CN103450069B - 一种米格列奈钙的制备方法 - Google Patents
一种米格列奈钙的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103450069B CN103450069B CN201310250780.0A CN201310250780A CN103450069B CN 103450069 B CN103450069 B CN 103450069B CN 201310250780 A CN201310250780 A CN 201310250780A CN 103450069 B CN103450069 B CN 103450069B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- succinic acid
- benzyl
- sba
- mitiglinide
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *[C@]1(CCCC2)[C@@]2C*CC1 Chemical compound *[C@]1(CCCC2)[C@@]2C*CC1 0.000 description 2
- GTOFKXZQQDSVFH-VIFPVBQESA-N OC(C[C@H](Cc1ccccc1)C(O)=O)=O Chemical compound OC(C[C@H](Cc1ccccc1)C(O)=O)=O GTOFKXZQQDSVFH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/584—Recycling of catalysts
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种米格列奈钙的制备方法，包括步骤：（Ⅰ）以丁二酸二乙酯和苯甲醛为原料，在乙醇钠溶液中发生反应，然后在多相不对称催化剂Ru-SBA-16作用下，不对称加氢得(S)-2-苄基丁二酸；（Ⅱ）用( S )-2-苄基丁二酸与全氢化异吲哚反应生成米格列奈，（Ⅲ）用米格列奈与氯化钙络合制成目标化合物米格列奈钙。该方法能够减少反应步骤、缩短反应时间、提高米格列奈钙的手性纯度。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成与多相不对称催化领域，具体而言，是一种治疗II型糖尿病的药物米格列奈钙的制备方法。
背景技术
米格列奈钙，化学名为(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸钙二水合物，是由日本Kissei制药公司研制的ATP依赖型钾离子通道阻滞剂，用于治疗II型糖尿病。米格列奈钙是苯丙氨酸的衍生物，其作用机制类似磺酰脲。起效快，半衰期短，既有利于降低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持续降糖引发的血糖过低，具有“体外胰腺”的美称。
文献专利US6133454、WO9832727、WO9901430报道了米格列奈钙的制备方法主要的合成路线如下：
7 4 5
3 4 5
上述路线得到的游离酸和氯化钙水溶液成盐，即得到目标产品，该制备方法的原料之一(S)-2-苄基丁二酸3的合成是简化米格列奈钙制备方法的关键。在以往的研究中，(S)-2-苄基丁二酸3的合成需要如下繁琐的步骤：
步骤1.亚苄基丁二酸的合成
1 2 8
在惰性气体保护下，在含金属钠的无水乙醇中，苯甲醛与丁二酸二乙酯反应制备亚苄基丁二酸。
步骤2.苄基丁二酸的合成
8 9
将亚苄基丁二酸投入反应容器中，Pd/C作催化剂，常压下加氢制备外消旋的苄基丁二酸。
步骤3.(S)-2-苄基丁二酸的合成
9 3
(R)-1-苯乙胺作拆分剂，将步骤2中所得的外消旋的苄基丁二酸进行拆分，来获得(S)-2-苄基丁二酸3。
由此可见，现有技术中，(S)-2-苄基丁二酸的制备反应需要三步以上，反应步骤多、收率低、难以工业化生产，且必须以牺牲(R)-1-苯乙胺来获得手性产物，手性量没有增加，不经济。
发明内容
本发明的目的是提供一种米格列奈钙的制备方法，该方法能够减少反应步骤、缩短反应时间、提高米格列奈钙的手性纯度。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种米格列奈钙的制备方法，包括步骤：（Ⅰ）以丁二酸二乙酯和苯甲醛为原料，在乙醇钠溶液中发生反应，然后在多相不对称催化剂Ru-SBA-16作用下，不对称加氢得(S)-2-苄基丁二酸；（Ⅱ）用(S)-2-苄基丁二酸与全氢化异吲哚反应生成米格列奈，（Ⅲ）用米格列奈与氯化钙络合制成目标化合物米格列奈钙。
步骤（Ⅰ） 合成(S)-2-苄基丁二酸的具体步骤是：
搅拌下，惰性气体氛围中，在金属钠的无水乙醇中，将1: 1混合的苯甲醛与丁二酸二乙酯加入反应器中反应生成亚苄基丁二酸，反应毕，加入不对称催化剂Ru-SBA-16，常温下通入氢气；反应毕，过滤，催化剂回收，滤液经盐酸酸化后浓缩结晶，得(S)-2-苄基丁二酸。
作为优选的方案，步骤（Ⅰ）中所用的惰性气体为氮气或氩气。
作为优选的方案，步骤（Ⅰ）中所述金属钠与丁二酸二乙酯及苯甲醛的摩尔比为0.1~0.5: 1: 1。
步骤(Ⅰ)中所用的亚苄基丁二酸与Ru-SBA-16的质量比为1: 0.1~0.02，与中心金属钌的比为1: 200~1000。
步骤（Ⅱ）合成米格列奈的具体步骤是：
