CN102633686A - 一种帕拉米韦的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种抗病毒药物帕拉米韦的制备方法，其特点是以2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮为起始原料合成帕拉米韦，总收率可达到35％。与现有技术相比，具有收率高、“三废”少、操作安全简便、所得成品纯度高、易于实现工业化生产等优点。

Description

一种帕拉米韦的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体地说，涉及一种抗病毒药物帕拉米韦的制备方法。 

背景技术

帕拉米韦(Peramivir)，化学名为(1S，2S，3R，4R)-3-[(1S)-1-(乙酰氨基)-2-乙基-丁基]-4-胍及-2-羟基环戊烷-1-羧酸三水合物(如结构式1所示)，是由美国生物晶体公司研制的一种环戊烷神经氨酸酶抑制剂，是世界首个静脉途径用药的流感治疗药物。该药物能有效抑制各种流感病毒株的复制和传播，具有耐受性好、毒性小等优点，并由日本Shionogi公司于2010年在日本推广上市，用于A型(甲型)、B型(乙型)流感病毒感染症的治疗。 

目前，帕拉米韦的合成工艺报道并不多见。专利CN1282316A公开了一种制备帕拉米韦粗品的技术方案(见路线1所示)。该方案为以手性的2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮为原料，经盐酸/甲醇开环、氨基保护，加成合环、再在二氧化铂催化下氢化还原、乙酰化、脱氨基保护、上甲脒、水解的合成路线制得帕拉米韦。该路线作为最早的关于帕拉米韦制备工艺的报道，具有很好的参考性，但是其缺点在于合环步骤使用了剧毒的异氰酸苯酯和一类溶剂苯，催化氢化过程使用价格昂贵的二氧化铂催化，合环、还原步骤所得中间体需柱层析分离其非对映异构体，不仅操作繁琐、成本过 高，而且总收率仅为21.6％，在工业化生产中缺少竞争优势。 

路线1 

另外专利申请CN101538288A公开了2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮经开环、甲酯化、还原开环的方法制备帕拉米韦关键中间体，该方法最大的不足在于：还原剂四氢铝锂在潮湿的环境中易着火燃烧，在生产上存在较大的安全隐患，无法实现连续化和规模化。 

文献J.Org.Chem.2003，68，6591-6596报道了由2-乙基丁醛制得2-乙基丁醛肟，再与化合物1在次氯酸钠/二氯甲烷体系中环合改进方法，如路线2所示。该方法与路线1相似，虽未使用异氰酸苯酯和苯，但由于空间选择性较差，副产物较多，化合物2需柱层析纯化，环合收率仅为61％。 

路线2 

发明内容

为了解决制备帕拉米韦现有关键技术中的路线长，总收率低，操作繁琐，涉及的试剂对环境污染较重等不足，本发明对开环、环合、还原等关键步骤进行了改进，提供了一种制备帕拉米韦的新工艺，其工艺路线如下 所示： 

即，以2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮和2-乙基丁醛为起始原料，经过： 

步骤(a)将2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮以氯代试剂开环、拆分、成盐得中间体1，再保护氨基得中间体2； 

步骤(b)将2-乙基丁醛与盐酸羟胺反应得中间体3。 

步骤(c)在次氯酸钠/非极性溶剂体系中，将步骤(a)/(b)所得中间体环合、水解、酸化、成盐再酯化中间体5， 

步骤(d)中间体5在还原剂作用下还原开环，得中间体6， 

步骤(e)中间体6再经乙酰化、脱氨基保护、水解、上甲脒得中间体7； 

步骤f)中间体7重结晶得帕拉米韦成品。 

在本发明优选的实施方案中，步骤(a)所述的氯代试剂选自氯化亚砜； 所述的拆分剂选自酒石酸、樟脑磺酸、甘氨酸； 

在本发明的实施方案中，步骤(c)包括：将中间体3与中间体2混合于非极性溶剂中，滴加次氯酸钠溶液，于一定温度下加成环合，再在醇类溶剂中碱水解，酸化，用有机溶剂提取，后使其成叔丁胺盐，甲酯化得中间体5； 

