; 5(3):255-60; 和Science. 1954; 120(3113):346-347。

DPA可以以它的钠盐或混合的钠和镁盐形式商购。在它的纯酸式中，DPA是带有辛辣气味的无色液体。作为钠-镁盐，它是白色至类白色粉末。

DPA具有142.97克/摩尔的分子量；185-190℃的沸点；20℃的熔点；1.40的相对密度(水=1)，水中的溶解度为90 g/100 ml(在25℃)，辛醇/水分配系数为0.76。

DPA在人血液中的半衰期是1.5-3天。DPA和其所有已知的分解产物容易在水中溶解。它们容易从细胞和组织中冲洗掉。因为DPA不溶于有机溶剂和脂质，所以，它不会在动物组织中积聚。在饲喂除草剂的动物的尿中排泄掉DPA的非代谢形式。在饲喂DPA的奶牛的乳液中，小于1%的摄取剂量表现为残余物形式。DPA的安全性很好，没有关于被观察到的致畸作用、促有丝分裂或任何其它显著的系统副作用的报道。

Epple和Kirschnick(Leibigs Annalen，1997，issue 1，81-85页)公开了氯羧酸的钠盐(例如2-氯丙酸钠，3-氯丙酸钠和2-氯丁酸钠)中的寡聚和聚合反应。

本发明概述

本发明人意外地发现，卤代脂族酸(例如二氯丙酸(DPA))，包括其盐、复合物和寡聚物，在治疗与瘤组织(例如，皮肤和粘膜病变和瘤)相关的医学病症中是治疗有效的药剂。这种卤代脂族酸可以进一步体内使用，用于治疗内部瘤，例如，实体恶性肿瘤。

本发明人进一步发现，DPA的寡聚物，尤其是四聚物，在使所有类型的赘生性细胞(包括恶性细胞)失去活力方面效率很高，这是一个使得在用DPA治疗之后、之前或用其伴随治疗的时候，可以进行除去瘤组织的手术过程，同时降低并且甚至消除恶性细胞向血管和淋巴管内的扩散，由此避免可能致命的远端转移病变的特征。

本发明人进一步发现，DPA，包括其盐和寡聚物，能够诱导系统免疫，由此可以有效地用于例如降低或防止恶性细胞的出现或重新出现(如果这些可能出现的话)。

本发明人进一步设计并成功地制备和实践了DPA的新的寡聚物和聚合物，包括二聚物、四聚物和更长的寡聚物。

按照本发明实施方案的一个方面，提供了在需要的患者中治疗与瘤组织相关的医学病症的方法，该方法包括：给予该患者失活有效量的具有通式I的化合物：

式I

其药学可接受的盐或复合物或其寡聚物；

其中：

Y是O或S；

Z是羟基或硫羟；

A是主链中具有1-20个碳原子的支链或非支链的、取代或非取代的、饱和或不饱和的脂肪烃链；

X是脂肪烃链的卤素取代基；和

n是1至10的整数，代表卤素取代基的数目。

按照本发明的一些实施方案，该方法进一步包括通过手术除去至少一部分瘤组织。

按照本发明实施方案的一个方面，提供了本文所描述化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗与瘤组织相关的医学病症。

按照本发明实施方案的一个方面，提供了本文所描述化合物在治疗与瘤组织相关的医学病症中的用途。

按照本发明的一些实施方案，Y是O。

按照本发明的一些实施方案，Z是羟基。

按照本发明的一些实施方案，n是1至4的整数。

按照本发明的一些实施方案，A选自甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十七烷基，十八烷基和十九烷基。

按照本发明的一些实施方案，A选自甲基，乙基和丙基。

按照本发明的一些实施方案，化合物选自乙酸，丙酸，丁酸，戊酸，己酸，庚酸，辛酸，壬酸，癸酸，十一烷酸，十二烷酸，十三酸，十四酸，十五酸，十六酸，十七酸和十八酸，每个独立地被至少一个卤素原子取代。

按照本发明的一些实施方案，化合物选自乙酸，丙酸和丁酸，每个独立地被至少一个卤素原子取代。

按照本发明的一些实施方案，化合物包含两个卤素取代基。

按照本发明的一些实施方案，每个卤素原子独立地选自氯和氟。

按照本发明的一些实施方案，每个卤素原子是氯。

按照本发明的一些实施方案，X是与烃链中的C(=Y)Z部分相距0至2个碳原子的位置上的碳原子的取代基。

按照本发明的一些实施方案，X是与烃链中的C(=Y)Z部分相邻的碳原子的取代基。

按照本发明的一些实施方案，A是乙基。

按照本发明的一些实施方案，X是氯，n是2。

按照本发明的一些实施方案，化合物是2,2-二氯丙酸。

按照本发明的一些实施方案，化合物是其寡聚物形式。

按照本发明的一些实施方案，寡聚物选自三聚物，四聚物，五聚物，六聚物，七聚物，八聚物，九聚物和十聚物。

按照本发明的一些实施方案，选择寡聚物，使其大小选择性地适合瘤组织中的细胞之间间隙，并且与接近瘤组织的正常组织不适合。

按照本发明的一些实施方案，寡聚物是四聚物。

按照本发明的一些实施方案，寡聚物选自：

;

;

;

和

。

按照本发明的一些实施方案，化合物是可药用盐或盐的复合物形式。

按照本发明的一些实施方案，可药用盐或其复合物选自硒盐，镁盐，钾盐，钙盐，锌盐，铜盐和铁盐。

按照本发明的一些实施方案，化合物形成药物组合物的一部分，药物组合物进一步包含可药用载体。

按照本发明的一些实施方案，组合物中的化合物的浓度在组合物总重量的20重量%至100重量%的范围。按照本发明的一些实施方案，组合物中的化合物的浓度在组合物总重量的70重量%至90重量%的范围。

按照本发明的一些实施方案，每1 cm瘤组织直径，化合物的失活有效量在0.001 ml至5 ml组合物的范围。

按照本发明的一些实施方案，瘤组织选自病毒性、良性、恶变前和恶性组织。

按照本发明的一些实施方案，该方法进一步包括：在给予化合物之后，组织学评价瘤组织。

按照本发明的一些实施方案，药物与手术除去至少一部分瘤组织组合使用。

按照本发明的一些实施方案，在通过手术除去瘤组织之前、与其伴随或在其之后给予药物。

按照本发明的一些实施方案，药物是这样的药物：在给予化合物之后，可以进行组织学评价瘤组织。

按照本发明的一些实施方案，化合物与手术除去至少一部分瘤组织组合使用。

按照本发明的一些实施方案，在通过手术除去瘤组织之前、与其伴随或在其之后给予化合物。

按照本发明的一些实施方案，化合物是这样的化合物：在给予化合物之后，可以进行组织学评价瘤组织。

按照本发明的一些实施方案，医学病症与恶性瘤组织有关，该方法用以降低或消除恶性细胞扩散进入血管或淋巴管内。

按照本发明的一些实施方案，医学病症与恶性瘤组织有关，并且该药物用以降低或消除恶性细胞扩散进入血管或淋巴管内。

按照本发明的一些实施方案，医学病症与恶性瘤组织有关，并且该化合物用以降低或消除恶性细胞扩散进入血管或淋巴管内。

按照本发明的一些实施方案，恶性细胞的扩散与手术过程有关。

按照本发明的一些实施方案，瘤组织是皮肤或粘膜组织。

按照本发明的一些实施方案，医学病症选自：脂溢性角化病，上皮痣，线状上皮痣(unius lateralis)，脂腺痣，真皮内痣，毛痣，皮赘和软垂疣，表皮囊肿，皮脂增生，多发性眼睑汗管瘤，透明细胞棘皮瘤，混合痣，晕轮痣，纺锤形细胞(Spitz)痣(类上皮)，巨型毛痣，蓝痣，太田痣，皮肤纤维瘤，血管纤维瘤，多发性樱桃血管瘤，脓性肉芽肿，毛细管扩张性疣，淋巴管瘤，交界痣，蜘蛛状血管痣(蛛状痣)，Reclingausen疾病，神经纤维瘤，甾固醇(Steroide)形式角化过度和乳头状瘤病，血管痣，贫血性痣，焰色痣(葡萄酒色痣)，黄斑瘤，寻常疣，扁平疣，尖锐湿疣，触染性软疣，光化性角化病，皮角，博文氏病，单纯性雀斑痣和日光性雀斑样痣，恶性小痣，角化棘皮瘤，生毛上皮细胞癌，多发性结构不良痣，Arsenal角化病，Juvinel假黑瘤，表浅性基底细胞癌，基底细胞癌，结节性基底细胞癌，基细胞色痣综合症-基底细胞癌，鳞状细胞癌，Merkel小柱性细胞癌，具有基底细胞癌的脂腺痣，原位和1a阶段浅表性扩张性黑素瘤，原位和1a阶段结节性恶性黑色素瘤，卡波济氏出血性肉瘤(早期黄斑病变，与AIDS无关)，口腔可见病变，小痣恶性黑色素瘤，乳头状瘤，纤维上皮瘤，血管瘤和增生性的或肥厚性病变，神经纤维瘤-1(Recklinghausen疾病)，神经纤维瘤-2，Erosionen(异位)，Polipus，Posthysterectomie，肉芽瘤，子宫颈内膜炎，子宫颈病毒性疣例如molluscus contagious和condiloma acuminate；宫颈潴留囊肿；鼻出血(Epistaxis)(颈部(cervix)糜烂造成的接触性出血)。

按照本发明的一些实施方案，医学病症的特点在于：多发性皮肤和/或粘膜病变。

按照本发明的一些实施方案，医学病症是外围神经纤维瘤(Recklinghausen疾病)。

按照本发明的一些实施方案，医学病症由照射(例如，阳光照射和/或光辐照)所引起。

按照本发明的一些实施方案，进行局部给药。

按照本发明的一些实施方案，将药物配制为局部给药形式。

按照本发明的一些实施方案，瘤组织是内部组织。

按照本发明的一些实施方案，医学病症选自：听神经瘤，腺癌，血管肉瘤，星形细胞瘤，胆管癌，膀胱癌，甲状腺癌，气管癌，骨产生的瘤例如骨肉瘤，脑肿瘤例如神经胶质瘤和神经母细胞瘤；乳腺癌，子宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒膜癌，结肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，胚胎性癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，食道癌，尤因氏肉瘤，纤维肉瘤，成血管细胞瘤，肝癌，平滑肌肉瘤，脂肉瘤，肺癌例如支气管癌，小细胞肺癌；淋巴管内皮瘤，淋巴管肉瘤，髓样癌，成髓细胞瘤，间皮瘤，粘液肉瘤，胰腺癌，寡枝神经胶质细胞瘤，骨原性肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状癌，乳头状腺癌，松果体瘤，前列腺癌，直肠癌，肾癌例如肾细胞癌和维耳姆斯瘤；成视网膜细胞瘤，横纹肌肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，胃癌，滑膜瘤，汗腺癌，睾丸瘤，子宫癌和相应原发癌的转移性疾病。

按照本发明的一些实施方案，通过使瘤组织与化合物接触来给予化合物。

按照本发明的一些实施方案，给药是无形（精神上）起效的。

按照本发明的一些实施方案，进行局部、趋实体性(stereotactically)或血管内给药。

按照本发明的一些实施方案，将药物配制为体内给药形式。

按照本发明的一些实施方案，进行局部、趋实体性或血管内给药。

按照本发明实施方案的一个方面，提供了降低或消除恶性细胞扩散进入患者的血管和/或淋巴管内的方法，该患者患有与恶性瘤组织相关的医学病症和经受除去至少一部分恶性瘤组织的手术过程，该方法包括：在手术过程之前或与其伴随给予该患者失活有效量的本文所描述的化合物。

按照本发明实施方案的一个方面，提供了本文所描述化合物在制备药物中的用途，该药物用于降低或消除恶性细胞扩散进入患者的血管和/或淋巴管内，该患者患有与恶性瘤组织相关的医学病症和经受除去至少一部分恶性瘤组织的手术过程。

按照本发明实施方案的一个方面，提供了本文所描述的化合物，确定用于降低或消除恶性细胞扩散进入患者的血管和/或淋巴管内，该患者患有与恶性瘤组织相关的医学病症和经受除去至少一部分恶性瘤组织的手术过程。

按照本发明的一些实施方案，瘤组织是皮肤或粘膜组织。

按照本发明的一些实施方案，医学病症是转移性恶性皮肤或粘膜瘤。

按照本发明的一些实施方案，医学病症选自：表浅性基底细胞癌，基底细胞癌，结节性基底细胞癌，基细胞色痣综合症-基底细胞癌，鳞状细胞癌，Merkel-小柱性细胞癌，具有基底细胞癌的脂腺痣，原位和1a阶段浅表性扩张性黑素瘤，原位和1a阶段结节性恶性黑色素瘤，卡波济氏出血性肉瘤(早期黄斑病变，与AIDS无关)和小痣恶性黑色素瘤。

按照本发明的一些实施方案，进行局部给药。

按照本发明的一些实施方案，将药物配制为局部给药形式。

按照本发明的一些实施方案，瘤组织是内部组织。

按照本发明的一些实施方案，进行体内给药。

按照本发明的一些实施方案，进行局部、趋实体性和/或血管内给药。

按照本发明的一些实施方案，在手术过程期间进行给药。

按照本发明的一些实施方案，将药物配制为体内给药形式。

按照本发明实施方案的一个方面，提供了诱导系统对于恶性前和/或潜在恶性细胞的免疫反应的方法，该方法包括：给予需要其的患者治疗有效量的本文所描述的化合物。

按照本发明实施方案的一个方面，提供了本文所描述化合物在制备药物中的用途，该药物用于诱导系统对于恶性前和/或潜在恶性细胞的免疫反应。

按照本发明实施方案的一个方面，提供了本文所描述的化合物，用于降低或消除恶性细胞扩散进入患者的血管和/或淋巴管内，该患者患有与恶性瘤组织相关的医学病症和经受除去至少一部分恶性瘤组织的手术过程。

