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CN102492607A - 一次性生物反应器系统及方法 - Google Patents

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CN102492607A CN201110402080XA CN201110402080A CN102492607A CN 102492607 A CN102492607 A CN 102492607A CN 201110402080X A CN201110402080X A CN 201110402080XA CN 201110402080 A CN201110402080 A CN 201110402080A CN 102492607 A CN102492607 A CN 102492607A
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Abstract

在本发明的一个实施方案中，提供了一种生物反应器系统，其包括容纳用于加工的生物材料的一次性容器，所述一次性容器包括至少一个进样口，至少一个排出口，至少一个收集口，使用连接至所有外部开放口的无菌过滤器保护无菌环境的完整性；支撑一次性容器的结构；传感所述容器中所述生物材料一个或多个参数的一个或多个传感器；加热容器内容物的加热器，所述加热器具有恒温器；以及与所述系统装置在一起的混合系统，使得所述一次性容器中含有的生物材料被混合。

Description

一次性生物反应器系统及方法
本申请是申请号为200580026534.0(国际申请号：PCT/US2005/020083、国际申请日：2005年6月6日)、发明名称为“一次性生物反应器系统及方法”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明的实施方案涉及用于加工生物材料的方法及系统，更特别地，涉及用于加工生物材料的一次性部件/系统。
背景技术
传统生物反应器被设计成固定的受压容器，所述受压容器可由几种可选方式混合，而目前的一次性生物反应器为利用无菌塑料袋的装置。每一种均用于加工生物材料(例如，培养植物、动物细胞)，包括，例如哺乳动物、植物或昆虫细胞和微生物培养物。所述装置还可用于无菌混合及非无菌混合应用。
bioreactor back and forth。例如，如Singh的美国专利申请第6,544,788号所示，公开了一种通过来回运动/加工来实现混合的一次性生物反应器。所述加工有局限性，并且不能以快速和高效的方式来使用。具体地，所述摇动运动限制于低数量的来回移动，以为了不给袋子和系统造成压力。
此外，目前的一次性生物反应器不包括总体一次性系统——探头、传感器以及其它部件通常被再次使用并且在重复使用之前需要灭菌。因此，本领域一次性生物反应器系统的目前状况是效率不高，尤其是当其用于混合时，而且在多次使用之间会有延滞时间，使得探头、传感器和/或其它部件在另一次使用之前可能要被灭菌。
人们需要一种具有成本效益的一次性生物反应器系统，其中许多部件为一次性，且所述系统可限制多次使用之间的停机时间，和/或所述系统包括改进的混合系统。
发明内容
因此，本发明的实施方案着手于现有技术生物反应器系统的不足和缺陷，提供了一种改进的一次性生物反应器系统。特别地，本发明的实施方案提供了混合、通气和/或加工控制，其中消除了运行生物反应器所需的大量(如大多数)典型消耗(utilities)。
最后，本发明的某些实施方案包括基于一次性生物加工袋的生物反应器系统，其中由所述一次性生物反应器袋内部限定的无菌封袋包括混合系统的一次性部件(component)，所述混合系统的一次性部件不需要摇动封袋或使用袋子外部管道上的蠕动泵。另外，本发明的某些实施方案提供总体一次性溶液——所有接触表面(包括探头和传感器)可以是一次性的。
本发明的这些及其它实施方案包括下述优点：减少一次性生物反应器提供的无菌封袋上的磨损，从而减少由于机械应力导致的无菌封袋裂口的机会。不需要摇动混合的本发明实施方案还包括非无菌应用方面的优点，其中一次性塑料容器的完整性是重要的。
因此，在本发明的一个实施方案中，提供了一种生物反应器系统，所述生物反应器系统包括容纳用于加工的生物材料的一次性容器，所述一次性容器包括至少一个进样口，至少一个排出口(exhaustport)，至少一个收集口；支撑所述一次性容器的结构；用于传感所述容器中所述生物材料一个或多个参数的一个或多个传感器；用于加热所述容器内容物的加热器，所述加热器具有恒温器；以及与所连系统装置在一起的混合系统，使得所述一次性容器中含有的生物材料被混合。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种生物反应器系统，所述生物反应器系统可包括至少一个或优选地全部支撑结构及位于所述支撑结构中的柔性塑料袋。所述一次性容器可包括固定于所述柔性塑料袋较低部分的叶轮盘(impeller plate)，其中所述叶轮盘可包括柱(post)。所述一次性容器还可包括固定在柱上的叶轮毂(impellerhub)。所述叶轮毂具有至少一个装配在柱上的叶轮浆叶且具有至少一个磁体。所述生物反应器系统还可包括具有轴的发动机，所述发动机靠近支撑结构或在支撑结构内，所述发动机毂固定于发动机轴(shaft)上。所述发动机毂可包括至少一个磁体，当柔性塑料袋固定于支撑结构内时，所述发动机毂对准所述叶轮盘，从而所述发动机毂的磁体可对准所述叶轮毂的磁体以在发动机轴转动时驱动叶轮毂。
在本发明的另一个实施方案中，包括了一种生物反应器系统，该生物反应器系统可包括支撑结构和位于支撑结构内的柔性塑料袋。所述一次性容器可包括固定于所述柔性塑料袋较低部分的叶轮盘；第一轴，该第一轴的第一端位子柔性塑料袋内部，第二端位于柔性塑料袋外部；围绕轴的轴封；以及固定于轴第一端的叶轮毂，所述叶轮毂具有至少一个装配于轴上的叶轮盘。所述生物反应器系统还可包括靠近支撑结构或在支撑结构内装配的发动机，当柔性塑料袋固定于支撑结构时，所述轴的第二端由发动机驱动。
参照下面的详细说明和附图，本发明的这些及其它对象(object)、优点及特点将变得更加明显，下文提供了对附图的简要说明。
图1A为根据本发明一个实施方案的生物反应器系统的概观框图。
图1B为根据本发明一个实施方案的生物反应器系统的示意图。
图2为根据本发明一个实施方案的一次性生物反应器袋的示意图。
图3为根据本发明一个实施方案的生物反应器系统的混合系统的示意图。
图4为根据本发明另一个实施方案的生物反应器系统的混合系统的示意图。
图5A为根据本发明一个实施方案，展示出叶轮毂静止时可变形叶轮盘位置的叶轮毂的侧视图。
图5B为根据图5A描述的实施方案的叶轮毂的侧视图，其展示出当叶轮毂以特有速度转动时可变形叶轮盘的位置。
图6为根据本发明的另一个实施方案，具有一个(或多个)可枢转、固定的叶轮盘的叶轮毂的侧视图。
图7为根据本发明的一个实施方案，描述应用于一次性生物反应器的泡罩塔(bubble column)/气升式(air-lift)混合器的三个概念的示意图。
图8A为描述具有一个或多个障板的支撑结构/槽的透视图——被置入这样的槽的一次性生物反应器袋与障板相符合。
图8B是描述本发明一个实施方案的示意图，所述实施方案包括泡罩塔/气升式混合系统(图7)及位于支撑结构中的内槽(图8A)。
具体实施方式
生物加工容器形成生物反应器的产物接触面。所述容器优选为可置入刚性结构(例如用于支撑的槽壳)的柔性袋。所述支撑结构还可包括可移动的台车(dolly)，使得所述生物反应器系统可在材料加工之前、期间及之后被移动至不同位置。
将接件添加至袋子以使生物反应器中所需功能得以施展，例如，渗透和过滤器以允许流体和气体转移，混合界面，传感器及空余表面以控制气泡大小。对作为生物反应器的应用而言，(可于使用前对容器核心生物加工袋加上所有附件、过滤器、传感器等。)灭菌(如γ辐射)。灭菌之后，袋的内部、管道及部件可被认为是无菌的，提供“无菌封袋”，其可保护容器内容物避免外界的大气污染物。气泡大小及分布可通过下述方法得到控制：使入口气流在加入一次性生物反应器内部之前通过多孔表面。另外，鼓泡表面可用作细胞分离装置，其例如通过在多孔表面的外表面上交替加压和释压(depressurization)(或应用真空)，或通过沿多孔表面的一部分流动产生的Bernoulli效应引起沿表面的其它部分释压(如，管中心的快速气流，在管一端排出，产生沿管长径的真空)来实现。
如图1A和1B所示，生物反应器系统100可包括下述中的一种或多种：一次性生物反应器102，温度控制器106及一个或多个传感器和/或探头108。为排除通过热交换器的温度控制所需的消耗，可通过由固定在生物反应器上的控制系统或由电加热毯或Peltier加热器加热和/或冷却的闭环水套提供加热。加热毯可包括热电偶(或多个)104a，用于传感生物反应器102内容物的温度，其连同温度控制器一起工作，以控制生物反应器102内容物的设定温度。传导材料的温度可深入袋子的表面内以在需要时克服塑料的绝缘影响。
在本发明的某些实施方案中，一次性生物反应器可包括塑料柔性袋，但还可包括刚性材料(如塑料、金属、玻璃)。传感器和/或探头典型地被连接至传感器电子装置(electronics)132，其输出被传递至接线盒(terminal board)和继电器之一或两者均有。还可提供混合系统110，其通常包括用于驱动位于生物反应器中的叶轮的发动机112，功率调节器114和发动机控制器116。
还可通过下述闭环水套提供冷却，该闭环水套由固定在生物反应器上的控制系统或由经过槽上的盖/套进行的标准热交换加热和/或冷却(加热毯可被包括于装置内用于加热/冷却，但也可与冷却毯分开)。也可通过Peltier冷却器提供冷却。例如，Peltier冷却器可应用于排出线(如，应用于与小袋相似的腔室，其具有使空气减速的大容积及大的表面积)以使排出气中的气体冷凝以助于防止排出过滤器变湿。
空气、氧气和/或二氧化碳气体(经压缩或泵过的)118可包括在内，以提供生物反应器内容物的鼓泡。过滤器120，流量计121，和/或阀122(如气动阀)可以串联(in-line)线提供，其后可由控制器系统115控制，如图所示，控制器系统115可为个人计算机(PC)。此类控制器系统可包括电子、机械或气动系统的组合，以控制至一次性生物反应器系统的空气、液体及热。如图1所示，阀122可为气压传动装置(使用，如压缩空气/二氧化碳124)，其可由电磁阀126控制。电磁阀又可由连接至接线盒130的继电器128控制，接线盒130连接至PC。接线盒可包括PCI接线盒，或通用串行总线(USB)/并联，或坩锅(IEEE 394)接线盒连接。
如图1B所示，一次性生物反应器优选由支撑结构101支撑，其被示为槽(如不锈钢的)，固定于底座103上，具有多个支架105。所述槽可被设计成包括与标准不锈钢生物反应器相似的高度和直径。所述设计还可按比例缩小至小的台式生物反应器容积，及扩大至超过1000L的工作容积(举例)。障板800(见图8A和8B)可被构造进坚硬的槽壳802中，以通过使袋子符合伸进生物反应器袋的形状来改进混合，优选地打破环流和/或防止涡流(举例而言)。
在至少一个支架(优选地所有支架)下可为测压仪(load cell)107，其可用于估计生物反应器内容物和/或槽和相应的槽部件的重量。所述槽可包括视窗101a，其允许人们能够观察一次性生物反应器中的流体水平。视窗还可具有如下大小，其能允许人们观察生物反应器的大区域(area)。所述槽还可包括传感器/探头口101b，连接放电管101d的出口101c。在槽的顶部，用于流体(fluid)、气体等的一个或多个连接(如管、阀、孔)101e，可加入或撤离(如进入/排出)生物反应器，其中每一连接可包括流量传感器101f和/或过滤器101g。消耗塔101h可位于槽上或靠近槽，所述槽可用于容纳一个或多个泵、控制器和电子装置(如传感器电子装置，电子界面，加压气体控制器，等等)。
传感器/探头和控制器监测和控制的重要加工参数包括下述的任何一项或更多，及其组合：温度、压力、pH、溶解氧(DO)、溶解的二氧化碳(pCO2)、混合速率，以及气流速率(举例而言)。优选地，可以根据不危害生物反应器建立的无菌屏障的方式来实现加工控制。特别地，可通过入口空气过滤器上游的转子流量计或质量流量计来监测和/或控制气流。
一次性光学探头可被设计成使用含有指示染料的材料“片(patch)”，其可被固定于一次性生物反应器袋内表面，以及由槽内的窗口通过袋子壁读数。例如，溶解氧(DO)和/或pH和/或二氧化碳之中每一都可由固定于下述聚合物上的光学片和传感器监测和控制，所述聚合物是可γ辐照、可生物降解的，其又被封至、包埋入或结合至袋子的表面。
可由入口空气过滤器的上游及排出空气过滤器的下游的标准压力换能器来监测和控制压力。可选的一次性压力传感器可用于一次性生物反应器的无菌封袋内，方式为通过脱下架装置(如UtahMedical或Honeywell)或通过在空气入口和/或排出线上创造一个三通。所述三通的表面还可使用膜来维持无菌屏障，但被制造为不影响压力读数的形式。标准的压力换能器可被固定于三通上，以测量和控制无菌屏障内的压力。
图2描述了根据本发明某些实施方案的一次性生物反应器200。如图所示，所述生物反应器包括可用于自生物反应器添加或撤离气体和/或流体的一个或多个孔202。收集或排出孔204通常位于袋子的底部，从而可使用重力引出生物反应器内容物。探头和/或传感器206可与生物反应器的一侧成为一体，使得传感器和/或探头也可为一次性。在本发明的一个实施方案中，传感器/探头可为光学探头，其以可视方式提供输出。固此，传感器/探头孔101b可用于可视性监测传感器/探头的状态。
与生物反应器成为一体的可为混合系统的一部分。具体地，如图2所示，所包括的与生物反应器一起的混合系统部分可包括混合系统的一部分208-叶轮盘和叶轮毂。所述叶轮盘连接至发动机的驱动系统以给予叶轮动力，并且提供在发动机与生物反应器内部之间的密封层。
本发明的某些实施方案提供了一个或多个特殊的混合系统，其提供了使用不昂贵的方法提供生物反应器内容物搅动的系统。此类混合系统可使用材料如HDPE(高密度聚乙烯)和/或其它可γ辐照、可生物降解的塑料。混合系统的一个或多个部件可通过材料的机械成块来制造，但也可被模制和/或铸造。
一个此类混合的实施方案在图3中描述。根据该实施方案的混合系统提供了磁力驱动叶轮——因此，发动机不直接连接至叶轮。替代地，包含在发动机毂内的磁体通过磁力吸引驱动包含在叶轮毂内的磁体。值得注意的是，至少发动机部分(及其它与发动机有关的部件)，可固定于支撑结构/槽/台车上。
如图所示，所述系统通常包括固定于生物反应器壁302(优选地在其较低部分)一侧的叶轮盘300、叶轮毂304、发动机306、发动机轴308及发动机毂。所述叶轮盘可通过下述方式固定于生物反应器壁上：通过将两片叶轮盘的两个等分热焊接在一起，并将生物反应器壁夹在所述两片叶轮盘的两个等分之间或将所述两片叶轮盘的两个等分夹至生物反应器壁上。或者，生物反应器壁上的孔允许叶轮盘的中心部分从生物反应器的外部延伸至其内部(或反之亦然)。然后，密封圈(未示出)可附着或生物反应器热焊接直接连接至叶轮盘的外周以封闭之间的生物反应器壁。还有一个选择可为生物反应器壁上的小型孔，其形成与叶轮盘周边的密封，所述叶轮盘比孔稍大。
根据本发明一个实施方案的一重要特征涉及叶轮盘中的一个或多个多孔的、微孔的或超过滤元件301。所述元件可用于使气体鼓泡或流体进出生物反应器。所述鼓泡和/或流体的加入或去除可与混合系统(即叶轮毂的转动)一起使用。鼓泡使用了接近反应器底部的混合力(通常为空气)。上升的气泡和较低密度的气体饱和的液体上升，置换气体较少的液体，所述液体落下，提供了顶-底循环。可通过袋子腔室内的分流器或通过槽(见上述)来引导上升液体路径。例如，此类袋子可包括以顶和底部的间距垂直对切袋子腔室的一层塑料。可将气体仅添加至分流器的一侧，引起气体和气体丰富的液体升至一侧，横过屏障的顶部，并下降至另一侧上，在分流器下经过至返回添加气体端。
在本发明的某些实施方案中，在旋转叶轮下面的高剪切力区提供了系统增加的工作性能特征。与上述多乳材料(大的、微米、亚微粒或纳米孔径大小)联合使用，所述剪切力区可用于实现许多目的：气体鼓泡；从容器撤离流体；固体/液体(liquid)或细胞培养物分离(如任何颗粒分离，其中固体保留在生物反应器中，流体滤出液被去除)——例子包括半或连续灌注培养、细胞分离、树脂分离等；及在多孔元件于超滤范围内的应用中的产物或溶质浓缩或缓冲液更换。
在图3描述的实施方案中，叶轮盘的内侧可包括柱312，其接收叶轮毂304中的中心孔。所述叶轮毂优选被保持在处于叶轮盘表面上方的微小距离以防止之间的摩擦。低摩擦材料可用于制造叶轮毂以使叶轮毂和柱之间的摩擦减至最小；可选地，轴承311可包括在内以减少摩擦。
叶轮毂还优选包括至少一个磁体314，且优选包括多于一个磁体，其优选位于毂的边缘，且优选对应于发动机毂310上提供的磁体316的位置。叶轮毂还包括一个或多个，优选许多个叶轮浆叶318。还值得注意的是嵌入叶轮的磁体可从溶液、粘合液或粉末去除亚铁或磁性颗粒。
发动机毂310通常中心固定于发动机306的轴308上。除了磁体316外，发动机毂还可包括转盘轴承(the lazy-susan bearing)322，以防止发动机毂和叶轮盘之间的摩擦，但，可选地(或除此之外)，低摩擦材料可用于减少摩擦(如低摩擦塑料)。
转盘轴承还导致发动机毂和叶轮盘之间的间隙最小。尽管最薄的叶轮盘厚度是理想的，但常常无法达到。随着槽尺度增加，槽内侧及叶轮盘上的流体静力压增加，其可导致叶轮盘和中心柱下偏/变形。如果变形不能避免，叶轮毂可在叶轮盘上降至最低点并产生拖动，从而减轻偶合力并引起摩擦。这进而可导致颗粒脱落入生物反应器的内容物中。固此，固定于发动机毂中心内的转盘轴心承可支撑叶轮盘的下侧，以有助于防止叶轮盘由于流体静压而偏向。因此，该特征确保了在大规模应用中合适的叶轮运行，并允许使用非常薄的叶轮盘厚度，同时使转力矩传输最大。
本发明的申请人已发现，通过磁性偶合从发动机毂至叶轮毂的转力矩传输的力量可由以下的一项或多项决定：两个毂之间的间隙宽度，其共包括叶轮盘的厚度，以及叶轮毂和叶轮盘之间及发动机毂和发动机盘之间两间隙的组合宽度；避免或去除发动机毂、叶轮盘或叶轮毂中的任何干扰性亚铁或磁性物质(例如，在本发明的某些实施方案中这是通过用塑料制造混合系统的一个或多个或所有部件来实现的。)；磁体的数量；磁体的磁力；磁体同心环的数量；及磁体与毂中心的的距离。
因此，约0.001英寸至0.750英寸之间，两毂之间的间隙优选是可调整的，更优选地，约0.125英寸至0.500英寸之间。所用磁体的数量可为一个，但优选地为2-50，最优选地为约3至10个磁体，所述磁体具有约1百万至1亿Gauss Oersted(MGOe)，且最优选地为2千万至5千万MGOe。在一个实施方案中，所用类型的磁体为一种等级的钕磁体。优选地，该等级钕为N38，其包括38MGOe的最大能量产物。磁体的同心环数量可为1-4，与磁体环的毂的距离为约0.250英寸至约16英寸，最优选地为约0.500英寸至12英寸。
图4描述了混合系统的替代实施方案，其与机械驱动叶轮相关。如图所示，所述实施方案一般包括叶轮盘400，具有轴405的叶轮毂404，具有轴408的外部发动机406。叶轮毂轴和发动机毂轴之间的轴的连接可以使用本领域普通技术人员熟悉的方法实现(如齿轮箱，六角扳手等)。
叶轮盘优选在生物反应器壁402的较低部固定于其一侧。叶轮盘可通过图3实施方案所述的任何方法固定于生物反应器的壁上。多孔、微孔或超滤元件401也可包括在本实施方案中，以使气体鼓泡或流体进出生物反应器。
在图4描述的实施方案中，叶轮毂的轴可被收进中心位于叶轮盘的轴封412(还可包括一轴承)。所述轴封确保生物反应器内容物不被污染。叶轮毂优选地被保持在距离叶轮盘表面上方微小距离以防止它们之间的摩擦。叶轮毂还包括一个或多个及优选许多个叶轮浆叶418。
在另一实施方案(见图7和8B)中，鼓泡塔或气升式系统(使用空气/气体的气泡701)与一次性生物反应器袋一起使用，其通过在反应器底部附近添加气体(如空气)提供混合力。所述实施方案可包括鼓泡塔700，具有内排气管703的气升式发酵罐702，及具有外排气管705的气升式发酵罐704(气泡的方向可与指针方向一致)。
因此，上升的气泡和低密度的气体饱和的液体升高，取代降落的空气含量低的液体，提供顶-底的循环。升液途径可借助于袋室内的分流器指引。例如，使用一层塑料，其对切生物反应器袋内部，优选地垂直对切，在顶部与底部之间具有间隙。气体可被添加至分流器的一侧，引起气体和气体丰富的液体升至一侧，跨过障碍层的顶部，并降落至另一侧，经过分流器下返回至气体添加点。值得注意的是鼓泡塔/气升式混合系统及其方法可与基于上述混合系统的任一叶轮组合。
在任一叶轮类型混合系统中，其它实施方案可针对可变节距的叶轮浆叶(variable pitch impeller blade)。如图5-6所示，可变节距浆叶可包括可变形的浆叶或旋转的叶轮浆叶。具体地，如图5A所示，叶轮毂500包括可变形、可变节距的浆叶502，当叶轮毂静止时其基本处于斜靠位置(或处于与叶轮毂顶部和/或底部表面成一小角503)，并且当叶轮毂转动时其与叶轮毂顶部和/或底部表面倾斜成一小角504。浆叶与叶轮毂形成的角可依赖于叶轮毂的转动速率，固此，叶轮毂转动越快，浆叶与叶轮毂顶部和/或底部表面倾斜的越多。用于叶轮浆叶制造的具有柔性性质的材料可用于(根据一个实施方案)提供上述功能。所述柔性材料(如塑料、工程塑料)为本领域技术人员熟知。
在图6描述的另一实施方案中，可通过手动转动与叶轮毂相对的浆叶来获得与叶轮毂600的顶部和/或底部表面相对的叶轮浆叶602的节距(pitch)。这可通过下述方法实现：使用各孔接收每一浆叶的旋转轴来制造叶轮毂。所述轴相对于叶轮毂的各孔的大小可稍超尺寸。或者，具有一组预设的浆叶节距的叶轮毂可被制造并被包括在生物反应器中。因此，具有特定设定节距的叶轮浆叶的生物反应器袋可被分别制造并可用于特定用途。
上述混合系统使得系统可混合任何类型的流体或固体。特别地，生物反应器中的流体可被混合以提供营养和溶解的气体的分布以用于细胞生长应用。相同的一次性容器可用于混合缓冲液和培养基或需要一次性产物接触面的其它溶液。这还可包括容器不需要灭菌或保持无菌的应用。另外，本系统能够使保持流体/混合物/气体的槽被去除及废弃，使得所述槽不被在生物反应器袋中混合的流体弄脏。因此，槽在每次使用后不需要清洗或灭菌。
实施例：
以150L规模使用表达抗体融合蛋白的CHO(哺乳动物)细胞，使用水来试验混合，该试验使用磁力驱动的高密度聚乙烯(HDPE)叶轮，用于混合的HDPE盘和轴，及用于鼓泡的多孔HDPE管道。用于DO的光学片提供了对溶解氧的监测和气流的反馈控制。温度是通过袋子外表面的热电偶来控制的，开/关加热通过电热毯提供。在此试验运行中，培养哺乳动物细胞至高密度并以高存活率保持，表明此用于细胞培养的设计成功转化为实践。
实施例2 一次性生物反应器系统的明细表
以下为根据本发明的一个实施方案具有一次性生物反应器袋的示例性生物反应器系统的部件列表(也见图1B)。
局部装配部件QTY说明/选项
Figure BDA0000116737390000111
Figure BDA0000116737390000131
已经描述了本发明的几个实施方案，对本领域普通技术人员来说显而易见的是，前述内容只是通过举例的方式提供，仅为描述性而非限制性。多种修改及其它实施方案在本领域普通技术范围内，并被认为落在由所附权利要求及其等同权利要求定义的本发明范围内。
优先权要求及相关申请
本申请要求2004年6月4日提交(2005年6月4日为星期六)的题为“一次性生物反应器(DISPOSABLE BIOREACTOR)”的美国临时专利申请第60/577,143号，及2005年4月7日提交的题为“混合系统专利申请(MIXING SYSTEM PATENT APPLICATION)”的美国临时专利申请第60/669,252号的权益，其内容全部通过引用并入本申请。本申请也与共同未决的2005年2月3日提交的美国实用专利申请第11/050,133号有关，其全部内容通过引用并入本申请。

Claims (16)

1.一种生物反应器系统，其包括：
容纳用于加工的生物材料的一次性容器，所述一次性容器包括柔性塑料袋，其具有至少一个进样口；
多个接件，添加至所述柔性塑料袋以使生物反应器中所需的功能得以施展，所述多个接件包括允许流体和气体转移的渗透和过滤器、混合界面、传感器、和控制气泡大小的空余表面；
固定于所述柔性塑料袋较低部分的叶轮盘，其中所述叶轮盘的内侧包括柱，所述叶轮盘还包括至少一个多孔或微孔元件，所述多孔或微孔元件能够允许气泡鼓泡进出所述生物反应器；