在本发明的优选方案中，步骤(c)所述的非极性溶剂选自环己烷、石油醚、庚烷、甲苯；所述的环合反应温度为-10-20℃；所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇；所述的酸化是在盐酸、硫酸、甲酸、醋酸存在条件下酸化；所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠；所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯； 

在本发明的优选方案中，步骤(d)所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化锂铝、(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠甲苯溶液(红铝溶液)。 

在本发明的优选方案中，步骤(e)所述的脱氨基保护是指在盐酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、氢溴酸存在条件下进行的； 

在本发明的优选实施方案中，步骤(f)所述的重结晶是指在醇类溶剂和水的混合溶剂中进行的，最优选地，选自甲醇/水混合溶剂。 

在本发明提供的实施方案中，最优选地，步骤(a)所述的氯代试剂与2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的摩尔比为0.5∶1-0.7∶1； 

在本发明提供的实施方案中，最优选地，步骤(b)所述的2-乙基丁醛肟与中间体2的摩尔比为2.2∶1-2.6∶1. 

在本发明提供的实施方案中，最优选地，步骤(c)所述的次氯酸钠水溶液的浓度范围为5％-12％，优选9％-12％。 

在本发明的优选方案中，步骤(c)所述的次氯酸钠水溶液中的次氯酸钠与中间体2的摩尔比为2.5∶1-3.5∶1； 

在本发明的优选方案中，步骤(c)所述的缓慢滴加的滴加时间至少为1h，优选为3-4h。 

最优选地，本发明提供的帕拉米韦的制备方法为： 

步骤a)：将2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮以氯化亚砜开环后甲酯化，再经酒石酸拆分成盐，得中间体1，保护中间体1的氨基得中间体2； 

步骤b)：将2-乙基丁醛与盐酸羟胺反应，生成中间体3； 

步骤c)：在次氯酸钠/非极性溶剂体系中，经环合、碱性条件下水解、酸化、再与叔丁胺成盐，得中间体4；中间体4经游离、甲酯化得中间体5； 

步骤d)：中间体5在红铝溶液中还原得中间体6； 

步骤e)：中间体6经乙酰化、脱氨基保护、水解、上甲脒得中间体7； 

步骤f)：重结晶中间体7，得帕拉米韦成品。 

与现有技术相比，本发明的有益技术效果体现在： 

首先，步骤(a)中2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮经开环、拆分制得中间体1，该中间体的绝对构型将直接影响到帕拉米韦成品的质量，控制氯化氢的精确滴加则显得十分关键。CN1358170公开的通氯化氢气体的方法，由于无法精确控制氯化氢用量，并且与液相反应液形成非均相反应，所得拆分产物往往需重结晶精制，增大了工业化生产中的操作难度。CN101538228公开的滴加高浓度盐酸甲醇引入氯化氢的方法，增大了溶剂用量，影响拆分产物的收率。本发明采用滴加低廉易得的氯化亚砜与甲醇反应引入氯化氢的方式，即使氯化氢的用量精确可控，又无需增大溶剂用量，所得拆分产物无需精制，ee＞99.5％，收率稳定在92％以上。有效克服了现有技术中不易操作、所得产物收率及质量较差的缺点。 

第二，环合产物(3aR，4R，6S，6As)-(+)-4-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}-3-(1’-乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异恶唑-6-羧酸甲酯(中间体5)的合成为一氧化成环反应(如以下所示)，由于空间异构体效应，过程中会伴随生成中间体5的非对映异构体(5A，5B，5C)，现有技术单步收率最高为70％。 