按照本发明实施方案的一个方面，提供了诱导对于恶性细胞的系统免疫反应的方法，该方法包括：给予需要其的患者治疗有效量的本文所描述的化合物。

按照本发明实施方案的一个方面，提供了本文所描述化合物在制备药物中的用途，该药物用于诱导对于恶性细胞的系统免疫反应。

按照本发明实施方案的一个方面，提供了用于诱导对于恶性细胞的系统免疫反应的本文所描述化合物。

按照本发明的一些实施方案，进行局部给药。

按照本发明的一些实施方案，进行体内给药。

按照本发明的一些实施方案，将药物配制为局部给药形式。

按照本发明的一些实施方案，将药物配制为体内给药形式。

按照本发明的一些实施方案，系统免疫反应是先天的免疫反应或获得性免疫反应。

按照本发明的一些实施方案，该方法进一步包括给予患者至少一种免疫刺激药剂。

按照本发明的一些实施方案，该药物进一步包含至少一种免疫刺激药剂。

按照本发明的一些实施方案，化合物与至少一种免疫刺激药剂组合使用。

按照本发明的一些实施方案，免疫刺激药剂是粒细胞-巨噬细胞菌落-刺激因子。

按照本发明实施方案的一个方面，提供了本文所描述化合物在制备药物中的用途。

按照本发明实施方案的一个方面，提供了药物组合物，其包含作为活性组分的本文所描述的化合物和可药用载体。

按照本发明的一些实施方案，将组合物包装在包装材料中，并在包装材料中或其上以印刷物来标识，用于治疗与瘤组织相关的病症。

按照本发明的一些实施方案，将组合物包装在包装材料中，并在包装材料中或其上以印刷物来标识，用于降低或防止恶性细胞扩散进入患者的血管和/或淋巴管内，该患者患有与恶性瘤组织相关的医学病症和经受除去至少一部分恶性瘤组织的手术过程。

按照本发明实施方案的一个方面，提供了具有通式I的本文所描述的化合物的寡聚物。

按照本发明的一些实施方案，寡聚物是四聚物。

按照本发明的一些实施方案，寡聚物选自：

;

;

;

和

。

按照本发明实施方案的一个方面，提供了药物组合物，其包含作为活性组分的本文所描述的寡聚物和可药用载体。

按照本发明的一些实施方案，该组合物进一步包含至少一种含硒化合物。

按照本发明的一些实施方案，含硒化合物选自：硒盐，氧化硒，卤化硒，硒酸或其组合物。

按照本发明实施方案的一个方面，提供了制备本文所描述的寡聚物的方法，该方法包括：在水溶液的存在下，在150℃和250℃之间的温度范围，加热单体形式的本文所描述的化合物，由此获得寡聚物。

按照本发明的一些实施方案，水溶液的数量在0至50重量%的范围。

按照本发明的一些实施方案，在190℃的温度下进行加热。

按照本发明的一些实施方案，加热时间在0至12小时的范围。

按照本发明的一些实施方案，加热时间至少两个小时。

按照本发明的一些实施方案，加热时间至少四个小时。

按照本发明的一些实施方案，加热时间至少六个小时。

按照本发明的一些实施方案，该方法进一步包括：将寡聚物与额外的药剂混合。

除非另外定义，否则，本文使用的所有技术和/或科学名词具有本发明所涉及领域的普通技术人员所通常理解的相同含义。虽然在本发明实施方案的实践或试验中可以使用与本文所描述的方法和物质类似或相当的方法和物质，但示范性的方法和/或物质描述如下。在矛盾的情况下，以该专利说明书(包括定义)为准。另外，物质、方法和实施例仅仅是说明性的，并不意味着必须限制于此。

附图的简要说明

参考附图(仅仅举例说明)，本文描述了本发明。对于现在具体参考的详细附图，应该强调：所显示的详细资料是通过举例来说明，并且仅仅为了本发明优选实施方案的说明性讨论，为了提供对本发明原理和概念方面的最有用和容易理解的说明。在这方面，与基本了解本发明所必需的结构细节相比较，没有尝试更详细地显现本发明的结构细节，本领域技术人员利用与附图结合的说明书，可以很清楚如何在实践中具体实践本发明的若干形式。

在图中：

图1A-D提供了显示治疗脑膜瘤期间所获得的数据的照片，其中脑膜瘤是按照本发明的示范性实施方案、用DPA寡聚物治疗的。图1A提供了通过CTA 3D-MPR所获得的图像，显示了颅底脑膜瘤的存在。图1B是通过LT Pterional开颅术除去瘤一天后的瘤的图像，和给瘤注射含有0.3%重量的按照本发明示范性实施方案的DPA寡聚物的溶液之后1分钟的瘤的图像。图1C是向瘤中注射含有DPA寡聚物的溶液之后3分钟的瘤的图像。图1D提供了在用含有按照本发明示范性实施方案的DPA寡聚物的溶液治疗之后切除的脑膜瘤中出现的失活过程。

本发明具体实施方案的说明

在本发明的一些实施方案中，本发明涉及治疗与瘤组织相关的病症(例如，皮肤和粘膜瘤和病变，以及内部瘤)的化合物、组合物、其用途和其使用方法。

在详细地解释本发明的至少一种实施方案之前，应该理解，本发明不是必然地受到下面说明书所列或通过实施例举例说明的详细应用的限制。本发明能够是其它实施方案或能够以多种方式实践或执行。

瘤形成定义为：细胞的异常增殖，并且通常产生肿块或瘤。与瘤组织相关的病症包括，例如，病毒感染和癌。治疗瘤形成的现行方法包括手术、化疗和放射疗法。这些方法都不是最佳方法，每个都有缺点，例如，危及生命的副作用和并发症、疼痛、高费用以及在化疗和放射疗法情况下对治疗形成抗性。

当使用手术方法治疗癌(例如，皮肤和粘膜相关的癌)时，一个主要问题是手术过程中恶性细胞扩散进入血管或淋巴管中。在手术期间，恶性细胞释出进入患者的循环内是手术后瘤转移的机理之一，并且与非常差的预后有关。

本发明人意外地发现，卤代脂族酸(例如二氯丙酸(DPA))，包括其盐、寡聚物和复合物，在治疗与瘤组织(例如，皮肤和粘膜病变和瘤)相关的医学病症中是治疗有效的药剂。

2,2-二氯丙酸(CH₃-CCl₂-C(=O)OH；DPA；Dalaphon；CAS编号：75-99-0)是广泛地用作水消毒剂的化学制品，并且还用作控制特定的一年生和多年生草的有机氯除草剂以及植物生长调节剂。 DPA可以以它的钠盐或混合的钠和镁盐形式商购。

DPA在人血液中的半衰期是1.5-3天。DPA和其所有已知的分解产物容易在水中溶解。它们容易从细胞和组织中冲洗掉。因为DPA不溶于有机溶剂和脂质，所以，它不会在动物组织中积聚。DPA的安全性很好，没有观察到的关于致畸作用、促有丝分裂或任何其它显著的系统副作用的报道。

DPA在治疗医学病症方面的用途至今还从来没有被报道过。

正如随后的实施例部分中所详细描述的那样，本发明人现在意外地发现，卤代脂肪酸DPA和其寡聚物是治疗皮肤和粘膜组织的瘤形成病症的治疗有效药剂。具体地说，在包括6938个患有各种皮肤病变的患者的临床研究中，将DPA和DPA寡聚物局部给予到良性、病毒性、恶性前、未转移性的恶性和粘膜瘤上，结果对这些瘤产生有效治疗，在82.1%的瘤中观察到很好的临床效果，在99.1%的瘤中观察到令人满意的临床效果水平(参见表10)。在DPA和DPA寡聚物治疗之后，在2-8年跟踪期间，对于良性、病毒性、恶性前、未转移性的恶性和粘膜瘤来说，瘤的复发水平分别仅仅是2.3%、6.1%、3.5%、2.8%和1.2%(参见表11)。此外，没有出现皮肤瘤的局部和远端转移病变，也没有观察到致死病例。该效果进一步表明，在所有治疗的皮肤瘤或病变中，观察到DPA和DPA寡聚物治疗的高效性，并且不取决于患者的瘤/病变的类型、年龄、肤色或性别。对于DPA的安全性，在任何治疗的患者中，没有检测到系统毒性，在治疗期间，仅仅在5.8%的患者中观察到短期局部过敏反应、疼痛和发痒，同时潜在地形成可见的皮肤着色不足或着色过度，以及形成疤痕和瘢痕。

其它研究也显示了类似的治疗模式(参见后面实施例部分中的实施例2)。用DPA或DPA寡聚物治疗并跟踪2年，对于良性和恶性前的瘤来说，观察到不足2%的瘤出现复发，对于恶性瘤来说，没有观察到瘤复发。

体内动物研究已经表明，用DPA或DPA寡聚物治疗不会不利地影响所治疗动物的免疫响应(参见实施例3)。

其它体内研究表明，在手术除去瘤期间用DPA寡聚物治疗患有乳腺癌的小鼠，与未经治疗的对照物相比较，可以使所治疗的动物降低转移病变并提高生存能力(参见实施例5)。

对脑膜瘤进行的研究表明，用DPA治疗手术除去的瘤，可以使瘤失去活力(参见实施例6和图1A-D)。

由此，已经观察到，实际应用的卤代脂肪酸、DPA和其寡聚形式实际上是无毒的，显示出强烈的定位作用，不被吸收到有机体中，并且没有系统性、致畸、胚胎毒性或致癌性能。这些化合物既没有显示出显著的副作用、也没有显示出使用禁忌症。

这些效果进一步证明了卤代脂族羧酸(例如，DPA和其寡聚物)在治疗与瘤组织相关的医学病症(包括，例如，病毒性、良性、恶变前和恶性肿瘤)中的有利的和高的治疗效能。

由此，按照本发明一些实施方案的一个方面，提供了在需要的患者中治疗与瘤组织相关的医学病症的方法。按照这些实施方案，通过给予患者失活有效量的本文所描述的化合物来实行该方法。

本文使用的短语“瘤组织”描述了本文所定义的组织，其是由无控的、细胞的渐进性增殖形成的，并且其不再处于正常身体控制条件下，不能提供生理功能。瘤组织的生长典型地超过其周围的正常组织，并且与其周围的正常组织不协调，通常导致肿块或瘤。短语“瘤组织”在本文和本领域也指的是“肿瘤”，并且包括良性、病毒性、恶性前和恶性肿瘤。

术语“组织”描述细胞的整体，不一定相同，但来源相同，它们一起完成特定功能。

组织细胞增殖最高至正常限制范围，同时各种生理学信号分子例如凋亡因子和生长因子调节它们的增殖(例如毒素，激素，生长因子，一氧化氮或细胞素)。在瘤组织的情况下，与其周围的正常组织相比较，细胞的克隆生长不可控，并且与瘤组织周围的正常组织的生长不协调。

术语“失活”描述物质使细胞丧失能力的能力，使该细胞不再是功能性的细胞(或活细胞),虽然不一定影响它的结构和成分(与细胞程序死亡、溶解等等相对比)。“失活”的细胞不能以其失去活力之前的同样方式来起作用，由此，例如，不再能生长或分裂。例如，要使转移性癌细胞失活，不但可以通过溶解、坏疽或编程性细胞死亡(细胞程序死亡)来杀死该细胞、而且可以使其不再能够分裂。在另一个实施例中，可以通过脱水或冷冻来使细胞失活。

术语“失活有效量”描述了本文所描述化合物的数量，该数量的化合物可以使瘤组织有效失活至显著地降低所治疗患者的瘤组织的大小和/或生长的程度，或完全使瘤组织消除。

相应地，在与瘤组织相关的医学病症的情况下，术语“失活有效量”描述了本文所描述化合物的数量，该数量的化合物可以使瘤组织有效失活至防止、减轻或改善医学病症的症状和/或延长所治疗患者的存活率的程度

确定失活有效量在本领域技术人员能力范围之内，尤其参照本文提供的详细公开内容时。

本文使用的术语“患者”(或者本文称为“病员”)是指动物，优选哺乳动物，最优选人，其是治疗、观察或实验的目标。

相应地，按照本发明一些实施方案的另一个方面，提供了本文所描述化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗与瘤组织相关的医学病症。

按照本发明实施方案的化合物可以共同由下述通式I代表：

式I

其药学可接受的盐或复合物或其寡聚物形式；

其中：

Y是O或S；

Z是羟基或硫羟；

X是所述脂肪烃链的卤素取代基；和

n是1至10的整数，代表卤素取代基的数目。

在一些实施方案中，Y是O，因此本文所描述的化合物是卤代脂族羧酸。

在一些实施方案中，Z是羟基。

在其它实施方案中，本文所描述的化合物是卤代脂族硫代羧酸，因此Y是S和/或Z是硫羟。

在一些实施方案中，n是1至4的整数。

其中n是1的化合物被称为一卤代的化合物；其中n是2的化合物被称为二卤代的化合物，其中n大于2的化合物被称为多卤代的化合物。

术语“羟基”描述-OH基团。

术语“硫羟”描述-SH基团。

短语“脂肪烃链”描述了主要由碳和氢原子组成的有机部分，其中碳原子彼此连接，并且形成脂族(非环状)主链。脂肪烃链可以是饱和或不饱和链、直链或支链，并且可以被一个或多个杂原子(例如氧、硫和/或氮(例如，-NH-))间隔。

在一些实施方案中，术语“脂肪烃链”包括烷基、烯基和炔基中的任一项或其组合。

术语“烷基”描述了饱和脂肪烃，包括直链和支链基团。优选，烷基具有1至30个碳原子。无论什么时候，本文陈述的数值范围，例如“1-30”，是指该基团在这种情况下是烷基，可以含有1个碳原子，2个碳原子，3个碳原子，等等，最高至并且包括30个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1-20个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1-10个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1-4个碳原子。示范性的烷基包括但不局限于：甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十七烷基，十八烷基和十九烷基。

