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CN102234271B - 芳杂(烷基)氨基二硫代甲酸酯类化合物、其制备方法和应用 - Google Patents

芳杂(烷基)氨基二硫代甲酸酯类化合物、其制备方法和应用 Download PDF

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CN102234271B CN201010152113.5A CN201010152113A CN102234271B CN 102234271 B CN102234271 B CN 102234271B CN 201010152113 A CN201010152113 A CN 201010152113A CN 102234271 B CN102234271 B CN 102234271B
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孙兴义
王仲清
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Abstract

本发明公开了一种具有通式(I)结构的芳杂(烷基)氨基二硫代甲酸酯类化合物或其药用盐，其制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用，其中所述各基团的定义如说明书所述。本发明化合物是一类新的酪氨酸激酶抑制剂，可作为抗肿瘤药物，优选用于制备治疗乳腺癌、肝癌、非小细胞肺癌、胃癌或鼻癌的药物。

Description

芳杂(烷基)氨基二硫代甲酸酯类化合物、其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一类新的芳杂（烷基）氨基二硫代甲酸酯类化合物，其制备方法和应用，本发明化合物是一类新的酪氨酸激酶抑制剂，可作为抗肿瘤药物。
背景技术
表皮生长因子受体（ErbB）家族属于I型受体酪氨酸激酶家族，该家族有四个成员：ErbB-1(EGFR),ErbB-2(HER-2),ErbB-3和ErbB-4。研究表明，在膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌等肿瘤细胞中，EGFR和HER-2均有高表达，实体瘤与它们的高表达之间有很强的相关性。因此，近年来以EGFR和HER-2作为靶点进行靶向抗肿瘤药物研究受到高度重视。
目前，已发现的EGFR和HER-2抑制剂的主要结构类型有以下5种,即4-氨基喹唑啉类、4-氨基-3-氰基喹啉、苯亚甲基丙二腈类、水杨酰胺类和吡咯并三嗪类。这5种结构中研究最多的是4-氨基喹唑啉类和4-氨基-3-氰基喹啉类，例如中国专利申请CN200610023526.7及国际申请公开WO2008/0033748和WO2008/0033749所公开的化合物。已发现了一些抗肿瘤活性很好的化合物，有些已进入临床。
氨基二硫代甲酸酯类化合物是另外一类具有抗肿瘤活性的化合物，WO2007/050963A1公开了一类氨基二硫代甲酸酯类化合物：
其中的R1为环烷基、芳基或苯并的吡咯基、呋喃基或噻吩基；所述化合物可用作抗肿瘤药物；李润涛等人在中国发明专利申请CN01118399.3、CN200410054686.9和CN200910143757.5中也公开了多种此类化合物，所述化合物中的R1和R2基团的类别各不相同。
基于现有技术对氨基二硫代甲酸酯类化合物的研究结果和表皮生长 因子受体抑制剂(EGFR inhibitor)的研究进展，本发明人经过大量实验，发现了一类结构全新的、活性强、选择性高、毒性低的表皮生长因子受体抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有全新结构的下述通式（I）化合物或其药用盐：
其中：
A是取代或未取代的、具有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的五元或六元杂环基，所述的杂环基可以被一个或多个选自下述的取代基所取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、呋喃基、吗啉基、C1-6烷基酰胺基和C1-4烷氧羰基；当所述的杂环基是吡啶基时，所述吡啶基还可以与苯环或杂环稠合，所述稠合的苯环或杂环是未取代的或是被C1-4烷基取代的；
R1是氢、苯基或C1-4烷基；
R2是氢或C1-4烷基；
R3是氰基、硼酸基、C1-4烷氧羰基、氨基磺酰基、苄基亚磺酰基或C1-4烷基亚磺酰基；
或R2与R3连接在一起形成含有氮原子和硫原子的、饱和或不饱和的五或六元杂环，所述的杂环是未取代的，或被一个或多个羟基或C1-4烷基所取代；和
