CN102688232B - 异吲哚-1,3二酮衍生物作为rsk2抑制剂的合成与应用 - Google Patents
异吲哚-1,3二酮衍生物作为rsk2抑制剂的合成与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102688232B CN102688232B CN201110067544.6A CN201110067544A CN102688232B CN 102688232 B CN102688232 B CN 102688232B CN 201110067544 A CN201110067544 A CN 201110067544A CN 102688232 B CN102688232 B CN 102688232B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- optionally substituted
- hydrogen
- independently selected
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 102100033643 Ribosomal protein S6 kinase alpha-3 Human genes 0.000 title claims abstract description 46
- 101000945090 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase alpha-3 Proteins 0.000 title description 41
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- -1 2-substituted-isoindol-1, 3-dione compound Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 108010036962 polypeptide 3 90kDa ribosomal protein S6 kinase Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 108010034782 Ribosomal Protein S6 Kinases Proteins 0.000 claims description 7
- 102000009738 Ribosomal Protein S6 Kinases Human genes 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 208000001353 Coffin-Lowry syndrome Diseases 0.000 claims 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- NNQIBXKOCAMOOS-UHFFFAOYSA-N phenyl hypofluorite Chemical compound FOC1=CC=CC=C1 NNQIBXKOCAMOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 46
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 20
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 102100037263 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 Human genes 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 101000600756 Homo sapiens 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 Proteins 0.000 description 4
- 101001117146 Homo sapiens [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical class FC(F)(F)O* 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038587 Death-associated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000956145 Homo sapiens Death-associated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROOCEJCXHMKCY-UHFFFAOYSA-N CCc(cc1)ccc1NCN(C(c1c2cccc1)=O)C2=O Chemical compound CCc(cc1)ccc1NCN(C(c1c2cccc1)=O)C2=O WROOCEJCXHMKCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000006311 Cyclin D1 Human genes 0.000 description 1
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 101001031598 Dictyostelium discoideum Probable serine/threonine-protein kinase fhkC Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102100030011 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000944909 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase alpha-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000944921 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 108010071563 Proto-Oncogene Proteins c-fos Proteins 0.000 description 1