术语“烯基”描述了由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的本文所定义的烃基。

术语“炔基”描述了由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的本文所定义的烃基。

脂肪烃链可以是未取代的，或被一个或多个非氢取代基或上文通式中X所代表的卤素取代。当取代时，取代基团可以是，例如，本文所定义的烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂脂环，羟基，烷氧基，芳氧基，巯基(thiohydroxy)，烷硫基(thioalkoxy)，芳硫基(thioaryloxy)，氰基，羰基，硫代羰基，O-氨基甲酰基，N-氨基甲酰基，O-硫代氨基甲酰基，N-硫代氨基甲酰基，C-酰胺基，N-酰胺基，C-羧基，O-羧基，硝基，磺酰氨基，三卤代甲磺酰氨基，甲硅烷基，脒基(guanyl)，胍基，脲基，氨基或NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是氢，烷基，环烷基，芳基，羰基，磺酰基，三卤代甲基磺酰基，当组合时，5或6元杂脂环。

术语“环烷基”描述全-碳单环或稠环(即，共有相邻的一对碳原子的环)基团，其中多个环中的一个环不具有完全共轭的π电子系统。环烷基的实例是(但不限于)环丙烷，环丁烷，环戊烷，环戊烯，环己烷，环己二烯，环庚烷，环庚三烯和金刚烷。环烷基可以是取代的或未取代的。当取代时，取代基团可以是，例如，上文所定义的烷基，芳基，杂芳基，杂脂环，羟基，烷氧基，芳氧基，巯基(thiohydroxy)，烷硫基(thioalkoxy)，芳硫基(thioaryloxy)，氰基，卤素，羰基，硫代羰基，C-羧基，O-羧基，O-氨基甲酰基，N-氨基甲酰基，C-酰胺基，N-酰胺基，硝基，氨基和NRaRb。

术语“芳基”描述全-碳单环或稠合的多环(即，共有一对相邻的碳原子的环)基团,其具有完全共轭的π电子系统。芳基的实例是(但不限于)苯基，萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。当取代时，取代基团可以是，例如，上文所定义的卤素，三卤甲基，烷基，羟基，烷氧基，芳氧基，巯基，硫代羰基，C-羧基，O-羧基，O-氨基甲酰基，N-氨基甲酰基，O-硫代氨基甲酰基，N-硫代氨基甲酰基，C-酰胺基，N-酰胺基，亚硫酰基，磺酰基，氨基和NRaRb。

术语“杂芳基”描述单环或稠环(即，共有一对相邻的碳原子的环)基团，在环中具有一个或多个原子，例如，氮、氧和硫，且另外具有完全共轭的π电子系统。杂芳基的实例包括但不限于：吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，

唑，噻唑，吡唑，吡啶，嘧啶，喹啉，异喹啉和嘌呤。杂芳基可以是取代的或未取代的。当取代时，取代基团可以是，例如，以上所定义的烷基，环烷基，卤素，三卤甲基，羟基，烷氧基，芳氧基，巯基，硫代羰基，磺酰氨基，C-羧基，O-羧基，亚硫酰基，磺酰基，O-氨基甲酰基，N-氨基甲酰基，O-硫代氨基甲酰基，N-硫代氨基甲酰基，C-酰胺基，N-酰胺基，氨基或NRaRb。

术语“杂脂环”描述单环或稠环基团，在环中具有一个或多个原子，例如氮、氧和硫。该环也可以具有一个或多个双键。然而，该环不具有完全共轭的π电子系统。杂脂环可以是取代的或未取代的。当取代时，取代基团可以是，例如，以上所定义的烷基，环烷基，芳基，杂芳基，卤素，三卤甲基，羟基，烷氧基，芳氧基，巯基(thiohydroxy)，烷硫基(thioalkoxy)，芳硫基(thioaryloxy)，氰基，硝基，羰基，硫代羰基，C-羧基，O-羧基，O-氨基甲酰基，N-氨基甲酰基，O-硫代氨基甲酰基，N-硫代氨基甲酰基，亚硫酰基，磺酰基，C-酰胺基，N-酰胺基，氨基和NRaRb。

术语“烷氧基”描述本文所定义的-O-烷基和-O-环烷基。

术语“芳氧基”描述本文所定义的-O-芳基和-O-杂芳基。

术语“烷硫基”描述本文所定义的-S-烷基和-S-环烷基。

术语“芳硫基”描述本文所定义的-S-芳基和-S-杂芳基。

术语“氰基”描述-C≡N基团。

术语“羰基”描述-C(=O)-R'基团，其中R'是本文所定义的氢，烷基，环烷基，芳基，杂芳基(通过环碳键合)或杂脂环(通过环碳键合)。

术语“硫代羰基”描述-C(=S)-R'基团，其中R'如本文所定义。

术语“O-氨基甲酰基”描述-OC(=O)-NR'R"基团，其中R'如本文所定义，R"是本文所定义的氢，烷基，环烷基，芳基，杂芳基(通过环碳键合)或杂脂环(通过环碳键合)。

术语“N-氨基甲酰基”描述R'OC(=O)-NR"-基团，其中R'和R"如本文所定义。

术语“O-硫代氨基甲酰基”描述-OC(=S)-NR'R"基团，其中R'和R"如本文所定义。

术语“N-硫代氨基甲酰基”描述R"OC(=S)-NR'-基团，其中R'和R”如本文所定义。

术语“C-酰胺基”描述-C(=O)-NR'R"基团，其中R'和R"如本文所定义。

术语“N-酰胺基”描述R'C(=O)-NR"基团，其中R'和R"如本文所定义。

术语“C-羧基”描述-C(=O)-O-R'基团，其中R'如本文所定义。

术语“O-羧基”描述R'C(=O)-O-基团，其中R'如本文所定义。

术语“硝基”描述-NO₂基团。

术语“磺酰胺”包括“S-磺酰氨基”和“N-磺酰氨基”，其中“S-磺酰氨基”描述-S(=O)₂-NR'R”基团，R'如本文所定义，R”如R'所定义。术语“N-磺酰氨基”描述R'S(=O)₂-NR"基团，其中R'和R"如本文所定义。

术语“三卤代甲磺酰氨基”是指T₃CS(=O)₂NR'-基团，其中T是本文所定义的卤素基团，R'如本文所定义。

术语“胍基”描述-R'NC(=N)-NR"R'''基团，其中R'、R"和R'''是本文所定义的氢，烷基，环烷基，芳基，杂芳基(通过环碳键合)或杂脂环(通过环碳键合)。

术语“脒基”描述R'R"NC(=N)-基团，其中R'和R"如本文所定义。

术语“甲硅烷基”描述-SiR'R"R'''基团，其中R'、R"和R'''如本文所定义。

术语“脲基”描述-NR'C(=O)-NR"R'''基团，其中R'、R"和R'''如本文所定义。

术语“氨基”描述-NH₂基团。

术语“磺酰基”描述-S(=O)₂-R'基团，其中R'如本文所定义。

术语“卤素”或“卤代”描述氟、氯、溴或碘原子。

在一些实施方案中，A是甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十七烷基，十八烷基或十九烷基。在一些实施方案中，A是甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，A是乙基。

在一些实施方案中，化合物是乙酸(醋酸)，丙酸，丁酸，戊酸，己酸，庚酸，辛酸，壬酸，癸酸，十一烷酸，十二烷酸，十三酸，十四酸，十五酸，十六酸，十七酸或十八酸，每个独立地被至少一个卤素原子取代。

在一些实施方案中，化合物是乙酸，丙酸和丁酸，每个独立地被至少一个卤素原子取代。

在一些实施方案中，具有通式I的化合物包含两个或多个卤素取代基(因此，n大于1)。卤素取代基可以相同或不同。如果烃链包含一个以上的碳原子，则卤素取代基可以在烃链中的相同碳原子上，或在烃链中的不同碳原子上。

在一些实施方案中，每个卤素原子独立地是氯或氟。

在一些实施方案中，化合物包含两个卤素取代基。

没有被任何具体理论束缚，人们推测，本文所描述的卤代脂族酸的高度失活活性是由于卤素原子的位置非常接近于羧酸(或硫代羧酸)部分，由于卤素取代基的吸电子效果而提高了化合物的酸性。

相应地，在一些实施方案中，本文所描述通式中的X是与烃链中C(=Y)Z部分相距0至2个碳原子的碳原子位置上的卤素取代基。

在一些实施方案中，X是与烃链中的C(=Y)Z部分相邻的碳原子的取代基。本文使用的短语“与C(=Y)Z部分相邻”表示X取代基位于与C(=Y)Z部分相距0个碳的位置，即，在羧酸(或硫代羧酸)部分的α位。

与羧酸(或硫代羧酸部分)相距1个碳的位置上的碳原子位于羧酸(或硫代羧酸)部分的β位。

在一些实施方案中，通式I中的A是乙基，因此化合物是卤代丙酸(本文还称为卤代正丙酸)。

在一些实施方案中，X是氯，n是2，因此化合物是二卤代的化合物，即二氯代的化合物。

在一些实施方案中，化合物是2,2-二氯丙酸(DPA)。

其它示范性化合物包括但不局限于：2-氯丙酸，3-氯丙酸，2,3-二氯丙酸，3,3-二氯丙酸，2-氯丁酸，2,2-二氯丁酸，3-氯丁酸，2,3-二氯丁酸，3,3-二氯丁酸，2,2，-二氯戊酸，2-氯戊酸，3-氯戊酸，2,3-二氯戊酸，3,3-二氯戊酸，2-氯己酸，2,2-二氯己酸，3-氯己酸，2,3-二氯己酸，3,3-二氯己酸，2-氟丙酸，3-氟丙酸，2,3-二氟丙酸，3,3-二氟丙酸，2-氟丁酸，2,2-二氟丁酸，3-氟丁酸，2,3-二氟丁酸，3,3-二氟丁酸，2,2，-二氟戊酸，2-氟戊酸，3-氟戊酸，2,3-二氟戊酸，3,3-二氟戊酸，2-氟己酸，2,2-二氟己酸，3-氟己酸，2,3-二氟己酸，3,3-二氟己酸，2,2-氟氯丙酸，2,3-氟氯丙酸，3,3-氟氯丙酸，2,2-氟氯丁酸，2,3-氟氯丁酸，3,3-氟氯丁酸，2,2-氟氯戊酸，2,3-氟氯戊酸，3,3-氟氯戊酸，2,2-氟氯己酸，2,3-氟氯己酸，3,3-氟氯己酸，2,2,3-三氯丙酸，2,3,3-三氯丙酸，3,3,3-三氯丙酸，2,2,3-三氟丙酸，2,3,3-三氟丙酸，3,3,3-三氟丙酸，2-氯-2,3-二氟丙酸，2-氯-3,3-二氟丙酸，2,2-二氯-3-氟丙酸，2,2-二氟-3-氯丙酸，2,2,3-三氯丁酸，2,3,3-三氯丁酸，3,3,3-三氯丁酸，2,2,3-三氟丁酸，2,3,3-三氟丁酸，3,3,3-三氟丁酸，2-氯-2,3-二氟丁酸，2-氯-3,3-二氟丁酸，2,2-二氯-3-氟丁酸，2,2-二氟-3-氯丁酸，2,2,3-三氯戊酸，2,3,3-三氯戊酸，3,3,3-三氯戊酸，2,2,3-三氟戊酸，2,3,3-三氟戊酸，3,3,3-三氟戊酸，2-氯-2,3-二氟戊酸，2-氯-3,3-二氟戊酸，2,2-二氯-3-氟戊酸，2,2-二氟-3-氯戊酸，2,2,3-三氯己酸，2,3,3-三氯己酸，3,3,3-三氯己酸，2,2,3-三氟己酸，2,3,3-三氟己酸，3,3,3-三氟己酸，2-氯-2,3-二氟己酸，2-氯-3,3-二氟己酸，2,2-二氯-3-氟己酸，2,2-二氟-3-氯己酸，和其任何其它的结构类似物。

本发明实施方案进一步包括本文所描述的每个化合物的任何可药用盐、复合物、前体药物、溶剂化物、水合物和(如果存在的话)纯对映体。

短语“可药用盐”是指母体化合物和它的反离子的带电物种。“可药用盐”典型地用于改变母体化合物的溶解特征，和/或减少母体化合物对有机体的任何显著的刺激性，同时不会取消给药化合物的生物活性和性能。在本发明实施方案的背景下，可药用盐可以是，例如，羧酸或硫代羧酸部分的离子化形式，作为羧酸盐或硫代羧酸盐阴离子,和阳离子形式。

在某些情况下，当母体化合物通过配位作用与另一个物种相互作用时(与盐所涉及的静电相互作用相反)，形成化合物的可药用复合物。例如，在羧酸(或硫代羧酸)部分和能够与该部分配位结合的物种之间，可以形成这种复合物。示范性的复合物可以与下列物种形成：例如但不局限于金属硒，锌，铜，铁等等，包括其盐和氧化物。与硒、氧化硒或硒盐形成示范性的复合物。

在一些实施方案中，可药用盐选自钠盐，镁盐，钾盐和钙盐。

正如下文所详细讨论的那样，在一些实施方案中，本文所描述化合物的可药用盐和复合物用于提高本文所描述化合物的性能。

本文使用的术语“前体药物”是指能够体内转变为活性化合物(活性母体药物)的药剂。前体药物典型地可用于便于母体药物的给予。它们可以例如具有口服生物利用率，而母体药物不具有。在药物组合物中，与母体药物相比较，前体药物还可以具有提高的溶解度。前体药物还常常用于实现活性化合物的体内持续释放。

术语“溶剂化物”是指可变化学计量(例如，二，三，四，五，六，等等)的复合物，其由溶质(本文所描述的化合物)和溶剂形成，其中溶剂不妨碍溶质的生物活性。合适的溶剂包括，例如，乙醇，醋酸等等。

