CN102349887A - 双氯芬酸钠对乙酰氨基酚胃肠型胶囊药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种双氯芬酸钠对乙酰氨基酚胃肠型胶囊药物组合物，它能够克服已有技术的不足，有效解决了双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚复方的稳定性和临床用药安全性等问题。能够达到双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚不同部位同时吸收的目的，能起到更好的协同治疗的作用，通过处方筛选和优化，从而提供一种双氯芬酸钠对乙酰氨基酚胃肠型胶囊药物组合物，该制剂保证了药品在生产过程及储存期间的稳定性，并提供该药物组合物的制备方法，该方法简单可行，经中试放大，适合产业化规模生产。

Description

双氯芬酸钠对乙酰氨基酚胃肠型胶囊药物组合物

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说涉及双氯芬酸钠对乙酰氨基酚胃肠型胶囊药物组合物。

背景技术

2001年我国类风湿性关节炎医院用药金额领先的品种中，双氯芬酸在上海市占有33.84％的份额，在北京占有22.68％的份额，在广州占有11.24％的份额，都远远高于其它品种药物。在2002年第四季度我国典型医院肌肉-骨骼系统用药前20位药品排序中，双氯芬酸位列第一，占13.04％的市场份额，而布洛芬列第七，占4.51％的市场份额。在非甾体抗炎药物中，双氯芬酸和布洛芬是主要品种，一直占据该类药物市场50％60％的市场份额。而双氯芬酸在近十余年中长期雄居非甾体抗炎药物市场第一的位置。由印度Panacea Biotec公司研制并上市。在抗炎药物中分为甾体抗炎药和非甾体抗炎药，在抗炎药物中作用最强的是甾体激素类药物，即肾上腺皮质激素，但使用大剂量的甾体抗炎药是危险的，因而人们致力于开发非甾体抗炎药。然而，非甾体抗炎药又往往表现出非常严重的副作用。有证据表明，长期服用非甾体抗炎药可能导致胃溃疡、出血和穿孔等严重的胃肠道不良反应。因此我国非甾体抗炎药在风湿及类风湿性关节炎用药中一直占据主导地位，其销售额远远高于其它类药物。1999年我国风湿及类风湿性关节炎用药中，非甾体抗炎药在我国重点城市主要医院的用药总额为7256万元，2000年上升到7887万元，2001年又上升到9641万元，2002年突破亿元大关。

双氯芬酸属苯乙酸类非甾体抗炎镇痛药，为双氯芬酸的衍生物，具有镇痛、抗炎、解热作用。作用与双氯芬酸钠相当，较萘普生布洛芬强，约为阿司匹林的26～50倍，双氯芬酸从总体上和GI的安全上比，都明显好于其他常见的NSAID(其中包括双氯芬酸钠)，是一个非常安全、疗效非常好的药物。对乙酰氨基酚具有良好的解热、镇痛作用。与阿司匹林比较，解热作用相似，镇痛作用较弱，几无抗炎作用。两药具有协同作用。缓解风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和强直性脊椎炎引起的炎症和疼痛，也可用于腰疼、牙疼、妇科疼痛以及耳部、鼻喉部的炎症及疼痛。每粒或粒中含双氯芬酸钠100mg与对乙酰氨基酚500mg。一天2次，一次1粒，一般老年人和中度肾衰者不必调整剂量。双氯芬酸(Dielofenae)是瑞士CibaGeigy公司开发的消炎镇痛药，国内于1985年上市，由于其服用剂量小、疗效好、不良反应小、长期服用无蓄积性等优点而深受医生和患者的欢迎，销售额一直排名在世界最畅销药物的前列。但该药存在胃肠道不适等不良反应，也偶可使肝功能异常、白细胞减少。

由于双氯芬酸钠对胃有刺激易引起不良反正，又要考虑必须保证对乙酰氨基酚的正常吸收，在胃中正常释放，为了提高病人的用药依从性，特提供一种复方双氯芬酸钠对乙酰氨基酚胃肠型胶囊，解决上述问题。

中国专利CN200910266012.8第一方面提供一种药物组合物，其包含作为活性成分的对乙酰氨基酚和双氯芬酸钠，以及作为溶剂的丙二醇和聚乙二醇，其中，对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠的重量比为1∶0.1-1，每重量份对乙酰氨基酚使用的1-6重量份的丙二醇，每重量份对乙酰氨基酚使用的1-5重量份的聚乙二醇。本发明的组合物可以作为镇痛药，具有良好的溶解性和药物稳定性。

本发明的目的是为了解决双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚不同部位同时吸收的目的，能起到更好的协同治疗的作用，通过处方筛选和优化，从而提供一种双氯芬酸钠对乙酰氨基酚胃肠型胶囊药物组合物，该制剂保证了药品在生产过程及储存期间的稳定性。