- 102100033536 Ribosomal protein S6 kinase alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033534 Ribosomal protein S6 kinase alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 101001117144 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 1
- XQKRPEDJRVOOAA-UHFFFAOYSA-J [Mg+2].[Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O Chemical compound [Mg+2].[Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XQKRPEDJRVOOAA-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 208000022246 craniosynostosis-fibular aplasia syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000008622 extracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Chemical group OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical group [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulfur dioxide Inorganic materials O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZWKPZBXAMTXNQ-UHFFFAOYSA-N sulfurocyanidic acid Chemical group OS(=O)(=O)C#N BZWKPZBXAMTXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 238000003041 virtual screening Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
下列通式(I)所示的2-取代-异吲哚-1，3二酮类化合物具有显著的抑制核醣体S6激酶2(RSK2)活性的作用，而RSK2在肿瘤细胞的增值、分化过程中起着重要作用。因而本发明涉及到的化合物可以成为潜在的肿瘤及相关疾病治疗药物。
Description
技术领域
本发明涉及到异吲哚二酮类化合物的合成及其在药物化学及药物治疗学领域的应用，具体地说，即2-取代-异吲哚-1,3二酮类化合物在制备肿瘤相关疾病的药物中的应用。该类化合物具有较强的抑制核醣体S6激酶2(RSK2)活性，因而具有潜在的治疗肿瘤及相关疾病的用途。
背景技术
肿瘤是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病，它是指机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块,其中恶性肿瘤又称癌症。每年全世界有百万人死于癌症，占死亡人数的12％；据08年卫生部统计报告，我国近年癌症死亡人数年均150万，占死亡人数的25％，且有逐年增加的趋势。继心脑血管疾病之后，癌症已成为威胁我国人口健康的第二大疾病。
目前，临床上应用的抗肿瘤药物主要是细胞毒性类药物，这类药物具有难以避免的毒副作用、选择性差、容易产生耐药性等缺点。随着生命科学技术的飞速发展，恶性肿瘤细胞内信号转导、细胞周期的调节、血管生成等各种基本生命过程正逐步被阐明。以某些与肿瘤细胞增生相关的信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，开发治疗效果好、毒副作用小的抗肿瘤药物已成为当今抗肿瘤药物研究的一个重要方向。蛋白激酶是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白特定氨基酸残基上的蛋白，在细胞内信号转导通路中占有非常重要的地位，并且调节着细胞生长、分化、死亡等一系列生理过程。已有资料表明，超过50％的原癌基因及其产物都具有蛋白激酶活性，它们的异常表达将导致细胞生命周期的紊乱，进而导致肿瘤的发生。此外，蛋白激酶的异常表达还与肿瘤的转移、化疗抗性等密切相关。
核醣体S6激酶(ribosomal S6 kinases,RSKs)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，包括RSK1、RSK2、RSK3、RSK4四个成员。RSK家族成员均有两个功能结构区域，即氨基末端的激酶区域(NTKD)和羧基末端的激酶区域(CTKD)。RSKs自身含有6个连续的磷酸化位点，这些位点可以与胞外信号调节激酶(ERK)和磷酸肌醇依赖蛋白激酶1(PDK1)结合，通过一定次序的磷酸化反应来激活两个功能区域的活性。RSK2位于X染色体上(Xp22.2)，主要在骨骼肌、心脏、胰腺、小脑等部位表达。RSK2是Raf-MEK-ERK级联信号通路下游重要的一级效应分子，可以被许多细胞外信号分子(如生长因子、细胞因子、肽类激素和神经递质等)激活。另外，RSK2的活性还受PDK1的调节。研究表明(Expr.Patterns.,2003,3,173-177)，当PDK1表达异常时，表皮生长因子(EGF)对RSK2的激活水平只能达到最高水平的70％，而当RSK2的Ser227突变为Glu时，PDK1对RSK2的激活作用被阻断，表明PDK1通过磷酸化Ser227对RSK2的活性进行调节。激活后的RSK2可以作用于细胞内的许多信号分子，参与一系列细胞生理活性的调节。作为细胞信号传递过程中的重要分子，活化的RSK2可以激活胞浆内的底物分子，直接参与细胞活动；也可以进入细胞核，作用于核内的转录因子，调节基因的转录。
RSK2与肿瘤的关系研究的比较多，它除了参与细胞周期调节，对细胞的增值和分化也起到促进作用，且其异常表达也可能成为肿瘤发生的一个潜在因素。RSK2可以调节c-Fos基因，促进细胞周期蛋白D1的表达，导致细胞周期从G0/G1期到S期转变；死亡相关蛋白(DAPK)是RSK2的下游底物，DAPK的Ser289可以被RSK2磷酸化，从而抑制细胞凋亡；另外，乳腺癌细胞中也存在RSK2表达异常的现象。这些都使得RSK2成为一个极具吸引力的肿瘤靶向治疗的蛋白激酶类新靶点。