术语“水合物”是指上文所定义的溶剂化物，其中溶剂是水。

在一些实施方案中，化合物是本文所定义的其寡聚物形式。

通常，这种化合物的寡聚形式，尤其是DPA的寡聚形式，至今还没有被描述，由此，按照本发明一些实施方案的另一个方面，提供了具有本文所描述的通式I的化合物的寡聚物。本发明实施方案进一步包括本文所描述的每个寡聚物的任何可药用盐和复合物、前体药物、溶剂化物、水合物和(如果存在的话)纯立体异构体。

本文使用的术语“寡聚物”描述了包含两个或多个重复单元(一个与另一个缩合)的化合物。因此，本文描述的“寡聚物”可以通过组成该寡聚物的两个或多个单体单元的缩合来制备。相应地，本文所描述化合物的寡聚形式描述了本文所描述化合物的单体形式的多个重复单元。术语“寡聚物”是指包括但不限于结合至多(例如)50个单体单元的寡聚物，包括但不限于：由下列组成的寡聚物：2个单体单元(即二聚物)，3个单体单元(即三聚物)，4个单体单元(即四聚物)，5个单体单元(即五聚物)，6个单体单元(即六聚物)，7个单体单元(即七聚物)，8个单体单元(即八聚物)，9个单体单元(即九聚物)，10个单体单元(即十聚物)，11个单体单元，12个单体单元，13个单体单元，14个单体单元，15个单体单元，16个单体单元，17个单体单元，18个单体单元，19个单体单元，20个单体单元，21个单体单元，22个单体单元，23个单体单元，24个单体单元，25个单体单元，26个单体单元，27个单体单元，28个单体单元，29个单体单元，30个单体单元，31个单体单元，32个单体单元，33个单体单元，34个单体单元，35个单体单元，36个单体单元，37个单体单元，38个单体单元，39个单体单元，40个单体单元，41个单体单元，42个单体单元，43个单体单元，44个单体单元，45个单体单元，46个单体单元，47个单体单元，48个单体单元，49个单体单元和50个单体单元。

在一些实施方案中，寡聚物选自三聚物，四聚物，五聚物，六聚物，七聚物，八聚物，九聚物和十聚物。在一些实施方案中，寡聚物是四聚物。

正如随后的实施例部分所详述的那样，成功地合成并试验了新的DPA的寡聚物。

正如上文讨论的那样，在随后的实施例部分中，证明了DPA寡聚物(按照本发明一些实施方案的示范性寡聚物)的失活活性。具体地说，在治疗病毒性、良性、恶变前和恶性皮肤与粘膜肿瘤/病变过程中，给予DPA寡聚物对治疗是有利的(参见表10和11)。

示范性的DPA寡聚物包括但不局限于：

;

;

;

;

和

。

通过在单体单元之间缩合并形成醚和酯键，可以合成本文所描述的寡聚物。

进一步的，按照本发明的实施方案，提供了制备本文所描述的新的寡聚物的方法。这些方法详细描述在随后的实施例部分中。

由此，按照本发明一些实施方案的另一个方面，提供了制备本文所描述的寡聚物的方法，该方法如下进行：在水溶液的存在下，在150℃至250℃的温度范围，加热单体形式的本文所描述的化合物，由此获得寡聚物。

没有任何具体理论束缚，人们推测，本文所描述的方法包括脱水、焦糖化和/或热解，并且这些反应的发生取决于进行该方法的时间和温度。

在一些实施方案中，水溶液中水的数量在0至50重量%的范围，或从0.1至50重量%。

在一些实施方案中，在170℃至220℃范围的温度下进行加热，或从180℃至200℃。在一些实施方案中，在190℃的温度下进行加热。

在一些实施方案中，加热时间在0.5至12小时的范围。

寡聚物的长度取决于加热时间，使用更长的加热时间周期，可以合成更长的寡聚物(即，由更多个单体单元组成)。利用本文所描述的方法，加热时间期间大约为四个小时，可以合成DPA的四聚体形式。

在一些实施方案中，加热时间至少为两个小时。

在一些实施方案中，加热时间至少为四个小时。

在一些实施方案中，加热时间至少为6个小时。

本文所描述的方法可以进一步包括：将该寡聚物与其它药剂混合。这种药剂可以是，例如，硒或含有硒的化合物(例如，氧化硒，硒盐或硒复合物)。

本发明人已经观察到：寡聚物的大小影响它的失活活性。不受理论所束缚，可以推测，与正常组织相比较，瘤组织是低密度的、在瘤细胞之间具有更大的细胞之间间隙的组织。这种松散的结构能够使更大尺寸的寡聚物选择性地渗入到瘤组织中，并且很少进入到正常组织内，由此降低与化合物对于正常组织的不希望有的活性相关的副作用。

因此，在一些实施方案中，选择寡聚物，使其大小选择性地适合瘤组织中的细胞之间间隙，并且与接近瘤组织的正常组织不适合。

在进一步分析下文临床研究的效果时，但本发明人意外地发现：给予DPA的四聚体形式对治疗良性皮肤和粘膜肿瘤与病变更有治疗益处，而给予较长的寡聚物对于治疗恶变前和恶性皮肤与粘膜肿瘤更有治疗益处。不受具体理论束缚，说明这种观察到的活性差异是由于恶变前和恶性瘤组织的更松散的密度(packing)(与良性瘤组织相比较)，由此，较长的寡聚物渗入良性瘤组织中的能力较差，但仍然能够渗入到恶变前和恶性瘤组织中。与此相反，尺寸更小的单体或四聚物能够渗入良性瘤组织中，并由此更适合于治疗这种肿瘤/病变。

由此，在本发明的一些实施方案中，本文所描述的方法用于在需要其的患者中治疗与良性瘤组织相关的医学病症，并且通过给予患者失活有效量的任何本文所描述化合物的寡聚四聚物来进行。

相应地，本文所描述化合物的寡聚四聚物用于在需要其的患者中治疗与良性瘤组织相关的医学病症。

在一些实施方案中，寡聚四聚物是本文所描述的DPA四聚物。

在一些实施方案中，本文所描述的方法用于在需要其的患者中治疗与恶性前或恶性瘤组织相关的医学病症，并且通过给予患者失活有效量的本文所描述化合物的寡聚形式来进行，其中寡聚物包含四个或更多个单体单元(例如，寡聚物是本文所描述的DPA或任何其它化合物的四聚物、五聚物或六聚物)。

相应地，本文所描述化合物的寡聚形式(由四个或更多个单体单元组成)用于在需要其的患者中治疗与恶性前或恶性瘤组织相关的医学病症。

正如在随后的实施例部分中所说明的那样，DPA的单体和四聚体形式有效地用于治疗患有良性肿瘤、病毒性疣或粘膜肿瘤病变的患者，同时，更长的寡聚物用于治疗患有恶性和恶性前肿瘤的患者。所有的治疗都可以根除肿瘤，同时具有很好的临床结果(参见表10)。

正如上文所讨论的那样，本发明实施方案进一步包括本文所描述化合物的上文所定义的任何可药用盐和复合物。

不受理论所束缚，可以推测，形成复合物和盐可以进一步提高本文所描述化合物的失活活性，这可能是由于构成更大尺寸的化合物形式，正如上文讨论的那样，这种化合物形式能够使化合物选择性地渗入松散充填(packing)的瘤组织中(与渗入到更紧密充填的正常组织相比较)。

正如上文讨论的那样，作为按照本发明实施方案的示范性化合物，DPA和其寡聚物的有益的治疗活性已经在治疗与病毒性、良性、恶变前和恶性瘤组织的医学病症中得到了证明。

相应地，在本文所描述的任何方法和用途中，瘤组织可以是病毒性瘤组织、良性瘤组织、恶性前的瘤组织和/或恶性瘤组织。

在本发明的一些实施方案中，瘤组织是皮肤或粘膜组织。

本文使用的短语“病毒性瘤组织”描述组织细胞由于病毒感染而造成的异常生长。

本文使用的短语“恶性瘤组织”描述了其生长不受自我限制、能够侵入到相邻组织中、并且可能能够扩散至远端组织(转移)的瘤组织。

短语“良性瘤组织”描述了非恶性(即，不会无限制的、以攻击性方式生长，不会侵入周围组织，并且它们中的大部分不会转移)的瘤组织。

短语“恶变前瘤组织”描述了非恶性的瘤组织，但与正常组织和良性瘤组织相比较，其具有变成恶性瘤组织的更高概率。

术语“皮肤组织”描述了哺乳动物的外膜，包括但不限于：表皮、真皮和皮下组织。典型地，皮肤组织可以包括其它组成部分，例如毛囊和汗腺。

术语“粘膜组织”描述了在某种程度上由间质和上皮源的细胞组成的组织。粘膜组织的例子包括但不局限于：阴道、口腔、角膜、直肠和内脏弹性组织。

术语“病变”描述有机体上或有机体中发现的任何异常组织，通常由疾病或外伤造成损伤。术语“皮肤病变”描述皮肤组织上或皮肤组织中发现的任何异常组织。术语“粘膜病变”描述粘膜组织上或粘膜组织中发现的任何异常组织。

术语“肿瘤”描述由病态细胞的异常生长所形成的肿胀或病变。术语“肿瘤”包括良性肿瘤(由良性瘤组织衍变而来)、恶性前肿瘤(由恶变前的瘤组织衍变而来)和恶性肿瘤(本文还称为“转移性恶性肿瘤”)(从恶性瘤组织衍变而来)。

术语“皮肤肿瘤”描述由皮肤细胞的异常生长所形成的肿瘤。术语“皮肤细胞”描述构成皮肤的细胞，例如表皮细胞、真皮细胞或构成皮肤的皮下组织的细胞。已知一些良性皮肤瘤由病毒(例如，疣)、全身疾病(例如，由血液中的过量脂肪所引起的黄斑瘤或黄瘤)和环境因素(例如，阳光刺激所造成的黑痣(痣)和表皮囊肿)所引起。良性皮肤瘤的其它例子是皮肤纤维瘤；血管肿(例如血管瘤，焰色痣，淋巴管瘤和脓性肉芽肿)；皮脂溢性角化病；和软垂疣，或皮赘。

术语“粘膜肿瘤”描述由构成粘膜组织的细胞的异常生长所形成的肿瘤。

术语“癌”描述由恶性细胞的异常生长所形成的肿瘤。术语癌包括原发性或继发性肿瘤。术语“原发性肿瘤”描述处于肿瘤第一次出现的原始位点的肿瘤，术语“继发性肿瘤”描述由它的原始(原发性)生长位点扩散至另一个位点(接近或远离原发性位点)的肿瘤。

术语“皮肤癌”描述位于皮组织上或皮组织中的癌，和/或来源于皮肤细胞的异常生长的癌。术语“粘膜癌”描述位于粘膜组织上或粘膜组织中的癌，和/或来源于构成粘膜组织的细胞的异常生长的癌。有几种类型皮肤癌，最常见的是基底细胞癌和鳞状细胞癌，这两个都是非黑素瘤皮肤癌。良性(非癌性)皮肤肿瘤可以在出生时出现，或随后形成。

相应地，示范性的皮肤和粘膜瘤组织包括但不局限于：角化病(包括但不限于：光化性角化病，油质角化病，毛发角化病，脂溢性角化病)，痣(包括黑素细胞痣和上皮痣，本文下面列出的示范性的痣)，archodrons，囊肿，血管肿(例如血管瘤，葡萄酒色痣，淋巴管瘤和脓性肉芽肿)，纤维瘤，纤维脂瘤，湿疣(condylomatas)，小痣，棘质瘤，纤维神经瘤，增生，纤维瘤，疣(例如，由病毒引起，例如瘊)，平滑肌瘤，眼睑汗管瘤，肉芽瘤，黄斑瘤，皮角，Juvinel假黑瘤，基细胞癌，基底细胞癌，鳞状细胞癌，Merkel-小柱性细胞癌，具有基细胞癌的脂腺痣（Nevus sebaceus of Jadassohn），卡波西肉瘤，口腔可见病变，乳头状瘤，ibroepitheliomas，增生，肥厚性病变，息肉，雀斑，黑斑病和黑素瘤。

这种瘤组织是从医学病症发展来的，例如但不局限于：病毒感染(产生病毒性的瘤组织)，全身疾病(例如，由血液中的过量胆固醇和脂肪所引起的黄斑瘤或黄瘤)，各种类型的皮肤癌和环境因素(例如，由阳光刺激造成的黑痣(痣)和表皮囊肿)。

与例如上文列出的瘤组织相关并且能用本文所描述化合物治疗的示范性的医学病症包括但不局限于：脂溢性角化病，上皮痣，线状上皮痣(unius lateralis)，脂腺痣，真皮内痣，毛痣，皮赘和软垂疣，表皮囊肿，皮脂增生，多重眼睑汗管瘤，透明细胞棘皮瘤，混合痣，晕轮痣，纺锤形细胞(Spitz)痣(类上皮)，巨型毛痣，蓝痣，太田痣，皮肤纤维瘤，血管纤维瘤，多发性樱桃血管瘤，脓性肉芽肿，毛细管扩张性疣，淋巴管瘤，交界痣，蜘蛛状血管痣(蛛状痣)，Reclingausen疾病(神经纤维瘤)，甾族化合物(Steroide)形式角化过度和乳头状瘤病，血管痣，贫血性痣，焰色痣(葡萄酒色痣)，黄斑瘤，寻常疣，扁平疣，尖锐湿疣，触染性软疣，光化性角化病，皮角，博文氏病，单纯性雀斑痣和日光性雀斑样痣，恶性小痣，角化棘皮瘤，生毛上皮细胞癌，多重结构不良痣，Arsenal角化病，Juvinel假黑瘤，表浅性基底细胞癌，基底细胞癌，结节性基底细胞癌，基细胞色痣综合症-基底细胞癌，鳞状细胞癌，Merkel小柱性细胞癌，具有基底细胞癌的脂腺痣，原位和1a阶段浅表性扩张性黑素瘤，原位和1a阶段结节性恶性黑色素瘤，卡波济氏出血性肉瘤(早期黄斑病变，与AIDS无关)，口腔可见病变，小痣恶性黑色素瘤，乳头状瘤，纤维上皮瘤，血管瘤和增生性的或肥厚性病变，神经纤维瘤-1(Recklinghausen疾病)，神经纤维瘤-2，Erosionen(异位)，Polipus，Posthysterectomie，肉芽瘤，子宫颈内膜炎，子宫颈病毒性疣例如molluscus contagious和condiloma acuminate；宫颈潴留囊肿；鼻出血(Epistaxis，颈部糜烂造成的接触性出血)。

