CN102603752A - 7-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物、合成方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物及其合成方法，以(Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸酯类化合物为起始原料，与水合肼反应得到中间体3-氨基-1H-methyl 3-amino-1H-吡唑-5-羧酸酯类化合物；中间体3-氨基-1H-methyl 3-amino-1H-吡唑-5-羧酸酯类化合物与3，3-二乙氧基丙酸乙酯反应，得到中间体7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物；中间体7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物在三溴氧磷作用下，生成7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物。本发明7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物的合成路线，每步反应条件都相对温和，使用的原料便宜易得，产率较高，为其工业化生产和应用奠定了基础。
Description
技术领域
本发明涉及一类7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯化合物、合成方法及其应用，属于有机合成领域。
背景技术
吡唑并[1，5-a]嘧啶类杂环化合物长期以来一直备受关注，其在医药、农药以及新材料等方面的应用十分广泛，是一类重要的有机化合物。7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯是一种新型的含溴杂环化合物，结构中存在吡唑环和嘧啶环，Marie K，Paul G等(Pharmacological inhibitors of cyclin-dependent kinase[J].Trends Pharmacol Sci.，2002，23(9)：417-425)研究表明嘧啶类衍生物和吡唑并嘧啶类衍生物都具有很高的抗肿瘤活性；7-位上的溴原子具有很高的反应活性，可以根据药物分子设计的需求进行活性基团修饰，3-位的酯基同样具有可修饰性，可以水解成酸，连接其他活性基团，也可以进行还原等。此外，吡唑并嘧啶环具有很高的平面性，氮原子可与金属原子进行配位，在光电材料的合成方面具有广阔的前景。通过文献检索发现，目前国内外还没有关于7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物及其合成方法的报道。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一类7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯化合物、合成方法及其应用。
技术方案：本发明所述的7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物，由通式(a)表示：
式中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丙基、2-甲基丙基、戊基、异戊基等6个及6个以内碳原子的直连或支链烷基，苄基、苯乙基、苯丙基、邻甲基苄基、间甲基苄基、对甲基苄基、对甲基苯乙基等9个及9个以内碳原子的苯基取代烷基。
本发明所述的7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物的合成方法，以(Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸酯类化合物为起始原料，与水合肼反应得到中间体3-氨基-1H-methyl3-amino-1H-吡唑-5-羧酸酯类化合物；中间体3-氨基-1H-methyl 3-amino-1H-吡唑-5-羧酸酯类化合物与3，3-二乙氧基丙酸乙酯反应，得到中间体7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物；中间体7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物在三溴氧磷作用下，生成7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物。
其合成路线如下：
具体包括以下步骤：
(1)以(Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸酯类化合物(化合物1)为起始原料，与水合肼发生环合反应，生成中间体3-氨基-1H-methyl 3-amino-1H-吡唑-5-羧酸酯类化合物(化合物2
)；
(2)中间体3-氨基-1H-methyl 3-amino-1H-吡唑-5-羧酸酯类化合物(化合物2
)与3，3-二乙氧基丙酸乙酯加热反应，反应结束后经低温结晶、洗涤得到中间体7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物(化合物3
)；
(3)中间体7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物(化合物3
)在合适反应溶剂和缚酸剂的作用下与三溴氧磷反应，再经后处理得到7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物(化合物4
)。
上述各合成步骤中，步骤(1)中比较优选地，采用氮气保护，所述的所述的(Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸酯类化合物与水合肼的摩尔比为1∶1～1∶4，反应温度为50℃～100℃，反应时间为1h～6h。
步骤(2)中比较优选地，采用氮气保护，所述的3-氨基-1H-methyl 3-amino-1H-吡唑-5-羧酸酯类化合物与3，3-二乙氧基丙酸乙酯的摩尔比为1∶1～1∶3，反应温度为60℃～150℃，反应时间为2h～8h；反应结束后采用低温结晶得到中间体7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物粗产品，粗产品经合适极性溶剂洗涤、溶解、旋蒸得到纯品，其中洗涤溶剂为石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂或甲苯/乙酸乙酯的混合溶剂，混合体积比为0.1∶1～10∶1，溶解溶剂为乙酸乙酯、乙醇、苯、甲苯或二氯甲烷。
步骤(3)中比较优选地，中间体7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物在合适溶剂和缚酸剂的作用下与三溴氧磷反应，反应在氮气保护和加热条件下进行，反应温度为25℃～120℃，反应时间为2h～10h。所述合适反应溶剂包括乙腈、甲苯和二氯甲烷。所述缚酸剂包括吡啶、二甲胺、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾，中间体7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物与缚酸剂的摩尔比为1∶1～1∶6。所述后处理包括冰水淬灭反应、饱和碳酸钠溶液中和、乙酸乙酯萃取和柱层析。
本发明所述的7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物是一种新型的含溴杂环化合物，结构中存在吡唑环和嘧啶环，嘧啶类衍生物和吡唑并嘧啶类衍生物都具有很高的抗肿瘤活性；7-位上的溴原子具有很高的反应活性，可以根据药物分子设计的需求进行活性基团修饰，3-位的酯基同样具有可修饰性，可以水解成酸，连接其他活性基团，也可以进行还原等，用以合成众多含有吡唑并嘧啶类药物；此外，吡唑并嘧啶环具有很高的平面性，具有特殊的物理化学性质，且结构中的氮原子可与金属原子进行配位，制备具有更好光物理性质的新型光电材料。因而，本发明7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物在合成吡唑并嘧啶类药物、吡唑并嘧啶类农药以及含氮杂环类新型光电材料等方面具有广泛的应用。
有益效果：1、本发明合成了一种吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物，在7-位引入了溴原子，在3-位引入了酯基，从而制得7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物；7-位上的溴原子具有很高的反应活性，可通过相应的化学反应形成C-N键、C-C键、C-O键；3-位上的酯基可以通过相应的化学反应转化为羧酸、酰胺、酰氯、氰基、氨基、其他的酯基等基团，结构中的氮原子可以与众多金属原子进行配位，从而扩展了该类化合物在合成吡唑并嘧啶类医药、农药以及新型光电材料方面的应用；2、本发明7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物的合成路线，每步反应条件都相对温和，使用的原料便宜易得，产率较高，为其工业化生产和应用奠定了基础。
具体实施方式
下面对本发明技术方案进行详细说明，但是本发明的保护范围不局限于所述实施例。
实施例1：在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的干燥1L四口烧瓶中，加入乙醇(600mL)，(Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(80.0g，0.95mol)，水合肼(29.5g，0.95mol)，通氮气保护，加热至80℃，反应3h。反应结束后，将反应液旋蒸，除去溶剂，重结晶得到3-氨基-1H-methyl 3-amino-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(129.8g，产率为89％)。
实施例2：在装有磁力搅拌、温度计、回流冷凝管的1L四口烧瓶中，将3-氨基-1H-methyl 3-amino-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(60.0g，0.39mol)、3，3-二乙氧基丙酸乙酯(126.0g，0.58mol)依次加入到乙酸(500mL)中，通氮气保护，加热至120℃，反应6h，有黄色固体析出，将反应温度降至室温，反应液冷冻过夜，过滤，得黄色固体粗产物(85g)。粗产物用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂(体积比1∶2，150mL)充分洗涤，过滤，滤饼碾碎后，再加入乙醇1L溶解，超声30min，加热回流10min，过滤，滤渣再次加入乙醇1L溶解，超声30min，加热回流10min，过滤，合并滤液，旋转蒸发除去溶剂，得到7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(60.0g，产率为75％)。
实施例3：在装有磁力搅拌、温度计、回流冷凝管的1L四口烧瓶中，加入7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(9.2g，44.4mmol)和甲苯(380mL)，室温下加入三溴氧磷(38.g，133.3 mmol)，然后滴加三乙胺(10.7g，88.8mmol)，通氮气保护，加热至60℃，反应8h，将反应液冷却到室温，倒入冰水中萃灭反应，加入饱和碳酸钠水溶液中和止pH＝8-9，乙酸乙酯萃取，旋蒸除去溶剂，柱层析得到7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(9.9g，82％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：8.73(s，1H)，8.63-8.64(d，1H)，7.76-7.77(d，1H)，4.29-4.34(m，2H)，1.30-1.34(m，2H)；M.S.m/z 271.5(M+1)+；Anal.Calcd for C9H8BrN3O2：C，40.02；H，2.99；N，15.56；Found：C，39.80；H，3.05；N，15.46。
实施例4：以(Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸苄酯为起始原料，与水合肼反应，生成中间体3-氨基-1H-methyl 3-amino-1H-吡唑-5-羧酸苄酯；操作方法同实施例1，不同点在于：(Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸苄酯与水合肼的摩尔比为1∶1.5，反应温度为50℃，反应时间为6h。
实施例5：以(Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸苄酯为原料，与3，3-二乙氧基丙酸乙酯反应，生成7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸苄酯；操作方法同实施例2，不同点在于：3-氨基-1H-methyl 3-amino-1H-吡唑-5-羧酸苄酯与3，3-二乙氧基丙酸乙酯的摩尔比为1∶3，反应温度为150℃，反应时间为2h；后处理中粗产物的洗涤采用甲苯/乙酸乙酯体积比1∶1的混合溶剂。
实施例6：7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸苄酯与三溴氧磷在缚酸剂的作用下，得到7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸苄酯；操作方法同实施例3，不同点在于：反应溶剂为乙腈，缚酸剂为二甲胺，7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物与缚酸剂的摩尔比为1∶6，反应温度为120℃，反应时间为2h。
实施例7：以(Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸甲酯为起始原料，与水合肼反应，生成中间体3-氨基-1H-methyl 3-amino-1H-吡唑-5-羧酸甲酯；操作方法同实施例1，不同点在于：(Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸甲酯与水合肼的摩尔比为1∶4，反应温度为100℃，反应时间为1h。
实施例8：以(Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸甲酯为原料，与3，3-二乙氧基丙酸乙酯反应，生成7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯；操作方法同实施例2，不同点在于：3-氨基-1H-methyl 3-amino-1H-吡唑-5-羧酸甲酯与3，3-二乙氧基丙酸乙酯的摩尔比为1∶1，反应温度为60℃，反应时间为8h；后处理中粗产物的洗涤采用甲苯/乙酸乙酯体积比1∶5的混合溶剂。
实施例9：7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯与三溴氧磷在缚酸剂的作用下，得到7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯；操作方法同实施例3，不同点在于：反应溶剂为三氯甲烷，缚酸剂为碳酸钠，7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物与缚酸剂的摩尔比为1∶1，反应温度为25℃，反应时间为10h。
如上所述，尽管参照特定的优选实施例已经表示和表述了本发明，但其不得解释为对本发明自身的限制。在不脱离所附权利要求定义的本发明的精神和范围前提下，可对其在形式上和细节上作出各种变化。
Claims (10)
1.7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物，由通式(a)表示：
式中，R为6个以及6个以内碳原子的直连或支链烷基，或9个以及9个以内碳原子的苯基取代烷基。
2.权利要求1所述的7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)以(Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸酯类化合物为起始原料，与水合肼发生环合反应，生成中间体3-氨基-1H-methyl 3-amino-1H-吡唑-5-羧酸酯类化合物；
(2)中间体3-氨基-1H-methyl 3-amino-1H-吡唑-5-羧酸酯类化合物与3，3-二乙氧基丙酸乙酯加热反应，反应结束后经低温结晶、洗涤、溶解、旋蒸，得到中间体7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物；
(3)中间体7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物在合适反应溶剂和缚酸剂的作用下与三溴氧磷反应，再经后处理得到7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物。
3.根据权利要求2所述的7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(1)中采用通氮气保护，所述的(Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸酯类化合物与水合肼的摩尔比为1∶1～1∶4，反应温度为50℃～100℃，反应时间为1h～6h。
4.根据权利要求2所述的7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(2)中采用氮气保护，所述3-氨基-1H-methyl 3-amino-1H-吡唑-5-羧酸酯类化合物与3，3-二乙氧基丙酸乙酯的摩尔比为1∶1～1∶3，反应温度为60℃～150℃，反应时间为2h～8h。
5.根据权利要求2所述的7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，反应结束后采用低温结晶得到中间体7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物粗产品，粗产品经合适极性溶剂洗涤、溶解、旋蒸得到纯品，其中洗涤溶剂为石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂或甲苯/乙酸乙酯的混合溶剂，混合体积比为0.1∶1～10∶1，溶解溶剂为乙酸乙酯、乙醇、苯、甲苯或二氯甲烷。
6.根据权利要求2所述的7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(3)中中间体7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物在合适溶剂和缚酸剂的作用下与三溴氧磷反应，反应在氮气保护和加热条件下进行，反应温度为25℃～120℃，反应时间为2h～10h。
7.根据权利要求2所述的7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述合适反应溶剂包括乙腈、甲苯和二氯甲烷。
8.根据权利要求2所述的7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述缚酸剂包括吡啶、二甲胺、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾，中间体7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物与缚酸剂的摩尔比为1∶1～1∶6。
9.根据权利要求2所述的7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(3)所述后处理包括冰水淬灭反应、饱和碳酸钠溶液中和、乙酸乙酯萃取和柱层析。
10.权利要求1所述的7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物在合成吡唑并嘧啶类药物、吡唑并嘧啶类农药以及含氮杂环类新型光电材料方面的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120725 |