CN102351854A - 氨基噻唑衍生物及制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种氨基噻唑衍生物化合物，以及这种氨基噻唑衍生物化合物的互变异构体和这种氨基噻唑衍生物化合物的药用盐，还提供这种氨基噻唑衍生物化合物的制备方法。本发明提供的氨基噻唑衍生物化合物或其互变异构体或其药用盐，同时具有乙酰胆碱酯酶抑制作用、β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集而形成的老年斑的作用，可以用来治疗、改善或预防认知功能衰退相关的神经系统疾病，如阿尔茨海默病、血管性痴呆、轻度认知损伤、及其他氧化应激参与的痴呆症。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及氨基噻唑衍生物及制备方法和医药用途。
背景技术
随着世界人口老龄化，认知功能衰退相关的神经系统疾病，特别是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)发病率显著提高。阿尔茨海默病作为一种多因素诱导的神经退行性疾病，其确切发病机制尚不清楚。为此，针对阿尔茨海默病的发病机理和治疗学研究已成为人们关注的焦点。阿尔茨海默病是一种以进行性认知障碍和学习记忆力损伤为主的中枢神经系统退行性疾病，主要病理特征是大脑萎缩、Aβ聚集形成老年斑、tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结。近年来医学界提出了多种病因假说，主要包括胆碱功能衰退假说、Aβ聚集形成淀粉样蛋白沉积假说、自由基超载引起神经损伤假说、神经炎症假说等。
基于“胆碱能假说”一些改善AD症状的药物相继开发上市，其中最常见的药物是胆碱酯酶抑制剂(chEI)。chEI通过抑制胆碱酯酶(ChE)活性，延缓胆碱水解的速度，提高突触间隙胆碱的水平发挥对AD患者认知功能的改善作用。美国食品和药物管理局(FDA)批准上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂包括：他克林(Tacrine)、安理申(Donpezil)、艾斯能(Rivastigmine)、加兰他敏(Galantamine)等。
β-淀粉样前体蛋白水解生成β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集而形成的老年斑是AD的重要病理特征。胞外Aβ聚集介导了多种神经毒性作用，抑制其聚集可以拮抗其神经毒性作用。目前应用于AD治疗的药物多是一些改善症状类药物，很难从根本上治愈神经退行性疾病。抑制AD病的病变蛋白Aβ(淀粉样蛋白)的聚集及解聚已成为治疗AD病的重要手段之一。
针对神经退行性疾病发病的多因素性，多靶点作用的药物将有利于提高药物疗效、降低副作用。目前针对神经退行性疾病已有成功的多靶点药物进入临床研究，如拉多替吉(Ladostigil)，其通过抑制乙酰胆碱酯酶和单胺氧化酶B的活性而发挥治疗AD的效果。另有一些药物分子正处于临床前研究，例如，已有报道将抗氧化剂和AChEIs挛合设计多靶点治疗AD的药物分子。研究者通过不同长度的亚甲基链将他克林与硫辛酸连接，设计并合成出了一系列同时具有AChE抑制和抗氧化的多靶点作用的化合物(J.Med.Chem.2005，48，360-363)。
发明内容
本发明的任务是提供一种氨基噻唑衍生物化合物，以及这种氨基噻唑衍生物化合物的互变异构体和这种氨基噻唑衍生物化合物的药用盐。
本发明的另一个任务是提供这种氨基噻唑衍生物化合物的制备方法。
本发明的又一个任务是提供这种氨基噻唑衍生物化合物的医药应用。
实现本发明的技术方案是：
本发明提供的这种氨基噻唑衍生物化合物具有式I所示的结构，包括这种氨基噻唑衍生物化合物的互变异构体，还包括这种氨基噻唑衍生物化合物的药用盐：
其中
m＝1、2、3或4；
n＝3、4、5、6、7或8；
R2为H或Cl
以上所述的药用盐，是指式I的母体化合物与酸成盐。本发明所提供化合物含有碱部分，药用盐可以通过常规方法由式I的母体化合物合成。通常，该盐通过将游离碱形式的式I化合物与化学计算量的适当酸在水中或者有机溶剂中制备。通常非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇为优选溶剂。其中药用盐可以是：无机酸成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐；或有机酸成盐，例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐和对甲苯磺酸盐。
本发明提供的氨基噻唑衍生物化合物或其互变异构体或其药用盐，可用于制备治疗、改善、预防认知功能衰退相关的神经系统疾病的药物，所述的认知功能衰退相关的神经系统疾病包括阿尔茨海默病、血管性痴呆、轻度认知损伤及其他氧化应激参与的痴呆症等。
本发明所涉及的化合物含有两个主要的结构单元：氨基噻唑部分和他克林部分，它们通过适当的中间链连接。一方面可以调整中间链的类型和长度以同时与酶的双重位点结合，提高对胆碱酯酶的抑制活性和选择性，减低毒副作用；另一方面，同时发挥氨基噻唑衍生物的抑制Aβ肽病理性聚集的作用。充分发挥多靶点药物治疗神经退行性疾病的优越性，使得它们成为用于治疗预防AD及其他Aβ聚集参与的痴呆的候选药物。
本发明提供的氨基噻唑衍生物化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)令式(1)化合物与烷基二胺在正戊醇做溶剂的条件下发生亲核取代反应，得到式(2)化合物，式(1)化合物与烷基二胺在正戊醇做溶剂的条件下发生亲核取代反应的具体步骤可以按照已经报道的方法合成[参见：J.Med.Chem.2008，51，713-716]；
2)令式(2)化合物与溴乙烷在碘化钾与有机碱或无机碱的催化下，在溶剂N，N-二甲基甲酰胺、乙醇或二氯甲烷中发生亲核取代反应，得式(3)化合物。
3)令式(4)化合物与溴代酰氯在有机碱或无机碱的催化下，在溶剂四氢呋喃或二氯甲烷中发生酰氯与胺的缩合反应得式(6)化合物。