CN1282316A采用异氰酸苯酯与2-乙基-1-硝基丁烷制备醛肟，在苯中与(1S，4R)4-氨基环戊-2-烯-1-酸酸甲酯(中间体2)环合，柱层析分离得到中间体5，此法最大不足在于使用了剧毒的苯氰和苯，对安全防护和废液处理也有极高要求，柱层析操作也直接影响生产效率，没有工业化优势。文献J.Org.Chem.2003，68，6591-6596则是将中间体2与2-乙基丁醛肟在次氯酸钠/二氯甲烷体系中回流20h以上环合，虽未使用剧毒的苯氰和苯，但由于空间选择性较差，副产物较多，中间体5需柱层析纯化，环合收率仅为61％，也较少被采用。CN1367776A则以2-乙基丁醛经肟化、氯化两步反应制得2-乙基-N--羟基丁亚氨酰氯，在甲苯/三乙胺体系中与中间体2环合，经水解、酸化、成叔丁胺盐精制，甲酯化步骤使中间体5与其非对映异构体得到有效分离，虽避免了柱层析操作，也是制备环合产物的常见方法，但合成2-乙基-N-羟基丁亚氨酰氯增加了反应步骤，且2-乙基-N-羟基丁亚氨酰氯具有较强的催泪性，从环保角度及操作的安全性考虑，应避免该类中间体的使用，加之反应温度在60℃以上，促进了非对映异构体的生成，导致中间体5与非对映体含量之比为75∶25，收率仅为63.8％。通过以上阐述不难发现，如何控制空间选择性，减少副反应的发生，减小操作难度成为提高环合产物质量和收率的关键。 

本发明通过大量全面系统的实验研究，发现(1S，4R)4-氨基环戊-2-烯-1-酸酸甲酯(中间体2)与2-乙基丁醛肟(中间体3)在足够高浓度的次氯酸钠/庚烷体系中，以适当的滴加速度和反应温度，能有效抑制非对映异构体的生成，体系中异构体含量仅为11％，环合产物粗品能从反应液中直接析出，纯度＞98％。所得粗品在依据现有技术成盐精制，以中间体2计算总收率可达80％，纯度＞99.5％，非对映异构体(5A含量均小于0.01％，5B，5C未检出)。本发明未涉及剧毒和刺激性试剂，所需的2-乙基丁醛肟仅需2-乙基丁醛一步制得，与现有技术比较，缩短了反应步骤，反应溶剂的用量与减少近一倍，有效控制了“三废”排放；反应条件温和，20-30℃反应6-7h即可，缩短了反应时间，降低了能耗，高纯度的粗品也为成盐精制减轻了压力，具有极大的工业化应用前景。 

并且，还原开环步骤制备(1S，2S，3S，4R，1’S)-3-[(1’-氨基-2’乙基)丁基]-4-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯(中 间体6)，专利CN1367776A公开了硼氢化钠/氯化镍还原(3aR，4R，6S，6As)-(+)-4-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}-3-(1’-乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异恶唑-6-羧酸甲酯(中间体5)的改进方法，该方法涉及的原料种类较多，反应完毕需滴加亚硝酸钠水溶液分离还原产物，而在实际操作中，此时反应液往往粘稠固化，存在安全隐患；后处理多处需精确控制pH，较难连续化操作；还原产物精制过程需在加热条件下，使用大量氨水多次反复洗涤有机相，而氨水在加热下剧烈挥发，对环境造成极大污染；并且由于氨水的碱性较强，在80℃条件下会使部分还原产物的手性碳原子C1’和C3发生消旋化，造成了产物的损失，收率最高仅为73％。CN101538228A公开了还原能力更强的四氢铝锂做还原剂，虽提高了反应转化率，收率达到80％，但其最大缺点为四氢铝锂在空气中极不稳定，极易着火燃烧和爆炸，在生产上存在较大的安全隐患，无法实现连续化和规模化。CN1282316A公开了二氧化铂催化加氢的方法，反应过程需保持容器密闭和快速搅拌，对设备和安全防护具有极高要求；所用催化剂二氧化铂价格昂贵，浓盐酸存在下会使部分反应物脱氨基保护，所得还原物需柱层析分离，收率低，质量差，难以应用于工业化生产。从反应的安全性、成本、环境保护、节能减排等多因素考虑，本发明尝试用70％重量的二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠甲苯溶液(红铝溶液)做还原剂，取得了极佳的效果。红铝溶液的还原能力较一般的还原剂(硼氢化钠)强，有益于反应转化率的提高；而较四氢铝锂而言，红铝由于是甲苯溶液，在空气中较为稳定，可以泵输送，大大提高了生产的安全性和方便性。本发明将中间体5的甲苯的甲苯溶液滴加至红铝溶液中，还原开环，用十水硫酸钠淬灭，重结晶即得还原产物。反应条件温和安全，操作简便，无废气排放，所涉及的溶剂单一，后处理过程无需氨水加热反复洗涤有机相，大大减少了副反应的发生，所得还原产物的质量好，收率由现有的73％提升至82％。 