m是0-3的整数。
在本发明的化合物中，所述的基团A是取代或未取代的杂环基；优选的，基团A是取代或未取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噁唑基、吡唑基、噻唑基或噁二唑基；其中所述的杂环基可以被一个或多个选自下述的取代基所取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、呋喃基、吗啉基、C1-6烷基酰胺基和C1-4烷氧羰基；或者，当所述的杂环基是吡啶基时，所述吡啶基还可以与苯环或杂环稠合，所述稠合的苯环或杂环是未取代 的或是被C1-4烷基取代的。
在本发明化合物的上述定义中，所用的术语“C1-4烷基”是指饱和的、具有1-4个碳原子的直链或支链的烃基烷基，优选具有1-3个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基等；更优选甲基和乙基，最优选甲基。
在本发明化合物的上述定义中，所用的术语“C1-4烷氧基”是指饱和的、具有1-4个碳原子的直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；优选甲氧基或乙氧基；更优选甲氧基。
在本发明化合物的上述定义中，所用的术语“C1-4烷氧羰基”是指饱和的、具有1-4个碳原子的直链或支链的烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或异丙氧羰基；优选甲氧羰基或乙氧羰基；更优选甲氧羰基。
在本发明化合物的上述定义中，所用的术语“C1-6烷酰胺基”是指饱和的、具有1-6个碳原子的直链或支链的烷酰胺基，例如甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、或各种异构的丁酰胺基、戊酰胺基或己酰胺基；优选具有4-6个碳原子的支链烷酰胺基，更优选戊酰胺基的各种异构体，最优选异戊酰胺基或特戊酰胺基。
在本发明化合物的上述定义中，所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘原子，优选为氟、氯或溴原子，更优选溴原子。
在本发明所述的化合物中，优选的A基团是取代或未取代的吡啶基。
在本发明所述的化合物中，优选的R3基团是氰基。
在本发明所述的化合物中，优选化合物的A基团是取代或未取代的吡啶基以及R3基团是氰基。
本发明所述通式（I）化合物的药用盐是指本发明化合物的酸加成盐，包括无机酸加成盐或有机酸加成盐，所述的无机酸例如是硫酸、盐酸、亚硫酸、硼酸、磷酸、磺酸、氢溴酸或氢氟酸等；所述的有机酸例如是乙酸、戊酸、马来酸、富马酸、草酸、油酸、乳酸、棕榈酸、月桂酸、硬脂酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、甲磺酸、甲苯磺酸、葡萄糖酸、乳糖酸或月桂基磺酸等；在所述的盐之中还可以有碱金属或碱土金属阳离子，例如锂、 钠、钾、钙、镁等的阳离子，以及各种有机铵阳离子，例如四甲基胺、四乙基胺、甲胺、二甲胺、乙胺等形成的铵盐阳离子。
本发明化合物定义中，使用了术语“取代或未取代的”，其中所述的“取代”是指在可取代的任意位置上被所述取代基单取代或多取代的基团。
本发明的上述化合物是表皮生长因子受体抑制剂(EGFR inhibitor)，可用于治疗肿瘤，特别适用于治疗由蛋白酪氨酸激酶介导的疾病，如乳腺癌、肝癌、非小细胞肺癌、胃癌、鼻癌等。
本发明优选的化合物是：
3-(2-呋喃甲基)-4-羟基-1,3-噻嗪烷-2-硫酮(化合物1)；
2-呋喃甲氨基二硫代甲酸-(2-甲氧甲酰)乙酯(化合物2)；
2-呋喃甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物3)；
3-(2-呋喃甲基)-4-羟基-4,5-二甲基-3，4-二氢-1,3-噻嗪-2-硫酮(化合物4)；
2-呋喃甲氨基二硫代甲酸-(2-氨基磺酰基)乙酯(化合物5)；
2-呋喃甲氨基二硫代甲酸-(2-硼酸基)乙酯(化合物6)；
2-呋喃甲氨基二硫代甲酸-(2-甲亚磺酰基)乙酯(化合物7)；
2-呋喃甲氨基二硫代甲酸-(2-苄基亚磺酰基)乙酯(化合物8)；
3-(3-吡啶甲基)-4-羟基-1,3-噻嗪烷-2-硫酮(化合物9)；
3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-甲氧甲酰基)乙酯(化合物10)；
3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物11)；
3-(3-吡啶甲基)-4-羟基-4,5-二甲基-3,4-二氢-1,3-噻嗪-2-硫酮(化合物12)；
3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氨基磺酰基)乙酯(化合物13)；