近期研究表明p90核糖体S6激酶2(RSK2)在人乳腺癌和前列腺癌细胞中有高表达现象(Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry,2008,8,710-716)，与头颈部鳞状细胞癌密切相关(The Journal of ClinicalInvestigation 120(4)，1165-1177，2010)，还与和精神障碍有关的CLS(Coffin-Lowry syndrome)综合症有关。另外，RSK2在骨髓瘤细胞的造血转移过程中也起着关键作用，因此被认为是与癌症发病关系最为密切的RSK激酶亚型，并且作为新一代抗癌药物靶点引起了国际制药公司广泛的重视和研究。
目前已有数个选择性ATP竞争性RSK2抑制剂被报道(Anti-Cancer Agentsin Medicinal Chemistry,2008,8,710-716)，其中礼来公司的NTKD特异性RSK2抑制剂Enzastaurin已经进入了三期临床。在RSK2晶体结构尚未被解析的情况下，寻找高效RSK2抑制剂仍然是一个十分艰巨的任务。我们发现的2-取代-异吲哚-1,3二酮类化合物具有抑制RSK2催化作用的活性，因而可以作为潜在的癌症治疗药物。
发明内容
本课题组采用计算机辅助药物设计手段建立了RSK2特异性小分子抑制剂的虚拟筛选平台，综合考虑药效团及分子对接方法，对商业化合物数据库(包括ACD-3D(化学品库)、ACD-SC、MDDR-3D(药物活性数据报道库)和CNPD)进行筛选，进行了体外RSK2抑制剂分子水平和细胞水平活性测试，发现了一批具有RSK2抑制活性的异吲哚二酮类候选物。之后对得到的候选化合物进行结构优化，购买并设计合成了一系列2-取代-异吲哚-1,3二酮类化合物。其中一些化合物是未见文献报道过，对合成化合物进行了结构表征，并对此系列化合物进行了分子水品和细胞水平的活性实验。
本发明所涉及到的2-取代-异吲哚-1,3二酮类RSK2抑制剂可以阻断RSK2的磷酸化下游底物的活性，抑制肿瘤细胞的生长、增殖和分化，因而可以开发成为新的抗肿瘤药物。
本发明所述的2-取代-异吲哚-1,3二酮类化合物具有通式I所示结构：
其中，
A为芳香性的或非芳香性的5或6元环状碳氢化合物，其中0-2个碳原子可以被X代替，X可以独立地选自以下原子或基团：N、O、S、SO2和SO；
R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立地选自以下基团：氢、C1-C3烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、硝基、氨基、苯基甲酰氨基、苯胺甲酰氨基、苯胺硫代甲酰氨基、CN、NCO、NCS、羧基、C1-C3烷氧甲酰基、C1-C3酰胺基、和任选取代的苯胺甲酰基；
各R5可独立地选自以下基团：氢，任选取代的C1-C6烃基，卤素，任选取代的C1-C6烷氧基，羟基，任选取代的吗啉基，任选取代的哌嗪基，任选取代的氨基，卤素，任选取代的苯氧基，C1-C6烷氧基羰基，乙酰基，苯甲酰基，C3-C8环烷基，氰基，硝基，苄基，烃氧基，羧基，酯基，磺酸基，任选取代的磺酰基，巯基，C1-C3酰胺基，NCO，NCS，直链或环状C1-C6饱和或不饱和酰氧基，2-氧代吲哚-3-亚甲基；
n为0-5的整数；
R6为氢，C1-C6烷基或苯甲酰基。
在一优选实施例中，所述“芳香性的或非芳香性的5或6元环状碳氢化合物”指，例如苯基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，环己烷基，吡喃基，吡啶基，嘧啶基，哌啶基，吗啉基等。优选地，本发明式I化合物中的A为苯基或呋喃基。
本发明的一个优选方案是所述化合物具有通式(II)所示结构：
其中，
R1-R4为相同或不同，各自独立地选自以下基团：氢、C1-C3烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、硝基、氨基、C1-C3酰胺基、苯基甲酰氨基、苯胺甲酰氨基、苯胺硫代甲酰氨基、CN、NCO、NCS、羧基、C1-C3烷氧甲酰基；
R6为氢或C1-C3烷基；
R7、R8、R9、R10、R11相同或不同，各自独立地选自以下基团：氢、任选取代的C1-C6的直链或支链的饱和或不饱和烃基、卤素、任选取代的氨基、吗啉基、任选取代的哌嗪基、乙酰基、苯甲酰基、硝基、羟基、羧基、氰基、磺酸基、任选取代的磺酰基、巯基、任选取代的C1-C6烷氧基、苯氧基、直链或环状C1-C6饱和或不饱和酰氧基、C1-C6烷氧基羰基。
在优选的实施例中，式I和II中，R1-R4优选氢原子；在其它优选的实施例中，R2优选硝基、氨基；在其它优选的实施例中，R1优选硝基、氨基、羧基、C1-C3酰胺基、苯基甲酰氨基、苯胺甲酰氨基、苯胺硫代甲酰氨基。
在其它优选的实施例中，R7、R8、R9、R10、R11优选各种给电子取代基，包括但不限于C1-C6的直链或支链的饱和或不饱和烃基、氨基、单或双烷基取代的氨基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、羟基、NHCOOH、三氟甲氧基、巯基、C1-C6烷氧基、苯氧基、直链或环状C1-C6饱和或不饱和酰氧基、氟代、氯代。
各R7、R8、R9、R10、R11更优选独立为：H，C1-C3烷基、氨基、单或双烷基取代的氨基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、NHCOOH、羟基、C1-C6烷氧基、苯氧基、4-F、4-Cl。
在一优选实施例中，本发明式II中，R1-R4和R6独立选自H和C1-C3烷基；R7－R11各自为H和任选取代的哌嗪基。
在一优选的实施例中，R7－R11中之一为任选取代的哌嗪基，其余为H。
在一优选的实施例中，所述任选取代的哌嗪基中的取代基选自C1-C3烷基，OH，硝基，羧基，卤素等，取代基的数量为1－3个。
在一优选的实施例中，哌嗪基经由环氮原子与苯基相连。
在一优选的实施例中，R9为任选取代的苯基，R7、R8、R10和R10为H。
在一优选实施例中，示范性的式II化合物是表1中的化合物9。
本文中，术语“烃基”单独使用或作为其它术语的一部分使用时，如无特殊说明，具有饱和或不饱和，直链、支链或环状结构，最多含有10个碳原子，最优为1-6个碳原子。如直链或支链烷基、烯基、炔基，环烷基、环烯基、环炔基、芳环、芳香杂环。其中“烃氧基”即指与氧原子直接相连的以上所述烃基基团。
本文中，术语“环烷烃”指非芳香性的环状结构，包括3-8个碳原子，其中一个或多个碳原子可以被杂原子(一般指O、S和N原子)取代。
本文所使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘一般指氟、氯和溴；当“卤”作为其它术语的一部分使用时，具有同样的意义。