发明内容

本发明的目的就在于根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研究出一种适宜的处方组成及制备工艺，能够生产出双氯芬酸钠对乙酰氨基酚胃肠型胶囊药物组合物，使供双氯芬酸钠对乙酰氨基酚胃肠型胶囊药物组合物具有良好的生物利用度和药品稳定性。

本发明的要解决的技术问题是提供一种能在胃内释放药物一次，又能在肠道释放药物一次，减轻由于一次释放引起的胃肠道的损害，减轻由于一次释放可能出现的药物在胃肠道内的相互作用，可以使药物相继发挥作用，比如可以使降压、降糖、降酯作用平稳，避免了一次释放药物引起的血压、血糖或血脂的剧烈波动，并且有利于发挥药理作用。

本发明的目的在于提供双氯芬酸钠对乙酰氨基酚胃肠型胶囊药物组合物，它能够克服已有技术的不足，有效解决了双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚复方的稳定性和临床用药安全性等问题。

本发明的目的提供双氯芬酸钠对乙酰氨基酚胃肠型胶囊药物组合物，其特征在于，制成1000粒的配方组成如下：

胃溶颗粒a

对乙酰氨基酚500g

8％明胶溶液 适量

肠溶微丸b

本发明的另一目的是提供双氯芬酸钠对乙酰氨基酚胃肠型胶囊药物组合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

1)取处方量的对乙酰氨基酚，过80目筛、8％明胶溶液作为粘合剂，采用20目筛网制粒，50±5℃干燥至水分小于3％、采用20目筛整粒，即得对乙酰氨基酚颗粒，即胃溶颗粒a；

2)取处方量的将双氯芬酸钠与微粉硅胶混合均匀，以8％羟丙基纤维素溶液为粘合剂，对蔗糖圆粒泛丸，即得双氯芬酸钠微丸，即得肠溶微丸b；

3)将双氯芬酸钠微丸根据中间体含量测定结果计算装量，装入肠溶胶囊2中；

4)对乙酰氨基酚胃溶颗粒根据中间体含量测定结果计算装量；

5)将肠溶胶囊2和对乙酰氨基酚胃溶颗粒装入胃溶胶囊1中，即得本发明复方双氯芬酸钠对乙酰氨基酚胃肠复合型胶囊。

传统的双氯芬酸钠对乙酰氨基酚药物组合物，稳定性差，临床应用中对胃肠道刺激大，副作用多，。

本发明中，经过数十次的试验处方的筛选及试验数据的总结，优化了其处方量，不仅解决了其质量的稳定性差的问题，而且采用胃肠型复合药物组合物，在临床应用中，用药的安全性也大大提高。

本发明人经过大量的试验研究发现，双氯芬酸钠对乙酰氨基酚胃肠型胶囊药物组合物为上述配方时，所述的药物组合物的质量最佳，稳定性最好，成品率高，易产业化实施。

本发明的另一方面提供本发明所述的双氯芬酸钠对乙酰氨基酚胃肠型胶囊药物组合物，该方法简单易行，所制备的双氯芬酸钠对乙酰氨基酚胃肠型胶囊药物组合物稳定性好。

以下通过方案设计和处方筛选说明本发明。

由于双氯芬酸钠主要的副作用是引起胃部不适，如胃灼烧感、泛酸，溃疡，胃出血和胃穿孔，因此在制成制剂时最好将双氯芬酸钠制成肠溶制剂，减少对胃的不适作用。

双氯芬酸钠的处方选择

检测项	处方1	处方2
			性状	内容物为白色微丸	内容物为白色微丸
有关物质	0.23％	0.25％
			在0.1mol/L盐酸中释放量	未检出	5.4％
在pH＝6.86中释放量	98.7％	91.2％

以上试验结果表明：处方1优于处方2。我们处方1置于光照4500LX±500LX光照、60℃±2℃高温、92.5％±5％高湿条件下放置10天观察其相关检测结果，见下表：

由以上试验结果表明：处方1质量可靠，稳定。

对乙酰氨基酚处方选择

原辅料	处方1’
		对乙酰氨基酚	500g
8％明胶溶液	适量
		制成	1000粒

制备工艺：

取处方量的对乙酰氨基酚，过80目筛、8％明胶溶液作为粘合剂，采用20目筛网制粒，50±5℃干燥至水分小于3％、采用20目筛整粒，即得对乙酰氨基酚颗粒，装囊，检测其指标：