4)令式(5)化合物与溴代酰氯在有机碱或无机碱的催化下，在溶剂四氢呋喃或二氯甲烷中发生酰氯与胺的缩合反应得式(7)化合物。
5)令式(6)化合物或式(7)化合物与式(3)化合物在碘化钾与有机碱或无机碱的催化下，在溶剂N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中发生亲核取代反应得式(8)化合物。
上述步骤1)至5)的反应路线及式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(8)化合物的结构为：
其中
m＝1、2、3或4；
n＝3、4、5、6、7或8；
R2为H或Cl。
上述步骤1)所述的令式(1)化合物与烷基二胺在正戊醇做溶剂的条件下发生亲核取代反应得到式(2)化合物的具体方法可以是：式(1)化合物与烷基二胺在正戊醇做溶剂的条件下，控温180℃回流18小时，发生亲核取代反应得到式(2)化合物；具体步骤可以按照已经报道的方法合成(参见：J.Med.Chem.2008，51，713716)。
上述步骤2)所述的令式(2)化合物与溴乙烷在碘化钾与有机碱或无机碱的催化下，在溶剂N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中发生亲核取代反应得式(3)化合物的具体方法可以是：1倍当量的式(2)化合物与1倍当量溴乙烷在一倍当量的碱、少量的碘化钾催化在10mL的N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中常温反应5小时，再经柱层析纯化得到式(3)化合物。其中碱可以是有机碱是三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6二甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶，或者无机碱碳酸钾或碳酸钠。柱层析的条件是石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1(1-2％三乙胺)。
上述步骤3)所述的令式(4)化合物与溴代酰氯在有机碱或无机碱的催化下发生酰氯与胺的缩合反应得式(6)化合物的具体方法可以是：1倍当量的式(4)与1.2倍当量的溴代酰氯在1.5倍当量的碱催化反应溶剂在20mL的四氢呋喃或二氯甲烷中常温反应12小时，再经柱层析纯化得到式(6)化合物。其中碱可以是有机碱是三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6二甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶，或者无机碱碳酸钾或碳酸钠。柱层析的条件是石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。
上述步骤4)所述的令式(5)化合物与溴代酰氯在有机碱或无机碱的催化下发生酰氯与胺的缩合反应得式(7)化合物的具体方法可以是：1倍当量的式(5)与1.2倍当量的溴代酰氯在1.5倍当量的碱催化下在20mL的四氢呋喃或二氯甲烷中常温反应12小时，再经柱层析纯化得到式(7)化合物。其中碱可以是有机碱是三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6二甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶，或者无机碱碳酸钾或碳酸钠。柱层析的条件是石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。
上述步骤5)所述的令式(6)化合物或式(7)化合物与式(3)化合物在碘化钾与有机碱或无机碱的催化下，发生亲核取代反应得式(8)化合物的具体方法是：1倍当量的式(6)化合物或式(7)化合物与1倍当量的式(3)化合物在一倍当量的碱、少量的碘化钾催化在10mL的N，N-二甲基甲酰胺、乙醇或二氯甲烷中控温70℃反应2小时，再经柱层析纯化得到式(8)化合物，其中碱可以是有机碱是三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6二甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶，或者无机碱碳酸钾或碳酸钠。柱层析的条件是石油醚、乙酸乙酯和三乙胺以任意比例。
本发明提供的氨基噻唑衍生物化合物或其互变异构体或其药用盐，同时具有乙酰胆碱酯酶抑制作用、β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集而形成的老年斑的作用，可以用来治疗、改善或预防认知功能衰退相关的神经系统疾病，如阿尔茨海默病、血管性痴呆、轻度认知损伤、及其他氧化应激参与的痴呆症。
以本发明提供的氨基噻唑衍生物化合物或其互变异构体或其药用盐为活性成分，可以制成药物组合物。以本发明提供的氨基噻唑衍生物化合物或其互变异构体或其药用盐为活性成分，加上药学上可接受的添加剂或/和载体，可以制备成各种药物制剂，如固体口服制剂，包括片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊或颗粒剂等；液体口服制剂，包括口服溶液剂；注射剂，包括注射用水针、注射用冻干粉针、大输液、小输液等。
具体实施方式
以上已经描述了用于制备本发明化合物的通用方法。提供下列实施例进一步举例说明本发明，而不是对本发明范围的限定。
实施例1：
2-(乙基(4-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-胺基)丁基)胺基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺的制备