本文中，术语“任选取代的”指其所修饰的基团可任选地被1－3个选自一下的取代基取代：C1-C3烷基，羧基，卤素，C1-C3烷氧基，氰基，硝基，氨基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，巯基，任选地被C1-C3烷基取代的异噁唑基，5-甲基异噁唑-3-氨基，和C1-C4酰基。
例如，在优选的实施例中，任选取代的哌嗪基包括任选地被选自C1-C3烷基、卤素、硝基、氨基、羟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代的哌嗪基。取代基的位置可在环氮原子上。任选取代的哌嗪基的例子包括N-甲基哌嗪基。
例如，在优选的实施例中，任选取代的吗啉基包括任选地被选自C1-C3烷基、卤素、硝基、氨基、羟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代的哌嗪基。
例如，在优选的实施例中，任选取代的烃基可以是任选取代的烷基，其可任选地被选自卤素、硝基、氨基、羟甲基、羟基的取代基取代。
例如，在优选的实施例中，任选取代的烷氧基可以是任选取代的C1-C6烷氧基，其可任选地被选自卤素、硝基、氨基、羟甲基、羟基的取代基取代。
例如，在优选的实施例中，任选取代的氨基可以是任选地被1个或2个选自C1-C3烷基和羧基的取代基取代。示例性的任选取代的氨基的例子包括例如－NHCOOH和双烷基取代的氨基。
本发明优选的化合物包括：
本发明也包括式I和II化合物的药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。
“药学上可接受的盐”在本文中指任何通式I化合物的药学上可接受的盐。可由药学上可接受的无毒性的酸和碱包括无机和有机酸和碱来制备盐。酸包括：醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯醋酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、巴莫酸、泛酸、膦酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。尤其优选盐酸、氢溴酸、膦酸、硫酸和甲磺酸，最优选甲磺酸盐。可接受的碱盐包括碱金属(如钠、钾)、碱土金属(如钙、镁)和铝盐。
“前药”在本文中包括本发明化合物的衍生物，其在体内通过酶或非酶过程如水解，进行代谢生物转化，形成本发明化合物。可利用前药以改善药物或生物特性，例如，溶解度、熔点、稳定性和相关的物理化学性质，吸收度、药动学性质和其它递送相关的特性。例如，可以前药的形式制备通式I化合物，其中，用合适的基团(该基团可包括如烷基、芳基、磷酸酯、糖、胺、乙二醇、磺酸酯或酸官能团)衍生化(例如，通过酯键、酰胺键或磷酸酯键)例如游离的-OH制备，衍生化后的基团不稳定，给药后某个时间或接触所需的生物环境后可被除去/断裂(例如水解)，以暴露通式I化合物。
此外，本发明化合物或其制药学中允许的盐可形成水合物、乙醇等溶剂化物或多晶形。
本发明第二方面包括一种药物组合物，该组合物含有治疗或预防有效量的本发明式I或II的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
“治疗或预防有效量”指当给予需要该治疗的哺乳动物时，该药物的量足以治疗或预防RSK2介导的疾病。
虽然每个人的需求各不相同，本领域技术人员可确定本发明药物组合物中每种活性成分的最佳剂量。一般情况下，本发明的化合物或其药学上可接受的盐，对哺乳动物每天口服给药，药量按照约0.0025到50毫克/公斤体重。但最好是每公斤口服给药约0.01到10毫克。例如，单位口服剂量可以包括约0.01到50毫克，最好是约0.1到10毫克的本发明化合物。单位剂量可给予一次或多次，每天为一片或多片，每片含有约0.1到50毫克，合宜地约0.25到10毫克的本发明化合物或其溶剂化物。
本发明的药物组合物可被配制成适合各种给药途径的制剂形式，包括但不限于被配制成用于肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅内，鼻腔或外用途径给药的形式，用于治疗肿瘤和其他疾病。给药量是有效地改善或消除一个或多个病症的药量。对于特定疾病的治疗，有效量是足以改善或以某些方式减轻与疾病有关的症状的药量。这样的药量可作为单一剂量施用，或者可依据有效的治疗方案给药。给药量也许可治愈疾病，但是给药通常是为了改善疾病的症状。一般需要反复给药来实现所需的症状改善。药的剂量将根据病人的年龄，健康与体重，并行治疗的种类，治疗的频率，以及所需治疗效益来决定。
本发明的药物制剂可以给予任何哺乳动物，只要他们能获得本发明化合物的治疗效果。在这些哺乳动物中最为重要的是人类。
本发明的化合物或其药物组合物可用于治疗或预防各种由p90核糖体S6激酶(RSK)介导的疾病，更优选用于治疗或预防由p90核糖体S6激酶2(RSK2)介导的疾病。本文中，由RSK2介导的疾病为各种癌症和与精神障碍有关的疾病。所述癌症包括但不限于乳腺癌，前列腺癌，头颈部鳞状细胞癌和多发性骨髓癌；所述与精神障碍有关的疾病包括但不限于CLS综合症(Coffin-Lowrysyndrome)。
本发明的药物制剂可用已知的方式制造。例如，由传统的混合，制粒，制锭，溶解，或冷冻干燥过程制造。制造口服制剂时，可结合固体辅料和活性化合物，选择性研磨混合物。如果需要或必要时加入适量助剂后，加工颗粒混合物，获得片剂或锭剂芯。
合适的辅料特别是填料，例如糖类如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇；纤维素制剂或钙磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘结剂，例如淀粉糊，包括玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可增加崩解剂，比如上面提到的淀粉，以及羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或褐藻酸或其盐，如海藻酸钠；辅助剂特别是流动调节剂和润滑剂，例如，硅石，滑石，硬脂酸盐类，如镁硬脂酸钙，硬脂酸或聚乙二醇。如果需要，可以給锭剂核芯提供可以抵抗胃液的合适包衣。为此，可以应用浓缩糖类溶液。这个溶液可以含有阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐胃液的包衣，可使用适当的纤维素溶液，例如醋酸纤维素邻苯二甲酸或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸。可向药片或锭剂核芯的包衣加入染料或色素。例如，用于识别或为了表征活性成分剂量的组合。