正如上文详尽讨论的那样，尽管手术除去皮肤或粘膜肿瘤/病变是通常选择的治疗法，但这种选择不是最佳选择，并且具有许多缺点，使得它不适用于所有的患者。

例如，在治疗患有多发肿瘤/病变的患者的过程中，外科疗法存在问题。在这种患者中，除了美容效果差以外，手术除去所有肿瘤/病变还可能引起过度的表皮张力，使得手术伤口边缘的闭合存在问题。在此情况下，将本文所描述化合物局部给予到多发性肿瘤/病变上是尤其有益的，这是由于肿瘤/病变完全失去活力，具有很好的治疗以及美容效果。

由此，在一些实施方案中，医学病症的特点在于多发性皮肤和/或粘膜病变。

以多发性皮肤肿瘤为特征的示范性的医学病症是外围神经纤维瘤(Recklinghausen疾病)。

正如上文进一步讨论的那样，由于皮肤大范围接触照射(例如紫外乙种（beta）射线)，以皮肤瘤形成为特征的皮肤病(例如皮肤病变和皮肤癌)的发生率在提高。

由此，在一些实施方案中，医学病症由照射(例如，阳光照射和/或光辐照)所引起。

正如在随后的实施例部分中所说明的那样，本文所描述的化合物能够使位于外部(也就是皮肤和粘膜组织)的瘤组织失活。因为与有瘤形成的皮肤和粘膜组织相关的病理生理学与所有瘤组织的病理生理学相似，所以，可以在与内部瘤组织相关的医学病症的治疗中进一步使用本发明的化合物。

由此，在一些实施方案中，给予本文所描述的化合物，用于治疗与瘤组织相关的医学病症，其中瘤组织是内部组织。

本文中，短语“内部组织”可与短语“体内组织”互换使用，并且描述位于患者身体中的任何组织(从外部难以接近)。短语“内部组织”包括本文所描述的非皮肤和粘膜组织的任何组织，其是体内的任何组织。

短语“内部瘤组织”描述瘤形成出现的、本文所定义的内部组织。内部瘤组织的非限制性例子包括：肝脏瘤组织，甲状腺瘤组织，胆管瘤组织，膀胱瘤组织，骨瘤组织，脑瘤组织，乳房瘤组织，肺瘤组织，胃肠瘤组织，结肠瘤组织，生殖器瘤组织，上皮瘤组织，食道瘤组织，肾脏瘤组织，胰腺瘤组织，卵巢瘤组织，宫颈瘤组织，子宫瘤组织，睾丸瘤组织，胰腺瘤组织，前列腺瘤组织，直肠瘤组织，胃瘤组织，汗腺瘤组织，口腔瘤组织，眼睛-视网膜瘤组织，肌原纤维瘤组织。

与内部瘤组织相关并且能用本文所描述化合物治疗的非限制性的示范性医学病症是实体恶性肿瘤，例如但不局限于：脑、卵巢、结肠、前列腺、肾脏、膀胱、乳房、子宫、子宫颈和肺癌。这些癌可以进一步分类。例如，脑癌包括多形性胶质母细胞瘤，间变性星形细胞瘤，星形细胞瘤，脑胶质瘤，寡枝神经胶质细胞瘤，成髓细胞瘤，脑膜瘤，肉瘤，成血管细胞瘤和松果体实质瘤。

非限制性实例包括但不局限于：听神经瘤，腺癌，血管肉瘤，星形细胞瘤，胆管癌，膀胱癌，甲状腺癌，气管癌，骨产生的瘤例如骨肉瘤，脑肿瘤例如神经胶质瘤和神经母细胞瘤；乳腺癌，子宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒膜癌，结肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，胚胎性癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，食道癌，尤因氏肉瘤，纤维肉瘤，成血管细胞瘤，肝癌，平滑肌肉瘤，脂肉瘤，肺癌例如支气管癌，小细胞肺癌；淋巴管内皮瘤，淋巴管肉瘤，髓样癌，成髓细胞瘤，间皮瘤，粘液肉瘤，胰腺癌，寡枝神经胶质细胞瘤，骨原性肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状癌，乳头状腺癌，松果体瘤，前列腺癌，直肠癌，肾癌例如肾细胞癌和维耳姆斯瘤；成视网膜细胞瘤，横纹肌肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，胃癌，滑膜瘤，汗腺癌，睾丸瘤，子宫癌和相应原发癌的转移性疾病。

可以局部或通过系统来给予本文所描述的化合物。尽管本文所描述化合物的失活效果可以通过瘤组织与该化合物直接接触来实现，但是，例如通过系统途径提高免疫系统对瘤细胞的响应，还可以出现间接效果，如本文下面所详述。

在一些实施方案中，通过使瘤组织与化合物接触来实现给予化合物。

在一些实施方案中，通过局部进行给药。

在一些实施方案中，给药是无形（incorporeally）实现的。

本文使用的术语“局部”描述的是：将本文所描述的化合物给予到身体的表面上，例如，瘤形成的皮肤或粘膜组织表面上。

本文使用的术语“体内”描述了给药，这种给药是在身体内进行的(与身体表面上(即，局部)并列)。体内给药包括：在手术过程期间给予本文所描述的化合物，能够使化合物和难以接近的内部瘤组织之间直接接触。

体内给药的非限制性例子包括：局部、立体定位和血管内给药。

本文使用的局部给药描述的是：将化合物直接施加到瘤组织上。体内局部给药描述的是：将化合物直接施加到内部瘤组织上，例如，在手术过程期间施加。术语“局部给药”还包括通过瘤内注射来给药，也就是将药物直接注射到肿瘤中。

立体定位给药使用电脑，在至少两个平面中进行成像，以便在三维空间中定位靶向瘤组织(例如肿瘤)，并引导化合物进入该组织。这包括，例如，在“直视“操作下进行给药。

本文使用的血管内给药描述的是：将化合物给予到瘤组织的血管中。

例如，通过使组织与化合物浸泡的海绵接触，将本文所描述的化合物或组合物局部施加到瘤组织中，可以治疗子宫颈和/或子宫瘤。

通过使用直视技术给予化合物，可以治疗膀胱癌。

通过在手术过程期间局部给予化合物，可以治疗腹部瘤。

本文所描述化合物的一个重要的有益特征是：尽管该化合物使瘤组织失活，但该组织还适合于组织评价，由此能够使医生评价该组织的具体组织特征。由此，在一些实施方案中，在本文所描述的任何方法和用途中，在给予化合物之后进行瘤组织的组织学评价。

在一些实施方案中，在共同治疗(进一步包括通过手术除去至少一部分瘤组织)中使用本文所描述的化合物。在此情况下，可以在手术过程之前、在手术过程期间或在手术过程之后给予化合物。

在手术过程之前给予化合物可以利用本文所描述的任何方法(给药途径)来进行。在一些实施方案中，在除去瘤组织之前、但仍然在手术过程期间给予化合物。

在手术过程之后给予化合物可以在手术除去瘤组织之后体内进行，或体外进行，将化合物施加到除去的瘤组织上。

正如上文讨论的那样，手术除去瘤组织是在控制与瘤组织相关的医学病症中常常使用的一种治疗方案。然而，当瘤组织是恶性瘤组织时，在手术操作期间，恶性肿瘤细胞可能扩散到血管和淋巴管中，导致在其它身体位置的转移病变和手术后复发。因此，与单独的外科疗法相比较，用本文所描述化合物来治疗这种医学病症是有益的，因为可能出现的扩散和继发性肿瘤衍变形式转移病变的危险非常低。对这种陈述的支持提供于随后的实施例部分中。如其中所示，DPA或DPA寡聚物治疗之后，在2-8年跟踪期间，恶性皮肤肿瘤复发的水平可以忽略不计，此外，没有出现皮肤肿瘤的局部和远端转移病变以及致死病例的报道。

由此，在本发明的一些实施方案中，本文所描述方法用于治疗与恶性瘤组织有关的医学病症，由此，该方法用于降低或消除恶性细胞向血管或淋巴管中的扩散。在一些实施方案中，恶性细胞的扩散与手术过程有关。

相应地，按照本发明一些实施方案的另一个方面，提供了降低或消除恶性细胞扩散进入患者的血管和/或淋巴管内的方法，该患者患有与恶性瘤组织相关的医学病症和经受除去至少一部分恶性瘤组织的手术过程。按照本发明的该方面，通过在手术过程之前或伴随手术过程给予患者失活有效量的本文所描述的化合物来进行该方法。

按照本发明一些实施方案的另一个方面，提供了本文所描述化合物在制备药物中的用途，该药物用于降低或消除恶性细胞扩散进入患者的血管和/或淋巴管内，该患者患有与恶性瘤组织相关的医学病症和经受除去至少一部分恶性瘤组织的手术过程。

在一些实施方案中，恶性瘤组织是皮肤或粘膜组织。在一些实施方案中，恶性瘤组织是本文所定义的内部组织。

在一些实施方案中，医学病症是本文所定义的转移性恶性皮肤或粘膜肿瘤。

恶性皮肤和粘膜医学病症(其中手术过程用于除去恶性瘤形成皮肤或粘膜组织，并且其适合于用本文所描述的化合物治疗)的非限制性例子是：表浅性基底细胞癌，基底细胞癌，结节性基底细胞癌，基细胞色痣综合症-基底细胞癌，鳞状细胞癌，Merkel-小柱性细胞癌，具有基底细胞癌的脂腺痣（Nevus sebaceus of Jadassohn with basal cell carcinoma），原位和1a阶段浅表性扩张性黑素瘤，原位和1a阶段结节性恶性黑色素瘤，卡波济氏出血性肉瘤(早期黄斑病变，与AIDS无关)和小痣恶性黑色素瘤。

其中手术过程用于除去内部瘤组织并且适合于用本文所描述化合物治疗的恶性医学病症的非限制性例子是本文所描述的实体恶性肿瘤，包括但不限于：听神经瘤，腺癌，血管肉瘤，星形细胞瘤，胆管癌，膀胱癌，甲状腺癌，气管癌，骨产生的瘤例如骨肉瘤，脑肿瘤例如神经胶质瘤和神经母细胞瘤；乳腺癌，子宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒膜癌，结肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，胚胎性癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，食道癌，尤因氏肉瘤，纤维肉瘤，成血管细胞瘤，肝癌，平滑肌肉瘤，脂肉瘤，肺癌例如支气管癌，小细胞肺癌；淋巴管内皮瘤，淋巴管肉瘤，髓样癌，成髓细胞瘤，间皮瘤，粘液肉瘤，胰腺癌，寡枝神经胶质细胞瘤，骨原性肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状癌，乳头状腺癌，松果体瘤，前列腺癌，直肠癌，肾癌例如肾细胞癌和维耳姆斯瘤；成视网膜细胞瘤，横纹肌肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，胃癌，滑膜瘤，汗腺癌，睾丸瘤，子宫癌和相应原发癌的转移性疾病。

在本文所描述的任何方法和用途中，本文所定义的化合物可以与其它活性剂组合使用。这种其它活性剂的实例是含硒药剂。先前已经报道了硒和含硒化合物的抗癌活性[Clark等人Nutr Cancer. 2008;60(2):155-63]。例如，已知SeO₂可以提高内源性抗氧化剂谷胱甘肽的浓度。还已知含硒化合物(例如SeO₂)的是免疫刺激剂，以及可以抑制肿瘤生长和扩散。因此，共同给予硒或含硒化合物以及本文所描述的卤代脂族酸可以提高失活效果。

在一些实施方案中，含硒化合物是硒盐，氧化硒，卤化硒或硒酸。适合于在本发明实施方案的背景下使用的含硒化合物的实例包括但不局限于：SeH₄，SeCl₄，SeF₄，SeOCl₂，SeH₂O₄或SeH₂O₃。

在本文所描述的一些实施方案、任何方法和用途中，在治疗期间，给予化合物1至10次。在一些实施方案中，在治疗期间，给予一次或两次化合物。“治疗期间”是指：消除或减小瘤组织所需要的时间周期，和/或，而后没有观察到瘤组织复发的时间周期。

不受理论所束缚，可以推测，本文所描述的化合物使位于原发性肿瘤中的恶性和恶变前的瘤组织失活，使得这些恶性和恶变前细胞的抗原组分释放到血管和淋巴管中，由此能够使免疫系统辨别这些抗原，并对这些抗原产生直接或间接的免疫反应。这种诱导的免疫反应可以随后在原发性肿瘤位点的恶性细胞中以及已经从原发性肿瘤扩散到血管/淋巴管中的恶性细胞中引起类似抗原的鉴别，并且破坏这些细胞，由此抑制肿瘤的生长，并降低恶性肿瘤转移和形成继发性肿瘤的能力。

由此，按照本发明一些实施方案的另一个方面，提供了诱导对于恶性细胞的系统免疫反应的方法，该方法包括：给予需要其的患者治疗有效量的本文所描述的化合物。

相应地，按照本发明一些实施方案的另一个方面，提供了本文所描述化合物在制备药物中的用途，该药物用于诱导对恶性细胞的系统免疫反应。

在恶变前细胞和/或潜在的恶性细胞转变成恶性类型细胞之前，通过识别它们的抗原组分，破坏这些细胞，诱导免疫反应可以进一步用于降低恶变前细胞和/或潜在的恶性细胞变成恶性细胞的能力。