将顺-六氢异吲哚的非质子溶液冷却至0~4 ℃，滴加氯化亚砜的非质子溶液，在-5~5 ℃保持搅拌，加入(S)-2-苄基丁二酸，反应毕，反应液用盐酸酸化，有机层水洗后减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解后用饱和碳酸氢钠溶液提取，合并水层，乙酸乙酯洗涤，浓盐酸调至pH≦2，乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸即米格列奈；
作为优选的方案，步骤(Ⅱ)中所用的非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或其几种的混合物。
步骤（Ⅲ）合成米格列奈钙的具体步骤是：
向反应容器中加入(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸和NaOH溶液，搅拌至完全溶解，滴加氯化钙水溶液，逐渐有白色固体析出，抽滤，水洗滤饼，烘干得白色固体，即得目标产物—米格列奈钙。
本发明所述的米格列奈钙的制备方法，反应步骤减少到三步，反应时间节约近30小时，手性纯度可达83 %ee，收率可达60 %以上，简单有效、易于操作、经济、适于工业生产。
附图说明
图1是Ru-SBA-16四种多相不对称催化剂的结构示意图。多相不对称催化剂都进行ICP钌含量的测定，使用美国热电公司，全谱直读型IRIS Adv电感耦合等离子体原子发射光谱仪。
图2 是米格列奈的FTIR谱图。采用德国布鲁克公司TENSOR-27型远红外光谱仪，KBr压片法对样品进行测定。
具体实施方式
实施例1
Ⅰ (S)-2-苄基丁二酸的合成
搅拌下，将金属钠0.46 g（20 mmol）加入无水乙醇中，在氮气保护下，加热搅拌至溶液回流，在回流状态下将1: 1混合的苯甲醛50 mmol与丁二酸二乙酯50 mmol加入反应器中，反应4 h，冷却至室温后，加入不对称催化剂Ru1-SBA-16 0.5g，常温下鼓泡法通入氢气，搅拌反应6 h后，过滤。催化剂回收，滤液经1:1盐酸酸化后(PH≤2.0)，浓缩结晶，用乙酸乙酯重结晶，即得(S)-2-苄基丁二酸9.5 g，收率91.3%。
Ⅱ (2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸的合成
将顺-六氢异吲哚50 mmol的二氯甲烷溶液冷却至0℃，滴加氯化亚砜20 mmol的二氯甲烷溶液30 mL，在0 ℃下搅拌1 h后，加入(S)-2-苄基丁二酸9.5 g，继续搅拌2 h，慢慢升至室温搅拌5 h，反应液中加入1 mol/L盐酸调节为酸性(pH≦2)，分液，有机层水洗，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠溶液多次提取，合并水层，用乙酸乙酯洗涤，浓盐酸调至酸性(pH≦2)，用乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得浅黄色油状物，即米格列奈13.9 g，收率88.1 %。
经红外光谱测定，3027 cm-1处的吸收峰，归属于苯环=C-H伸缩振动；2924 cm-1处的吸收峰，归属于次甲基伸缩振动；1624 cm-1处的吸收峰，归属于羧酸根中C=O键不对称伸缩振动；702 cm-1处的吸收峰，归属于苯环上Ar-H面外弯曲振动。
Ⅲ 米格列奈钙的合成
向反应容器中加入(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸13.9 g和NaOH(1 M)溶液20 ml，搅拌至完全溶解，滴加氯化钙(5 M)水溶液30 ml，逐渐有白色固体析出，滴加完毕后再于室温下搅拌12 h，抽滤，水洗滤饼，烘干得白色固体，即米格列奈钙粗品，所得粗品用1: 1甲醇/水重结晶，得目标产物—米格列奈钙14.8 g，收率85%。
实施例2
Ⅰ (S)-2-苄基丁二酸的合成
搅拌下，将金属钠0.23 g(10 mmol)加入无水乙醇中，在氮气保护下，加热搅拌至溶液回流，在回流状态下将1: 1混合的苯甲醛50 mmol与丁二酸二乙酯50 mmol加入反应器中，反应4 h，冷却至室温，后加入不对称催化剂Ru2-SBA-16(0.1g)，常温下通入氢气，搅拌反应6 h后，过滤。催化剂回收，滤液经1:1盐酸酸化后(PH≤2.0)，浓缩结晶，用乙酸乙酯重结晶，即得(S)-2-苄基丁二酸8.6 g，收率83%。
Ⅱ (2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸的合成
将顺-六氢异吲哚45 mmol的二氯甲烷溶液冷却至4℃，滴加氯化亚砜18 mmol的氯仿溶液25 mL，在5℃下搅拌1 h后，加入(S)-2-苄基丁二酸8.6 g，继续搅拌2 h，慢慢升至室温搅拌5 h，反应液中加入1 mol/L盐酸调节为酸性(pH≦2)，分液，有机层水洗，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠溶液多次提取，合并水层，用乙酸乙酯洗涤，浓盐酸调至酸性(pH≦2)，用乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得浅黄色油状物，即米格列奈11.6 g，收率79 %。
Ⅲ 米格列奈钙的合成
向反应容器中加入(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸11.6 g和NaOH(1 M)溶液15 ml，搅拌至完全溶解，滴加氯化钙(5 M)水溶液30 ml，逐渐有白色固体析出，滴加完毕后再于室温下搅拌12 h，抽滤，水洗滤饼，烘干得白色固体，即米格列奈钙粗品，所得粗品用1: 1甲醇/水重结晶，得目标产物—米格列奈钙7.8 g，收率96 %。
实施例3
Ⅰ (S)-2-苄基丁二酸的合成