3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-硼酸基)乙酯(化合物14)；
3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-甲基亚磺酰基)乙酯(化合物15)；
3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-苄基亚磺酰基)乙酯(化合物16)；
3-(4-特戊酰胺基)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物17)；
3-喹啉甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物18)；
3-吡啶乙氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物19)；
3-(2-甲氧基)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物20)；
3-(6-甲氧甲酰基)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物21)；
3-(4,6-二甲基)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物22)；
3-(5-甲氧基)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物23)；
3-(5-溴)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物24)；
3-[6-(2-呋喃基)]吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物25)；
7-(4-甲基-3,4,4a,8a-四氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪)甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物26)；
3-(6-苯氧基)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物27)；
4-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物28)；
N-甲基-3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物29)；
3-吡啶氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物30)；
3-吡啶苯甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物31)；
1-(3-吡啶)乙氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物32)；
3-(6-甲氧基)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物33)；
5-(4-甲基-2-苯基)噁唑甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物34)；
4-(5-甲基-1-苯基)-1H-吡唑甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物35)；
5-嘧啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物36)；
5-(1,3-二甲基)-1H-吡唑甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物37)；
2-噻唑甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物38)；
2-吡嗪甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物39)；
2-(5-苯基)-1,3,4-噁二唑甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物40)；
5-(2-吗啉基)嘧啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(41)；
3-吡啶丙基氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯（42）；