具体实施方式

下面的实施例将对本发明作进一步的解释，但是本发明并不仅仅局限 于这些实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求范围内所作出的某些改变或调整也应认为属于本发明的范围。 

实施例1：L-酒石酸(1S，4R)4-氨基环戊-2-烯-1-酸酸甲酯(中间体1)的制备 

将(±)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(100.0g，0.916mol)溶于150g甲醇，控温60-70℃，滴加氯化亚砜(65.4g，0.6当量)，滴毕，回流30min，将反应液冷却至20-25℃。依次加入L-酒石酸84g和水65.0g，控温35-40℃加入三乙胺62.2g，搅拌10-15min，加入少量L-酒石酸(1S，4R)4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯晶体作为晶种。将此混合物冷却至22-25℃，过滤。用冷甲醇洗涤固体，减压40℃真空干燥。 

得到目标化合物122.5g，收率91.8％，HPLC测得ee＞99.5％；mp：175.0-175.5℃；[α]D20℃＝-41.8°(c＝1g/dL，H2O)。 

实施例2：(1S，4R)4-氨基环戊-2-烯-1-酸酸甲酯(中间体2)的制备 

将L-酒石酸(1S，4R)4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯110g与Boc酐86.7g悬浮于143.0g甲醇中。在30-35℃加入三乙胺88.0g，加入一半量的胺后，反应液澄清，并开始放出CO2气体。加入全部胺后，将溶液搅拌2h。将该溶液冷却至5-10℃，保持反应液温度不超过10℃，加入25％氨水5.5g和420ml水。加入少量(1S，4R)4-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-环戊烯-1-羧酸甲酯晶体作为晶种，得到白色沉淀。混合物在5-10℃搅拌2h，过滤，滤得固体用水洗涤，减压35-40℃)干燥。得到目标化合物82.5g，90.5％，mp51.3-52.0℃；[α]D20℃＝-52.5°(c＝1g/dL，H2O)。 

实施例3：2-乙基丁醛肟(中间体3)的制备 

先将盐酸羟胺盐52.0g溶于400ml的水中，再向其中加人65.0g，的碳酸钾，20-25℃搅拌1h，控温0-5℃缓慢慢滴加2-乙基丁醛65.0g，的乙醇溶液350ml。滴加完毕后，20-25℃搅拌1h。减压浓缩，所得油状物加入325克二氯甲烷，再水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得无色油状物52.6g，收率70. 

实施例4：(3aR，4R，6S，6aS)-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}-3-(1’-乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异恶唑-6-羧酸2，2-二甲基乙基铵(中间体4)的制备 

避光条件下，将90g(1S，4R)4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯(中间体2)，94.7g2-乙基丁醛肟(中间体3)，投入到315g的庚烷中，降温至0-5℃，用3-4h滴加9.8％次氯酸钠溶液882g。滴加完毕后升温至20-30℃继续反应6h，，过滤，所得白色固体加入甲醇360g，搅拌，控温30℃以下滴加30％氢氧化钠水溶液75g，反应2-3h，滴加浓盐酸调Ph＝4，加入水600g稀释反应液，加入甲基叔丁基醚500g*3次提取水层，弃去水相。合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液在22-28℃加入叔丁胺23g，混合物搅拌3h，过滤，滤饼用120g甲基叔丁基醚淋洗，常压60℃干燥10h，得目标化合物129.6g，收率84％，mp：186.5-187.8℃。 

实施例5：(3aR，4R，6S，6aS)-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}-3-(1’-乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异恶唑-6-羧酸2，2-二甲基乙基铵(中间体4)的制备 