试剂：2-溴-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺(0.4g，1.57mmol)，DMF(10mL)，碳酸钾(0.26g)，碘化钾(0.136g)，和N-(4-(乙基氨基)丁基)-1，2，3，4-四氢吖啶-9-胺(0.5g，1.57mmol)。方法：取2-氯-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺与N-(4-(乙基氨基)丁基)-1，2，3，4-四氢吖啶-9-胺溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾，控温70℃反应2小时。二氯甲烷稀释，水洗干燥后直接硅胶柱层析纯化。纯化方法：硅胶柱层析，使用石油醚/乙酸乙酯(2∶1，0.3％三乙胺)，得淡黄色油状物0.51g，产率55％。H1核磁共振结果为：H1-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83(d，J＝7.2Hz，2H)，7.54(m，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，2H)，7.33(m，2H)，7.16(s，1H)，3.50(t，J＝7.2Hz，2H)，3.29(s，2H)，2.69(m，4H)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H)，1.88(m，4H)，1.73(m，2H)，1.62(m，2H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H).C13核磁共振结果为：C13-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)：170.1，158.5，157.0，150.5，150.2，147.4，134.4，128.7(3C)，128.3，128.0，126.1(2C)，123.8，122.6，120.4，116.4，107.8，57.4，54.9，49.3，49.1，40.0，29.6，24.8，24.7，23.0，22.7，11.9.
实施例1-1：
N-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-(乙基(4-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-胺基)丁基)胺基)乙酰胺的制备
试剂：2-溴-N-((4-氯苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(0.34g，117mmol)，DMF(10mL)，碳酸钾(0.2g)，碘化钾(0.05g)，和N-(4-(乙基氨基)丁基)-1，2，3，4-四氢吖啶-9-胺(0.35g，1.17mmol)。除试剂外，其余制备纯化方法同实施例1，得浅棕色油状物0.6g，产率85.7％。H1核磁共振结果为：H1-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(m，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(m，1H)，7.11(s，1H)，3.47(t，J＝7.2Hz，2H)，3.27(s，2H)，3.03(t，J＝6.0Hz，2H)，2.66(m，4H)，2.59(m，2H)，1.85(m，4H)，1.69(m，2H)，1.59(m，2H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H).C13核磁共振结果为：C13-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)：170.1，158.3，157.2，150.5，148.9，147.2，133.7，132.9，128.8(2C)，128.6，128.4，127.3(2C)，123.8，122.6，120.2，116.3，108.1，57.4，54.9，49.3，49.1，33.8，29.5，24.8，24.7，22.9，22.7，11.9.
实施例1-2：
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2-(乙基(4-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-胺基)丁基)胺基)乙酰胺的制备
试剂：2-溴-N-((4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(0.43g，1.5mmol)，DMF(10mL)，碳酸钾(0.22g)，碘化钾(0.01h)，和N-(4-(乙基氨基)丁基)-1，2，3，4-四氢吖啶-9-胺(0.45g，1.5mmol)。除试剂外，其余制备纯化方法同实施例1，得浅棕色油状物0.35g，产率43.8％。H1核磁共振结果为：H1-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(m，1H)，7.34(m，1H)，7.02(s，1H)，6.92(d，2H)，3.84(s，3H)，3.52(t，J＝7.2Hz，2H)，3.29(s，2H)，3.07(t，J＝6.0Hz，2H)，2.68(m，4H)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H)，1.88(m，4H)，1.74(m，2H)，1.62(m，2H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H).C13核磁共振结果为：C13-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)：170.0，159.5，158.2，156.9，150.7，149.9，128.6，128.4，128.3，127.4(2C)，127.7，123.9，122.7，120.1，116.1，114.1(2C)，106.1，57.4，55.3，54.9，49.3，49.1，33.7，29.6，24.8，24.7，22.9，22.6，11.9.
