CN102617478B - 苯并咪唑、噁唑和噻唑衍生物的合成及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑衍生物的合成及其用途。具体而言，本发明涉及下式IV所示的化合物、含有式IV化合物的药物组合物及所述化合物在制备治疗RSK2介导的疾病用的药物中的用途：
Description
技术领域
本发明涉及苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑衍生物的合成及其用途，具体地说，涉及带不同取代基的苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑类化合物的合成和作为靶向RSK-2的抗肿瘤药物的应用。
背景技术
癌症即恶性肿瘤，是威胁人类生命健康的最重大的疾病之一。据统计，2008年全球有1200万人被确诊为癌症，760万人死于癌症。因此，抗肿瘤药物的研究与开发是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。
传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等细胞共有部分，致使其选择性低，毒性大，其副作用往往导致患者无法继续治疗。相反新型抗肿瘤药物是根据多种信号转导通路在正常细胞和肿瘤细胞之间、不同类型的肿瘤细胞之间存在着很大差异进行研发的，正是这一差异使高选择性、高效和低毒的新型抗肿瘤药物：靶向性药物面临巨大机遇。
近期研究表明p90核糖体S6激酶2(RSK2)在人乳腺癌和前列腺癌细胞中有高表达现象(Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry，2008，8，710-716)，与头颈部鳞状细胞癌密切相关(The Journal of ClinicalInvestigation 120(4)，1165-1177，2010)，还与和精神障碍有关的CLS(Coffin-Lowry syndrome)综合症有关。另外，RSK2在骨髓瘤细胞的造血转移过程中也起着关键作用，因此被认为是与癌症发病关系最为密切的RSK激酶亚型，并且作为新一代抗癌药物靶点引起了国际制药公司广泛的重视和研究。
p90核糖体S6激酶(RSK)为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包含了四个蛋白亚型：RSK1～4。作为Ras/MAPK信号通路中ERK1/2的下游分子，RSK激酶蛋白在Ras/MAPK信号通路中起着重要作用(Frontiers in Bioscience，2008，13，4258-4275)。RSK2具有两个激酶区域(CTKD，NTKD)这一特殊的分子结构，为研究人员提供了两个潜在的药物结合位点，即两个结构域的ATP结合位点。目前已有数个选择性ATP竞争性RSK2抑制剂报道(Anti-Cancer Agents inMedicinal Chemistry，2008，8，710-716)，其中礼来公司的NTKD特异性RSK2抑制剂Enzastaurin已经进入了三期临床。但系统的RSK2抑制剂的筛选和合成研发还未见报道。因此，寻找新的RSK2高选择性抑制剂具有重要的临床意义和应用前景。
发明内容
本课题组采用计算机辅助药物设计手段建立了RSK2特异性小分子抑制剂的虚拟筛选平台，综合考虑药效团及分子对接方法，对商业化合物数据库(包括ACD-3D(化学品库)、ACD-SC、MDDR-3D(药物活性数据报道库)和CNPD)进行筛选，进行了体外RSK2抑制剂分子水平和细胞水平活性测试，发现了一批RSK2活性抑制剂先导化合物，下面是其中的两个化合物I-9和I-10的抑制率和IC50值分别为90.88％，1.06μM和95.48％，0.318μM。
本发明以RSK2作为靶标，以上面两个化合物为先导化合物进行结构优化，设计并合成了一系列苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑衍生物三个系列化合物(通式I、II、III)。其中一些化合物是未见文献报道的新化合物，对合成实例中的化合物进行了结构表征，并对三个系列所有化合物进行了分子水平和细胞水平的活性实验，发现了一些对RSK2的抑制活性较好的化合物。
因此，本发明第一方面提供下式IV化合物：
式中，
X选自CH2、NR5、O和S；
R1-R4各自独立选自氢，C1-C6烷基，卤素，羟基，C1-C6烷氧基，硝基，氨基，氨基甲酰基，苯基甲酰氨基，CN，NCO，NCS，羧基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C5烷基酰胺基，乙酰氨基，任选取代的苯胺甲酰基，苯甲酰胺基，苯胺甲酰氨基，任选取代的苯胺基，和苯胺甲酰(或硫代甲酰)氨基；
R5为氢或C1-C3烷基；和
R为任选取代的芳基或5～10元含氮杂芳基。