将50g(1S，4R)4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯(中间体2)溶于甲苯(310g)和三乙胺62.9g，并将该反应混合物加热至60-70℃。用2.5h向该溶液中加入2-乙基-N-羟基亚氨丁酰氯(93.0g)的甲苯溶液，形成白色固体沉淀(三乙胺盐酸盐)。加完后，反应混合物在60-70℃继续搅拌5h。将反应混合液冷却至20-25℃，过滤去除沉淀，用甲苯50g洗涤滤饼。合并滤液，在15℃用氢氧化钠12.4g的水(37.3g)溶液处理。温度缓慢升至30℃。用水294g稀释该反应混合物，并分层。用水50g萃取有机相，合并后的水相用甲苯50g萃取。向水相中加入甲基叔丁基醚250g，用浓盐酸26.1g将该反应混合物的pH调至4.0。相分离后，用甲基叔丁基醚250g萃取水相。合并有机相，用硫酸镁干燥。滤除干燥剂，用甲基叔丁基醚50g洗涤。合并滤液，用甲基叔丁基醚250g稀释，并用叔丁胺15.2g在20-25℃处理。产物为白色固体沉淀。混合物搅拌3h，然后过滤收集沉淀，用甲基叔丁基醚75g洗涤，40℃干燥16h，得目标化合物54.0g，收率63％。 

实施例6：(3aR，4R，6S，6aS)-(+)-4-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}-3-(1’-乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异恶唑-6-羧酸甲酯(中间体5)的制备 

将54g(3aR，4R，6S，6aS)-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}-3-(1’-乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异恶唑-6-羧酸2，2-二甲基乙基铵(中间体4)悬浮于甲醇115g中，加入原甲酸三甲酯16.6g，，将反应混合液冷却至5-10℃，向反应混合物中滴加氯化亚砜9.7g，反应液温度不超过20℃；混合物变成澄清的溶液。该溶液在20-25℃搅拌2-3h。加入Boc酐7.1g，搅拌5min，然后加入三乙胺6.5g将pH调节至8-9。该溶液搅拌至30min，然后冷却至10℃，加入25％氨水3.5g和100g水稀释。在溶液中加入晶种并搅拌15-30min，再加入25％氨水3.5g和100g水，将该悬浮液冷却至0-5℃，再搅拌2h。过滤收集产物，用水150g洗涤，45-50℃真空干燥得目标化合物44g，收率95.0％，纯度99.6％。 

实施例7：(1S，2S，3S，4R，1’S)-3-[(1’-氨基-2’乙基)丁基]-4-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯(中间体6)的制备 

将70％重量的二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠甲苯溶液(红铝溶液)65.2与220g甲苯混合，降温至10-15℃，滴加(3aR，4R，6S，6aS)-(+)-4-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}-3-(1’-乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异恶唑-6-羧酸甲酯(中间体5)40g的甲苯(380g)溶液，滴毕升温至80-90℃反应5h，加入十水硫酸钠20.0g，搅拌45-60min，趁热过滤，滤液加入饱和EDTA二钠水溶液350g，升温至75-80℃搅拌60min，趁热分去水相，有机相用2h降温至5-10℃，搅拌2h，过滤，滤饼用甲苯200g淋洗，减压40-50℃干燥，得目标化合物32.7g，收率80.8％。 

实施例8：(1S，2S，3S，4R，1’S)-3-[(1’-氨基-2’乙基)丁基]-4-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯(中间体6)的制备 

将100g中间体5和六水合氯化镍72.2溶于甲醇280g，冷却至0-5℃，滴加氢氧化钠0.5g和硼氢化钠28.0的甲醇(230g)溶液，在0-5℃用2h 滴加入反应混合物。硼氢化物溶液加完后，反应混合物在0-5℃搅拌30min。加入亚硝酸钠25g、氯化铵58g和25％氨水65g，水溶液在水(650g)中形成的溶液，反应温度不超过25℃。黑色固体溶解，形成深蓝色悬浮液。该混合物在20-25℃搅拌12-16h。过滤收集沉淀，用25％氨水(150g)水(900g)溶液洗涤2次。将滤饼悬浮于甲苯(1800g)和25％氨水(130g)水溶液中。该悬浮液在70-80℃加热1h，弃去蓝绿色水相，在有机相中加入25％氨水(150g)水溶液，70-80℃加热，弃去水相，加入二水合乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA)(15g)的水(200g)溶液。70-80℃加热1h，相分离，用2-3h将有机层冷却至0-5℃，搅拌2-3h后，过滤收集产物，用甲苯(200g)洗涤。湿产物在40-50℃真空干燥，得目标化合物69.8g，收率69％。 