搅拌下，将金属钠1.15g(50mmol)加入无水乙醇中，在氮气保护下，加热搅拌至溶液回流，在回流状态下将1: 1混合的苯甲醛50 mmol与丁二酸二乙酯50 mmol加入反应器中，反应4 h，冷却至室温，后加入不对称催化剂Ru3-SBA-160.8g，常温下通入氢气，搅拌反应6 h后，过滤。催化剂回收，滤液经1: 1盐酸酸化后(PH≤2.0)，浓缩结晶，用乙酸乙酯重结晶，即得(S)-2-苄基丁二酸10 g，收率96%。
Ⅱ (2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸的合成
将顺-六氢异吲哚50 mmol的二氯甲烷溶液冷却至0℃，滴加氯化亚砜20 mmol的甲苯溶液20 mL，在-5 ℃下搅拌1 h后，加入(S)-2-苄基丁二酸10 g，继续搅拌2 h，慢慢升至室温搅拌5 h，反应液中加入1 mol/L盐酸调节为酸性(pH≦2)，分液，有机层水洗，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠溶液多次提取，合并水层，用乙酸乙酯洗涤，浓盐酸调至酸性(pH≦2)，用乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得浅黄色油状物，即米格列奈13.4 g，收率88.5 %。
Ⅲ 米格列奈钙的合成
向反应容器中加入(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸13.4 g和NaOH(1 M)溶液20 ml，搅拌至完全溶解，滴加氯化钙(5 M)水溶液30 ml，逐渐有白色固体析出，滴加完毕后再于室温下搅拌12 h，抽滤，水洗滤饼，烘干得白色固体，即米格列奈钙粗品，所得粗品用1: 1甲醇/水重结晶，得目标产物—米格列奈钙14.2 g，收率95%。
实施例4
Ⅰ (S)-2-苄基丁二酸的合成
搅拌下，将金属钠0.92 g(40 mmol)加入无水乙醇中，在氩气保护下，加热搅拌至溶液回流，在回流状态下将1: 1混合的苯甲醛50 mmol与丁二酸二乙酯50 mmol加入反应器中，反应4 h，冷却至室温后，加入不对称催化剂Ru4-SBA-16 0.3g，常温下通入氢气，搅拌反应6 h后，过滤。催化剂回收，滤液经1:1盐酸酸化后(PH≤2.0)，浓缩结晶，用乙酸乙酯重结晶，即得(S)-2-苄基丁二酸8.57 g，收率82.3%。
Ⅱ (2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸的合成
将顺-六氢异吲哚45 mmol的二氯甲烷溶液冷却至0℃，滴加氯化亚砜(18 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液30 mL，在5 ℃下搅拌1 h后，加入(S)-2-苄基丁二酸8.57 g，继续搅拌2 h，慢慢升至室温搅拌5 h，反应液中加入1 mol/L盐酸调节为酸性(pH≦2)，分液，有机层水洗，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠溶液多次提取，合并水层，用乙酸乙酯洗涤，浓盐酸调至酸性(pH≦2)，用乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得浅黄色油状物，即米格列奈11.5 g，收率88.6 %。
Ⅲ 米格列奈钙的合成
向反应容器中加入(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸11.5 g和NaOH(1 M)溶液20 ml，搅拌至完全溶解，滴加氯化钙(5 M)水溶液30 ml，逐渐有白色固体析出，滴加完毕后再于室温下搅拌12 h，抽滤，水洗滤饼，烘干得白色固体，即米格列奈钙粗品，所得粗品用1: 1甲醇/水重结晶，得目标产物—米格列奈钙12.2 g，收率95%。
实施例5
Ⅰ (S)-2-苄基丁二酸的合成
搅拌下，将金属钠0.46 g(20 mmol)加入无水乙醇中，在氩气保护下，加热搅拌至溶液回流，在回流状态下将1: 1混合的苯甲醛50 mmol与丁二酸二乙酯50 mmol加入反应器中，反应4 h，冷却至室温后，加入不对称催化剂Ru3-SBA-16 0.5g，常温下通入氢气，搅拌反应6 h后，过滤。催化剂回收，滤液经1:1盐酸酸化后(PH≤2.0)，浓缩结晶，用乙酸乙酯重结晶，即得(S)-2-苄基丁二酸10 g，收率96%。
Ⅱ (2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸的合成
将顺-六氢异吲哚50 mmol的二氯甲烷溶液冷却至0℃，滴加氯化亚砜20 mmol的二氯甲烷和氯仿的混合溶液30 mL，在0 ℃下搅拌1 h后，加入(S)-2-苄基丁二酸9.5 g，继续搅拌2 h，慢慢升至室温搅拌5 h，反应液中加入1 mol/L盐酸调节为酸性(pH≦2)，分液，有机层水洗，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠溶液多次提取，合并水层，用乙酸乙酯洗涤，浓盐酸调至酸性(pH≦2)，用乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得浅黄色油状物，即米格列奈13.9 g，收率88.1 %。
Ⅲ 米格列奈钙的合成
向反应容器中加入(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸13.9 g和NaOH(1 M)溶液20 ml，搅拌至完全溶解，滴加氯化钙(5 M)水溶液30 ml，逐渐有白色固体析出，滴加完毕后再于室温下搅拌12 h，抽滤，水洗滤饼，烘干得白色固体，即米格列奈钙粗品，所得粗品用1: 1甲醇/水重结晶，得目标产物—米格列奈钙14.8 g，收率95%。
Claims (5)