因此，本发明第三方面提供一种治疗或预防RSK2介导的疾病的方法，该方法包括给予需要的对象以本发明的化合物或药物组合物。
给药方法包括但不限于本领域周知的各种给药方法，可根据患者的实际情况加以确定。这些方法包括但不限于肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅内，鼻腔或外用途径给药。
本发明也包括本发明化合物在制备治疗或预防RSK2介导的疾病用的药物中的用途。
本发明也涉及本发明式I或II化合物在制备抑制RSK2活性用的药物中的用途。
本发明还涉及一种体外抑制RSK2活性的方法，该方法包括使表达RSK2活性的系统，例如细胞或其培养物、组织、器官等，与本发明式I或II化合物接触的步骤，从而抑制所述系统中的RSK2活性。
所述细胞或其培养物、组织、器官可以是例如各自癌细胞、组织、器官，包括但不限于乳腺癌，前列腺癌，头颈部鳞状细胞癌和多发性骨髓癌的癌细胞、组织和器官。
具体实施方式
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
上述制备流程中，R1-R11的定义如上文所述。本领域技术人员可根据实际制备需要，采用本领域常规获得的各种起始化合物为原料，制备本发明的化合物。
实施例1
结构改造的一些2-取代-异吲哚-1,3二酮类化合物的合成方法如下：
主要仪器与试剂：
Bruker公司AV-400MHz核磁共振仪(DMSO-d6，CDCl3为溶剂，TMS为内标)。所有试剂均为市售化学纯或分析纯。
2-(苯胺甲基)-异吲哚-1,3二酮---化合物1的合成：
称取邻苯二甲酰亚胺(300mg，2.0mmol)和37％的甲醛溶液(0.2mL，2.0mmol)置于25mL的圆底瓶中，加入80％的乙醇溶液4mL，80℃下回流反应，待反应液澄清透明后，称取苯胺(209mg，2.2mmol)溶于1mL的80％的乙醇溶液，然后加入到上述反应液中，TLC板跟踪反应进程，待原料消耗完全，将反应液冷却至室温，放置过夜，析出大量固体，抽滤得到粗产品，粗产品用无水乙醇重结晶得到产物。浅黄色固体。质量：360mg(产率：70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.00(d,J＝6.4Hz 2H),6.58(t,J＝7.2Hz 1H),6.82(d,J＝7.6Hz 2H),7.07(t,J＝8.0Hz 2H),7.82–7.86(m,4H)。
2-(4-氟苯胺甲基)-异吲哚-1,3二酮---化合物2的合成：
称取邻苯二甲酰亚胺(300mg，2.0mmol)和37％的甲醛溶液(0.2mL，2.0mmol)置于25mL的圆底瓶中，加入80％的乙醇溶液4mL，80℃下回流反应，待反应液澄清透明后，称取对氟苯胺(249mg，2.2mmol)溶于1mL的80％的乙醇溶液，然后加入到上述反应液中，TLC板跟踪反应进程，待原料消耗完全，将反应液冷却至室温，放置过夜，析出大量固体，抽滤得到粗产品，粗产品用无水乙醇重结晶得到产物。质量：364mg(产率：66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.15(s,2H),6.79-6.82(m,2H),6.89(t,J＝8.8Hz 2H),7.71–7.72(m,2H),7.82–7.85(m,2H)。
2-(4-氯苯胺甲基)-异吲哚-1,3二酮---化合物3的合成：
称取邻苯二甲酰亚胺(300mg，2.0mmol)和37％的甲醛溶液(0.2mL，2.0mmol)置于25mL的圆底瓶中，加入80％的乙醇溶液4mL，80℃下回流反应，待反应液澄清透明后，称取对氯苯胺(286mg，2.2mmol)溶于1mL的80％的乙醇溶液，然后加入到上述反应液中，TLC板跟踪反应进程，待原料消耗完全，将反应液冷却至室温，放置过夜，析出大量固体，抽滤得到粗产品，粗产品用无水乙醇重结晶得到产物。黄色固体。质量：292mg(产率：50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.97(d,J＝5.2Hz 2H),6.83(d,J＝9.2Hz 2H),7.10(d,J＝8.8Hz 2H),7.81–7.85(m,2H),7.86–7.88(m,2H)。
2-(4-甲基苯胺甲基)-异吲哚-1,3二酮---化合物4的合成：
称取邻苯二甲酰亚胺(300mg，2.0mmol)和37％的甲醛溶液(0.2mL，2.0mmol)置于25mL的圆底瓶中，加入80％的乙醇溶液4mL，80℃下回流反应，待反应液澄清透明后，称取对甲基苯胺(240mg，2.2mmol)溶于1mL的80％的乙醇溶液，然后加入到上述反应液中，TLC板跟踪反应进程，待原料消耗完全，将反应液冷却至室温，放置过夜，析出大量固体，抽滤得到粗产品，粗产品用无水乙醇重结晶得到产物。浅黄色固体。质量：412mg(产率：76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.10(s,3H),4.97(d,J＝5.6Hz 2H),6.72(d,J＝8.4Hz 2H),6.87(d,J＝8.4Hz 2H),7.81(dd,J1＝5.4Hz J2＝2.8Hz 2H),7.86(dd,J1＝5.6Hz J2＝3.2Hz 2H)。
2-(4-甲氧基苯胺甲基)-异吲哚-1,3二酮---化合物5的合成：
称取邻苯二甲酰亚胺(300mg，2.0mmol)和37％的甲醛溶液(0.2mL，2.0mmol)置于25mL的圆底瓶中，加入80％的乙醇溶液4mL，80℃下回流反应，待反应液澄清透明后，称取对甲氧基苯胺(276mg，2.2mmol)溶于1mL的80％的乙醇溶液，然后加入到上述反应液中，TLC板跟踪反应进程，待原料消耗完全，将反应液冷却至室温，放置过夜，析出大量固体，抽滤得到粗产品，粗产品用无水乙醇重结晶得到产物。浅黄色固体。质量：345mg(产率：60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.60(s,3H),4.96(d,J＝6.0Hz 2H),6.70(d,J＝9.2Hz 2H),6.77(d,J＝8.8Hz 2H),7.81–7.82(m,2H),7.85–7.86(m,2H)。
2-(4-羟基苯胺甲基)-异吲哚-1,3二酮---化合物6的合成：
称取邻苯二甲酰亚胺(300mg，2.0mmol)和37％的甲醛溶液(0.2mL，2.0mmol)置于25mL的圆底瓶中，加入80％的乙醇溶液4mL，80℃下回流反应，待反应液澄清透明后，称取对羟基苯胺(244mg，2.2mmol)溶于1mL的80％的乙醇溶液，然后加入到上述反应液中，TLC板跟踪反应进程，待原料消耗完全，将反应液旋干，柱层析得到产物。浅黄色固体。质量：246mg(产率：45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.93(d,J＝5.6Hz 2H),5.93(s,1H),6.52(d,J＝8.8Hz 2H),6.66(s,J＝8.8Hz 2H),7.80–7.81(m,2H),7.83–7.84(m,2H),8.53(s,1H)。