由此，按照本发明一些实施方案的另一个方面，提供了诱导对于恶性前和/或潜在恶性细胞的系统免疫反应的方法，该方法包括：给予需要其的患者治疗有效量的本文所描述的化合物。

相应地，按照本发明一些实施方案的另一个方面，提供了本文所描述化合物在制备药物中的用途，该药物用于诱导对恶性前和/或潜在恶性细胞的系统免疫反应。

短语“恶性细胞”描述了不能自我限制生长、能够侵入到相邻组织中、并且可能能够扩散至远端组织(转移)的瘤细胞。

短语“恶变前细胞”和“潜在恶性细胞”可互换使用，描述了非恶性的细胞，但与正常细胞相比较，其具有变成恶性细胞的更高概率。

短语“系统性免疫反应”描述了接触抗原时有机体特异性体液和细胞免疫细胞的全身生产和循环，其特点在于有机体特异性免疫球蛋白(抗体)和细胞毒素单核细胞。本文使用的“抗原”可以是引入到哺乳动物中时能够诱导可检测出的免疫反应(体液和细胞两者的)的任何物质。本文使用的术语“抗原”还包括抗原的任何部分，例如抗原表位，其可以诱导免疫反应。

在一些实施方案中，诱导的系统免疫反应是先天的免疫反应或获得性免疫反应。

高级有机体的免疫系统由适应性(获得性)和固有组分组成。固有的免疫系统是指宿主抗原-非特异性防卫机理，其在接触几乎任何抗原之后立刻开始起作用或在几小时之内起作用。固有的免疫系统代表身体对于除去微生物的初始响应。固有的免疫系统包括吞噬细胞，其包括可以吞没(吞噬)外来物质的巨噬细胞和多形核白细胞。相反，适应性免疫系统是指经过几天之后才出现的抗原-特异性防卫机理，与特异性抗原反应并将其除去。适应性免疫系统的形成贯穿终生。适应性免疫系统基于白细胞，并且分成两个主要部分：主要通过B细胞产生的免疫球蛋白起作用的体液免疫系统，和主要通过T细胞起作用的细胞介导的免疫系统。

系统免疫反应的诱导可以通过上调内源性因子的表达来进行，例如TNF-α，干扰素-α，白介素-1，白介素-5，白介素-6和白介素-8和其组合。这种诱导可以通过T辅助细胞类型-1的活化来实现。这种诱导可以进一步通过细胞素(例如干扰素，IL-10或IL-12)的活化来实现。

通过共同给予本文所描述化合物以及免疫刺激药剂，可以进一步提高本文所描述化合物的诱导系统免疫反应。

由此，在一些实施方案中，本文所描述化合物与至少一种免疫刺激药剂组合使用。

术语“免疫刺激药剂”描述能够刺激患者的免疫反应的化合物。示范性的免疫刺激性能可以例如通过影响细胞素分泌、白介素产生、胸腺依赖性细胞功能等等来显现。在一些实施方案中，免疫刺激药剂是粒细胞-巨噬细胞菌落-刺激因子(GM-CSF)。

其它示范性免疫刺激剂包括但不局限于：重组体人白介素2(rIL-2)，甘露糖的聚糖(例如，甘露聚糖)，β(1,3)葡萄糖(例如葡聚糖)，β(1,4)乙酰化甘露糖(醋孟南)，β(1,4)N-乙酰氨基葡萄糖(壳多糖)，杂多糖，例如鼠李聚糖半乳糖醛酸(果胶)，水溶性聚合物，胞壁酰肽，源于革兰氏阴性细菌的脂多糖(LPS)和它们的衍生物和任何其它阳离子清净剂，白介素，干扰素和生长因子。

本文所描述化合物的失活活性可以进一步由于该化合物在瘤组织中抑制血管生成、由此降低血液供给该组织的能力。血管生成的抑制可以如下实现：下调促血管生成因子的表达，和/或，上调内源性血管生成抑制剂的表达，例如血管内皮抑素，肿瘤抑素，干扰素，白介素和/或凝血栓蛋白。

本文所描述化合物的失活活性可以进一步由于该化合物诱导对于恶性前、恶性和/或潜在恶性细胞的炎症性响应的能力。炎症性响应可以通过上调炎症性趋化蛋白的表达来实现。

在本文所描述的任何方法和用途中，可以使用本文所描述的化合物本身，或将其配制为药物组合物，药物组合物可以进一步包含可药用载体。

由此，按照本发明的一些实施方案，化合物形成药物组合物的一部分，药物组合物进一步包含可药用载体。

按照本发明一些实施方案的另一个方面，提供了药物组合物，其包含作为活性组分的任何本文所描述的化合物和可药用载体。

按照本发明一些实施方案的另一个方面，提供了任何本文所描述化合物在制备药物中的用途。

按照本发明一些实施方案的另一个方面，提供了药物组合物，其包含作为活性组分的本文所描述的寡聚物(本文所描述化合物的寡聚形式)和可药用载体。

按照本发明一些实施方案的另一个方面，提供了本文所描述寡聚物在制备药物中的用途。

在一些实施方案中，组合物中的化合物的浓度在组合物总重量的20重量%至100重量%的范围，并且可以是组合物的20、30、40、50、60、70、80、90或100重量%，包括它们之间的任何值。在一些实施方案中，化合物的浓度在组合物总重量的70重量%至90重量%的范围。

在一些实施方案中，药物组合物进一步包含至少一种本文所描述的其它活性剂(例如，含硒药剂)。在一些实施方案中，药物组合物进一步包含本文所描述的免疫刺激药剂。

在一些实施方案中，将药物组合物包装在包装材料中，并在包装材料中或其上以印刷物来标明用于治疗与瘤组织相关的医学病症。

在一些实施方案中，标明药物组合物用于降低或防止恶性细胞扩散进入患者的血管和/或淋巴管内，该患者患有与恶性瘤组织相关的医学病症和经受除去至少一部分恶性瘤组织的手术过程。

本文使用的“药物组合物”是指本文所提供化合物与其它化学组分(例如，可药用和合适的载体和赋形剂)的制剂。药物组合物的目的是便于将化合物给予有机体。

在下文中，术语“可药用载体”是指不会对有机体引起显著的刺激并且不会消除所给予化合物的生物活性和性能的载体或稀释剂。载体的实例是(但不限于)：丙二醇，盐水，有机溶剂与水的乳液和混合物，以及固体(例如，粉末)和气体载体。

本文中，术语“赋形剂”是指加入到药物组合物中、从而更易于给予化合物的惰性物质，。赋形剂的实例包括但不限于：碳酸钙，磷酸钙，各种糖和各种类型的淀粉，纤维素衍生物，明胶，植物油和聚乙二醇。

药物的制剂和给予的技术可以在下列中得到：“Remington’s Pharmaceutical Sciences” Mack Publishing Co., Easton, PA，最新版，本文以引证的方式将其结合。

由此，可以使用一或多种便于将化合物加工成制剂的、可以药学使用的药用载体(包括赋形剂和助剂)，用常规方式配制按照本发明使用的药物组合物。合适制剂取决于所选择的给药途径。剂量可以根据所使用的剂型和使用的给药途径来改变。可以根据病人情况由各自的医生选择确切制剂、给药途径和剂量(参见，例如，Fingl等人，1975, in “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, Ch. 1 p.1)。

可以配制药物组合物，根据是否是局部或系统治疗，或选择给药途径，并根据所治疗的区域，以一或多种途径给药。正如上文讨论的那样，尽管本文所描述化合物的治疗效果可以通过瘤组织与组合物直接接触来实现，但还可以出现间接效果，例如，通过系统途径提高免疫系统对瘤细胞的响应。

因此，在一些实施方案中，将药物组合物或药物配制为局部给药形式。在一些实施方案中，将药物组合物或药物配制为系统给药形式。

在一些实施方案中，将药物组合物或药物配制为本文所定义的无形（incorporeal）给药形式。

可以口服、吸入或胃肠外给药，例如，静脉滴注或腹膜内给药，皮下给药肌注给药或静脉注射给药，立体定位（stereotacticly）给药，血管内给药或局部给药(包括眼睛、阴道、直肠、鼻内给药)。

局部给药制剂可以包括但不局限于：洗剂，软膏剂，凝胶剂，乳膏剂，栓剂，滴剂，液剂，喷雾剂和粉剂。常规药学载体、含水的、粉末或油状基料、增稠剂等等可能是必要的或合乎需要的。

口服组合物型包括粉剂或粒剂，水或非水介质中的混悬液或溶液，香囊，丸剂，小胶囊，胶囊剂或片剂。增稠剂、稀释剂、调味剂、分散助剂、乳化剂或粘合剂可以是合乎需要的。

肠胃外给药的制剂可以包括但不局限于无菌溶液，其还可以含有缓冲剂、稀释剂及其它合适的添加剂。可以设计治疗用的缓慢释放的组合物。

可以配制组合物，在手术过程期间应用到瘤组织上。在这种情况下，可以配制制剂，使得其适合于局部给药、血管内给药或用于立体定位过程。

当然，所给予的组合物的数量取决于所治疗的患者、病痛的严重程度、给药方式、处方医生的判断，等等。

确定给予到瘤组织上的组合物的数量在本领域技术人员能力范围之内，尤其是按照本文提供的详细公开内容。

在一些实施方案中，每1 cm瘤组织直径，组合物的数量在0.001 ml至5 ml的范围。

在一些实施方案中，每1 cm瘤组织直径，组合物的数量在0.01 ml至1 ml的范围。

由此，例如，0.1 ml的数量可用于治疗直径2-3 cm的瘤组织。数量为2 ml的组合物可用于治疗直径5-10 cm的瘤组织。

在这方面应该注意，由于通常用作水消毒剂，可以将0.2 ml的DPA加入到1升水中。由此，应该理解，上述数量是无毒的数量，并且在饮用消毒水的任何人能够口服消耗的剂量范围之内。

如果需要的话，本发明的组合物可以存在于包装或分配装置中，例如，FDA(美国食品与药物管理局)批准的试剂盒，其可以含有一个或多个含有活性组分的单位剂型。包装可以例如包括金属或塑料薄膜，例如但不局限于：泡罩包装或增压容器(用于吸入)。包装或分配装置可以附有给药说明书。包装或分配器还可以附有与容器相关的、由管理药物的生产、使用或销售的政府机构规定的注意事项，该注意事项反映了人或兽用给药组合物形式的机构批准形式。例如，这种注意事项可以是美国食品与药物管理局批准的处方药物或批准产品插页的标签。还可以制备包含本发明化合物/寡聚物的组合物(配制在相容的药学载体中)，放入合适的容器中，标明用于治疗与瘤组织相关的医学病症或用于降低或防止恶性细胞扩散进入患者的血管和/或淋巴管中，该患者患有与恶性瘤组织相关的医学病症和经受除去至少一部分恶性瘤组织的手术过程，如上文所详述。

本文使用的术语“大约”是指±10%。

术语“包含”、“含有”、“包括”、“具有”和它们的同根词是指“包括但不局限于”。

术语“由...组成”是指“包括并且局限于其中”。

术语“基本上由...组成”是指组合物、方法或结构可以包括其它的组分、步骤和/或部分，但条件是：其它的组分、步骤和/或部分不会实质上改变所要求组合物、方法或结构的基本和新的特征。

本文使用的措词“示范性的”是指“充当实施例、例子或说明”。不必将描述为“示范性”的任何实施方案理解为是比其它实施方案优选或有利的实施方案，和/或理解为排除引入其它实施方案的特征。

本文使用的措词“任选”是指“提供于一些实施方案中并且不提供于其它实施方案中”。本发明的任何具体实施方案可以包括多个“任选”特征，除非这种特征互相矛盾。

本文使用的术语“方法”是指实现给定任务的方式、手段、技术和工艺，包括但不限于：为化学、药理学、生物学、生物化学和医学领域的执业者所已知的那些方式、手段、技术和工艺，或容易为化学、药理学、生物学、生物化学和医学领域的执业者由已知的方式、手段、技术和工艺开发的那些方式、手段、技术和工艺。

本文使用的术语“治疗”包括消除、基本上抑制、减缓或逆转病症的发展，基本上改善病症的临床或美学症状，或基本上防止病症的临床或美学症状的出现。

本文使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括多个参考，除非上下文明显地另外指明。例如，术语“一个化合物”或“至少一个化合物”可以包括多个化合物，包括其混合物.