在一具体实施方式中，所述任选取代的芳基和5～10元含氮杂芳基中的取代基可以为氢，C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基，吗啉基，哌啶基，N-甲基哌啶基，C1-C5烷基酰氧基，氨基，N，N-二甲氨基，乙酰氨基，苯甲酰胺基，卤素，COOH和C1-C3烷氧羧酸酯；取代基的数目为1-4个。在优选的实施例中，所述取代基优选自氨基，吗啉基，羟基，C1-C3烷氧基。更优选为3-氨基，4-氨基，4-吗啉基，2-羟基或2-羟基-5-氨基。
在一具体实施方式中，所述任选取代的苯胺甲酰基被一个或多个选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、乙酰氨基的取代基任选取代。
在一具体实施方式中，所述任选取代的苯胺基的取代基可选自C1-C3烷基，卤素和C1-C3烷氧基。
在一优选实施方式中，本发明式IV化合物为下式I化合物：
式I中：
R为任选取代的芳基或5～10元含氮杂芳基；
R1-R4各自独立选自氢，C1-C6烷基，卤素，羟基，C1-C6烷氧基，硝基，氨基，氨基甲酰基，苯基甲酰氨基，CN，NCO，NCS，羧基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C5烷基酰胺基，任选取代的苯胺甲酰基，苯甲酰胺基，苯胺甲酰氨基；和
R5为氢或C1-C3烷基。
在优选的实施例中，所述任选取代的芳基和5～10元含氮杂芳基中的取代基可以为氢，C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基，吗啉基，哌啶基，N-甲基哌啶基，C1-C5烷基酰氧基，氨基，N，N-二甲氨基，乙酰氨基，苯甲酰胺基，卤素，COOH和C1-C3烷氧羧酸酯；取代基的数目为1-4个。在优选的实施例中，所述取代基优选自氨基，吗啉基，羟基，C1-C3烷氧基。更优选为3-氨基，4-氨基，4-吗啉基，2-羟基或2-羟基-5-氨基。
在优选的实施例中，所述5～10元含氮杂芳基选自吡啶基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并异二唑基、苯并三唑基、吲哚基等。
在优选的实施例中，所述5～10元含氮杂芳基选自苯并咪唑基和吡啶基。
在更优选的实施例中，所述5～10元含氮杂芳基选自2-吡啶基和3-吡啶基。
在优选的实施例中，R1-R4各自独立选自甲基，氨基，乙酰胺基，苯胺甲酰基，和苯胺甲酰氨基。
在更优选的实施例中，所述R1-R4各自独立为5-氨基，4-甲基-5-氨基，和经一个或多个选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、乙酰氨基的取代基任选取代的4-或5-取代的苯胺甲酰基。
在优选的实施例中，R1-R4中，非氢取代基的数目可以为1-2个。
在更优选的实施例中，本发明式I化合物的R3为乙酰胺基和氨基，R1、R2和R4各自独立为H、C1-C3烷基、氨基和羧基。
在其它优选实施例中，R2和R3各自独立为H和氨基，R1和R4各自独立为H和C1-C3烷基。
在其它优选实施例中，R为取代或未取代的苯基、吡啶基或苯并咪唑基。
在优选的实施例中，R为未取代的苯基、吡啶基或苯并咪唑基；在其它优选实施例中，R为经1-3个选自羟基、氨基、卤素、N，N-二甲氨基的取代基取代的苯基、吡啶基或苯并咪唑基。
在某些优选实施例中，R2和R3各自独立为H和氨基，R1和R4各自独立为H和C1-C3烷基，R为未取代的苯基、吡啶基或苯并咪唑基或经1-3个选自羟基、氨基、卤素、N，N-二甲氨基的取代基取代的苯基、吡啶基或苯并咪唑基。
本发明优选的式I化合物选自：
在另一优选实施方式中，本发明式IV化合物选自下式II的化合物：
式II中，
所述的R1-R4各自独立选自氢、C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基，硝基，氨基，氨基甲酰基，乙酰氨基，苯甲酰胺基，NCO，NCS，卤素，羧基和C1-C6烷氧基羰基，任选取代的苯胺基，任选取代的苯胺甲酰基，苯胺甲酰(或硫代甲酰)氨基；和
R6-R10各自独立地选自氢，C1-C6烷基，卤素，羟基，C1-C6烷氧基，硝基，氨基，N，N-二甲氨基，苯甲酰氨基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C5烷基酰胺基，苯胺甲酰基，和吗啉基。
在优选的实施例中，R1-R4中，非氢取代基的数量可以为1-3个。
在优选的实施例中，R1-R4各自独立选自5-氨基，4-甲基-5-氨基，取代的苯胺基，4-或5-取代的苯胺甲酰基，苯胺甲酰(或硫代甲酰)氨基。其中，苯胺基的取代基可选自C1-C3烷基，卤素和C1-C3烷氧基；苯胺甲酰基的取代基可选自C1-C3烷基，卤素和C1-C3烷氧基。
在优选的实施例中，R6-R10各自独立地选自3-氨基，4-氨基，4-吗啉基，2-羟基和2-羟基-5-氨基。