2-(2-羟基苯胺甲基)-异吲哚-1,3二酮---化合物7的合成：
称取邻苯二甲酰亚胺(300mg，2.0mmol)和37％的甲醛溶液(0.2mL，2.0mmol)置于25mL的圆底瓶中，加入80％的乙醇溶液4mL，80℃下回流反应，待反应液澄清透明后，称取邻羟基苯胺(244mg，2.2mmol)溶于1mL的80％的乙醇溶液，然后加入到上述反应液中，TLC板跟踪反应进程，待原料消耗完全，将反应液旋干，柱层析得到产物。浅黄色固体。质量：246mg(产率：45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.08(d,J＝6.4Hz 2H),6.48(t,J＝7.2Hz 1H),6.63(dd,J1＝8.0Hz J2＝7.2Hz 2H),6.85(d,J＝7.2Hz 1H),7.82–7.84(m,2H),7.85–7.86(m,2H),9.41(s,1H)。
2-(4-吗啉基苯胺甲基)-异吲哚-1,3二酮---化合物8的合成：
称取邻苯二甲酰亚胺(300mg，2.0mmol)和37％的甲醛溶液(0.2mL，2.0mmol)置于25mL的圆底瓶中，加入80％的乙醇溶液4mL，80℃下回流反应，待反应液澄清透明后，称取4-吗啉基苯胺(399mg，2.2mmol)溶于1mL的80％的乙醇溶液，然后加入到上述反应液中，TLC板跟踪反应进程，待原料消耗完全，将反应液旋干，柱层析得到产物。浅黄色固体。质量：378mg(产率：55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.00(t,J＝4.6Hz 4H),3.82(t,J＝4.8Hz 4H),4.64(s,J＝1H),5.16(d,J＝8.0Hz 2H),6.82(d,J＝9.4Hz 4H),7.70(dd,J1＝5.4Hz J2＝2.8Hz 2H),7.81(dd,J1＝5.6Hz J2＝3.2Hz 2H)。
2-[4-(N-甲基哌嗪基)苯胺甲基]--异吲哚-1,3二酮---化合物9的合成：
称取邻苯二甲酰亚胺(300mg，2.0mmol)和37％的甲醛溶液(0.2mL，2.0mmol)置于25mL的圆底瓶中，加入80％的乙醇溶液4mL，80℃下回流反应，待反应液澄清透明后，称取4-(N-甲基哌嗪)苯胺(429mg，2.2mmol)溶于1mL的80％的乙醇溶液，然后加入到上述反应液中，TLC板跟踪反应进程，待原料消耗完全，将反应液旋干，柱层析得到产物。浅黄色固体。质量：428mg(产率：60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.16(s,3H),2.37(t,J＝4.8Hz4H),2.88(t,J＝4.8Hz 4H),4.94(d,J＝3.6Hz 2H),6.15(s,1H),6.71(s,4H),7.81–7.85(m,2H),7.86–7.88(m,2H)。
实施例2
本发明提供的化合物对RSK2激酶活性的体外抑制效果实验如下：
筛选方法：S6 peptide(AKRRRLSSLRA)在RSK2存在下发生磷酸化并消耗ATP生成ADP，通过检测ADP来测定酶的活性。筛选靶标：RSK2(癌症靶标)。
RSK2的活性是通过检测激酶反应过程产生ADP从而确定酶的活性。使用DiscoveRx公司的ADP QuestTM Assay kit可以检测在激酶反应过程中积累的ADP的含量。在40μl的反应体系中，包含25μM S6 peptide(AKRRRLSSLRA)底物，10ng酶。化合物和酶在室温下孵育20min。接着加入10μl ATP(终浓度为10μM)启动反应。在室温反应1h后加入20μl reagent A和40μl reagent B，室温孵育30min后使用Ex530nm和Em590nm来检测荧光值。
根据上述方法制备了本发明的其它化合物，并根据上述筛选方法测试了这些化合物抑制RSK2活性的能力，结果显示在下表1中。
表1：化合物活性测试结果
采用上述筛选方法测得，化合物I-2的IC50值为8.74μM，化合物I-4的IC50值为4.3μM，化合物I-5的IC50值为0.47μM，化合物I-6的IC50值为0.36μM，化合物I-7的IC50值为0.83μM，化合物I-8的IC50值为0.79μM，化合物I-9的IC50值为1.8μM，化合物I-12的IC50值为4.98μM，化合物I-16的IC50值为0.059μM，化合物I-24的IC50值为7.87μM，化合物I-25的IC50值为2.83μM，化合物I-27的IC50值为0.94μM，化合物I-28的IC50值为4.2μM，化合物I-41的IC50值为0.86μM，化合物I-42的IC50值为4.01μM，化合物I-43的IC50值为4.31μM。
Claims (11)
1.下式II化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防核糖体S6激酶2介导的疾病的药物中的用途：
其中，
R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立地选自以下基团：氢、C1-C3烷基、或硝基；
R7、R8、R9、R10、R11相同或不同，各自独立地选自以下基团：氢、任选地被1－3个卤素取代的C1-C6烷基、卤素、任选地被1－3个卤素取代的C1-C6烷氧基、羟基、吗啉基、任选地被1－3个C1-C3烷基取代的哌嗪基、任选地被1个或2个选自C1-C3烷基和羧基取代的氨基、任选地被1－3个卤素取代的苯氧基、C1-C6烷氧基羰基、乙酰基、氰基、苄基和巯基；
R6为氢或C1-C3烷基；
其中，所述核糖体S6激酶2介导的疾病为Coffin-Lowry综合症。
2.如权利要求1所述的用途，其中，R6为氢。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，
R1-R4各自独立选自H、C1-C3烷基或硝基；
R6为H；
R7-R10各自独立选自氢、C1-C6烷基、单或双C1-C3烷基取代的氨基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、羟基、NHCOOH、三氟甲氧基、巯基、C1-C6烷氧基、苯氧基、氟和氯。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R1-R4和R6独立选自H和C1-C3烷基；R7－R11中之一为任选地被1－3个C1-C3烷基取代的哌嗪基，其余为H。
5.如权利要求1－4中任一项所述的用途，其特征在于，所述哌嗪基经由环氮原子与苯基相连。
6.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防核糖体S6激酶2介导的疾病的药物中的用途：
其中，所述核糖体S6激酶2介导的疾病为Coffin-Lowry综合症。
7.下式II的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1-R4为相同或不同，各自独立地选自以下基团：氢、C1-C3烷基和硝基；
R6为氢或C1-C3烷基；
R7、R8、R9、R10、R11相同或不同，各自独立地选自以下基团：氢和任选地被1－3个C1-C3烷基取代的哌嗪基，其中，R7、R8、R9、R10、R11中至少有一个是任选地被1－3个C1-C3烷基取代的哌嗪基。
8.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1-R4各自独立选自H；
R6为氢；
R7、R8、R10和R11为H；和
R9为任选地被1－3个C1-C3烷基取代的哌嗪基。
9.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为：
10.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求7－9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或赋形剂。
11.权利要求7－9中任一项所述的化合物在制备核糖体S6激酶2介导的乳腺癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、多发性骨髓癌和Coffin-Lowry综合症的药物中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110067544.6A CN102688232B (zh) | 2011-03-21 | 2011-03-21 | 异吲哚-1,3二酮衍生物作为rsk2抑制剂的合成与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110067544.6A CN102688232B (zh) | 2011-03-21 | 2011-03-21 | 异吲哚-1,3二酮衍生物作为rsk2抑制剂的合成与应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102688232A CN102688232A (zh) | 2012-09-26 |
| CN102688232B true CN102688232B (zh) | 2015-07-15 |
Family
ID=46854078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110067544.6A Expired - Fee Related CN102688232B (zh) | 2011-03-21 | 2011-03-21 | 异吲哚-1,3二酮衍生物作为rsk2抑制剂的合成与应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102688232B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106806366B (zh) * | 2016-12-29 | 2020-02-11 | 兰州大学 | 一种异吲哚-1，3-二酮类化合物的新用途 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2841131A1 (fr) * | 2003-05-22 | 2003-12-26 | Oreal | Utilisation cosmetique et/ou dermatologique de composes n-(aminomethyl)imides, pour colorer et/ou pigmenter la peau et/ou les poils et/ou les cheveux |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008124838A1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-16 | University Of Maryland, Baltimore | Compounds that inhibit human dna ligases and methods of treating cancer |
| CA2689707A1 (en) * | 2009-11-16 | 2011-05-16 | Jean-Simon Diallo | Identification of the novel small molecule viral sensitizer vse1 using high-throughput screening |
-
2011
- 2011-03-21 CN CN201110067544.6A patent/CN102688232B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2841131A1 (fr) * | 2003-05-22 | 2003-12-26 | Oreal | Utilisation cosmetique et/ou dermatologique de composes n-(aminomethyl)imides, pour colorer et/ou pigmenter la peau et/ou les poils et/ou les cheveux |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| Conventional and microwave-assisted reaction of N-(hydroxymethyl)phthalimide with arylamines: synthesis of N-[(arylamino)methyl]phthalimide derivatives;Sena, Vera L. M. et al.;《Journal of the Brazilian Chemical Society》;20071231;第18卷(第6期);1224-1234 * |