贯穿本申请，可以在一定范围内提供本发明的各个实施方案。应该理解，范围内的说明仅仅为方便和简洁起见，不应该将其理解为对本发明范围的不可改变的限制。相应地，应该认为范围的说明已经具体地公开了所有可能的子范围以及在该范围之内的单个数值。例如，范围的说明，例如1至6，应该认为其已经具体公开了子范围，例如1至3，1至4，1至5，2至4，2至6，3至6等等，以及在该范围之内的单个数值，例如，1、2、3、4、5和6。这种使用与范围的宽度无关。

只要本文指出数值范围，其包括在指出范围之内的任何引用的数字(分数或整数)。短语“介于”第一个指出数值和第二个指出数值的范围之间和“在”第一个指出数值“至”第二个指出数值的“范围内”在本文中可互换使用，并且包括第一和第二个指示值和在它们之间的所有分数和整数数字。

应该理解，本发明的某些特征，为了清楚起见，在单独实施方案的背景下描述，还可以提供于单一实施方案的组合中。反之，本发明的各个特征，为了简便起见，在单一实施方案的背景下描述，还可以单独提供或提供于任何合适的亚组合中，或如果合适的话，提供于本发明的任何其它描述的实施方案中。不能认为在各个实施方案背景下描述的某些特征是那些实施方案的基本特征，除非在没有那些要素的情况下该实施方案不能实施。

在下面实施例中，上文描述的和下面权利要求部分中要求的本发明的各个实施方案和方面得到实验支持。

实施例

现在参考下列实施例，其与上述说明书一起以非限制性方式举例说明本发明的一些实施方案。

化学合成

物质、合成和方法：

从Sigma-Aldrich Ag获得无色透明的、略微粘性的液体物质DPA。从已知的供应商处获得更低纯度的DPA，并且不用进一步纯化就可以成功地使用。

从MERCK Ag获得硒和二氧化硒。

当在-4℃和+50℃之间的温度下保存在密封的棕色玻璃容器中时，可以再现非限制数量的DPA，在至少5年期间内具有化学分析和生物(效果)稳定性。

合成四寡聚物 - 聚合物形式的 DPA ：

将70%(v/v)DPA水溶液加热至190℃的温度，回流2、4或6小时，并冷却至室温。使用磁致伸缩超声发生器(USR)，将获得的产物过滤，超声处理三次(每天一小时，三个连续日)，再次过滤，得到褐色液体。。

所获得产物的元素分析表明：回流2小时之后，获得DPA的二聚物；回流4小时之后，获得DPA的四聚物；回流6小时之后，获得DPA的更长寡聚物。

鉴定所获得的寡聚物为亲脂性的、具有在水溶液中形成脂质体或非可见囊泡的倾向。

与金属硒复合的 DPA 寡聚物的合成：

将金属硒(100 mg)放置在250 ml梨形石英玻璃烧瓶中，并向其中小心地加入DPA寡聚物(100 ml，如上文所描述合成的寡聚物)。在195℃的温度下，将所获得的悬浮液回流6小时，而后冷却至室温。将得到的混合物过滤，得到所需要的DPA寡聚物-硒复合物暗褐色液体。

与金属硒和 SiO₂ 复合的 DPA 寡聚物的合成：

将上文所述合成的DPA寡聚物-硒复合物和10 ml 10% w/v的SeO₂水溶液一起混合。将该混合物超声处理(每天一小时，三个连续日)，而后过滤产物，以便除掉固体杂质。对得到的液体额外进行超声处理(每天一小时，三个连续日)，而后进一步过滤，得到所需要的产物暗褐色液体。

通常，在下面提供的实施例中，使用含有本文所描述的DPA、DPA寡聚物或与硒复合的DPA寡聚物的溶液。这些全部统称为“DPA或DPA寡聚物”。

实施例 1

DPA 在治疗各种皮肤病变中的治疗效果

方案：

从各种医务所、医院和私人开业诊所预期征募6938名患有各种皮肤病变的患者，并在共同批准的方案条件下，用上文所述合成的DPA或其寡聚物治疗。

给予患有良性肿瘤、病毒性疣或粘膜肿瘤的患者四聚物形式的DPA。在某些情况下，使用单体DPA。给予患有恶变前或恶性肿瘤的患者更长的DPA的寡聚物。

在大多数情况下，仅仅给予一次DPA单体或寡聚物，不用麻醉或其它特殊条件。当皮肤肿瘤病变的数值大于100时，仅仅在患有Recklinghausen疾病(外围神经纤维瘤的多发性形式)的患者的情况下，进行多个治疗阶段。

DPA寡聚物治疗之后(病变组织全部失去活力之后)，使用放射电烙术进行活体内固定，立刻获得皮肤肿瘤的活检标本，由此避免肿瘤的恶性细胞的淋巴血原性的（lymphohematogenic）扩散。

安全性研究：

通过评价所治疗皮肤病变外观、局部皮肤反应、生命指征测定、不利状况和病员采取的伴随药物治疗，评价DPA寡聚物治疗的安全性。

治疗效能：

通过短期和长期跟踪，进一步检验DPA寡聚物在各种皮肤病变中的治疗效果。

短期跟踪：

在保证患者的医疗机构中，进行进一步表征皮肤病变/肿瘤和检测局部与远端转移病变的所有必要的附加试验(例如X射线、活检及其它室内试验)。

在治疗后3周、6周和12周观察中，进行临床评价，以便确定所治疗病变在靶向位点是否是可见的。使用放射电技术，从病变处切除3 mm边缘（margin）的活检样品，进一步显微评价色素病变（Pigmented lesions）(怀疑是恶性的)，并为了证明肿瘤的残留或复发，对样品进行组织病理学检验。

长期跟踪：

从参与临床试验的6,938名患者当中，进一步获得4,778名患者(68.8%)的长期临床结果。对于用DPA寡聚物治疗的患者，跟踪治疗4-8年，记录长期结果。在对患有总共45,474例肿瘤病变的患者的跟踪中，有4,778名患者登记。在治疗之前，84%(4,021名)的患者患有一种以上的肿瘤病变，8.4%(411名)的患者患有100种以上的恶性和非恶性肿瘤病变。14%(6,524种)的肿瘤病变治疗后局部复发(手术、X射线、激光、光、化学、免疫操作等等之后)。

在1996个病例(良性和恶性)中，显微确定病变病理。

长期跟踪包括局部复发或无症状区域和远端转移病变的诊察，以及新的原发性病变的形成。虽然对于跟踪阶段的次数没有确定严格的指导方针，但每个患者每年应该至少再检查3次，再检查的确切次数取决于医学因素，例如，所治疗肿瘤的类型及其它危险因素，例如，黑素瘤的家族史、患者焦虑或患者辨别疾病的体征和症状的能力。

还由区域医生(负责常规身体和工作相关的医学检查)检测治疗色素肿瘤的患者。在某些情况下，例如，对于患有恶性黑色素瘤的患者，进行黑素细胞的存在差别指标(包括蛋白-1(TRP-1)、S-100和HMB-45，当恶性黑色素瘤存在时，典型地缺乏这些指标)的组织学评价。

在每次跟踪会见时，对每个患者的靶向肿瘤区域进行目光鉴定和照相（video-photo）。

统计评价：对于所有6938名患者，使用意向治疗(ITT)分析，评价长期跟踪的结果。

临床结果

治疗效能：

短期跟踪：

在所有治疗的患者中，DPA寡聚物治疗的短期临床结果都很相似。

长期跟踪：

DPA寡聚物临床试验的结果提供于表1-11中。表1-5提供了所有4,778名患者按照治疗的各种型式的良性(表1)、病毒性(表2)、恶性前(表3)、非转移性恶性(表4)和可见粘膜(表5)肿瘤病变细分的详情。

表6提供了每个类型的患者和肿瘤数量的概述，所述每个类型在长期跟踪中进行进一步再检查。表7提供了患者年龄的数据，表8提供了跟踪持续时间长度的数据。表9提供了肿瘤类型的明确临床诊断的水平，这种临床诊断使用活检和组织学检查和/或细胞学诊察和/或单独的临床检查。

表10提供了在2-8年跟踪期间DPA给药效果的临床结果，在82.1%的肿瘤中观察到很好的临床结果，在99.1%的肿瘤中观察到令人满意的临床结果水平。

表11提供了DPA寡聚物治疗之后的2-8年跟踪期间的肿瘤复发水平的数据。该结果表明，所有肿瘤类型的复发水平极低，对于良性、病毒性、恶性前、非转移性恶性和粘膜肿瘤，复发百分比仅仅分别是2.3%、6.1%、3.5%、2.8%和1.2%。

没有出现皮肤肿瘤的局部和远端转移病变，也没有报道致死病例。

该结果表明，在所有治疗的皮肤瘤或病变中，观察到DPA寡聚物治疗的高效性，并且不取决于患者的肿瘤/病变的类型、年龄、肤色或性别。唯一不同的是足底和手掌角化疣，在这样的情况下，观察到治愈率仅仅10%。众所周知，这种病变具有高度耐受性，并且应该认识到，对于此点来说这种治愈率是显著的。

对于DPA寡聚物治疗的安全性，在治疗期间，在5.8%的患者中观察到短期局部过敏反应、疼痛和发痒，同时潜在地形成可见的皮肤着色不足或着色过度，以及形成疤痕和瘢痕。在任何患者中都没有检测到系统毒性。

总之，该结果表明，DPA寡聚物治疗是用于治疗病毒性、良性、恶变前和非转移性恶性皮肤和粘膜肿瘤和病变的高效药物。

表1

。

表2

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表3

。

表4

。

表5

。

表6

病变类型	患者数量	%	肿瘤数量	%
					良性肿瘤	2524	52.8	13,182	52
病毒性疣	373	7.8	3,480	13.7
					恶变前肿瘤	746	15.7	4,552	17.9
恶性皮肤肿瘤(非转移性)	995	20.8	3,759	14.8
					粘膜肿瘤	140	2.9	401	1.6
合计	4778	100	25,374	100

表7

年龄范围	患者数量
		1-10	121
11-20	384
		21-30	401
31-40	1553
		41-50	528
51-60	1101
		61-70	1180
71-80	342
		81-90	198
合计	4778

表8

月	患者
		5	0
5-10	41
		11-15	124
16-20	104
		21-25	255
26-30	381
		31-35	227
36-40	315
		41-45	891
46-50	688
		51-55	711
56-60	467
		60	574
合计	4778

表9

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表10

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表11

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实施例 2

在大鼠中进行的毒理学和免疫学研究

为了评价给予大鼠DPA或DPA寡聚物的效果而进行研究。使用1%和0.1%(重量)的DPA或其寡聚物的溶液，并每天给予该溶液，给予若干天。每天使用试验溶液若干天之后，获得的数据(没有显示)表明，没有任何的大鼠显示出负责免疫反应的任何组织的形态变化，在IgM(表示为CPP-Ig百万)的产生方面也没有出现异常。

实施例 3

DPA 在治疗各种皮肤病变中的治疗效果

在其它的临床试验中，征募患有各种皮肤病状的患者，并在常规批准方案条件下，用上文所述合成的DPA或其寡聚物治疗。

给予患有良性、恶性前和恶性肿瘤、病毒性疣或粘膜肿瘤的患者四聚物形式的DPA。在某些情况下，使用单体DPA。

在大多数情况下，仅仅给予一次DPA单体或寡聚物，不用麻醉或其它特殊条件。

通过评价所治疗皮肤病变外观、局部皮肤反应、生命指征测定、不利状况和病员采取的伴随药物治疗，评价DPA寡聚物治疗的安全性和效果。

包括的标准如下：

将患有各种表浅性皮肤病状(如下文所详述)的充分训练的患者登记。患者包括：能走动的大于5岁的男女患者，和能走动的大于18岁的、没有潜在妊娠或使用批准的避孕方法(子宫内装置、至少一个月经周期的避孕片、植入物或隔膜)的女性患者。

从研究中排除下列：

授乳女性或孕妇；没有使用准许的避孕方法而具有妊娠可能的女性；患有严重晚期疾病的患者，例如晚期心脏病，肾机能不全的最终阶段，神经病的最终阶段；对药物或膳食具有严重过敏反应史的患者；患有晚期精神病的患者；定期消耗酒精或禁止药物的患者；和患有晚期恶性皮肤病变的患者。

研究方案：

要求患者提供完整的皮肤病临床史。进行病变的皮肤病学评价和临床诊断。测定和记录患病组织的临床参数。在某些情况下进行活检。

在患有多发性病变的患者中，确定所治疗的病变数量。

使用微吸管，在皮肤病变区域局部施加试验溶液(小于0.01cc)，治疗所有患者。在治疗之前、局部施用试验溶液之后即刻间、一周治疗和治疗之后四周给皮肤病变照相。而后在2年期间，就复发情况对于患者进行检验。

临床结果：

453名患者参与该研究，总共治疗2201个病变。这些当中，15个病例患有恶性肿瘤。参与者的年龄分布如下：

5-10岁：20名患者；11-20岁：41名患者；21-30岁：62名患者；41-40岁：80名患者；41-50岁：116名患者；61-70岁：98名患者；71-80岁：31名患者；81-90岁：5名患者。

治疗下列非恶性的病变：

病变数量(合计=2149)

光化性角化病 237

湿疣 150

类表皮囊肿 52

纤维脂瘤 56

血管瘤 12

Kerato棘皮症 6

小痣 7

触染性软疣 148

粘膜囊肿 3

神经纤维瘤 3

皮脂增生 18

皮脂溢性角化病 358

若干类型的纤维瘤 560

若干类型的痣 422

若干类型的瘊 117 。

在大约98%的上述病例中，病变被消除，治疗之后两年内没有观察到复发。观察到下列病例复发：光化性角化病(6名患者，6个病变)；纤维脂瘤(3个病例，3个病变)；足底瘊(5个病例，13个病变)。

在患有恶性皮肤肿瘤的患者中，在指定期间内，没有观察到瘤的复发。

这些结果进一步强调了DPA或其寡聚物在治疗各种皮肤病状中的出色的治疗活性。

实施例 4

内部组织中的恶性肿瘤的失活

常规方案：

在一个示范性方案中，原发性肿瘤和/或肿瘤转移的失活是如下实现的：给内部肿瘤直接注射本文所描述的DPA或其寡聚物，在手术的时候直接观察，或对不宜手术失活的病变，或在手术之前的手术切除的准备过程中，或在手术的时候利用超声或CT-导向针。

将DPA或其寡聚物与不透射线的溶液混合，以便在荧光或CT监视下，控制注射了试验化合物的病变的充分饱和、。

与手术除去恶性病变结合而使肿瘤细胞扩散的危险减到最小是如下实现的：在直视条件下，在完全除去病变之前，在切除的病变和病变床周围局部施用DPA或其寡聚物，以便在切除过程本身期间排除肿瘤细胞的扩散。

在另一个示范性的方案中，肿瘤或肿瘤转移的失活是如下实现的：将亚毒性数量的DPA或其寡聚物注射到输入性血管或淋巴循环中。

在另一个示范性的方案中，使用下列方法之一，使身体手术除去原发性肿瘤和/或转移病变伴随有抗癌免疫，以便使最小限度残留的疾病的复发减到最小：

(i)系统免疫：皮下或皮内给予被DPA或其寡聚物化学上改性的或被病毒抗原改性的肿瘤细胞的溶解产物，以便诱导对肿瘤细胞的自身免疫样反应[自身改变]；

(ii)使用肿瘤细胞溶解产物(通过脉冲患者自己的树状细胞)，在对经DPA或其寡聚物改性的残留肿瘤细胞进行免疫之前制备；

(iii)使用加载树状细胞的肿瘤细胞溶解产物(从与患者共享至少一个MHC单倍体的家族成员中获得)，以便诱导对天然或改性的肿瘤抗原的同种异体反应；和

(iv)使用被DPA或其寡聚物失活的原发性肿瘤或肿瘤转移病变作为原位肿瘤细胞疫苗，病灶内注射自体同源或异源的树状细胞，不用手术切除，以便原位诱导对局部残留的有活力的肿瘤细胞或对其它地方残留的肿瘤细胞的免疫反应。

