CN102432466A - 一种阿利克仑中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种用于合成阿利克仑的重要中间体(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸甲酯的制备方法，该方法是以异丁醛和硝基甲烷作为原料，先进行Henry反应和消除得相应的共轭硝基烯烃，然后在手性催化剂存在下与乙醛进行Michael加成得(S)-4-甲基-3-(硝基甲基)戊醛，该中间体经氧化得(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸，甲酯化得(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸甲酯，利用本发明提供的方法不仅不用低温和金属有机试剂，而且避免手性拆分，原料及试剂价廉易得，合成步骤少，反应条件温和，收率高，更适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种用于合成阿利克仑的重要中间体(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸甲酯的制备方法。
背景技术
阿利克仑(英文Aliskiren)为第二代肾素抑制剂，是瑞士诺华公司研发的抗高血压药物，2007年先后批准在美国和欧洲上市，本品作用于肾素血管紧张素醛固酮系统(RAS)的第一限速步骤。目前所有研究资料均表明，阿利克仑降压治疗具有良好的安全性和有效性，副作用少，半衰期长，一天一次服用方便。阿利克仑结构式如下：
关于阿利克仑的合成路线报道很多，中国专利CN101284769A和论文(中国医药工业杂志2009，40，468)对此作了充分的论述。阿利克仑结构右侧与异丙基相连的手性碳部分(化学结构方框中部分)，即(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸甲酯(I)，见下式示：
是合成阿利克仑的重要中间体。
有关(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸甲酯的合成，专利WO2010010165A1所述的方法是迄今最简便的合成方法，他们以γ-丁内酯为起始原料，经异丙基化，催化氢化，拆分，开环，氧化制得，异丙基化时用到丁基锂，合成路线如下：
从上面可以看出，该合成方法仍有许多缺陷：合成路线长；由于拆分的理论最高收率只有50％，使得生产成本和三废增加；用丁基锂时需要用干冰冷却，将限制以后的工业化生产，因此对(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸甲酯(I)寻找更方便的合成方法对阿利克仑的工业生产是有益的。
发明内容
本发明的目的就是为阿利克仑合成的主要中间体(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸甲酯(I)合成提供一种原料易得，避免拆分，成本低，收率高的制备方法。
本发明发现如结构式I所述的阿利克仑的中间体(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸甲酯的制备方法，其特征在于：由(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸与甲醇在催化剂存在下反应得到(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸甲酯。
结构式I
上述反应的催化剂是硫酸。
本发明还发现：
(S)-4-甲基-3-(硝基甲基)戊醛与亚硝酸钠，醋酸在二甲基亚砜中氧化得(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸。
(E)-3-甲基-1-硝基丁烯-1与乙醛在手性催化剂存在下经Michael加成得(S)-4-甲基-3-(硝基甲基)戊醛。
上述反应的手性催化剂为(S)-二苯基三甲硅氧甲基吡咯烷。
异丁醛与硝基甲烷进行Henry反应后消除，得到反式(E)-3-甲基-1-硝基丁烯-1。
本发明所述的制备方法如下：
以异丁醛为起始原料，经与硝基甲烷进行Henry反应后消除， 得到反式(E)-3-甲基-1-硝基丁烯-1，在以(S)-二苯基三甲硅氧甲基吡咯烷作为催化剂的条件下，与乙醛进行Michael加成得到所需光学纯的(S)-4-甲基-3-(硝基甲基)戊醛，然后与亚硝酸钠，醋酸在二甲基亚砜中氧化得(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸，在甲醇中，在硫酸存在下酯化得(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸甲酯(I)，总收率达到50％，产品纯度＞98.0％(HPLC)。
反应式如下：
催化剂配体(S)-二苯基三甲硅氧甲基吡咯烷的结构如下：
其制备按文献(Angew.Chem.Int.Ed.2008，47，4719-4721 )方法。
具体实施方式
下列实施例用于进一步叙述本发明，但它并不是对本发明的范围的任何限制。各化合物的纯度测定在HP1100高效液相色谱仪上测定。
实施例1化合物(E)-3-甲基-1-硝基丁烯-1的合成
