CN104163786B - 一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的方法 - Google Patents
一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种制备5‑甲基‑3‑溴甲基吡啶溴酸盐的方法,包括一个制备5‑甲基烟酸甲酯的步骤，5‑甲基烟酸与氯化亚砜加热回流发生酯化反应，得到5‑甲基烟酸甲酯；5‑甲基烟酸甲酯在有机溶剂中和硼氢化钠发生还原反应，得到5‑甲基‑3‑吡啶甲醇；一个制备5‑甲基‑3‑吡啶甲醇氢溴酸盐的步骤，5‑甲基‑3‑吡啶甲醇和氢溴酸反应得到5‑甲基‑3‑吡啶甲醇氢溴酸盐；一个制备5‑甲基‑3‑溴甲基吡啶氢溴酸盐的步骤，5‑甲基‑3‑吡啶甲醇氢溴酸盐在有机溶剂中和氢溴酸反应，除去反应中的水，得到5‑甲基‑3‑溴甲基吡啶氢溴酸盐。本发明的通过四步法获得5‑甲基‑3‑溴甲基吡啶溴酸盐，工艺简单，收率高。
Description
技术领域
本发明属于化工领域，尤其涉及一种药物中间体5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐，具体来说是一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的方法。
背景技术
5-甲基-3-溴甲基吡啶在新药研发中是一个关键的药物中间体。卢帕他定是一个新型的药物，他与特定的受体产生相互作用，是潜在的血小板激活因子(PAF)和组胺(H1)的有效拮抗剂。ES2042421和WO2006114676都报道了用地氯雷他定和5-甲基-3-溴甲基吡啶方法来合成卢帕他定的方法。WO2013000406报道了合成了一系列抗变态反应的苯并环庚并噻吩衍生物，其中包括用5-甲基-3-溴甲基吡啶作为取代基的苯并环庚并噻唑衍生物。变态反应是一种世界普遍性疾病，因此研发改善效力和减少副作用的抗变态反应药剂刻不容缓。
WO2012097196报道合成了吡唑并嘧啶类衍生物，此类衍生物可以抑制多种癌细胞的生长，对治疗癌症非常有效，这些组分也可以治疗一些与激酶(Aurora A, Aururo B,Aurora C, cMet, JAK2等)调节异常有关的疾病，研究表明，当取代基是5-甲基-3-溴甲基吡啶时，化合物对cMet的抑制作用最为显著。US20130274272公布了吡啶酮-吡啶类衍生物，此类化合物可有效治疗与P38激酶有关的疾病，如淋巴瘤、自身炎症等疾病。当用5-甲基-3-溴甲基吡啶来合成化合物时，活性更好。
对于5-甲基-3-溴甲基吡啶的合成，文献已经报道了几种方法。ES2042421是用3,5-二甲基吡啶在四氯化碳中用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溴化来合成5-甲基-3-溴甲基吡啶，收率很低。WO2006114676中另外加入了偶氮二异丁腈参与反应，收率提高到67.66％。WO2013000406沿用了上述合成方法。但是，采用上述两种方法原料始终反应不完全，得到的是单取代和双取代的混合物，两种化合物分离也比较复杂且收率低。所用的原料NBS是高毒性化合物，偶氮二异丁腈是高度易燃化合物，反应条件也比较苛刻。
WO2012097196用5-甲基烟酸甲酯和氢化铝锂反应生成醇后，再和氢溴酸反应生成5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸盐。此种方法氢化铝锂价格昂贵，反应中放热剧烈，安全性差。我们重复此方法时发现，5-甲基-3-吡啶甲醇生成5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸盐时，原料一直不能完全反应，反应有杂质生成，且反应时间长达18小时。
发明内容
针对上述现有技术中存在的缺陷，本发明所要解决的技术问题是提供一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的方法，所述的这种制备方法要解决现有技术中的制备方法过程复杂，收率低的技术问题。