实施例1-3：
2-(乙基(4-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-胺基)丁基)胺基)-N-(4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺的制备
试剂：2-溴-N-(4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(0.39g，1.68mmol)，DMF(10mL)，碳酸钾(0.26g)，碘化钾(0.01g)，和N-(4-(乙基氨基)丁基)-1，2，3，4-四氢吖啶-9-胺(0.5g，1.68mmol)，其余制备纯化方法同实施例1，得浅黄色油状物0.4g，产率47.1％。H1核磁共振结果为：H1-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：7.92(d，J＝8.0Hz，2H)，7.91(d，J＝8.0Hz，2H)，7.55(m，1H)，7.33(m，1H)，3.46(t，J＝7.2Hz，2H)，3.22(s，2H)，3.07(m，2H)，2.70(m，4H)，2.62(m，4H)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H)，1.91(m，4H)，1.84(m，4H)，1.67(m，2H)，1.56(m，2H)，1.05(t，J＝7.2Hz，3H.C13核磁共振结果为：C13-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)：169.5，158.3，154.3，150.6，147.1，144.3，128.5，128.4，123.8，123.1，122.7，120.2，116.2，57.5，54.9，49.3，49.0，33.8，29.7，29.4，26.4，24.9，24.7，23.3，23.0，22.7，19.1，11.9.
实施例1-4：
N-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-(乙基(4-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-胺基)丁基)胺基)丙酰胺的制备
试剂：3-溴-N-((4-氯苯基)噻唑-2-基)丙酰胺(0.58g，1.68mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，碳酸钾(0.2g)，碘化钾(0.05g)，和N-(4-(乙基氨基)丁基)-1，2，3，4-四氢吖啶-9-胺(0.5g，1.68mmol)。除试剂外，其余制备纯化方法同实施例1，得浅棕色油状物0.57g，产率57.2％。H1核磁共振结果为：H1-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，2H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.24(m，1H)，7.10(s，1H)，3.91(bs，1H)，3.51(t，J＝6.8Hz，2H)，3.01(t，J＝6.4Hz，2H)，2.81(t，J＝6.4Hz，2H)，2.72(q，J＝7.2Hz，2H)，2.60(m，4H)，2.48(t，J＝6.4Hz，2H)，1.84(m，4H)，1.75(m，4H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H).C13核磁共振结果为：C13-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)：170.4，158.3，157.7，150.6，148.8，147.2，133.5，133.0，128.7(2C)，128.6，128.3，127.1(2C)，123.7，122.6，120.2，116.2，107.6，52.4，49.3，48.9，46.2，33.9，31.7，29.7，24.6，24.3，22.9，22.7，10.8.
实施例1-5：
2-(乙基(4-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-胺基)丁基)胺基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)丙酰胺的制备
试剂：3-溴-N-(4-苯基噻唑-2-基)丙酰胺(0.52g，1.68mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，碳酸钾(0.2g)，碘化钾(0.06g)，和N-(4-(乙基氨基)丁基)-1，2，3，4-四氢吖啶-9-胺(0.5g，1.68mmol)。除试剂外，其余制备纯化方法同实施例1，得浅棕色油状物0.85g，产率811％。H1核磁共振结果为：H1-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，2H)，7.47(t，J＝8.0Hz，2H)，7.22(m，4H)，7.07(s，1H)，3.47(t，J＝7.2Hz，2H)，2.96(t，J＝6.4Hz，2H)，2.75(t，J＝6.0Hz，2H)，2.64(q，J＝7.2Hz，2H)，2.53(m，4H)，2.42(t，J＝6.4Hz，2H)，1.78(m，4H)，1.67(m，4H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H).C13核磁共振结果为：C13-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)：170.4，158.2，157.5，150.7，149.8，147.1，134.5，128.5(2C)，128.4，128.3，127.8，125.8(2C)，123.6，122.8，120.1，116.0，107.2，52.3，49.2，48.9，46.2，33.8，31.8，29.6，24.5，24.3，22.9，22.6，10.8.