在优选的实施例中，式II中R2和R3各自独立选自H、C1-C3烷基和卤素；R1和R4各自独立选自H。
在优选实施例中，R7和R10各自独立选自H、OH和氨基，R6、R8和R9各自独立选自H、卤素和C1-C3烷基。
在其它优选实施例中，式II中R2和R3各自独立选自H、C1-C3烷基和卤素；R1和R4各自独立选自H；R7和R10各自独立选自H、OH和氨基，R6、R8和R9各自独立选自H、卤素和C1-C3烷基。
本发明优选的式II化合物选自：
在另一优选实施方式中，本发明式IV化合物选自下式III的化合物：
式中：
R1-R4各自独立选自氢，C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基，硝基，氨基，氨基甲酰基，乙酰氨基，苯甲酰胺基，NCO，NCS，卤素，羧基，C1-C6烷氧基羰基，和任选取代的苯胺甲酰基；和
R6-R10各自独立选自氢，C1-C6烷基，卤素，羟基，C1-C6烷氧基，硝基，氨基，N，N-二甲氨基，苯甲酰氨基，羧基，C1-C6烷氧基羰基和C1-C5烷基酰胺基，吗啉基。
在优选的实施例中，R1-R4各自独立选自5-氨基，4-甲基-5-氨基，4-或5-取代的苯胺甲酰基。在优选实施例中，所述苯胺甲酰基的取代基选自C1-C3烷基，卤素和C1-C3烷氧基。
在优选的实施例中，R6-R10各自独立选自3-氨基，4-氨基，4-吗啉基，2-羟基，2-羟基-5-氨基。
本发明优选的式III化合物为式III-2、III-4和式III-5化合物。
在其它优选的实施例中，按照本发明的方法还制备了下述化合物：
本文中，芳基优选为苯基和萘基，其可任选地被上文所定义的1-4个取代基取代。
本文中，卤素包括氟、氯、溴和碘。
在优选的实施例中，上述定义中的烷基其自身或作为其它基团的一部分，碳原子数可以是1-6个，优选为1-3个。例如，优选C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。且所述烷基优选包括直链或支链烷基。
本文中，C1-C5烷基酰胺基自身或作为其它基团的一部分，指“R’-CO-NH-”基团，其中，R’为C1-C5烷基。示例性的酰胺基包括但不限于甲酰胺基、乙酰胺基等。
本文中，C1-C5烷基酰氧基自身或作为其它基团的一部分，指“R’-CO-O-”基团，其中，R’为C1-C5烷基。示例性的酰氧基包括但不限于甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基和戊酰氧基等。
本文中，酰基自身或作为其它基团的一部分，可含有1-6个碳原子，优选1-3个碳原子。示例性的酰基包括但不限于甲酰基、乙酰基等。
本发明的化合物可采用以下方法制备获得：
上述制备流程中，R1-R10和R的定义如上文所述。本领域技术人员可根据实际制备需要，采用本领域常规获得的各种起始化合物为原料，制备本发明的化合物。
本发明第二方面包括一种药物组合物，该组合物含有治疗有效量的本发明式I、II和/或III的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明化合物的药学上可接受的盐的例子包括但不限于无机和有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；以及与碱例如钠羟基、三(羟基甲基)胺基甲烷(TRIS，胺丁三醇)和N-甲基葡糖胺形成的无机和有机碱盐。
虽然每个人的需求各不相同，本领域技术人员可确定本发明药物组合物中每种活性成分的最佳剂量。一般情况下，本发明的化合物或其药学上可接受的盐，对哺乳动物每天口服给药，药量按照约0.0025到50毫克/公斤体重。但最好是每公斤口服给药约0.01到10毫克。例如，单位口服剂量可以包括约0.01到50毫克，最好是约0.1到10毫克的本发明化合物。单位剂量可给予一次或多次，每天为一片或多片，每片含有约0.1到50毫克，合宜地约0.25到10毫克的本发明化合物或其溶剂化物。
本发明的药物组合物可被配制成适合各种给药途径的制剂形式，包括但不限于被配制成用于肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅内，鼻腔或外用途径给药的形式，用于治疗肿瘤和其他疾病。给药量是有效地改善或消除一个或多个病症的药量。对于特定疾病的治疗，有效量是足以改善或以某些方式减轻与疾病有关的症状的药量。这样的药量可作为单一剂量施用，或者可依据有效的治疗方案给药。给药量也许可治愈疾病，但是给药通常是为了改善疾病的症状。一般需要反复给药来实现所需的症状改善。药的剂量将根据病人的年龄，健康与体重，并行治疗的种类，治疗的频率，以及所需治疗效益来决定。
本发明的药物制剂可以给予任何哺乳动物，只要他们能获得本发明化合物的治疗效果。在这些哺乳动物中最为重要的是人类。