本发明一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸盐的方法，包括一个制备5-甲基烟酸甲酯的步骤，在所述的制备5-甲基烟酸甲酯的步骤中，5-甲基烟酸与氯化亚砜在有机溶剂中加热回流发生酯化反应，得到5-甲基烟酸甲酯；一个制备5-甲基-3-吡啶甲醇的步骤，在一个制备5-甲基-3-吡啶甲醇的步骤中，5-甲基烟酸甲酯在有机溶剂中和硼氢化钠发生还原反应，得到5-甲基-3-吡啶甲醇；一个制备5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐的步骤，在一个制备5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐的步骤中，5-甲基-3-吡啶甲醇和氢溴酸反应得到5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐；一个制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的步骤，在一个制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的步骤中，5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐在有机溶剂中和氢溴酸反应，除去反应中的水，得到5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐。
进一步的，在所述的制备5-甲基烟酸甲酯的步骤中，先量取第一批甲醇，将第一批甲醇加入到一个第一反应容器中，再量取5-甲基烟酸，5-甲基烟酸与第一批甲醇体积比为1.0:3.0～10.0，将5-甲基烟酸溶于第一批甲醇溶剂中，再量取氯化亚砜作为催化剂，5-甲基烟酸与氯化亚砜的摩尔比为1.0:1.1～5.0，在氮气保护下，将氯化亚砜加入反应容器中，滴加完毕后，5-甲基烟酸与第一批甲醇加热回流发生酯化反应，减压蒸发除去第一批甲醇，加入冰水，所述的冰水的体积为反应容器容积的15～40%，用碱溶液中和至弱碱性，采用第一有机溶剂萃取、有机相用洗涤液洗涤、干燥，减压蒸发除去第一有机溶剂，得到5-甲基烟酸甲酯。
进一步的，在一个制备5-甲基-3-吡啶甲醇的步骤中，称取硼氢化钠，5-甲基烟酸甲酯与硼氢化钠的摩尔比为1.0：1.5～20.0，同时量取第二批甲醇溶剂，第二批甲醇溶剂与5-甲基烟酸甲酯的体积比为1.0:5.0～15.0，在一个第二反应容器中先加入5-甲基烟酸甲酯和第二批甲醇溶剂，加热至25℃～70℃，再加入硼氢化钠，反应完全后，缓慢加入适量水，直到溶液不再冒泡时停止加水，减压蒸发除去第二批甲醇溶剂，残渣用第二有机溶剂萃取，有机相干燥，除去第二有机溶剂，得到5-甲基-3-吡啶甲醇。
在一个制备5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐的步骤中，量取取第一批氢溴酸，5-甲基-3-吡啶甲醇与第一批氢溴酸的摩尔比为1.0:1.0～5.0，5-甲基-3-吡啶甲醇在-15℃～0℃的温度下和第一批氢溴酸反应，除去溶剂，过滤得到5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐。
进一步的，在一个制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的步骤中，量取第三有机溶剂，第三有机溶剂与5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐的体积比为1.0:3.0～10.0，再量取第二批氢溴酸，5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐与第二批氢溴酸的摩尔比为1.0:5.0～20.0，5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐在第三有机溶剂中和第二批氢溴酸反应，加热回流，反应完全后减压蒸发，除去溶剂，得到棕色固体，向固体中加入第四有机溶剂，固体与第四有机溶剂体积比为1.0:3.0～10.0，超声0.5～2小时，过滤，得到5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐。
进一步的，在所述的制备5-甲基烟酸甲酯的步骤中，所用的第一有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚、乙醚、二甲亚砜中的任意一种或一种以上的组合；加热温度为65～150℃。
进一步的，在所述的制备5-甲基烟酸甲酯的步骤中，所述的中和碱液为饱和碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、或者碳酸氢钾中的任意一种，所述的洗涤液为饱和氯化钠、饱和氯化钾或饱和氯化铵的任意一种，反应时间为3～6小时。
进一步的，在一个制备5-甲基-3-吡啶甲醇的步骤中，第二有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜中的任意一种，反应时间为0.5～6小时。
进一步的，在一个制备5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐的步骤中，反应温度为-15℃～0℃，反应时间为0.5～1.5小时。
进一步的，在一个制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的步骤中，所用的第三有机溶剂为乙酸乙酯、石油醚、乙醚、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、对二甲苯、邻二甲苯、或者硝基苯中的任意一种，反应温度为100℃～210℃，反应中用分水器除去第二批氢溴酸中的水和反应中产生的水，反应时间为4～8小时。
进一步的，在一个制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的步骤中，所用的第四有机溶剂为醇类溶剂、四氢呋喃、三氟代乙酸、丙酮、丁酮、乙腈、乙二醇二乙醚、乙二醇、1,4-二氧六环、吡啶、乙二胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的任意一种。
进一步的，所述的第一有机溶剂的体积为萃取前溶液体积的0.5~5倍。
进一步的，所述的第二有机溶剂的体积为萃取前溶液体积的0.5~5倍。
进一步的，在所述的制备5-甲基烟酸甲酯的步骤中，所用的第一有机溶剂优选乙酸乙酯；加热温度优选65℃；中和碱液优选饱和碳酸钠溶液；洗涤液优选饱和氯化钠溶液；反应时间优选4小时。
在所述的制备5-甲基烟酸甲酯的步骤中， 5-甲基烟酸与第一批甲醇体积比优选为1.0:5.0，5-甲基烟酸与氯化亚砜的摩尔比优选为1.0:3.0，所述的冰水的体积优选为反应容器容积的20%，第二批甲醇溶剂与5-甲基烟酸甲酯的体积比优选为1.0:10.0.
在一个制备5-甲基-3-吡啶甲醇的步骤中，所用的第二有机溶剂优选乙酸乙酯；反应温度优选55℃；反应时间优选1小时；5-甲基烟酸甲酯：硼氢化钠的摩尔比优选1.0：3.5。
在一个制备5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐的步骤中，反应温度优选-10℃；反应时间优选0.5小时；5-甲基-3-吡啶甲醇：第一批氢溴酸的摩尔比优选1.0:1.1，最优选为1.0:3.0。
在一个制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的步骤中，需要分离出氢溴酸中的水分，以便反应能彻底进行，所用第三有机溶剂优选二甲苯；第三有机溶剂与5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐的体积比为1.0:5.0；反应温度优选140℃；反应时间为优选5小时；5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐：氢溴酸的摩尔比优选1.0:15.0。
在一个制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的步骤中，旋蒸得到的棕色固体不纯净，所以用第四有机溶剂超声纯化，所用第四有机溶剂优选丙酮；第四有机溶剂与棕色固体体积比优选1.0:5.0；超声时间优选1小时。
进一步的，所述的第一有机溶剂的体积为萃取前溶液体积的0.5~5倍。
进一步的，所述的第二有机溶剂的体积为萃取前溶液体积的0.5~5倍。
本发明由5-甲基烟酸(2)制备5-甲基-3-溴甲基吡啶(1)的方法如下：
化合物(1)是合成卢帕他定及其它大分子化合物的关键中间体，含有此类成分的药物可以用来治疗与血小板激活因子(PAF)、组胺有关的疾病和与激酶(Aurora A,AururoB,Aurora C,cMet,JAK2等)调节异常有关的疾病、癌症等。本发明以5-甲基烟酸(2)为原料，以简洁的四步反应合成了5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐。