实施例1-6：
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2-(乙基(4-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-胺基)丁基)胺基)丙酰胺的制备
试剂：3-溴-N-((4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)丙酰胺(0.72g，2.08mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，三乙胺(0.25g)，和N-(4-(乙基氨基)丁基)-1，2，3，4-四氢吖啶-9-胺(0.62g，2.08mmol)。除试剂外，其余制备纯化方法同实施例1，得浅黄色油状物0.98g，产率75.4％。H1核磁共振结果为：H1-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(m，1H)，7.27(m，1H)，6.98(s，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)，3.92(bs，1H)，3.74(s，3H)，3.51(t，J＝6.8Hz，2H)，2.99(t，J＝6.4Hz，2H)，2.80(t，J＝6.4Hz，2H)，2.71(q，J＝7.2Hz，2H)，2.59(m，4H)，2.46(t，J＝6.4Hz，2H)，1.83(m，4H)，1.73(m，4H)，1.17(J＝7.2Hz，3H).C13核磁共振结果为：C13-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)：170.3，159.3，158.4，157.4，150.6，149.7，147.4，128.7，128.2，127.5，127.2(2C)，123.6，122.7，120.3，116.3，113.9(2C)，105.5，55.2，52.4，49.3，48.9，46.1，33.9，31.8，29.7，24.5，24.3，22.9，22.7，10.7.
实施例1-7：
2-(乙基(4-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-胺基)丙基)胺基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺的制备
试剂：2-溴-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺(0.45g，1.76mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，碳酸钾(0.25g)，碘化钾(0.01g)，和N-(4-(乙基氨基)丙基)-1，2，3，4-四氢吖啶-9-胺(0.5g，1.76mmol)。除试剂外，其余制备纯化方法同实施例1，得浅棕色油状物0.98g，产率75.8％。H1核磁共振结果为：H1-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，2H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.32(m，2H)，7.15(s，1H)，3.57(t，J＝6.8Hz，2H)，3.34(s，2H)，3.05(t，J＝6.8Hz，2H)，2.72(m，6H)，1.91(t，J＝7.2Hz，2H)，1.86(m，4H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H).C13核磁共振结果为：C13-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)：169.9，158.4，156.9，150.6，150.2，147.1，134.3，128.7(3C)，128.5，128.0，126.0(2C)，124.1，122.5，120.3，116.7，107.7，57.5，52.8，49.3，47.4，33.7，29.3，24.9，22.9，22.6，11.9.
实施例1-8：
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2-(乙基(4-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-胺基)丙基)胺基)乙酰胺的制备
试剂：2-溴-N-((4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(0.4g，1.4mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，碳酸钾(0.2g)，碘化钾(0.1g)，和N-(4-(乙基氨基)丙基)-1，2，3，4-四氢吖啶-9-胺(0.4g，1.4mmol)。除试剂外，其余制备纯化方法同实施例1，得浅棕色油状物0.45g，产率60.5％。H1核磁共振结果为：H1-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34(t，J＝8.0Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，4.00(brs，1H)，3.85(s，3H)，3.55(t，J＝7.2Hz，2H)，3.33(s，2H)，3.06(t，J＝6.0Hz，2H)，2.71(m，6H)，1.88(m，6H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H).C13核磁共振结果为：C13-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)：169.8，159.5，158.7，156.8，150.4，150.0，147.4，128.9，128.4，127.3(2C)，127.2，124.0，122.5，120.5，116.9，114.1(2C)，106.0，57.6，55.3，52.8，49.4，47.5，34.0，29.3，24.9，22.9，22.7，11.8.
实施例1-9：
N-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-(乙基(4-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-胺基)丙基)胺基)丙酰胺的制备
试剂：3-溴-N-((4-氯苯基)噻唑-2-基)丙酰胺(0.7g，2.0mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，碳酸钾(0.3g)，碘化钾(0.01g)，和N-(4-(乙基氨基)丙基)-1，2，3，4-四氢吖啶-9-胺(0.64g，2.0mmol)。除试剂外，其余制备纯化方法同实施例1，得浅棕色油状物0.4g，产率30.8％。H1核磁共振结果为：H1-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：7.92(m，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(t，J＝7.2Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.25(m，2H)，7.11(s，1H)，4.41(brs，1H)，3.73(m，2H)，3.02(t，J＝6.0Hz，2H)，2.84(t，J＝6.0Hz，2H)，2.75(q，J＝7.2Hz，2H)，2.68(t，J＝6.8Hz，2H)，2.59(m，4H)，1.96(m，2H)，1.81(m，4H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H).C13核磁共振结果为：C13-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)：170.2，158.6，157.6，150.1，148.8，147.4，133.5，132.9，128.8，128.7(2C)，128.3，127.2(2C)，123.8，122.3，120.3，116.4，107.7，50.5，48.9，47.0，46.2，34.0，31.9，28.8，24.9，22.9，22.7，10.6.