检测项	处方1
		性状	内容物为白色颗粒
有关物质	0.33％
		溶出度	99.8％

由以上试验结果可知：处方1’质量稳定。

处方放大

制成1000粒的配方组成如下：

胃溶颗粒a

对乙酰氨基酚500g

8％明胶溶液 适量

肠溶微丸b

制备工艺：

1)取处方量的对乙酰氨基酚，过80目筛、8％明胶溶液作为粘合剂，采用20目筛网制粒，50±5℃干燥至水分小于3％、采用20目筛整粒，即得对乙酰氨基酚颗粒，即胃溶颗粒a；

2)取处方量的将双氯芬酸钠与微粉硅胶混合均匀，以8％羟丙基纤维素溶液为粘合剂，对蔗糖圆粒泛丸，即得双氯芬酸钠微丸，即得肠溶微丸b；

3)将双氯芬酸钠微丸根据中间体含量测定结果计算装量，装入肠溶胶囊2中；

4)对乙酰氨基酚胃溶颗粒根据中间体含量测定结果计算装量；

5)将肠溶胶囊2和对乙酰氨基酚胃溶颗粒装入胃溶胶囊1中，即得本发明双氯芬酸钠对乙酰氨基酚胃肠复合型胶囊。

模拟大生产规模，以每批次3万粒，放大生产3批。

40℃±2℃，相对湿度75％±5％的加速试验条件下放置6个月及长期试验条件放置6个月，结果表明，质量比较稳定符合生产要求。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1)本发明所提供的双氯芬酸钠对乙酰氨基酚胃肠复合型胶囊药物组合物彻底解决了双氯芬酸钠对胃肠道刺激的问题。

2)本发明所提供的双氯芬酸钠对乙酰氨基酚胃肠复合型胶囊药物组合物对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。

3)本发明所提供的双氯芬酸钠对乙酰氨基酚胃肠复合型胶囊药物组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。

4)本发明所提供的双氯芬酸钠对乙酰氨基酚胃肠复合型胶囊药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的注射用对乙酰氨基酚稳定性好。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1

制成1000粒的配方组成如下：

胃溶颗粒a

对乙酰氨基酚500g

8％明胶溶液 适量

肠溶微丸b

制备工艺：

1)取处方量的对乙酰氨基酚，过80目筛、8％明胶溶液作为粘合剂，采用20目筛网制粒，50±5℃干燥至水分小于3％、采用20目筛整粒，即得对乙酰氨基酚颗粒，即胃溶颗粒a；

2)取处方量的将双氯芬酸钠与微粉硅胶混合均匀，以8％羟丙基纤维素溶液为粘合剂，对蔗糖圆粒泛丸，即得双氯芬酸钠微丸，即得肠溶微丸b；

3)将双氯芬酸钠微丸根据中间体含量测定结果计算装量，装入肠溶胶囊2中；

4)对乙酰氨基酚胃溶颗粒根据中间体含量测定结果计算装量；

5)将肠溶胶囊2和对乙酰氨基酚胃溶颗粒装入胃溶胶囊1中，即得本发明双氯芬酸钠对乙酰氨基酚胃肠复合型胶囊。

试验例1

长期稳定性试验

以上试验结果表明：实施例1在长期试验条件放置6个月，各考察项目的各项指标无明显变化，具有较好的稳定性。

试验例2

加速试验稳定性结果

以上试验结果表明：实施例1在40℃±2℃恒温条件下放置，在已考察的6个月内，各考察项目的各项指标无明显变化，具有较好的稳定性。

Claims (2)

1.一种双氯芬酸钠对乙酰氨基酚胃肠型胶囊药物组合物，其特征在于，该药物组合物制备1000粒，由下列配比重量组成：

胃溶颗粒a

对乙酰氨基酚500g

8％明胶溶液 适量

肠溶微丸b

2.根据权利要求1所述的双氯芬酸钠对乙酰氨基酚胃肠型胶囊药物组合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：

1)取处方量的对乙酰氨基酚，过80目筛、8％明胶溶液作为粘合剂，采用20目筛网制粒，50±5℃干燥至水分小于3％、采用20目筛整粒，即得对乙酰氨基酚颗粒，即胃溶颗粒a；

2)取处方量的将双氯芬酸钠与微粉硅胶混合均匀，以8％羟丙基纤维素溶液为粘合剂，对蔗糖圆粒泛丸，即得双氯芬酸钠微丸，即得肠溶微丸b；

3)将双氯芬酸钠微丸根据中间体含量测定结果计算装量，装入肠溶胶囊2中；

4)对乙酰氨基酚胃溶颗粒根据中间体含量测定结果计算装量；

5)将肠溶胶囊2和对乙酰氨基酚胃溶颗粒装入胃溶胶囊1中，即得本发明双氯芬酸钠对乙酰氨基酚胃肠复合型胶囊。