5-甲基烟酸与过量甲醇发生酯化反应，酯化反应是一个可逆反应，反应中产生的水会促进酯化反应逆反应的进行，所以在反应中滴加氯化亚砜，氯化亚砜和水反应生成烟酸和二氧化硫，促进酯化反应彻底进行，提高产率。5-甲基烟酸甲酯在甲醇溶剂中与硼氢化钠发生还原反应生成5-甲基-3-吡啶甲醇。然后，向5-甲基-3-吡啶甲醇中滴加氢溴酸，合成5-甲基-3-吡啶甲醇溴酸盐，由于5-甲基-3-吡啶甲醇为液体，不易纯化，此步实际上相当于纯化5-甲基-3-吡啶甲醇的过程。最后5-甲基-3-吡啶甲醇溴酸盐在二甲苯中与氢溴酸发生取代反应生成目标化合物5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸盐，二甲苯的作用是作为溶剂带出反应中的水，使反应能彻底进行。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。在酯还原为醇的过程中，文献报道大多使用氢化铝锂作为还原剂，或者用硼氢化钠作为还原剂时要使用金属氯化物或者lewis酸作为催化剂。前一种方法氢化铝锂价格昂贵，反应中产生大量氢气放出大量热，极易爆炸，反应条件苛刻，后一种方法反应较复杂，后处理也复杂。本发明在5-甲基-3-吡啶甲醇的制备过程中，使用硼氢化钠作为还原剂，且不需要任何其他催化剂，反应简单，原料廉价易得，且后处理简单。按文献方法将5-甲基-3-吡啶甲醇取代为5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸盐时，用醇直接和氢溴酸反应。但是我们重复此种方法，发现醇并不能完全转化为溴化物且有杂质生成。该现象可以解释为反应中产生的水阻碍了取代反应的生成，因此加入二甲苯将反应中的水带出，实验结果证明，醇可以完全生成溴取代物。
具体实施方式
实施例1
化合物(3)的合成：
在1000mL四口瓶中，加入化合物(2)5-甲基烟酸（100.0g，0.73mol）和500mL甲醇，在氮气保护下，滴加氯化亚砜（110mL，1.5mol），温度保持在20～25℃。滴加完毕后，加热回流4h，减压蒸发除去甲醇，加入200mL冰水，用饱和碳酸钠溶液中和至弱碱性(pH 7~10 )，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，得到白色固体（108.2g,98.2%）。
Melting Point: 44.9-45.4℃. MS(ESI, M+H)+: 151.95. 1H NMR(400Hz,CDCl3) δ 9.03(1H, s), 8.60(1H, s), 8.11(1H, s), 3.95(3H, s), 2.40(3H, s). IR(KBr, cm-1): 3417.26, 3054.58, 2957.35 1721.15, 1579.13, 1438.89, 1383.87,1320.42, 1296.30, 1219.72, 1109.99, 768.29. Anal. Calcd. for C8H9NO2: C:63.56; H: 6.00; N: 9.27. Found: C:63.57; H: 6.01; N: 9,30.
化合物(4)的合成：
在100mL三口瓶中，加入上步产物(3)5-甲基烟酸甲酯(5.0g, 0.033mol)和50mL甲醇，加热至55℃，分批少量加入硼氢化钠(4,4g, 0.12mol),溶液由无色变为黄色，且生成大量气泡。在55℃下反应1h，TLC显示反应完全。加入适量水，减压蒸发除去甲醇，残渣用乙酸乙酯萃取，会产生大量白色沉淀，当加入饱和食盐水洗涤时，白色沉淀全部溶解。有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到黄色液体（4.2g），不用进一步纯化，直接用于下步反应。
化合物(5)的合成：
在100mL单口瓶中，加入上步产物，在冰浴条件下滴加氢溴酸（5mL，40%，0.036mol），滴加完毕后，旋蒸除去溶剂，得到棕色固体，加入适量四氢呋喃溶液（加入四氢呋喃溶液的目的是使产品不附着于容器壁上），搅拌半小时，过滤，得到白色固体（5.7g,84.4%，以上步记产率）
Melting Point: 126.8-128.4℃. MS(ESI, M-HBr+H)+: 123.95. 1H NMR(400Hz,DMSO) δ 8.76(1H, s), 8.70(1H, s), 8.41(1H, s), 4.69(2H, s), 2.50(3H, s). IR(KBr, cm-1): 3312.58, 3172.37, 3027.90, 2687.47, 2064.43, 1623.11, 1557.39,1442.26, 1404.98, 1330.52, 1059.22, 862.78, 680.94. Anal. Calcd. forC7H10BrNO: C: 41.20; H: 4.94; Br: 39.16, N: 6.86. Found: C: 41.20; H: 4.94;Br: 39.12, N: 6.85.