实施例9：帕拉米韦粗品的制备 

将(1S，2S，3S，4R，1’S)-3-[(1’-氨基-2’乙基)丁基]-4-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯(中间体6)67.0g，悬浮在530g甲苯中，冷却至0-5℃。滴加醋酸酐22.2g，反应液室温搅拌1h，呈透明澄清溶液。然后用碳酸钠16.1g的水(150g)溶液洗涤有机相。弃去水相，在0-5℃，用5min将有机相加到73.7g浓盐酸中，5-10℃搅拌1h，分层，用40g水洗涤有机相。合并水相，控温0-5℃滴加30％氢氧化钠水溶液118g，将pH调节至12.5。滴毕在0-10℃再搅拌1h。在25-30℃，加入盐酸1，2，4-三唑-1-甲脒34.2g。该混悬液搅拌30min，加入30％氢氧化钠水溶液将pH调至8.4，20-25℃搅拌12-14h。将该混悬液冷却至0-5℃，再搅拌2-3h。过滤收集产物，用水(30g)洗涤。产物经过空气干燥，得目标化合物49.8g，收率81.2％。 

实施例10：帕拉米韦成品的制备 

将帕拉米韦粗品45悬浮于160g水中，加入31.5g甲醇，搅拌升温至70-80℃，加入活性炭2.3g。将该反应混合物加热回流30min，用硅胶趁热过滤。滤饼用8g甲醇洗涤。合并滤液，再次加热回流，蒸发溶剂，直至沸点达到99-100℃。将该混合物冷却至70-80℃，期间沉淀出产物。将该混合物在70-80℃搅拌12-16h，冷却至0-5℃。过滤收集固体，用15g冷水(0-10℃)洗涤，空气干燥，得目标化合物44g，收率84％，纯度：99.90％，水分14.12％。 

Claims (8)

1.一种帕拉米韦的制备方法，包括如下步骤：

1).步骤(a)将2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮以氯代试剂开环、拆分、成盐得中间体1，再保护氨基得中间体2；

2).步骤(b)将2-乙基丁醛与盐酸羟胺反应得中间体3；

3).步骤(c)在次氯酸钠/非极性溶剂体系中，将步骤(a)/(b)所得中间体环合、水解、酸化、成盐再酯化中间体5；

4).步骤(d)中间体5在还原剂作用下还原开环，得中间体6；

5).步骤(e)中间体6再经乙酰化、脱氨基保护、水解、上甲脒得中间体7；

6).步骤f)中间体7重结晶得帕拉米韦成品。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(a)所述的氯代试剂选自氯化亚砜；所述的拆分剂选自酒石酸、樟脑磺酸、甘氨酸；

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(c)包括：将中间体3与中间体2混合于非极性溶剂中，滴加次氯酸钠溶液，于一定温度下加成环合，再在醇类溶剂中碱水解，酸化，用有机溶剂提取，后使其成叔丁胺盐，甲酯化得中间体5；

4.根据权利要求1或3所述的制备方法，步骤(c)所述的非极性溶剂选自环己烷、石油醚、庚烷、甲苯；所述的环合反应温度为-10-20℃；所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇；所述的酸化是在盐酸、硫酸、甲酸、醋酸存在条件下酸化；所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠；所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯；

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(d)所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化锂铝、(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠甲苯溶液(红铝溶液)。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(e)所述的脱氨基保护是指在盐酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、氢溴酸存在条件下进行的；

7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(f)所述的重结晶是指在醇类溶剂和水的混合溶剂中进行的，最优选地，选自甲醇/水混合溶剂。

8.根据权利要求1至7所述的制备方法，最优选地，所述的帕拉米韦的制备方法包括如下步骤：

步骤a)：将2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮以氯化亚砜开环后甲酯化，再经酒石酸拆分成盐，得中间体1，保护中间体1的氨基得中间体2；

步骤b)：将2-乙基丁醛与盐酸羟胺反应，生成中间体3；

步骤c)：在次氯酸钠/庚烷体系中，经环合、碱性条件下水解、酸化、再与叔丁胺成盐，得中间体4；中间体4经游离、甲酯化得中间体5；

步骤d)：中间体5在红铝溶液中还原得中间体6；

步骤e)：中间体6经乙酰化、脱氨基保护、水解、上甲脒得中间体7；

步骤f)：重结晶中间体7，得帕拉米韦成品。