1.一种米格列奈钙的制备方法，其特征在于包括步骤：（Ⅰ）以丁二酸二乙酯和苯甲醛为原料，在乙醇钠溶液中发生反应，然后在多相不对称催化剂Ru-SBA-16作用下，不对称加氢得(S)-2-苄基丁二酸；（Ⅱ）用(S)-2-苄基丁二酸与顺-六氢异吲哚反应生成米格列奈，（Ⅲ）用米格列奈与氯化钙络合制成目标化合物米格列奈钙；
步骤（Ⅰ） 合成(S)-2-苄基丁二酸的具体步骤是：
搅拌下，惰性气体氛围中，在金属钠的无水乙醇中，将摩尔比1: 1混合的苯甲醛与丁二酸二乙酯加入反应器中反应生成亚苄基丁二酸，反应毕，加入不对称催化剂Ru-SBA-16，常温下通入氢气；反应毕，过滤，催化剂回收，滤液经盐酸酸化后浓缩结晶，得(S)-2-苄基丁二酸；
Ru-SBA-16的结构式如下所示：
Ru1-SBA-16 Ru2-SBA-16 Ru3-SBA-16 Ru4-SBA-16；
步骤（Ⅱ）合成米格列奈的具体步骤是：
将顺-六氢异吲哚的非质子溶液冷却至0~4 ℃，滴加氯化亚砜的非质子溶液，在-5~5 ℃保持搅拌，加入(S)-2-苄基丁二酸，反应毕，反应液用盐酸酸化，有机层水洗后减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解后用饱和碳酸氢钠溶液提取，合并水层，乙酸乙酯洗涤，浓盐酸调至pH≦2，乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸即米格列奈。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（Ⅲ）合成米格列奈钙的具体步骤是：
向反应容器中加入(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸和NaOH溶液，搅拌至完全溶解，滴加氯化钙水溶液，逐渐有白色固体析出，抽滤，水洗滤饼，烘干得白色固体，即得目标产物—米格列奈钙。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（Ⅰ）中所用的惰性气体为氮气或氩气。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（Ⅰ）中所述金属钠与丁二酸二乙酯及苯甲醛的摩尔比为0.1~0.5: 1: 1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(Ⅱ)中所用的非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或其几种的混合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310250780.0A CN103450069B (zh) | 2013-06-24 | 2013-06-24 | 一种米格列奈钙的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310250780.0A CN103450069B (zh) | 2013-06-24 | 2013-06-24 | 一种米格列奈钙的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103450069A CN103450069A (zh) | 2013-12-18 |
| CN103450069B true CN103450069B (zh) | 2015-04-15 |
Family
ID=49732963
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310250780.0A Expired - Fee Related CN103450069B (zh) | 2013-06-24 | 2013-06-24 | 一种米格列奈钙的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103450069B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104311471B (zh) * | 2014-09-23 | 2017-05-17 | 山东省生物医药科学院 | 一种改进的米格列奈钙的工业化制备方法 |
| CN107963989A (zh) * | 2017-12-22 | 2018-04-27 | 江西济民可信药业有限公司 | 一种米格列奈钙的制备方法 |
| CN110256328A (zh) * | 2019-06-25 | 2019-09-20 | 江西济民可信药业有限公司 | 一种r-米格列奈钙的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5910606A (en) * | 1996-01-31 | 1999-06-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for making α,β-unsaturated carboxylic acids |
| FR2765578B1 (fr) * | 1997-07-03 | 1999-09-10 | Adir | Procede de preparation d'un perhydroisoindole substitue |
| FR2860231B1 (fr) * | 2003-09-25 | 2005-11-18 | Servier Lab | Nouveau procede de preparation du cis-octahydro-isoindole |