混合系统，包括叶轮毂，所述叶轮毂安装在所述柱上，且保持处于叶轮盘表面上方的一微小距离；所述叶轮毂具有至少一个叶轮桨叶和至少一个磁体，所述叶轮与放置在所述容器之外的发动机磁性耦合并被所述发动机驱动，使得所述柔性塑料袋中含有的生物材料被混合；
至少一个排出口；
至少一个收集口；
用于支撑该一次性容器的结构；
用于传感所述容器中所述生物材料一个或多个参数的一个或多个传感器；及
用于加热所述一次性容器内容物的加热器，所述加热器具有恒温器。
2.根据权利要求1的生物反应器，其中所述多孔元件被配置以允许所述柔性塑料袋内部和所述柔性塑料袋外部之间的一路或两路流体连通。
3.根据权利要求1的生物反应器，其中所述加热器包括位于所述一次性容器外部的材料区。
4.根据权利要求1的生物反应器，其中所述加热器包括含有加热或冷却的水的材料毯或金属罩，其包裹于所述一次性容器外部的至少一部分。
5.根据权利要求4的生物反应器，其中所述加热器被定位于所述一次性容器内或其外部。
6.根据权利要求1的生物反应器，其中所述一个或多个传感器包括用于监测溶解氧、溶解二氧化碳、混合速率、气流速率、温度、pH和压力中的至少一项的传感器。
7.根据权利要求1的生物反应器系统，其还包括用于控制所述生物反应系统的计算机。
8.根据权利要求1的生物反应器系统，其还包括空气供应、二氧化碳供应及氧气供应中的至少一项。
9.根据权利要求1的生物反应器系统，其中所述多孔表面还适用于作为颗粒分离装置。
10.根据权利要求1的生物反应器系统，其中与容纳的用于加工的所述生物材料接触的所有表面是一次性的。
11.根据权利要求1的生物反应器系统，包括至少一个光学片，且其中所述一个或多个传感器包括至少一个选自溶解氧传感器、pH传感器、二氧化碳传感器的传感器，所述光学片和传感器固定于可γ辐照、可生物降解的聚合物上，所述聚合物被封至、包埋入或结合至柔性塑料袋表面。
12.根据权利要求1的生物反应器系统，包括冷却装置，其应用于排出线并构造为使排出气中的气体冷凝以助于防止排出过滤器变湿。
13.一种生物反应器系统，其包括：
支撑结构；
位于所述支撑结构中的柔性塑料袋，所述柔性塑料袋包括：
固定于所述柔性塑料袋较低部分的叶轮盘，所述叶轮盘包括柱和至少一个多孔元件，所述柱在所述叶轮盘的内侧，所述多孔元件配置以使得所述柔性塑料袋内部和所述柔性塑料袋外部之间的一路或两路流体连通，且其中所述流体连通包括将气体鼓泡引入所述柔性塑料袋内部或从所述柔性塑料袋内部去除流体；
固定于所述柱上的一次性叶轮毂，所述叶轮毂保持处于叶轮盘表面上方的一微小距离，所述叶轮毂具有至少一个装配于所述柱上的叶轮桨叶且具有至少一个磁体；
具有轴的发动机，所述发动机靠近所述支撑结构或处于其内；及
固定于所述发动机轴上的发动机毂，所述发动机毂包括至少一个磁体，其中当包括单个腔室的所述柔性塑料袋固定于所述支撑结构内时，所述发动机毂对准叶轮盘，使得所述发动机毂的磁体可对准所述叶轮毂的磁体，以当所述发动机轴转动时驱动所述叶轮毂。
14.根据权利要求13的生物反应器系统，其中所述发动机毂还包括转盘轴承，其中所述轴承位于毂中，使得轴承的一部分接触叶轮盘的一侧。
15.根据权利要求13的生物反应器系统，其中所述多孔表面还适用于作为颗粒分离装置。
16.根据权利要求13的生物反应器系统，其中所述一次性叶轮毂和所述发动机毂的每个包括至少两个磁体。
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