本发明的化合物或其药物组合物可用于治疗各种由p90核糖体S6激酶(RSK)介导的疾病，更优选用于治疗由p90核糖体S6激酶2(RSK2)介导的疾病。本文中，由RSK2介导的疾病为各种癌症和与精神障碍有关的疾病。所述癌症包括但不限于乳腺癌，前列腺癌，头颈部鳞状细胞癌和多发性骨髓癌；所述与精神障碍有关的疾病包括但不限于CLS综合症(Coffin-Lowry syndrome)。
本发明的药物制剂可用已知的方式制造。例如，由传统的混合，制粒，制锭，溶解，或冷冻干燥过程制造。制造口服制剂时，可结合固体辅料和活性化合物，选择性研磨混合物。如果需要或必要时加入适量助剂后，加工颗粒混合物，获得片剂或锭剂芯。
合适的辅料特别是填料，例如糖类如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇；纤维素制剂或钙磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘结剂，例如淀粉糊，包括玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可增加崩解剂，比如上面提到的淀粉，以及羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或褐藻酸或其盐，如海藻酸钠.辅助剂特别是流动调节剂和润滑剂，例如，硅石，滑石，硬脂酸盐类，如镁硬脂酸钙，硬脂酸或聚乙二醇。如果需要，可以給锭剂核芯提供可以抵抗胃液的合适包衣。为此，可以应用浓缩糖类溶液。这个溶液可以含有阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐胃液的包衣，可使用适当的纤维素溶液，例如醋酸纤维素邻苯二甲酸或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸。可向药片或锭剂核芯的包衣加入染料或色素。例如，用于识别或为了表征活性成分剂量的组合。
因此，本发明第三方面提供一种治疗RSK2介导的疾病的方法，该方法包括给予需要的对象以本发明的化合物或药物组合物。
给药方法包括但不限于本领域周知的各种给药方法，可根据患者的实际情况加以确定。这些方法包括但不限于肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅内，鼻腔或外用途径给药。给药的频次和用量也可根据患者的实际情况，例如患者的性别、年龄、所患疾病和体质特征等由熟练的医师加以确定。
本发明也包括本发明化合物在制备治疗RSK2介导的疾病用的药物中的用途。
下文将以具体实施方式的形式阐述本发明。应理解，这些具体实施例仅仅是阐述性的，而非限制性的。实验中使用的各种试剂都可从市场上购得，其用量除非另有说明否则按照常规的量使用。
具体实施方式
合成部分
化合物2-(4-氨基苯基)-3H-苯并[d]咪唑(I-1)的合成
称取邻苯二胺(1mmol，108mg)、对硝基苯甲醛(1.01mmol，153mg)与偏重亚硫酸钠(1.01mmol，192mg)置于50mL的圆底瓶中，加入20mL的DMF后，回流反应，TLC板跟踪反应进程，待原料全部消耗后，倒入100mL的水中，然后用100mL×2的乙酸乙酯萃取，收集有机相，有机相再用100mL的饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相过夜，浓缩有机相后，柱层析得到中间产物。将中间产物置于25mL的圆底瓶中，加入10％的钯碳与10mL的无水乙醇，使用氢气球还原，TLC板跟踪反应进程，待原料全部消耗后，过滤掉钯碳，将反应液旋干即得产物。黄色固体。质量：63mg(产率：30％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.76(d，J＝8.8Hz 2H)，7.44(dd，J1＝6.0Hz J2＝3.2Hz2H)，7.69(dd，J1＝6.0Hz J2＝3.2Hz 2H)，7.96(d，J＝8.4Hz 2H)。
化合物5-氨基-2-(4-氨基苯基)-3H-苯并[d]咪唑(I-12)的合成
将对硝基苯甲醛(500mg，3.3mmol)、4-硝基邻苯二胺(500mg，3.3mmol)和焦亚硫酸钠(627mg，3.3mmol)放入25mL圆底烧瓶中，用20mL DMF做溶剂，升温至150℃，TLC跟踪反应，待反应结束后，将反应液倒入冰水中，立刻出现大量固体，抽滤得到固体粗品，此固体未经纯化用于下步反应。
上一步粗品(15mg，0.05mmol)溶解于10mL的甲醇中，向装有该溶液的圆底烧瓶加入一小勺雷尼镍催化剂，再向其中滴加4滴水合肼，室温反应1h后，抽滤反应液，除去雷尼镍催化剂，将反应液旋蒸除去溶剂，柱层析(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1，v/v)，得到产物约8mg。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.73(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.62(d，J＝8.0Hz，2H)，6.44(d，J＝8.4Hz，1H)，5.45(s，2H)。