在250mL三口烧瓶中加入18.3g(254mmol)异丁醛，15.5g(254mmol)硝基甲烷以及50mL甲醇，0℃且强烈搅拌下，缓慢滴入氢氧化钠水溶液(12.2g氢氧化钠溶于12mL水中)。加完后再补加10mL甲醇，该反应液在0℃下继续搅拌一小时，然后加入100mL水到反应液中至澄清，反应液倾入到盐酸水溶液(120mL浓盐酸加水稀释至300mL)并搅拌15分钟，用二氯甲烷萃取三次，每次50mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥2小时。过滤，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析(石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯20∶1(v/v))，得到淡黄色油状物(E)-3-甲基-1-硝基丁烯-1，9.2g(80mmol)，收率31％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，2.61-2.56(m，1H)，1.15(d，J＝4.0Hz，6H)。
实施例2(S)-4-甲基-3-(硝基甲基)戊醛的制备
在25mL单口圆底烧瓶中加入催化剂((S)-二苯基三甲基硅基甲基-2-吡咯烷，0.65g，2mmol)，(E)-3-甲基-1-硝基丁烯-1(2.3g，20mmol)以及2mL1，4-二氧六环，保持温度在4℃，加入乙醛(8.8 g，200mmol)，该混合液在室温条件下封管搅拌18小时。然后加入10mL1N盐酸，乙酸乙酯提取(50mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤后滤液减压浓缩，然后经硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝20∶1(v/v))，得黄色色油状物(S)-4-甲基-3-(硝基甲基)戊醛1.8g(11.4mmol)，收率57％。
实施例3(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸的制备
在25mL圆底单口烧瓶中加入(S)-4-甲基-3-(硝基甲基)戊醛(0.6g，3.8mmol)，亚硝酸钠(0.79g，11.4mmol)，冰醋酸(2.3g，38mmol)和5mL二甲亚砜，保持温度在35℃搅拌反应6小时，薄板层析跟踪。然后向反应液中加入10mL1N盐酸，乙酸乙酯提取(30mL×3)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤后滤液减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1(v/v))后得到黄色油状物(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸0.4g(2.84mmol)，收率76％。
实施例4(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸甲酯的制备
在冰盐浴冷却条件下，于50ml的三口瓶中加入10ml无水甲醇，搅拌下缓慢滴加1ml的SOCl2，然后加入0.1g(0.71mmol)(S)-2-异丙基-4-醛基丁酸，室温下反应12h。减压蒸出大部分溶剂后再加入20ml甲醇，继续蒸干，如此重复三次，残留物溶于20ml乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×10mL)和蒸馏水(2×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩得(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸甲酯0.1g，收率95％。
Claims (6)
1.一种如结构式I所述的阿利克仑的中间体(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸甲酯的制备方法，其特征在于：由(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸与甲醇在催化剂存在下反应得到(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸甲酯。
结构式I
2.根据权利要求1所述的的制备方法，其特征在于：催化剂是硫酸。
3.根据权利要求1所述的的制备方法，其特征在于：(S)-4-甲基-3-(硝基甲基)戊醛与亚硝酸钠、醋酸在二甲基亚砜中氧化得(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸。
4.根据权利要求3所述的的制备方法，其特征在于：(E)-3-甲基-1-硝基丁烯-1与乙醛在手性催化剂存在下经Michael加成得(S)-4-甲基-3-(硝基甲基)戊醛。
5.根据权利要求4所述的的制备方法，其特征在于：手性催化剂为(S)-二苯基三甲硅氧甲基吡咯烷。
6.根据权利要求4所述的的制备方法，其特征在于：异丁醛与硝基甲烷进行Henry反应后消除，得到反式(E)-3-甲基-1-硝基丁烯-1。
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