| WO2009047797A2 (en) * | 2007-10-08 | 2009-04-16 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of perhydroisoindole derivative |
| CN101492411A (zh) * | 2008-01-22 | 2009-07-29 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 一种改进的制备米格列奈的方法 |
| CN102382033B (zh) * | 2010-08-31 | 2013-04-03 | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 | 一种光学活性米格列奈酯及米格列奈盐的制备方法 |
| CN102101838B (zh) * | 2010-12-06 | 2012-09-12 | 周玉莲 | 一种米格列奈钙的制备方法 |
| CN102898348B (zh) * | 2012-06-27 | 2015-09-02 | 迪沙药业集团有限公司 | 一种米格列奈钙的制备方法 |
-
2013
- 2013-06-24 CN CN201310250780.0A patent/CN103450069B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103450069A (zh) | 2013-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105017082A (zh) | 一种心衰药Entresto 关键中间体(R)-叔丁基 (1-([1,1`-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备方法 | |
| CN103450069B (zh) | 一种米格列奈钙的制备方法 | |
| CN104945299A (zh) | 一种维格列汀的高效合成方法 | |
| Yin et al. | AC–C bond formation reaction at the α-carbon atom of α-oxo ketene dithioacetals via the Baylis–Hillman type reaction | |
| CN103772267A (zh) | 一种二苯胺制备咔唑的方法 | |
| CN114349674A (zh) | 一种硫脲类化合物及其制备方法 | |
| CN103980120A (zh) | 一种混旋丹参素异丙酯的合成方法 | |
| Jiang et al. | Pd (II)/Lewis Acid Catalyzed Intramolecular Oxidative C− H Amination to Construct Carbazoles with Dioxygen | |
| CN108794319B (zh) | 一种布洛芬杂质a的制备方法 | |
| CN102531995B (zh) | 一种3,3'-二取代-3-羟基双吲哚酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| Dauth et al. | Strategy Towards Olefin Carbohydroxylation: Transmetalation of 2-Rhodaoxetanes with Organoboron Nucleophiles | |
| CN110642689B (zh) | 一种3,6-二溴-2-甲基苯甲醛及其化学合成方法 | |
| CN108191737B (zh) | N-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮化合物的制备方法 | |
| CN102898342A (zh) | 一种手性化合物 | |
| CN103613513B (zh) | 盐酸米那普仑中间体及其制备方法和应用 | |
| CN109265385B (zh) | 一种手性催化剂的合成工艺 | |
| CN102627571B (zh) | 一种手性铵盐的制备及合成方法 | |
| CN111362795A (zh) | 一类取代丁酸酯类衍生物的制备方法 | |
| CN113880826B (zh) | 吡格列酮有关物质a制备方法及有关物质a | |
| CN111592471B (zh) | 一种溴化反应合成头孢活性酯中间体的方法 | |
| CN110655485A (zh) | 一种n-取代吲哚酮的制备方法 | |
| CN112500316B (zh) | 一种制备boc-(r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的方法 | |
| Chattopadhyay et al. | A short route to the macrocyclic core of biaryl ether-based cyclopeptides | |
| CN116143695B (zh) | 一种1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成方法 | |
| CN112441961B (zh) | 一种3-吡咯琳-2-酮类化合物的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150415 Termination date: 20180624 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |