CN102327244A - 一种盐酸氨溴索口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸氨溴索口腔崩解片，所述口腔崩解片包括盐酸氨溴索，所述口腔崩解片由包括以下质量配比的原辅料制成：经包衣制成盐酸氨溴索掩味颗粒以所含盐酸氨溴索计1份，填充剂1～2份，崩解剂0.1～0.25份，矫味剂0.5～1份，凉口剂0.01～0.05份，润滑剂0.029～0.05份，助流剂0.03～0.05份；本发明盐酸氨溴索口腔崩解片崩解效果好，溶出度高，本发明的辅料中加入一定比例凉口剂，有效减轻服药后对口腔和咽喉部产生的不适感，口感好，不良口感持续时间短，在服用后也能够给患者带来能够良好的用药过程，适于工业化生产。

Description

一种盐酸氨溴索口腔崩解片及其制备方法

(一)技术领域

本发明涉及一种口服化学药物速释制剂，具体涉及一种盐酸氨溴索口腔崩解片及其制备方法。

(二)背景技术

盐酸氨溴索是一种独具特色的新型祛痰药，其祛痰作用比溴己新强。本品具有能使粘液溶解、促进肺表面活性物质合成及激活粘液纤毛净化功能等作用，还有降低痰液与纤毛的粘着力，使痰液易于咳出的作用。

由于盐酸氨溴索的疗效确切，不良反应少，是目前临床使用最广泛的祛痰药，而且也适用于老人和儿童。因此，开发适合于不同人群的新制剂以满足临床用药的需要是十分必要的。

口腔崩解片作为一种新的剂型和一种新的用药方法，可方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药。该剂型与普通片剂相比，其特点是不需用水或只需少量水，也无需咀嚼，药物置于舌上，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽动作入胃起效。为满足上述适宜人群和环境中方便用药，我们进行了盐酸氨溴索口腔崩解片的研制，为临床提供一个服用方便的新剂型，增加临床用药的一种选择。与此同时由于活性物质盐酸氨溴索的特殊性质，会给患者在服用时来带的苦、涩、麻味等一些不良的口感，并且服用后不良口感会停留很长一段时间，这给盐酸氨溴索口腔崩解片的应用和推广造成了极大的阻碍。

中国专利2007100645815公开了一种盐酸氨溴索口腔崩解片及其制备方法，但其采用的旋转干燥及喷雾干燥使生产需要添置特殊设备，增加了生产成本；并且其选用的矫味辅料均为常见辅料，对一般活性物质可改善其口味但对盐酸氨溴索此类物质改善效果不明显，对产品的异味无法进行有效掩盖。

中国专利201010257125.4公开了一种盐酸氨溴索口腔崩解片及其制备方法，只进行了原辅料简单过筛混合，并仅通过湿法制粒工艺后便进行压片。此工艺掩味能力显然无法对原料严重的异味进行隔离。

(三)发明内容

本发明目的是针对盐酸氨溴索口崩片在服用过程中对口腔产生严重口味及麻味，且不良口感持续时间较长等问题，提供一种盐酸氨溴索口崩片，该口崩片崩解效果好，溶出度高，口感好，不良口感持续时间短。

本发明采用的技术方案是：

一种盐酸氨溴索口腔崩解片，所述口腔崩解片包括盐酸氨溴索、掩味包衣材料和外加辅料，所述口腔崩解片由包括以下质量配比的原辅料制成：

所述盐酸氨溴索采用符合中国药典2010版二部的市售药品；

所述经包衣制成盐酸氨溴索掩味颗粒，按如下方法制得：以粘合剂和掩苦剂为包衣材料，称取粘合剂用乙醇水溶液溶解后，加入掩苦剂充分搅拌，制成掩味包衣液，将盐酸氨溴索通过掩味包衣液进行包衣制成掩味颗粒，所述的盐酸氨溴索与掩味包衣材料质量比为1∶0.2～0.4，所述的粘合剂和掩苦剂质量比为1∶0.1～0.4，所述的粘合剂为羟丙甲基纤维素，所述掩苦剂为(Masking flavor)掩味香精-TP5004(Firmenich芬美意香料(中国)有限公司)和/或(BITTERNESS Masking flavor)苦味掩盖香精-TP0551(Firmenich芬美意香料(中国)有限公司)任意比例的混合；以上的乙醇水溶液在制粒过程中起辅助粘合作用，颗粒包衣、干燥后乙醇水溶液蒸发，所以组份中不计入乙醇水溶液的量。

所述填充剂为甘露醇、山梨醇、乳糖和微晶纤维素(Ph101)中的一种或几种；

所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠或低取代羟丙纤维素(符合中国药典2010版二部的市售药品)中的一种或几种；

所述矫味剂为糖精钠、阿司巴坦、甜叶菊苷、酒石酸、枸橼酸、薄荷香精、苹果香精的一种或几种；

所述的凉口剂为N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺(WS-23)和/或N-乙基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺(WS-3)；

所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁中的一种或两种；

所述助流剂为二氧化硅，所述二氧化硅分子式为SiO₂-xH₂O。

进一步，所述的盐酸氨溴索口腔崩解片，所述口腔崩解片由以下质量配比的原辅料组成：

本发明优选所述经包衣制成盐酸氨溴索掩味颗粒按如下方法制得：以粘合剂和掩苦剂为包衣材料，称取粘合剂用乙醇水溶液溶解后，加入掩苦剂充分搅拌，制成掩味包衣液，将盐酸氨溴索通过掩味包衣液包衣制成掩味颗粒，所述的盐酸氨溴索与掩味包衣材料质量比为1∶0.25，所述粘合剂与掩苦剂的质量比为1∶0.103，所述的粘合剂为羟丙甲基纤维素，掩苦剂为苦味掩盖香精-TP0551。

进一步，优选所述口腔崩解片由以下质量配比的原辅料制成：

本发明所述矫味剂优选为阿司巴坦、酒石酸、枸橼酸、苹果香精或薄荷香精。

本发明推荐所述盐酸氨溴索口腔崩解片按每片含有效成分盐酸氨溴索为30mg确定片重约为122.11mg。

本发明所述的盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法为：1)按配方量，称取粘合剂用乙醇水溶液溶解后，加入掩苦剂充分搅拌，制成掩味包衣液；2)取配方量盐酸氨溴索置流化床内，将步骤1)所配制的掩味包衣液，采用底喷的方式均匀喷洒在盐酸氨溴索表面，经流化床制成含有盐酸氨溴索的包衣颗粒；3)按配方量称取填充剂、崩解剂、矫味剂、凉口剂、润滑剂和助流剂，与有盐酸氨溴索的包衣颗粒在混合机中充分混合均匀后，按每片含有效成分盐酸氨溴索为30mg确定片重约为122.12mg压片，获得所述盐酸氨溴索口腔崩解片。

所述步骤1)中乙醇溶液为50％乙醇水溶液。

优选的，所述步骤1)中粘合剂与掩苦剂投料质量比为1∶0.1，盐酸氨溴索与掩味包衣材料投料质量比为1∶0.25，所述的粘合剂为羟丙甲基纤维素，所述掩苦剂为苦味掩盖香精-TP0551。

本发明优选，所述步骤3)中盐酸氨溴索与填充剂、崩解剂、矫味剂、凉口剂、润滑剂和助流剂的投料质量比为1∶1.5～1.8∶0.16～0.24∶0.6～9∶0.02～0.05∶0.029～0.04∶0.03～0.05。

本发明优选包衣进风温度控制在40℃±5℃，雾化压力为1.8-2pa，所述含盐酸氨溴索的包衣颗粒与其他辅料在混合机内进行混合，混合时间为10min，将总混后的颗粒进行压片，压片硬度控制在20N-30N。

本发明所述盐酸氨溴索化学名称为反式-4-[(2-氨基3.5-二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐，分子式为C₁₃H₁₈Br₂N₂O·HCL，分子量为414.57：分子结构如式(I)所示：

(I)

本发明采用味蕾竞争性掩苦剂包衣以达到掩味的目的：(1)利用味蕾竞争性掩苦剂降低苦味与味蕾的结合面积以降低苦感和麻感；(2)利用包材料对活性物质盐酸氨溴索的包覆，达到减缓其苦味的释放速度，减轻麻舌感。

本发明外加辅料中加入一定比例凉口剂，有效减轻服药后对口腔和咽喉部产生的不适感，使服用者在吞咽过程中伴随清凉感；矫味剂中应用一定比例酸味剂，如酒石酸、枸橼酸，在掩盖麻味的同时，促进口腔唾液的分泌，加速崩解的速度。

本发明采用水溶性辅料为主要外加辅料，从而保证盐酸氨溴索口腔崩解片在遇水后迅速崩散，同时结合崩解剂的强大膨胀力，达到口崩片迅速崩解的目的。

本发明涉及的包衣工艺和混合工艺在工业化生产中已经广泛应用：流化床工艺相比传统的湿法制粒能耗低、节省人工工时。

通过对志愿者的盲试，结果显示90％以上受试者认为：味甜略带苦味和麻味，但在30秒至1分钟后不适感觉即消失，服用过程伴有清凉感。

与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明盐酸氨溴索口腔崩解片崩解效果好，溶出度高，本发明的辅料中加入一定比例凉口剂，有效减轻服药后对口腔和咽喉部产生的不适感，口感好，不良口感持续时间短，在服用后也能够给患者带来能够良好的用药过程，适于工业化生产。

(四)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

本发明掩味香精-TP5004((Firmenich芬美意香料(中国)有限公司))，苦味掩盖香精-TP0551((Firmenich芬美意香料(中国)有限公司))，苹果香精(苏州高田香料有限公司)，薄荷香精(苏州高田香料有限公司)。

实例1：盐酸氨溴索口腔崩解片的制备

(1)盐酸氨溴索口腔崩解片质量配方：

(2)制备方法

1)以羟丙基甲基纤维素和掩味香精-TP5004为包衣材料，取上述配方量6.3g羟丙基甲基纤维素(HPMC)，加80ml50％乙醇水溶液至其全部溶解，配制为8％的HPMC乙醇水溶液，加入0.63g掩味香精-TP5004，充分搅拌溶解，制成掩味包衣液；2)取30g盐酸氨溴索粉末置流化床内，将步骤1)所配制的包衣液用底喷喷枪均匀喷洒在盐酸氨溴索粉末表面，进风控制在40℃±5℃，雾化压力为1.8-2pa，经流化床制得含有盐酸氨溴索的包衣颗粒；3)按上述配方量，将步骤2)含盐酸氨溴索的包衣颗粒与其他辅料(甘露醇，乳糖，交联羧甲基纤维素钠，糖精钠，酒石酸，苹果香精，薄荷香精，W-23，硬脂酸镁，二氧化硅)在混合机内进行混合，混合时间为10min，将总混后的颗粒进行压片，压片硬度控制在15N-25N制备1000片盐酸氨溴索口腔崩解片，每片中盐酸氨溴索有效含量为30mg，片重123.61g，崩体外解时限为40秒，溶出度99.5％。

同时对8位健康志愿者进行口感调查，综合8位受试者反馈的无沙砾感、味甜中带微苦，有麻感，平均持续34秒后消失，同时自服用时起一直伴随清凉感，在口腔中平均崩解时限为30秒，结果见表1～表8。

实例2：盐酸氨溴索口腔崩解片的制备

(1)盐酸氨溴索口腔崩解片质量配方：

(2)制备方法：

实验操作同实施例1，制备盐酸氨溴索空腔崩解片1000片，每片中盐酸氨溴索有效含量为30mg，片重132.5mg，崩体外解时限为35秒，溶出度98.5％。

同时对8位健康志愿者进行口感调查，综合8位受试者反馈得无沙砾感、味甜，有少许麻感，平均持续37秒后消失，服用时伴随清凉感，在口腔中平均崩解时限为32秒，结果见表1～表8。

实例3：盐酸氨溴索口腔崩解片的制备

(1)盐酸氨溴索口腔崩解片质量配方

(2)制备方法

实验操作同实施例1，制备100片盐酸氨溴索口腔崩解片，每片中盐酸氨溴索有效含量为30mg，片重120.72mg，崩体外解时限为30秒，溶出度97.9％。

同时对8位健康志愿者进行口感调查，综合8位受试者反馈得无沙砾感、味甜，有少许麻感，平均持续39秒后消失，服用时伴随强烈清凉感，在口腔中平均崩解时限为27秒，结果见表1～表8。

实例4：盐酸氨溴索口腔崩解片的制备

(1)盐酸氨溴索口腔崩解片质量配方

(2)制备方法：

实验操作同实施例1，制备1000片盐酸氨溴索口腔崩解片，每片中盐酸氨溴索有效含量为30mg，片重123.48mg，崩体外解时限为32秒，溶出度99.0％。

同时对8位健康志愿者进行口感调查，味略苦，有少许麻感，平均持续56秒后消失，服用时伴随清凉感，在口腔中平均崩解时限为30秒，结果见表1～表8。

实例5：盐酸氨溴索口腔崩解片的制备

(1)盐酸氨溴索口腔崩解片质量配方

(2)制备方法

实验操作同实施例1，制备1000片的盐酸氨溴索口腔崩解片，每片中盐酸氨溴索有效含量为30mg，片重123.68mg，崩体外解时限为50秒，溶出度100.2％。

同时对8位健康志愿者进行口感调查，综合8位受试者反馈得无沙砾感、味酸，无麻感服用时伴随清凉感，其他不良口感平均持续21.13秒后消失，在口腔中平均崩解时限为33秒，结果见表1-8。

实例6：盐酸氨溴索口腔崩解片的制备

(1)盐酸氨溴索口腔崩解片质量配方

(2)制备方法

实验操作同实施例1，制备盐酸氨溴索口腔崩解片1000片，每片中盐酸氨溴索有效含量为30mg，片重128.55mg，其崩体外解时限为32秒，溶出度98.6％。

同时对8位健康志愿者进行口感调查，综合8位受试者反馈得无沙砾感味略苦数秒后渐甜，有麻感，平均持续51秒后消失，服用时伴随清凉感，在口腔中平均崩解时限为36秒，结果见表1～表8。

实例7：盐酸氨溴索口腔崩解片的制备

(1)盐酸氨溴索口腔崩解片质量配方

(2)制备方法

实验操作同实施例1，制备1000片的盐酸氨溴索口腔崩解片，每片中盐酸氨溴索有效含量为30mg，片重129.08mg，其崩体外解时限为48秒，溶出度99.6％。同时对8位健康志愿者进行口感调查，综合8位受试者反馈得无沙砾感味苦后味甜，并伴少许麻感，平均持续23秒后消失失，服用时伴随清凉感，在口腔中平均崩解时限为43秒，结果见表1～表8。

实例8：盐酸氨溴索口腔崩解片的制备

(1)盐酸氨溴索口腔崩解片质量配方

(2)制备方法

实验操作同实施例1，制备1000片盐酸氨溴索口腔崩解片，每片中盐酸氨溴索有效含量为30mg，片重120.8mg，其崩体外解时限为36秒，溶出度98.7％。同时对8位健康志愿者进行口感调查，综合8位受试者反馈得无沙砾感、味甜后有少许苦味和麻感，平均持续25秒后消失，服用时伴随清凉感，在口腔中平均崩解时限为32秒，结果见表1-8。

实例9：盐酸氨溴索口腔崩解片的制备

(1)盐酸氨溴索口腔崩解片质量配方

(2)制备方法

实验操作同实施例1，制备1000片盐酸氨溴索口腔崩解片，每片中盐酸氨溴索有效含量为30mg，片重122.12mg，其崩体外解时限为44秒，溶出度98.9％。同时对8位健康志愿者进行口感调查，综合8位受试者反馈得无沙砾感、味略苦，无麻感，其他不良口感平均持续20秒后消失，服用时伴随清凉感，在口腔中平均崩解时限为22秒，结果见表1-8。

表1实施例1～9制备的盐酸氨溴索口腔崩解片沙砾感(0为无沙砾感，1为有沙砾感)

表2实施例1～9制备的盐酸氨溴索口腔崩解片甜味(5-＞1(强-＞弱))

表3实施例1～9制备的盐酸氨溴索口腔崩解片苦味(4-＞0(强-＞弱))

表4实施例1～9制备的盐酸氨溴索口腔崩解片酸味(3-＞0(强-＞弱))

表5实施例1～9制备的盐酸氨溴索口腔崩解片麻感(3-＞0(强-＞弱))

表6实施例1～9制备的盐酸氨溴索口腔崩解片清凉感(5-＞0(强-＞弱))

表7实施例1～9制备的盐酸氨溴索口腔崩解片不良口感持续时间(s)

表8实施例1～9制备的盐酸氨溴索口腔崩解片空腔内崩解时间(s)

Claims (10)

1.一种盐酸氨溴索口腔崩解片，所述口腔崩解片包括盐酸氨溴索，其特征在于所述口腔崩解片由包括以下质量配比的原辅料制成：

所述盐酸氨溴索采用符合中国药典2010版二部的市售药品；

所述经包衣制成盐酸氨溴索掩味颗粒，按如下方法制得：以粘合剂和掩苦剂为包衣材料，称取粘合剂用乙醇水溶液溶解后，加入掩苦剂充分搅拌，制成掩味包衣液，将盐酸氨溴索通过掩味包衣液进行包衣制成掩味颗粒，所述的盐酸氨溴索与掩味包衣材料质量比为1∶0.2～0.4，所述的粘合剂与掩苦剂质量比为1∶0.1～0.4，所述的粘合剂为羟丙甲基纤维素，所述掩苦剂为掩味香精-TP5004和/或苦味掩盖香精-TP0551任意比例的组合；

所述填充剂为甘露醇、山梨醇、乳糖和微晶纤维素中的一种或几种；

所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素的一种或几种；

所述矫味剂为糖精钠、阿司巴坦、甜叶菊苷、酒石酸、枸橼酸、薄荷香精、苹果香精的一种或几种；

所述的凉口剂为N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺和/或N-乙基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；

所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁中的一种或两种； 

所述助流剂为二氧化硅。

2.如权利要求1所述的盐酸氨溴索口腔崩解片，其特征在于所述口腔崩解片由以下质量配比的原辅料组成：

。

3.如权利要求1所述的盐酸氨溴索口腔崩解片，其特征在于所述经包衣制成盐酸氨溴索掩味颗粒按如下方法制得：以粘合剂和掩苦剂为包衣材料，称取粘合剂用乙醇水溶液溶解后，加入掩苦剂充分搅拌，制成掩味包衣液，将盐酸氨溴索通过掩味包衣液包衣制成掩味颗粒，所述的盐酸氨溴索与掩味包衣材料质量比为1∶0.25，所述粘合剂与掩苦剂的质量比为1∶0.103，所述的粘合剂为羟丙甲基纤维素，掩苦剂为苦味掩盖香精-TP0551。

4.如权利要求1所述的盐酸氨溴索口腔崩解片，其特征在于所述口腔崩解片由以下质量配比的原辅料制成：

。

5.如权利要求1所述的盐酸氨溴索口腔崩解片，其特征在于所述矫味剂为阿司巴坦、酒石酸、枸橼酸、苹果香精或薄荷香精。

6.如权利要求1所述的盐酸氨溴索口腔崩解片，其特征在于所述盐酸氨溴索口腔崩解片按每片含有效成分盐酸氨溴索为30mg确定片重。

7.一种如权利要求1所述的盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其特征在于所述方法为：1)按配方量，称取粘合剂用乙醇水溶液溶解后，加入掩苦剂充分搅拌，制成掩味包衣液；2)取配方量盐酸氨溴索置流化床内，将步骤1)所配制的掩味包衣液，采用底喷的方式均匀喷洒在盐酸氨溴索表面，经流化床制成含有盐酸氨溴索的包衣颗粒；3)按配方量称取填充剂、崩解剂、矫味剂、凉口剂、润滑剂和助流剂，与有盐酸氨溴索的包衣颗粒在混合机中充分混合均匀后，按每片含有效成分盐酸氨溴索为30mg确定片重压片，获得所述盐酸氨溴索口腔崩解片。

8.如权利要求7所述的盐酸氨溴索口腔崩解片制备方法，其特征在于所述步骤1)中乙醇溶液为50％乙醇水溶液。

9.如权利要求7所述的盐酸氨溴索口腔崩解片制备方法，其特征在于所述步骤1)中粘合剂与掩苦剂投料质量比为1∶0.1，盐酸氨溴索与掩味包衣材料投料质量比为1∶0.25，所述的粘合剂为羟丙甲基纤维素，所述掩苦剂为苦味掩盖香精-TP0551。

10.如权利要求7所述的盐酸氨溴索口腔崩解片制备方法，其特征在于所述步骤3)中盐酸氨溴索与填充剂、崩解剂、矫味剂、凉口剂、润滑剂和助流 剂的投料质量比为1∶1.5～1.8∶0.16～0.24∶0.6～9∶0.02～0.05∶0.029～0.04∶0.03～0.05。