实施例1-10：
2-(乙基(4-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-胺基)丙基)胺基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)丙酰胺的制备
试剂：2-溴-N-(4-苯基噻唑-2-基)丙酰胺(0.4g，1.74mmol)，二氯甲烷(10mL)，碳酸钾(0.2g)，碘化钾(0.01g)，和N-(4-(乙基氨基)丙基)-1，2，3，4-四氢吖啶-9-胺(0.55g，1.76mmol)。除试剂外，其余制备纯化方法同实施例1，得浅棕色油状物0.4g，产率44.0％。H1核磁共振结果为：H1-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，2H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，2H)，7.25(m，2H)，7.13(s，1H)，4.33(bs，1H)，3.71(t，J＝6.8Hz，2H)，2.99(t，J＝6.4Hz，2H)，2.82(t，J＝6.0Hz，2H)，2.72(q，J＝7.2Hz，2H)，2.65(t，J＝6.8Hz，2H)，2.58(m，4H)，1.95(t，J＝6.8Hz，2H)，1.79(m，4H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H).C13核磁共振结果为：C13-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)：170.2，158.5，157.5，150.2，150.0，147.3，134.4，128.7，128.6(2C)，128.2，127.8，126.0(2C)，123.7，122.4，120.3，116.3，107.4，50.5，48.9，46.9，46.2，33.9，31.8，28.8，24.9，22.9，22.7，10.6.
实施例1-11：
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2-(乙基(4-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-胺基)丙基)胺基)丙酰胺的制备
试剂：2-溴-N-((4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)丙酰胺(0.51g，1.7mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，碳酸钾(0.2g)，碘化钾(0.1g)，和N-(4-(乙基氨基)丙基)-1，2，3，4-四氢吖啶-9-胺(0.58g，1.7mmol)。除试剂外，其余制备纯化方法同实施例1，得浅棕色泡状物0.51g，产率48.6％。H1核磁共振结果为：H1-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(m，1H)，7.27(m，1H)，7.25(m，1H)，6.99(s，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，4.48(bs，1H)，3.80(s，3H)，3.75(m，2H)，3.01(t，J＝6.0Hz，2H)，2.83(t，J＝6.0Hz，2H)，2.73(q，J＝7.2Hz，2H)，2.66(t，J＝6.4Hz，2H)，2.58(m，4H)，1.96(t，J＝7.2Hz，2H)，1.79(m，4H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H).C13核磁共振结果为：C13-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)：170.2，159.4，158.5，157.5，150.2，149.8，147.3，128.7，128.3，127.4，127.2(2C)，123.7，122.5，120.3，116.3，114.0(2C)，105.6，55.3，50.6，48.9，47.0，46.2，33.9，31.9，28.8，24.9，22.9，22.7，10.6.
实施1-12：
2-(乙基(4-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-胺基)己基)胺基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺的制备
试剂：2-溴-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺(0.4g，1.74mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，三乙胺(0.25g)，和N-(4-(乙基氨基)己基)-1，2，3，4-四氢吖啶-9-胺(0.55g，1.6mmol)。除试剂外，其余制备纯化方法同实施例1，得浅棕色油状物0.45g，产率47.4％。H1核磁共振结果为：H1-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，2H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，2H)，7.32(m，2H)，7.14(s，1H)，4.06(brs，1H)，3.49(t，J＝7.2Hz，2H)，3.29(s，2H)，3.08(m，2H)，2.68(q，J＝7.2Hz，2H)，2.63(m，2H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，1.89(m，4H)，1.70(m，2H)，1.53(m，2H)，1.42(m，4H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H).C13核磁共振结果为：C13-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)：170.3，157.1，150.1，134.4，128.7(2C)，128.0，126.0(2C)，123.8，122.9，119.7，107.7，57.5，55.1，49.3，49.2，33.4，31.7，27.2，27.1，26.8，24.6，22.9，22.5，12.0.