| N-(Arylaminomethyl)phthalimides;Amal,Hayriye et al.;《Journal of Faculty of Pharmacy of Istanbul University》;19671231;第3卷(第1期);1-6 * |
| On sulfones as chemical transport forms of germicidally active material. Part 7. Reaction of α-amino and α-amido sulfones with nucleophiles;Messinger, P., et al.;《Pharmazie》;19761231;第31卷(第1期);16-18 * |
| Synthesis and biological screening of N4-phthalimidomethyl sulfonamides;Joshi, Sheela et al.;《Journal of the Indian Chemical Society》;19971231;第74卷(第2期);摘要 * |
| Synthesis of 4-(3-benzazolylmethyl)aminodiphenyl ethers and other related products as potential antimicrobial agents;Varma, Rajendra S et al.;《Pharmazie》;19801231;第32卷(第5期);78-80 * |
| The effect of some phthalimide derivatives on corrosion behavior of copper in nitric acid;Fouda, A. S et al.;《Desalination》;20061231;第74卷(第2期);216-223 * |
| Using small molecules to overcome drug resistance induced by a viral oncogene;Inese et al.;《Cancer Cell》;20061231;第9卷(第2期);133-146 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102688232A (zh) | 2012-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10793543B2 (en) | Selective C-KIT kinase inhibitor | |
| RU2719428C2 (ru) | Индазольные соединения в качестве ингибиторов киназы fgfr, их получение и применение | |
| WO2022017533A1 (zh) | 用作cdk7激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
| JP7320823B2 (ja) | プテリジノン誘導体のｅｇｆｒ阻害剤としての使用 | |
| CN107445896B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的苯基异羟肟酸类化合物及其应用 | |
| CN107151250A (zh) | 嘧啶类七元环化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 | |
| CN102010421A (zh) | 青蒿素类衍生物及其应用 | |
| Song et al. | Discovery of bazedoxifene analogues targeting glycoprotein 130 | |
| WO2014127722A1 (zh) | 氮杂环取代二氢青蒿素衍生物及其应用 | |
| CN107200716B (zh) | 苯并噁嗪类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN115322158A (zh) | 作为krasg12c蛋白抑制剂的取代喹唑啉类化合物 | |
| CN102688234B (zh) | 吲哚酮衍生物作为rsk2抑制剂的合成与应用 | |
| CN114195814A (zh) | 羟基萘酮-苯硼酸类化合物、制备方法和用途 | |
| WO2015081867A1 (zh) | 吉西他滨衍生物、含该衍生物的组合物及所述衍生物的制药用途 | |
| CN102688232B (zh) | 异吲哚-1,3二酮衍生物作为rsk2抑制剂的合成与应用 | |
| Wu et al. | Development and structure-activity relationship of tacrine derivatives as highly potent CDK2/9 inhibitors for the treatment of cancer | |
| CN108752412B (zh) | 乳香酸衍生物及其应用 | |
| CN102617478B (zh) | 苯并咪唑、噁唑和噻唑衍生物的合成及其应用 | |
| JP7329052B2 (ja) | フッ素含有置換ベンゾチオフェン化合物ならびにその医薬組成物および応用 | |
| CN105130960B (zh) | 1,3,5-三嗪类衍生物及其应用 | |
| CN103906751A (zh) | 作为晚期SV40因子（LSF）抑制剂用于治疗癌症的[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-6(5H)-硫酮和[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g][1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉衍生物 | |
| CN109748914B (zh) | 吡啶并嘧啶类化合物及其应用 | |
| CN115433207A (zh) | 作为egfr抑制剂的大环杂环类化合物及其应用 | |
| CN113801118A (zh) | 作为rsk抑制剂的蝶啶酮衍生物及其应用 | |
| CN115381823B (zh) | 一种周期蛋白依赖性激酶9抑制剂的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150715 Termination date: 20180321 |