化合物(1)的合成：
在100mL单口瓶中，加入上步产物5（5.0g,0.025mol），氢溴酸（50mL，40%，0.34mol）和二甲苯25mL，加热回流，分水器除去水直到没有水分出，TLC显示反应完全。减压蒸发，除去溶剂，得到棕色固体8.6g，加入丙酮45ml，超声1小时，过滤，得到白色固体（5.2g,79.5%）。
Melting Point: 158.1-158.8℃. MS(ESI, M-HBr)+: 185.95. 1H NMR(400Hz,DMSO) δ 8.84(2H, s), 8.58(1H, s),, 4.88(2H, s), 2.50(3H, s). IR(KBr, cm-1):3224.65, 3110.06, 3013.81, 2964.09, 2924.24, 2552.82, 2036.34, 1556.90,1462.53, 1344.25, 1317.06, 1229.41, 1030.02,861.84, 736.31, 680.93. Anal.Calcd. for C7H9Br2N: C: 31.49; H: 3.40; Br: 59.86, N: 5.25. Found: C: 31.48;H: 3.40; Br: 59.81, N: 5.23.
实施例2
化合物(3)的合成：
在1000mL四口瓶中，加入化合物(2)5-甲基烟酸（100.0g，0.73mol）和500mL甲醇，在氮气保护下，滴加氯化亚砜（80mL，1.1mol），温度保持在20～25℃。滴加完毕后，加热回流4h，TLC显示反应未完全，补加30mL氯化亚砜，继续加热回流4h，反应完全。减压蒸发除去甲醇，加入200mL冰水，用饱和碳酸钠溶液中和至弱碱性，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，得到白色固体（104.6g,94.8%）。
化合物(4)的合成：
在100mL三口瓶中，加入上步产物(3)5-甲基烟酸甲酯(5.0g, 0.033mol)和50mL甲醇，冰浴冷却下，分批少量加入硼氢化钠(2.0g, 0.05mol),溶液由无色变为黄色，且生成大量气泡，温度逐渐升至55℃后降至室温，反应1h，TLC显示反应不完全。加热至60℃反应半小时，仍有原料，在此温度下补加硼氢化钠2.5g，反应1小时，TLC显示反应完全但是有杂质（硼酸酯）。加入适量水，减压蒸发除去甲醇，残渣用乙酸乙酯萃取，会产生大量白色沉淀，当加入饱和食盐水洗涤时，白色沉淀全部溶解。有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到黄色液体（4.0g），不用进一步纯化，直接用于下步反应。
化合物(5)的合成：
在100mL单口瓶中，加入上步产物，在冰浴条件下滴加过量氢溴酸（8mL，40%，0.036mol），滴加完毕后，旋蒸除去溶剂，得到棕色固体，加入适量四氢呋喃和乙醇的混合液或者四氢呋喃溶液（目的是使产品不附着于容器壁上）搅拌半小时，过滤，得到白色固体（3.7g,55.2%，）
化合物(1)的合成：
在100mL单口瓶中，加入上步产物5（5.0g,0.025mol），氢溴酸（50mL，40%，0.34mol）和二甲苯20mL，加热回流，分水器除去水直到没有水分出，TLC显示反应完全。减压蒸发，除去溶剂，得到棕色固体，加入丙酮，超声1小时，过滤，得到白色固体（4.8g, 54.5%）。
Claims (9)
1.一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸盐的方法，其特征在于：包括一个制备5-甲基烟酸甲酯的步骤，先量取第一批甲醇，将第一批甲醇加入到一个第一反应容器中，再量取5-甲基烟酸，5-甲基烟酸与第一批甲醇体积比为1.0:3.0～10.0，将5-甲基烟酸溶于第一批甲醇溶剂中，再量取氯化亚砜作为催化剂，5-甲基烟酸与氯化亚砜的摩尔比为1.0:1.1～5.0，在氮气保护下，将氯化亚砜加入反应容器中，滴加完毕后，5-甲基烟酸与第一批甲醇加热回流发生酯化反应，加热温度为65～150℃，减压蒸发除去第一批甲醇，加入冰水，所述的冰水的体积为反应容器容积的15～40%，用碱溶液中和至弱碱性，采用第一有机溶剂萃取、有机相用洗涤液洗涤、干燥，减压蒸发除去第一有机溶剂，得到5-甲基烟酸甲酯；一个制备5-甲基-3-吡啶甲醇的步骤，称取硼氢化钠，5-甲基烟酸甲酯与硼氢化钠的摩尔比为1.0：1.5～20.0，同时量取第二批甲醇溶剂，第二批甲醇溶剂与5-甲基烟酸甲酯的体积比为1.0:5.0～15.0，在一个第二反应容器中先加入5-甲基烟酸甲酯和第二批甲醇溶剂，加热至25℃～70℃，再加入硼氢化钠，反应完全后，缓慢加入适量水，直到溶液不再冒泡时停止加水，减压蒸发除去第二批甲醇溶剂，残渣用第二有机溶剂萃取，有机相干燥，除去第二有机溶剂，得到5-甲基-3-吡啶甲醇；一个制备5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐的步骤，量取取第一批氢溴酸，5-甲基-3-吡啶甲醇与第一批氢溴酸的摩尔比为1.0:1.0～5.0，5-甲基-3-吡啶甲醇在-15℃～0℃的温度下和第一批氢溴酸反应，除去溶剂，过滤得到5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐；一个制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的步骤，量取第三有机溶剂，第三有机溶剂与5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐的体积比为1.0:3.0～10.0，再量取第二批氢溴酸，5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐与第二批氢溴酸的摩尔比为1.0:5.0～20.0，5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐在第三有机溶剂中和第二批氢溴酸反应，加热回流，反应温度为100℃～210℃，然后采用分水器除去水直到没有水分出，反应完全后减压蒸发，除去溶剂，得到棕色固体，向固体中加入第四有机溶剂，固体与第四有机溶剂体积比为1.0:3.0～10.0，超声0.5～2小时，过滤，得到5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐。
2.如权利要求1所述的一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸盐的方法，其特征在于：在所述的制备5-甲基烟酸甲酯的步骤中，所用的第一有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚、乙醚、二甲亚砜中的任意一种或一种以上的组合。
3.如权利要求1所述的一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸盐的方法，其特征在于：在所述的制备5-甲基烟酸甲酯的步骤中，所述的碱溶液为饱和碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或者碳酸氢钾中的任意一种，所述的洗涤液为饱和氯化钠、饱和氯化钾或饱和氯化铵的任意一种，反应时间为3～6小时。
4.如权利要求1所述的一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸盐的方法,其特征在于：在一个制备5-甲基-3-吡啶甲醇的步骤中，第二有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜中的任意一种，反应时间为0.5～6小时。
5.如权利要求1所述的一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸盐的方法，其特征在于：在一个制备5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐的步骤中，反应时间为0.5～1.5小时。
6.如权利要求5所述的一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸盐的方法,其特征在于：在一个制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的步骤中，所用的第三有机溶剂为乙酸乙酯、石油醚、乙醚、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、对二甲苯、邻二甲苯、或者硝基苯中的任意一种，反应中用分水器除去第二批氢溴酸中的水和反应中产生的水，反应时间为4～8小时。
7.如权利要求1所述的一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸盐的方法,其特征在于：在一个制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的步骤中，所用的第四有机溶剂为醇类溶剂、四氢呋喃、三氟代乙酸、丙酮、丁酮、乙腈、乙二醇二乙醚、1,4-二氧六环、吡啶、乙二胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的任意一种。
8.如权利要求1 所述的一种制备5- 甲基-3- 溴甲基吡啶溴酸盐的方法, 其特征在于：在一个制备5-甲基烟酸甲酯的步骤中，所述的第一有机溶剂的体积为萃取前溶液体积的0.5~5 倍。
9.如权利要求1 所述的一种制备5- 甲基-3- 溴甲基吡啶溴酸盐的方法, 其特征在于：在一个制备5-甲基-3-吡啶甲醇的步骤中，所述的第二有机溶剂的体积为萃取前溶液体积的0.5~5 倍。
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