实施例1-13：
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2-(乙基(4-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-胺基)己基)胺基)乙酰胺的制备
试剂：2-溴-N-((4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(0.35g，1.3mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，碳酸钾(0.2g)，碘化钾(0.1g)，和N-(4-(乙基氨基)己基)-1，2，3，4-四氢吖啶-9-胺(0.5g，1.4mmol)。除试剂外，其余制备纯化方法同实施例1，得浅棕色油状物0.41g，产率51.3％。H1核磁共振结果为：H1-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(t，J＝8.4Hz，1H)，7.32(t，J＝8.4Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，3.92(brs，1H)，3.82(s，3H)，3.46(t，J＝7.2Hz，2H)，3.28(s，2H)，3.06(m，2H)，2.67(q，J＝7.2Hz，2H)，2.66(m，2H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，1.90(m，4H)，1.68(m，2H)，1.52(m，2H)，1.41(m，4H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H).C13核磁共振结果为：C13-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)：170.3，159.5，158.3，156.9，150.7，149.9，147.4，128.6，128.3，127.4，127.3(2C)，123.6，122.8，120.2，115.8，114.1(2C)，106.0，57.5，55.3，55.1，49.3，49.2，33.9，31.7，27.2，27.1，26.9，24.7，23.0，22.7，12.0.
实施例2：体外胆碱酯酶抑制活性研究：
Ellman(Ellman，G.L.；Courtney，K.D.；Andres，B.；Featherstone，R.M.Biochem.Pharmacol.1961，7，88-95)报道的比色法在30℃测定乙酰胆碱酯酶的抑制活性，测试溶液由以下各项组成：50mM的磷酸盐缓冲液pH＝7.4，1.5mM的5，5′-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB，Ellman′s试剂)，0.22U/ml的乙酰胆碱酯酶(来源于电鳗)，30mM的硫代碘化乙酰胆碱作为酶促反应的底物。将检测的化合物加入测定溶液中并与酶在室温下孵育5min，再加入1.5mM的5，5′-二硫代双(2-硝基苯甲酸)孵育10min，随后加入底物硫代碘化乙酰胆碱室温下孵育5min。用Biotek的酶标仪测定在415nm处的吸光度(OD值)，计算由于测试化合物的存在所导致的百分比抑制率。测定产生50％的乙酰胆碱酯酶抑制效果的化合物浓度(pIC50)，pIC50越大反映抑制乙酰胆碱酯酶的活性越强。
相同的方法测定丁酰胆碱酯酶活性，只是用0.12U/ml的丁酰胆碱酯酶(来源于牛血清)代替0.22U/ml的乙酰胆碱酯酶(来源于电鳗)，30mM的硫代碘化丁酰胆碱代替30mM的硫代碘化乙酰胆碱作为酶促反应的底物。实验结果见表1。
表1、各实施例化合物抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶结果表
实施例3：抑制Aβ聚集活性研究
经六氟异丙醇(HFIP)处理的Aβ(1-42)冻干粉溶解于DMSO中，母液浓度200μM，取Aβ母液5μl室温下加入到40μl的磷酸缓冲液PBS(pH＝7.4)中孵育24小时，向加样组中加入5μl的待测化合物(终浓度20μM)，每管最终体积50μl。使用硫磺素T(thioflavin T)荧光检测方法定量测试淀粉样蛋白纤维形成。在孵育之后，样品用5μl硫磺素T的甘氨酸-NaOH缓冲液稀释至150μl。采用λexc＝435nm，λem＝485nm，在减去硫磺素T荧光背景后算每组平均值。结果见下表2，抑制率越高反映抑制Aβ聚集的能力越强。
表2、各实施例化合物Aβ聚集抑制率结果表
实施例4：
注射剂：活性成分 1mg
氯化钠 9mg
制备方法：将活性成分和氯化钠溶解于适量的注射用水中，过滤所得溶液，在无菌条件下装入安瓿瓶中。
上述所述的活性成分为N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2-(乙基(4-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-胺基)己基)胺基)乙酰胺
实施例5：
片剂：
上述所述的活性成分为N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2-(乙基(4-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-胺基)己基)胺基)乙酰胺
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入基乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羟甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
本发明的其余制剂同样采用药学制剂领域的常规处方、按常规生产方法制备。
Claims (14)
1.具有式I结构的氨基噻唑衍生物化合物或其互变异构体或其药用盐，
其中
m＝1、2、3或4；
n＝3、4、5、6、7或8；
R2为H或Cl。
2.根据权利要求1所述的具有式I结构的氨基噻唑衍生物化合物或其互变异构体或其药用盐，其特征在于，所述的药用盐，是指任何药用盐。
3.权利要求1所述的化合物的制备方法，包括如下步骤：
1)令式(1)化合物与烷基二胺在正戊醇做溶剂的条件下发生亲核取代反应，得到式(2)化合物；