总的来说，局部肿瘤失活、阻滞手术诱导的肿瘤扩散之后的肿瘤切除和通过特异性局部或系统免疫所产生的抗癌免疫治疗的其它诱导结合在一起，通过使最佳化消除原发性和转移性癌中的所有恶性细胞，可以提供最佳临床方法，这种方法可以改善患有实质固态瘤患者的结果。

体内研究：

将转移性乳腺癌4T1细胞系接种到BALB/c小鼠和(BALB/cxC57BL/6)F1小鼠(F1)的皮下外侧肋部。该肿瘤局部生长，而后在肺和肝脏中形成转移病变。

将所有小鼠皮下接种4T1，并分为子组如下（只要局部肿瘤是可见的，就给予治疗）：

I组：未经治疗的对照组。

II组：手术除去肿瘤治疗的对照组。

III组：以逐渐增加的剂量局部注射DPA寡聚物治疗的小鼠，检测DPA对肿瘤生长和存活的作用。

IV组：用亚毒性剂量的x1、x2、x3治疗的小鼠，检验DPA的累积亚毒性剂量对肿瘤生长和存活的效果。

V组：在手术切除肿瘤之前，用DPA或与IV组一样的亚毒性剂量治疗的小鼠。

VI组：在手术切除肿瘤之前，在肿瘤床周围用亚毒性剂量的DPA治疗的小鼠。

VII组：用手术除去肿瘤治疗的小鼠，而后用肿瘤细胞接种进行免疫治疗，或将同种异体反应供体胸腺依赖性细胞C57BL/6干细胞接种到F1接受者中，与单独用肿瘤细胞疫苗或同种异体反应胸腺依赖性细胞治疗的接受者进行比较。

VIII组：病灶内接种树状细胞(预先用DPA失活和预先不用DPA失活)治疗的小鼠。

实施例 5

在手术除去肿瘤之前用 DPA 或其寡聚物使原发性肿瘤失活的体内研究

研究方案：

用3.5 x 10⁶ 4T1(转移性乳腺癌的模型)接种（SC）8周大的BALB/c小鼠。在+11天，当在皮下能够看见肿瘤时，将小鼠分成如下3组，每组16只小鼠：

1组充当未经治疗的对照组；2组包括用20微升DPA或其寡聚物注射到原发性肿瘤中来治疗的小鼠；3组包括用20微升盐水治疗的小鼠。治疗之后一个小时，使小鼠麻醉，并手术除去原发性肿瘤。肿瘤接种之后3周，杀死小鼠，检验肺和脾的转移病变，并记录脾的重量。

结果：

在用DPA或其寡聚物治疗的小鼠中，没有看见皮肤肿瘤。在未经治疗的对照组1中，5只小鼠死亡。在DPA治疗的2组中，没有小鼠死亡。在3组中，4只小鼠死亡。

在所有未经治疗的对照组1的小鼠中、2组的2只小鼠中和3组的5只小鼠中预置肺转移病变。

记录脾重量。在所有属于对照组1的小鼠中，脾增大并充满肿瘤转移[平均0.477克]；3组小鼠的稍小[0.262克]，2组小鼠的更小[0.175克]。基于同等变量的Levene's检验，在2组和3组之间的差异是显著的[p=0.039]，并且基于多重比较曲线，界线是显著的[p=0.057]。

所获得的结果清楚地表明，在除去恶性肿瘤的手术过程期间，DPA或其寡聚物治疗对原发性肿瘤是有效的。使用相当合理耐受剂量的DPA或其寡聚物的溶液，可以在几分钟内原位完成治疗。所获得的结果表明，在手术除去肿瘤期间，用DPA或其寡聚物失活可以降低后期远端转移病变的发生率(该转移病变的发生可能是由于手术创伤损坏血管或淋巴管而造成肿瘤细胞的系统扩散所引起的)。

实施例 6

人脑膜瘤的体外治疗

患有脑膜瘤的患者，如所示使用CTA 3D-MPR(参见图1A)，通过LT Pterional开颅术，手术除去肿瘤。在第二天，用DPA和/或其寡聚物治疗切除的脑膜瘤。结果提供于图1B-1D中，并且显示了使脑膜瘤极好地被失活。

虽然结合本发明的具体实施方案描述了本发明，但很明显，许多备选方案、修饰和变化对本领域技术人员是显而易见的。相应地，本发明包括所有这种在附加权利要求的精神和宽范围内的备选方案、修饰和变化。

在本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请，本文以引证的方式将它们的全部结合进本说明书中，其结合程度与每个单独出版物、专利或专利申请具体和独立地指明以引证的方式结合到本文中的程度相同。另外，不应该认为本申请中引用或确认的任何参考文献是对这种参考文献是本发明可利用的现有技术的承认。各部分标题的使用，不应该理解为必须是限制性的。

Claims

1.治疗在需要的患者中的与瘤组织相关的医学病症的方法，该方法包括：给予该患者失活有效量的具有通式I的化合物：

式I

其药学可接受的盐或复合物或其寡聚物；

其中：

Y是O或S；

Z是羟基或硫羟；

A是在其主链中具有1-20个碳原子的支链或非支链的、取代或非取代的、饱和或不饱和的脂肪烃链；

X是所述脂肪烃链的卤素取代基；和

n是1至10的整数，代表卤素取代基的数目。

2.具有通式(I)的化合物

式I

其药学可接受的盐或复合物或其寡聚物，

其中：

Y是O或S；

Z是羟基或硫羟；

X是所述脂肪烃链的卤素取代基；和

n是1至10的整数，代表卤素取代基的数目，

在制备用于治疗与瘤组织相关的医学病症的药物中的用途。

3.具有通式(I)的化合物

式I

其药学可接受的盐或复合物或其寡聚物，

其中：

Y是O或S；

Z是羟基或硫羟；

X是所述脂肪烃链的卤素取代基；和

n是1至10的整数，代表卤素取代基的数目，

用于治疗与瘤组织相关的医学病症。

4.权利要求1至3的任一项的方法、化合物或用途，其中Y是O。

5.权利要求1至4的任一项的方法、化合物或用途，其中Z是羟基。

6.权利要求1至5的任一项的方法、化合物或用途，其中n是1至4的整数。

7.权利要求1至6的任一项的方法、化合物或用途，其中A选自甲基、乙基和丙基。

8.权利要求1至7的任一项的方法、化合物或用途，其中所述化合物包含两个卤素取代基。

9.权利要求8的方法、化合物或用途，其中每个所述卤素原子是氯。

10.权利要求1至9的任一项的方法、化合物或用途，其中X是距离所述烃链中的所述C(=Y)Z部分0至2个碳原子的位置上的碳原子的取代基。

11.权利要求10的方法、化合物或用途，其中所述化合物是2,2-二氯丙酸。

12.权利要求1至11的任一项的方法、化合物或用途，其中所述化合物是其寡聚物形式。

13.权利要求12的方法、化合物或用途，其中选择所述寡聚物，使其大小选择性地适合所述瘤组织中的细胞间隙，并且与接近所述瘤组织的正常组织不适合。

14.权利要求12至13的任一项的方法、化合物或用途，其中所述寡聚物是四聚物。

15.权利要求12至14的任一项的方法、化合物或用途，其中所述寡聚物选自：

;

;

;

;

和

。

16.权利要求1至15的任一项的方法、化合物或用途，其中所述化合物形成药物组合物的一部分，其中药物组合物进一步包含可药用载体。

17.权利要求16的方法、化合物或用途，其中所述组合物中的所述化合物的浓度在所述组合物总重量的20重量%至100重量%的范围。

18.权利要求16至17的任一项的方法、化合物或用途，其中,相对于每1 cm瘤组织直径，所述化合物的失活有效量在0.001 ml至5 ml所述组合物的范围。

19.权利要求1-18的任一项的方法、化合物或用途，其中所述瘤组织选自病毒性、良性、恶变前和恶性组织。

20.权利要求1和4至19的任一项的方法，进一步包括通过手术除去至少一部分所述瘤组织。

21.权利要求2和4至19的任一项的用途，其中所述药物与手术除去至少一部分所述瘤组织组合使用。

22.权利要求3至19的任一项的化合物，与手术除去至少一部分所述瘤组织组合使用。

23.权利要求1和4至20的任一项的方法，其中所述医学病症与恶性瘤组织有关，该方法用于降低或消除恶性细胞扩散进入血管或淋巴管内。

24.权利要求2、4至19和21的任一项的用途，其中所述医学病症与恶性瘤组织有关，并且所述药物用于降低或消除恶性细胞扩散进入血管或淋巴管内。

25.权利要求3至19和22的任一项的化合物，其中所述医学病症与恶性瘤组织有关，并且所述化合物用于降低或消除恶性细胞扩散进入血管或淋巴管内。

26.权利要求1至25的任一项的方法、化合物或用途，其中所述瘤组织是皮肤或粘膜组织。

27.权利要求26的方法，其中局部进行所述给药。

28.权利要求26的用途，其中将所述药物配制为局部给药形式。

29.权利要求1至25的任一项的方法、化合物或用途，其中所述瘤组织是内部组织。

30.权利要求29的方法、化合物或用途，其中所述瘤组织是实体恶性肿瘤。

31.权利要求30的方法，其中所述化合物的所述给予是通过所述瘤组织与所述化合物接触来进行的。

32.权利要求30的方法，其中所述给药是无实体(incorporeally)的。

33.权利要求29和30的任一项的用途，其中将所述药物配制为体内给药形式。

34.降低或消除恶性细胞扩散进入患者的血管和/或淋巴管中的方法，其中该患者患有与恶性瘤组织相关的医学病症和经受除去至少一部分所述恶性瘤组织的手术过程，该方法包括：在手术过程之前、伴随手术过程或在手术过程之后给予该患者失活有效量的权利要求1至15的任一项描述的化合物。

35.权利要求1至15的任一项中描述的化合物在制备药物中的用途，该药物用于降低或消除恶性细胞扩散进入患者的血管和/或淋巴管内，该患者患有与恶性瘤组织相关的医学病症和经受除去至少一部分所述恶性瘤组织的手术过程。

36.权利要求1至15的任一项中描述的化合物，鉴定用于降低或消除恶性细胞扩散进入患者的血管和/或淋巴管内，该患者患有与恶性瘤组织相关的医学病症和经受除去至少一部分所述恶性瘤组织的手术过程。

37.权利要求34至36的任一项的方法、化合物或用途，其中,相对于每1 cm瘤组织直径，所述化合物的失活有效量在0.001 ml至5 ml所述组合物的范围。

38.权利要求34至37的任一项的方法、化合物或用途，其中所述瘤组织是皮肤或粘膜组织。

39.权利要求38的方法、化合物或用途，其中所述医学病症是转移性恶性皮肤或粘膜肿瘤。

40.权利要求38的方法、化合物或用途，其中所述医学病症是恶性实体瘤。

41.诱导对于恶性前和/或潜在恶性细胞的系统免疫反应的方法，该方法包括：给予需要其的患者治疗有效量的权利要求1至15的任一项中描述的化合物。

42.权利要求1至15的任一项中描述的化合物在制备药物中的用途，该药物用于诱导对恶性前和/或潜在恶性细胞的系统免疫反应。

43.权利要求1至15的任一项中描述的化合物，用于降低或消除恶性细胞扩散进入患者的血管和/或淋巴管内，该患者患有与恶性瘤组织相关的医学病症和经受除去至少一部分所述恶性瘤组织的手术过程。

44.诱导对于恶性细胞的系统免疫反应的方法，该方法包括：给予需要其的患者治疗有效量的权利要求1至15的任一项中描述的化合物。

45.权利要求1至15的任一项中描述的化合物在制备药物中的用途，该药物用于诱导对恶性细胞的系统免疫反应。

46.权利要求3至15的任一项中描述的化合物，用于诱导对恶性细胞的系统免疫反应。

47.权利要求2至15的任一项中描述的化合物在制备药物中的用途。

48.药物组合物，其包含作为活性组分的权利要求1至15的任一项中描述的化合物和可药用载体。

49.权利要求48的药物组合物，其包装在包装材料中，并在所述包装材料中或其上以印刷物来标明用于治疗与瘤组织相关的病症。

50.权利要求48的药物组合物，其包装在包装材料中，并在所述包装材料中或其上以印刷物来标明用于降低或防止恶性细胞扩散进入患者的血管和/或淋巴管内，该患者患有与恶性瘤组织相关的医学病症和经受除去至少一部分所述恶性瘤组织的手术过程。

51.具有通式(I)的化合物的寡聚物形式

式I

其药学可接受的盐或复合物或其寡聚物，

其中：

Y是O或S；

Z是羟基或硫羟；

X是所述脂肪烃链的卤素取代基；和

n是1至10的整数，代表卤素取代基的数目。

52.权利要求51的寡聚物，其是四聚物。

53.权利要求51的寡聚物，选自：

;

;

;

;

和

。

54.药物组合物，其包含作为活性组分的权利要求51至53的任一项的寡聚物和可药用载体。

55.权利要求54的药物组合物，其进一步包含至少一种含硒化合物。

56.制备权利要求51至53的任一项的寡聚物的方法，该方法包括：在水溶液的存在下，在150℃和250℃之间的温度范围内，将具有所述通式I的化合物的单体形式加热，由此获得所述寡聚物。

57.权利要求56的方法，其中所述加热是在190℃温度下进行的。