化合物5-氨基-2-(4-氯苯基)-3H-苯并[d]咪唑(I-13)的合成
称取4-硝基邻苯二胺(1mmol，153mg)、对氯苯甲醛(1.01mmol，142mg)与偏重亚硫酸钠(1.01mmol，192mg)置于50mL的圆底瓶中，加入20mL的DMF后，回流反应，TLC板跟踪反应进程，待原料全部消耗后，倒入100mL的水中，然后用100mL×2的乙酸乙酯萃取，收集有机相，有机相再用100mL的饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相过夜，浓缩有机相后，柱层析得到中间产物。将中间产物置于25mL的圆底瓶中，加入10％的钯碳与10mL的无水乙醇，使用氢气球还原，TLC板跟踪反应进程，待原料全部消耗后，过滤掉钯碳，将反应液旋干即得产物。黄绿色固体。质量：134mg(产率：55％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.59(dd，J1＝8.4Hz J2＝2.0Hz 1H)，6.73(d，J＝1.6Hz 1H)，7.32(d，J＝8.4Hz 1H)，7.55(d，J＝8.8Hz 2H)，8.10(d，J＝8.8Hz 2H)。
化合物5-羧基-2-(4-氯苯基)-3H-苯并[d]咪唑(I-14)的合成
称取3，4-二氨基苯甲酸(1mmol，152mg)、对氯苯甲醛(1.01mmol，142mg)与偏重亚硫酸钠(1.01mmol，192mg)置于50mL的圆底瓶中，加入20mL的DMF后，回流反应，TLC板跟踪反应进程，待原料全部消耗后，倒入100mL的水中，然后用100mL×2的乙酸乙酯萃取，收集有机相，有机相再用100mL的饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相过夜，浓缩有机相后，柱层析得到产物。白色固体。质量：90mg(产率：33％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.64(d，J＝8.8Hz 2H)，7.67(s，1H)，7.86(dd，J1＝8.8Hz J2＝1.2Hz 1H)，8.18(d，J＝8.4Hz 2H)，8.19(s，1H)。
化合物2-(2-吡啶基)-3H-苯并[d]咪唑(I-15)的合成
称取邻苯二胺(1mmol，108mg)、吡啶-2-甲醛(1.01mmol，108mg)与偏重亚硫酸钠(1.01mmol，192mg)置于50mL的圆底瓶中，加入20mL的DMF后，回流反应，TLC板跟踪反应进程，待原料全部消耗后，倒入100mL的水中，然后用100mL×2的乙酸乙酯萃取，收集有机相，有机相再用100mL的饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相过夜，浓缩有机相后，柱层析得到产物。米色固体。质量：127mg(产率：65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.20(d，J＝8.0Hz 2H)，7.50(d，J＝8.8Hz 2H)，7.69(t，J＝2.2Hz 1H)，7.96(t，J＝2.0Hz 1H)，8.32(d，J＝1.2Hz 1H)，8.69(d，J＝1.2Hz1H)，13.10(s，1H)。
化合物5-氨基-2-(2-吡啶基)-3H-苯并[d]咪唑(I-16)的合成
称取4-硝基邻苯二胺(1mmol，153mg)、吡啶-2-甲醛(1.01mmol，108mg)与偏重亚硫酸钠(1.01mmol，192mg)置于50mL的圆底瓶中，加入20mL的DMF后，回流反应，TLC板跟踪反应进程，待原料全部消耗后，倒入100mL的水中，然后用100mL×2的乙酸乙酯萃取，收集有机相，有机相再用100mL的饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相过夜，浓缩有机相后，柱层析得到中间产物。将中间产物置于25mL的圆底瓶中，加入10％的钯碳与10mL的无水乙醇，使用氢气球还原，TLC板跟踪反应进程，待原料全部消耗后，过滤掉钯碳，将反应液旋干即得产物。黄色固体。质量：95mg(产率：45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.07(s，2H)，6.53(d，J＝8.4Hz 1H)，6.65(s，1H)，7.33(d，J＝4.4Hz 1H)，7.41(d，J＝5.2Hz 1H)，7.90(t，J＝7.2Hz 1H)，8.18(d，J＝8.0Hz 1H)，8.63(d，J＝3.6Hz 1H)，12.49(s，1H)。
化合物2-(3-吡啶基)-3H-苯并[d]咪唑(I-17)的合成
称取邻苯二胺(1mmol，108mg)、吡啶-3-甲醛(1.01mmol，108mg)与偏重亚硫酸钠(1.01mmol，192mg)置于50mL的圆底瓶中，加入20mL的DMF后，回流反应，TLC板跟踪反应进程，待原料全部消耗后，倒入100mL的水中，然后用100mL×2的乙酸乙酯萃取，收集有机相，有机相再用100mL的饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相过夜，浓缩有机相后，柱层析得到产物。白色固体。质量：133mg(产率：68％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.23(t，J＝2.8Hz 2H)，7.58(t，J＝3.8Hz 2H)，7.64(s，1H)，8.50(d，J＝8.0Hz 1H)，8.67(s，1H)，9.36(s，1H)，13.14(s，1H)。
化合物5-氨基-2-(2-吡啶基)-3H-苯并[d]咪唑(I-18)的合成
称取4-硝基邻苯二胺(1mmol，153mg)、吡啶-3-甲醛(1.01mmol，108mg)与偏重亚硫酸钠(1.01mmol，192mg)置于50mL的圆底瓶中，加入20mL的DMF后，回流反应，TLC板跟踪反应进程，待原料全部消耗后，倒入100mL的水中，然后用100mL×2的乙酸乙酯萃取，收集有机相，有机相再用100mL的饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相过夜，浓缩有机相后，柱层析得到中间产物。将中间产物置于25mL的圆底瓶中，加入10％的钯碳与10mL的无水乙醇，使用氢气球还原，TLC板跟踪反应进程，待原料全部消耗后，过滤掉钯碳，将反应液旋干即得产物。亮黄色固体。质量：105mg(产率：50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.07(s，2H)，6.54(d，J＝7.2Hz 1H)，6.66(s，1H)，7.33(d，J＝7.2Hz 1H)，7.52(t，J＝6.0Hz 1H)，8.37(d，J＝1.6Hz1H)，9.23(s，1H)，12.48(s，1H)。
化合物5-氨基-2-(4-N，N-二甲氨基苯基)-3H-苯并[d]咪唑(I-19)的合成
称取4-硝基邻苯二胺(1mmol，153mg)、对二甲氨基苯甲醛(1.01mmol，151mg)与偏重亚硫酸钠(1.01mmol，192mg)置于50mL的圆底瓶中，加入20mL的DMF后，回流反应，TLC板跟踪反应进程，待原料全部消耗后，倒入100mL的水中，然后用100mL×2的乙酸乙酯萃取，收集有机相，有机相再用100mL的饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相过夜，浓缩有机相后，柱层析得到中间产物。将中间产物置于25mL的圆底瓶中，加入10％的钯碳与10mL的无水乙醇，使用氢气球还原，TLC板跟踪反应进程，待原料全部消耗后，过滤掉钯碳，将反应液旋干即得产物。黄色固体。质量：71mg(产率：28％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.96(s，6H)，4.86(s，2H)，6.44(d，J＝6.0Hz 1H)，6.60(s，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz 2H)，7.19(d，J＝6.4Hz 1H)，7.88(d，J＝6.8Hz 2H)，12.04(s，1H)。
化合物2-(4氨基苯基)-3H-苯并[d]噁唑(II-1)的合成
在100mL单口烧瓶中，依次加入邻氨基苯酚(0.50g，2.1mmol)、对氨基苯甲酸(0.63g，2.1mmol)和多聚磷酸(30mL)，加热到180℃，反应时间约3h，此时反应液变为棕色，将反应液趁热倒入约100mL的蒸馏水中，用浓NaOH溶液缓慢调至中性，此过程中伴随着绿色的不溶物析出，过滤并水洗得深绿色固体。产率为82％。1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝7.86(2H，d，J＝8.4Hz)，7.66(2H，dd，J1＝6.0Hz，J2＝2.8Hz)，7.31(2H，dd，J1＝6.0Hz，J2＝2.8Hz)，6.69(2H，d，J＝8.4Hz)，5.96-6.20(m，2H)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz)，6.75(1H，d，J＝2.0Hz)，13C-NMR(d6-DMSO)：δ＝162.7，150.1，145.5，141.2，128.1，124.8，123.8，120.2，119.3，115.0和110.2。
化合物2-(4氨基苯基)-3H-苯并[d]噻唑(III-1)的合成
在100mL单口烧瓶中，依次加入邻氨基苯硫酚(0.50g，2.0mmol)、对氨基苯甲酸(0.63g，2.1mmol)和多聚磷酸(30mL)，加热到180℃，反应时间约3h，此时反应液变为棕色，将反应液趁热倒入约100mL的蒸馏水中，用浓NaOH溶液缓慢调至中性，此过程中伴随着绿色的不溶物析出，过滤并水洗得深绿色固体。产率为85％。1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝8.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.88(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(1H，t，J＝7.6Hz)，7.33(1H，t，J＝7.6Hz)，6.66(2H，d，J＝8.4Hz)，13C-NMR(d6-DMSO)：δ＝168.9，154.2，145.6，133.5，129.5，125.3，124.6，121.9，121.6和115.2。
化合物2-(2-羟基-5-氨基苯基)-3H-苯并[d]噻唑(III-2)的合成
在100mL单口烧瓶中，依次加入邻氨基苯硫酚(1.0g，4.1mmol)、间氨基水杨酸(1.225g，4.1mmol)和多聚磷酸(50mL)，加热到180℃，反应时间约3h，此时反应液变为墨绿色，将反应液趁热倒入约100mL的蒸馏水中，用浓NaOH溶液缓慢调至中性，此过程中伴随着绿色的不溶物析出，过滤并水洗得深绿色固体。产率为75％，熔点：＞300℃。1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝8.12(1H，d，J＝4.6Hz)，8.02(1H，d，J＝4.6Hz)，7.53(1H，t，J＝7.6Hz)，7.47-7.40(m，2H)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz)，6.75(1H，d，J＝2.0Hz)，13C-NMR(d6-DMSO)：δ＝166.3，154.4，152.3，145.1，141.7，133.7，125.3，124.4，121.6，121.0，117.3，116.1和156.6。
化合物2-(2-羟基-4-氨基苯基)-3H-苯并[d]噻唑(III-3)的合成
在100mL单口烧瓶中，依次加入邻氨基苯硫酚(1.0g，4.1mmol)、对氨基水杨酸1.225g(4.1mmol)和多聚磷酸(50mL)，加热到180℃，反应时间约3h，此时反应液变为墨绿色，将反应液趁热倒入约100mL的蒸馏水中，用浓NaOH溶液缓慢调至中性，此过程中伴随着绿色的不溶物析出，过滤并水洗得深绿色固体。产率为68％，熔点：＞300℃。1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝8.18(1H，d，J＝4.5Hz)，8.01(1H，d，J＝4.5Hz)，7.52-7.57(m，2H)，7.37(1H，t，J＝7.4Hz)，6.80(1H，d，J＝8.4Hz)，6.76(1H，d，J＝2.0Hz)，13C-NMR(d6-DMSO)：δ＝166.5，156.0，154.4，151.5，133.8，129.7，125.3，124.5，121.8，121.6，113.7，107.7.6和101.5。
化合物2-(2-羟基-5-苯甲酰胺基苯基)-3H-苯并[d]噻唑(III-4)的合成
在50mL的单口烧瓶中，在冰浴条件下将苯甲酰氯(250μL，1.5mM)缓慢滴加到溶有化合物III-2(520mg，1.5mM)的吡啶(10mL)溶液中，冰浴反应1h后，升至室温，反应大约在6h后结束。减压真空旋转蒸发除去溶剂，得到灰色固体。用硅胶柱层析分离(展开剂：二氯甲烷∶石油醚＝2∶1)，收集主要产物，旋转蒸发掉溶剂得到白色固体。产率为35％，熔点：＞300℃。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝11.39(s，1H)，10.32(s，1H)，8.67(s，1H)，8.16(d，J＝7.92Hz，1H)，8.07(d，J＝8.20Hz，1H)，8.00(d，J＝7.80Hz，2H)，7.86(d，J＝3.24Hz，1H)，7.62-7.53(m，4H)，7.46(t，J＝7.52Hz，1H)，7.09(d，J＝8.84Hz，1H)，13C-NMR(d6-DMSO)：δ＝165.8，165.2，153.0，151.9，135.2，134.9，132.0，131.9，128.9，128.0，127.0，125.9，125.6，122.6，122.5，120.7，118.5和117.4。
化合物2-(2-羟基-4-苯甲酰胺基苯基)-3H-苯并[d]噻唑(III-5)的合成
在50mL的单口烧瓶中，在冰浴条件下将苯甲酰氯(250μL，1.5mM)缓慢滴加到溶有化合物III-3(520mg，1.5mM)的吡啶(10mL)溶液中，冰浴反应1h后，升至室温，反应大约在6h后结束。减压真空旋转蒸发除去溶剂，得到灰色固体。用硅胶柱层析分离(展开剂：二氯甲烷∶石油醚＝1∶1)，收集主要产物，旋转蒸发掉溶剂得到白色固体。产率为40％，熔点：＞300℃。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝11.52(s，1H)，10.00(s，1H)，8.57(s，1H)，8.10(d，J＝7.92Hz，1H)，8.03(d，J＝8.20Hz，1H)，7.96(d，J＝7.80Hz，2H)，7.89(d，J＝3.24Hz，1H)，7.60-7.51(m，4H)，7.41(t，J＝7.52Hz，1H)，7.03(d，J＝8.84Hz，1H)
RSK2活性测试部分
筛选方法：S6 peptide(AKRRRLSSLRA)在RSK2存在下发生磷酸化并消耗ATP生成ADP，通过检测ADP来测定酶的活性。筛选靶标：RSK2(癌症靶标)。
RSK2的活性是通过检测激酶反应过程产生ADP从而确定酶的活性。使用DiscoveRx公司的ADP QuestTM Assay kit可以检测在激酶反应过程中积累的ADP的含量。在40μl的反应体系中，包含2μ M S6 peptide(AKRRRLSSLRA)底物，10ng酶。化合物和酶在室温下孵育20min。接着加入10μl ATP(终浓度为10μM)启动反应。在室温反应1h后加入20μl reagent A和40μl reagentB，室温孵育30min后使用Ex530nm和Em590nm来检测荧光值。
按上述方法制备了表中其它的化合物，并一并测试了其活性。结果显示在下表：
苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑衍生物对RSK2体外抑制活性筛选结果
Claims (8)
1.下式IV化合物在制备治疗RSK2介导的疾病的药物中的应用，其中，所述疾病选自乳腺癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、Coffin-Lowry综合症、和多发性骨髓癌：
式中，
X选自NR5、O和S；
R1－R4各自独立选自氢，C1-C6烷基，卤素，C1-C6烷氧基，氨基，羧基，和C1-C5烷基酰胺基；
R5为氢或C1-C3烷基；和
R为任选取代的被1－4个选自以下基团取代的芳基或5～10元含氮杂芳基：C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基，氨基，N,N-二甲氨基，苯甲酰胺基，卤素，和COOH。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物选自下式I化合物：
式I中：
R为未取代的苯基、吡啶基或苯并咪唑基，或经1－3个选自羟基、氨基、卤素、N,N-二甲氨基的取代基取代的苯基、吡啶基或苯并咪唑基；
R1－R4各自独立选自氢，C1-C6烷基，卤素，C1-C6烷氧基，氨基，羧基，和C1-C5烷基酰胺基；和
R5为氢或C1-C3烷基。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，R2和R3各自独立为H和氨基，R1和R4各自独立为H和C1-C3烷基，R为未取代的苯基、吡啶基或苯并咪唑基或经1－3个选自羟基、氨基、卤素、N,N-二甲氨基的取代基取代的苯基、吡啶基或苯并咪唑基。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物选自下式II化合物：
式Ⅱ中，
所述的R1-R4各自独立选自氢、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氨基卤素；和
R6-R10各自独立地选自氢，C1-C6烷基，卤素，羟基，C1-C6烷氧基，氨基，和C1-C6烷氧基羰基。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，R2和R3各自独立选自H、C1-C3烷基和卤素；R1和R4各自独立选自H；R7和R10各自独立选自H、OH和氨基，R6、R8和R9各自独立选自H、卤素和C1-C3烷基。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物选自下式III化合物：
式中：
R1-R4各自独立选自氢和C1-C6烷基；和
R6-R10各自独立选自氢，C1-C6烷基，羟基，氨基，和苯甲酰氨基。
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物选自：
8.选自以下的化合物在制备治疗RSK2介导的疾病的药物中的应用，其中，所述疾病选自乳腺癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、Coffin-Lowry综合症、和多发性骨髓癌：
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