2)令式(2)化合物与溴乙烷于DMF中，在有机碱或无机碱的催化下发生亲核取代反应，得式(3)化合物；
3)令式(4)化合物与溴代酰氯于THF中，在有机碱或无机碱的催化下反应得式(6)化合物；
4)令式(5)化合物与溴代酰氯于THF中，在有机碱或无机碱的催化下反应得式(7)化合物；
5)令式(6)化合物或式(7)化合物与式(3)化合物于DMF中，在有机碱或无机碱的催化下发生亲核取代反应，得式(8)化合物；
其中
m＝1、2、3或4；
n＝3、4、5、6、7或8；
R1为H、Cl或OCH3；
R2为H或Cl。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤2)、3)、4)和5)中所述的有机碱可以是三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6二甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶；所述的无机碱可以是碳酸钾或碳酸钠。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤1)所述的令式(1)化合物与烷基二胺在正戊醇做溶剂的条件下发生亲核取代反应得到式(2)化合物的具体方法可以是：式(1)化合物与烷基二胺在正戊醇做溶剂的条件下，控温180℃回流18小时，发生亲核取代反应得到式(2)化合物。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤2)所述的令式(2)化合物与溴乙烷在碘化钾与有机碱或无机碱的催化下，在溶剂N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中发生亲核取代反应得式(3)化合物的具体方法可以是：1倍当量的式(2)化合物与1倍当量溴乙烷在一倍当量的碱、少量的碘化钾催化在10mL的N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中常温反应5小时，再经柱层析纯化得到式(3)化合物。其中碱可以是有机碱是三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6二甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶，或者无机碱碳酸钾或碳酸钠。柱层析的条件是石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1(1-2％三乙胺)。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤3)所述的令式(4)化合物与溴代酰氯在有机碱或无机碱的催化下发生酰氯与胺的缩合反应得式(6)化合物的具体方法可以是：1倍当量的式(4)与1.2倍当量的溴代酰氯在1.5倍当量的碱催化反应溶剂在20mL的四氢呋喃或二氯甲烷中常温反应12小时，再经柱层析纯化得到式(6)化合物。其中碱可以是有机碱是三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6二甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶，或者无机碱碳酸钾或碳酸钠，柱层析的条件是石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤4)所述的令式(5)化合物与溴代酰氯在有机碱或无机碱的催化下发生酰氯与胺的缩合反应得式(7)化合物的具体方法可以是：1倍当量的式(5)与1.2倍当量的溴代酰氯在1.5倍当量的碱催化下在20mL的四氢呋喃或二氯甲烷中常温反应12小时，再经柱层析纯化得到式(7)化合物。其中碱可以是有机碱是三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6二甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶，或者无机碱碳酸钾或碳酸钠，柱层析的条件是石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤5)所述的令式(6)化合物或式(7)化合物与式(3)化合物在碘化钾与有机碱或无机碱的催化下，发生亲核取代反应得式(8)化合物的具体方法是：1倍当量的式(6)化合物或式(7)化合物与1倍当量的式(3)化合物在一倍当量的碱、少量的碘化钾催化在10mL的N，N-二甲基甲酰胺、乙醇或二氯甲烷中控温70℃反应2小时，再经柱层析纯化得到式(8)化合物，其中碱可以是有机碱是三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6二甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶，或者无机碱碳酸钾或碳酸钠。柱层析的条件是石油醚、乙酸乙酯和三乙胺以任意比例。
10.一种药物组合物，含有权利要求1所述的具有式I结构的氨基噻唑衍生物化合物或其互变异构体或其药用盐。
11.一种药物制剂，其特征在于，含有权利要求1所述的具有式I结构的氨基噻唑衍生物化合物或其互变异构体或其药用盐，以及药学上可接受的添加剂或/和载体。
12.根据权利要求11所述的药物制剂，其特征在于，其剂型为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂，所述的固体口服制剂可以是片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊或颗粒剂；所述的液体口服制剂可以是口服溶液剂；所述的注射剂可以是注射用水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
13.权利要求1所述的具有式I结构的氨基噻唑衍生物化合物或其互变异构体或其药用盐在制备用于治疗、改善或预防认知功能衰退相关的神经系统疾病的药物中的应用。
14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于，所述的认知功能衰退相关的神经系统疾病是阿尔茨海默病、血管性痴呆、轻度认知损伤或其他氧化应激参与的痴呆症。
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