3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯盐酸盐（43）；和
3-吡啶乙氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯盐酸盐（44）。
本发明的另一目的是提供了上述通式（I）化合物或其药用盐的制备方法，所述的通式（I）化合物可按照下述方法制备：
其中通式(I)和(II)中各基团的定义如上文所述；
如果需要，可按化学领域常规的成盐方法制备所述化合物的药用盐。
上文所述的制备方法是化学领域已知的制备氨基二硫代甲酸酯的方法。具体地，所述制备方法是使用式(II)化合物在无水磷酸钾存在下，在有机溶剂如丙酮中，首先与化学计量的二硫化碳反应，然后再在搅拌下与化学计量的、连有吸电子基的烯烃或溴丙腈进行反应，反应结束后可按照化学领域的常规方法对反应产物进行精制，得到所需的目的化合物。
更具体的，所述制备方法可以是：将1当量的式(II)化合物溶于丙酮中，加入1当量的无水磷酸钾，数分钟后，加入4当量的二硫化碳，20分钟后加入1当量的连有吸电子基的烯烃或溴丙腈，在室温下搅拌数小时后，蒸除溶剂，加水稀释，乙酸乙酯萃取，除去有机溶剂后得到粗品，经柱层析纯化后得到所需目的化合物。
其中所使用的原料化合物（II）、连有吸电子基的烯烃和溴丙腈可在市场上购买，或按照本领域已知方法制备。
根据所制备的化合物不同，可对所使用的具体反应条件和辅助试剂作适当调整，所述反应条件的变化是本领域技术人员通过常规试验很容易确定的。
例如，当目的化合物中的A基团是呋喃基，R3基团是氰基时，所述的合成方法可以是使呋喃（C1-4）烷基胺与二硫化碳和3-溴丙腈反应，所述反应可以在磷酸钾存在下，在丙酮中，于室温下进行。其中所述的呋喃基可以是取代或未取代的。
又如，当目的化合物中的R3是硼酸基时，可以首先制备对应的硼酸酯化合物。例如，所述硼酸酯类化合物可按照下述方法制备：在-76℃条件下，以无水四氢呋喃作为溶剂，使二溴烷基与正丁基锂在氮气保护下 反应生成2-溴烷基锂，该化合物可不经分离直接与硼酸三甲酯反应得到对应的2-溴烷基硼酸酯，然后以此为原料，进行上述合成通式（I）化合物的反应，即可得到目的化合物。
又如，当本发明通式（I）化合物中的A基团为取代或未取代的吡啶基、m=0和R3是氰基时，所述的化合物可按照下述方法制备：
然后根据需要，按照化学领域常规的成盐方法制备所述化合物的药用盐；
其中基团R4是前文所述基团A上的取代基，该基团是一个或多个选自下述的取代基：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、呋喃基、吗啉基、C1-6烷基酰胺基和C1-4烷氧羰基；或者，所述吡啶基与苯环或杂环稠合，优选与吡啶基稠合的是苯环或吗啉环；所述稠合的苯环或杂环是未取代的或是被C1-4烷基取代的，优选是未取代的或是被甲基取代的。
具体的制备方法例如：将3-氨基吡啶溶于乙醚中，向其中加入三乙胺，数分钟后加入二硫化碳，反应一定时间后向其中加入溴丙腈，于室温下搅拌数小时；然后按照常规方法对该化合物进行后处理，例如经柱层析纯化，得到所需目的化合物。
当本发明化合物中的A基团为2-呋喃基、m=1以及甲氨基二硫代甲酸酯部分为环状基团时，所述的化合物可以通过下述方法合成：
其中，所述呋喃基上可以带有上文通式定义中所述的取代基。
具体地，所述制备方法是将多聚甲醛、丙酮与二甲胺盐酸盐在水和异丙醇混合溶液中回流搅拌反应数小时，然后用50%NaOH进行后处理，有机相浓缩后不经纯化直接与二硫化碳和2-呋喃甲胺进行反应，得到其 中的氨基二硫代甲酸酯部分为环状基团的上述化合物。参照上述方法，可以制备氨基二硫代甲酸酯部分为环状基团的其它各种通式（I）化合物。
本发明通式（I）化合物的药用盐的制备可在制备该化合物的过程中完成，也可以在制备得到该化合物后，按照常规方法，使该化合物与相应的酸反应可制得对应的盐。
本发明的另一目的是提供了一种药物组合物，该药物组合物是一种酪氨酸激酶抑制剂，可用于治疗由蛋白酪氨酸激酶介导的疾病，例如可用于治疗肿瘤，特别适用于治疗乳腺癌、肝癌、非小细胞肺癌、胃癌或鼻癌等。该组合物以本发明的通式（I）化合物或其药用盐为活性成分，其中还可以任意地含有药用载体。
具体的，该组合物含有治疗有效量的本发明通式（I）化合物或其药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。优选的，以组合物的总重量计，本发明组合物中活性成分的含量是0.5％-99%，药用载体的含量是1％-99.5％。
本发明的组合物可以制成各种常规的药用剂型，例如制成口服、肠胃外给药的形式，所述肠胃外给药的形式例如是各种注射给药、局部给药、吸入给药、直肠给药或植入给药的形式。
适于药用的口服给药制剂例如是片剂、胶囊、颗粒剂或其它适于药用的液体形式的制剂如溶液、乳液、悬浮剂等。优选的口服制剂是片剂，并且所述片剂可以制成包衣、肠溶、缓释或定量释放的形式。
为了制备适用的剂型，可根据需要在活性成分中添加一种或多种药用载体，所述的药用载体包括各种常规的药用辅剂，例如赋形剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、表面活性剂、湿润剂、防腐剂、甜味剂、色素等。
根据疾病的类型、严重的程度以及患者的状况，例如性别、年龄、体重等选用合适的剂型和施用剂量，通常成人施用剂量在1-200mg/kg体重/天，优选为1-50mg/kg体重/天之间。
本发明的药用组合物和该组合物的各种制剂可按照制药领域已知的常规方法制备。
本发明的另一目的是提供了通式（I）化合物或其可接受盐的药用用途，本发明公开了上述通式（I）化合物或其可接受的盐，以及含有上述化合物的药物组合物在制备酪氨酸激酶抑制剂中的应用，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。所述的抗肿瘤药物特别适用于治疗乳腺癌、肝癌、非小细胞肺癌、胃癌或鼻癌等肿瘤。
通过对本发明化合物的活性进行筛选，包括进行体外抗肿瘤活性测试和蛋白酪氨酸激酶抑制活性筛选试验，由所得到的结果可以看出，本发明的通式（I）的化合物或其药用盐具有优异的蛋白酪酸激酶抑制活性和抗癌活性，有望开发成为一类新结构类型的抗肿瘤新药。
本发明的另一目的是提供了一种治疗肿瘤的方法，该方法包括将治疗有效量的通式(I）化合物或其药用盐或上述药物组合物施用于需要这种治疗的患者。
具体实施方式
下面通过具体的实施方式对本发明的技术方案作进一步的说明，其中例举的实施例是对本发明的说明，而不以任何方式限制其保护范围。
实施例1制备3-(2-呋喃甲基)-4-羟基-1,3-噻嗪烷-2-硫酮（1）
将呋喃苄胺（4mmol）与二硫化碳(5mmol)依次加入15mL水中，接着加入三乙胺(8mmol),室温下搅拌反应10分钟后，溶液淡黄色，缓慢滴加丙烯醛（4mmol），很快可见白色浑浊产生。继续反应1小时后TLC检测原料点消失，停止反应，加入20mL水后，用乙酸乙酯（15mL×3）萃取，合并有机相，依次用水，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，有机溶液浓缩后直接上柱，以乙酸乙酯-石油醚为洗脱剂进行加压柱层析分离，得到淡黄色固体，重结晶可得淡黄色针状结晶，收率34%，熔点42-43°C。该化合物在空气中放置，可随时间延长颜色慢慢变深，因此密封保存为宜。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ2.20(m,1H),2.45(m,1H),2.63(m,1H),3.39-3.54(m,2H),5.02-5.07(d,1H),5.38(s,1H),5.71-5,76(m,2H),6.38-6.51(bs,NH),7.39(m,1H).Anal Calcd.for C9H11NO2S2:C,47.14;H,4.83;N,6.11. Found:C,47.43;H,5.14;N,5.90.
实施例22-呋喃甲氨基二硫代甲酸-(2-甲氧甲酰基)乙酯（2）
该化合物的制备方法与实施例1基本相同，只是需要用丙烯酸甲酯代替其中的丙烯醛，所得目标化合物为白色晶体，收率81%，熔点50-52°C。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ2.79(t,2H,J=6.6Hz);3.53(t,2H,J=6.6Hz);3.70(s,3H);4.87(s,2H);6.33-6.36(m,2H);7.18(bs,NH);7.39(s,1H).Anal Calcd.for C10H13NO3S2:C,46.31;H,5.05;N,5.40.Found:C,46.43;H,5.24;N,5.70. 
实施例32-呋喃甲基氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯（3）
该化合物的制备方法与实施例1基本相同，只是需要用2-溴丙腈代替其中的丙烯醛，所得到目标化合物为白色固体，收率61%，熔点53-54°C。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ2.89(t,2H,J=6.9Hz),3.56(t,2H,J=6.9Hz),4.88(s,2H),7.12(bs,NH),7.33-7.41(m,3H).Anal Calcd.for C8H8N2OS2:C,45.26;H,3.80;N,13.20.Found:C,45.61;H,3.97;N,13.12. 
实施例43-(2-呋喃甲基)-4-羟基-4,5-二甲基-3,4-二氢-1,3-噻嗪-2-硫酮（4）
首先，丙酮（1.2mol）与二甲胺盐酸盐（0.6mol）、水（150mL）置于500mL圆底瓶中，室温搅拌下加入多聚甲醛（0.8mol）与异丙醇（15mL），回流搅拌反应6小时，停止反应，减压蒸去大部分溶剂后，在冰浴条件下缓慢加入25g 50%氢氧化钠水溶液，分离有机相，水相用乙酸乙酯（25mL×4）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后直接用于下一步反应。
然后，按照与实施例1相同的合成操作步骤，取上一步反应的浓缩液与相应的二硫化碳、呋喃甲胺反应，得到白色固体目标化合物，收率57%，熔 点88-89°C。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ2.37(s,3H),3.10-3.15(m,3H),3.59-3.62(m,1H),3.65-3.78(m,1H),5.12-5.17(d,1H),5.47-5.52(d,1H),6.36-6.47(m,2H),7.40(m,1H).Anal Calcd.for C11H13NO2S2:C,51.74;H,5.13;N,5.49.Found:C,51.46;H,5.67;N,5.12. 
实施例52-呋喃甲氨基二硫代甲酸-(2-氨基磺酰基)乙酯（5）
冰浴条件下，将催化剂三氧化二铝（4.0mmol）加入溶有2-氯乙基磺酰氯（4.0mmol）的二氧六环（30mL）溶液中，搅拌下缓慢通入氨气，反应过程中可观察到白雾的生成，保持搅拌反应2小时后停止反应，抽滤，减压蒸去部分溶剂后加50mL水，用乙酸乙酯萃取（25mL×3），合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到淡黄色液体乙烯磺酰胺，不经纯化直接与呋喃甲胺、二硫化碳反应得到相应的产物，为油状物，总收率35%。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ3.51-3.55(m,2H),4.08-4.13(m,2H),4.74(s,2H),4.88-4.90(m,2H),6.35-6.38(m,2H),7.18(bs,NH),6.36-6.47(m,2H),7.40-7.41(m,1H).Anal Calcd.for C8H12N2O3S3:C,34.27;H,4.31;N,9.99.Found:C,34.35;H,4.56;N,10.13. 
实施例62-呋喃甲氨基二硫代甲酸-(2-硼酸基)乙酯（6）
在-76℃条件下，以无水四氢呋喃为溶剂，二溴乙烷与正丁基锂在氮气保护下反应生成2-溴乙基锂，不经分离直接与硼酸三甲酯反应得到对应的2-溴乙基硼酸二甲酯，然后用盐酸乙醚饱和溶液处理，得到关键中间体2-溴乙基硼酸。未经纯化与二硫化碳和呋喃甲胺直接进行下一步反应，操作步骤同实施例1，得淡黄色固体目标化合物，总收率19%，熔点73-75°C。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ3.51-3.55(m,2H),4.08-4.13(m,2H),4.74(s,2H),4.88-4.90(m,2H),6.35-6.38(m,2H),7.18(bs,NH),6.36-6.47(m,2H),7.40-7.41(m,1H).Anal Calcd.for C8H12BN2O3S3:C,34.27;H,4.31;N,9.99.Found:C,34.35;H,4.56;N,10.13. 
实施例72-呋喃甲氨基二硫代甲酸-(2-甲亚磺酰基)乙酯（7）
将二溴乙烷（10mmol）与氢氧化钠（30mmol）加入到10mL水中，搅拌下加入相转移催化剂四丁基溴化铵（TBAB）（2mmol）,继续搅拌10分钟后向反应体系中加入甲基异硫脲硫酸盐（10mmol）的水溶液（10mL），室温下继续搅拌反应1小时；加入二氯甲烷（15mL），室温反应过夜。从反应体系中分出二氯甲烷层，加入80%甲酸溶液（1.5g），室温搅拌下滴加30%双氧水（2.0g），滴加完毕后保持搅拌反应4小时，可观察到溶液逐渐由无色变为淡黄色。停止反应，静置分层，有机相用5%碳酸钠水溶液调节pH到7左右，再用适当二氯甲烷进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥处理后，减压浓缩即可得到相应的粗品，2-溴代乙基甲基亚砜。该粗品未经纯化，直接用于下一步反应，然后按照实施例1的方法，与呋喃甲胺和二硫化碳反应，制得目标化合物。白色固体，收率65%，熔点43-45°C。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.55(s,3H),3.25(t,2H),4.05(t,2H),4.66(bs,NH),4.96(s,2H),6.29-6.40(m,2H),6.36-6.47(m,2H),7.36-7.41(m,1H).Anal Calcd.for C9H13NO2S3:C,41.04;H,4.97;N,5.32.Found:C,40.96;H,4.85;N,5.12. 
实施例82-呋喃甲氨基二硫代甲酸-(2-苄基亚磺酰基)乙酯（8）
该化合物的制备方法基本上与实施例7相同，只是要用苄基异硫脲盐替代其中的甲基异硫脲盐，所得产物为白色固体，收率77%，熔点51-52°C。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ3.28(m,2H),4.03(m,2H),4.68(bs,NH),4.94(s,2H),6.29-6.40(m,2H),7.18(bs,NH),6.36-6.47(m,2H),7.37-7.45(m,6H).Anal Calcd.for C15H17NO2S3:C,53.07;H,5.05;N,4.13.Found:C,53.26;H,5.13;N,4.02。
实施例9-29化合物9-29的制备
所述化合物的制备方法基本上与实施例1-8相应的呋喃烷基胺类衍生物的制备方法相同，用相应的吡啶烷基胺代替其中的呋喃烷基胺即可。所制 备的化合物以及结构确证数据如下：
3-(3-吡啶甲基)-4-羟基-1,3-噻嗪烷-2-硫酮（9）
淡黄色固体，收率58%；熔点：56-57°C。
1HNMR(CDCl3，300MHz):δ2.22(m,1H),2.48(m,1H),2.66(m,1H),3.40-3.56(m,2H),5.03-5.08(d,1H),5.38(s,1H),6.21-6.32(m,1H),6.38-6.51(bs,NH),7.39(m,3H).Anal Calcd.for C10H12N2OS2:C,49.97;H,5.03;N,11.66.Found:C,49.42;H,5.16;N,11.23. 
3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-甲氧甲酰基)乙酯（10）
白色晶体，收率72%；熔点：50-52°C。
1HNMR(CDCl3，300MHz):δ2.80(t,2H,J=6.9Hz),3.53(t,2H,J=6.9Hz),3.70(s,3H),4.94(s,2H),7.28-7.32(m,1H),7.70(m,1H),7.73(bs,NH),8.53-8.56(m,2H).Anal Calcd.for C11H14N2O2S2:C,48.87;H,5.22;N,10.36.Found:C,48.55;H,5.24;N,10.70. 
3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯（11）
白色固体，收率77%；熔点：58-60°C。
1HNMR(CDCl3，300MHz):δ2.87(t,2H,J=6.6Hz),3.54(t,2H,J=6.6Hz),4.88(s,2H),7.12(bs,NH),7.23(m,1H),7.53-7.64(m,3H).Anal Calcd.for C10H11N3S2:C,50.60;H,4.67;N,17.70.Found:C,50.72;H,4.93;N,17.62. 
3-(3-吡啶甲基)-4-羟基-4,5-二甲基--3,4-二氢-1,3-噻嗪-2-硫酮（12）
白色固体，收率41%；熔点：71-72°C。
1HNMR(CDCl3，300MHz):δ2.38(s,3H),3.12-3.16(m,3H),3.59-3.64(m,1H),3.65-3.78(m,1H),5.12-5.17(d,1H),5.47-5.52(d,1H),6.46-6.48(m,1H),7.40-7.42(m,3H).Anal Calcd.for C12H14N2OS2:C,54.11;H,5.30;N,11.52Found:C,54.47;H,5.66;N,11.33. 
3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氨基磺酰基)乙酯（13）
油状物，收率41%。
1HNMR(CDCl3，300MHz):δ3.52-3.55(m,2H),4.10-4.15(m,2H),4.76(s,2H),4.84-4.91(m,2H),6.25-6.35(m,2H),7.18(bs,NH),6.36-6.47(m,1H),7.40-7.42(m,3H).Anal Calcd.for C9H13N3O3S3:C,37.09H,4.50;N,14.42Found:C,37.35;H,4.58;N,14.16. 
3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-硼酸基)乙酯（14）
白色固体，收率48%；熔点：49-50°C。
1HNMR(CDCl3，300MHz):δ3.49-3.51(m,2H),4.10-4.15(m,2H),4.74(s,2H),4.88-4.90(m,2H),6.35-6.38(m,2H),7.20(bs,NH),6.36-6.47(m,1H),7.40-7.41(m,3H).Anal Calcd.for C9H13BN2O2S2:C,42.20H,5.12;N,10.94Found:C,42.45;H,5.56;N,10.13. 
3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-甲亚磺酰基)乙酯（15）
油状物，收率43%。
1HNMR(CDCl3，300MHz):δ1.65(s,3H),3.26(t,2H),4.05(t,2H),4.86(bs,NH),4.96(s,2H),6.29-6.40(m,1H),7.16-7.31(m,3H).Anal Calcd.for C10H14N2OS3:C,43.77;H,5.14;N,10.21.Found:C,43.76;H,5.35;N,10.37. 
3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2苄基亚磺酰基)乙酯（16）
白色固体，收率51%；熔点：64-66°C。
1HNMR(CDCl3，300MHz):δ3.27(m,2H),4.12(m,2H),4.89(bs,NH),4.94(s,2H),6.29-6.40(m,2H),7.18(bs,NH),6.36-6.47(m,1H),7.37-7.45(m,5H),7.51-7.53(m,3H).Anal Calcd.for C17H18N2O2S2:C,58.93;H,5.24;N,8.09.Found:C,58.76;H,5.16;N,8.21. 
3-(4-特戊酰胺基)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯（17）
白色固体，收率：63%；熔点：122-124℃。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.47(d，1H，J＝5.6Hz),8.40（m，2H），8.12（d，2H，J=5.6Hz）,4.94（d，2H，J=4.8Hz），3.54（t，2H，J=6.8Hz），2.86（t，2H，J=6.8Hz），1.36（s，9H）.
3-喹啉甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯（18）
白色固体，收率：72%；熔点：120-122℃。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ9.14（m，1H），8.78（s，1H），8.05（m，2H），7.70（m，2H），7.52（t，1H，J=5.7Hz），5.07（d，2H，J=5.6Hz），3.53（t，2H，J=6.8Hz），2.89（t，2H，J=6.8Hz）.
13CNMR(CDCl3,100MHz):δ196，150，147，136，130，129，128.7，127.8，127.6，127，118，49，30，18.
2-(3-吡啶基)乙氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯（19）
淡黄色固体，收率：74%；熔点：82-84℃。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.50（m，1H），8.39（m，2H），7.56（d， 1H，J=7.6Hz），7.25（dd，1H，J=7.6，5.2Hz），4.04（dd，2H，J=12.8，6.4Hz），3.53（t，2H，J=6.8Hz），3.04（t，2H，J=6.4Hz），2.87（t，2H，J=6.8Hz）.
13CNMR(CDCl3,100MHz):δ196，149，147，136，134，123，118，47，31，30，18.
3-(2-甲氧基)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯（20）
白色固体，收率：67%；熔点：88-92℃。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.10（dd，1H，J＝1.6，3.6Hz），7.71（m，1H），7.59（dd，1H，J=1.6，7.2Hz），6.83（dd，1H，J=3.6，7.2Hz），4.86（d，2H，J=5.2Hz），3.90（s，3H），3.47（t，2H，J=6.8Hz），2.82（t，2H，J=6.8Hz）.
13CNMR(CDCl3,100MHz):δ195，162，146，139，118，118，116，54，46，30，18.
3-(6-甲氧甲酰基)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯（21）
白色固体，收率：30%；熔点：106-112℃。
1HNMR(d6DMSO,400MHz):δ10.72（m，1H），8.63（d，1H，J＝1.6Hz），8.03（d，1H，J=8.0Hz），7.85（dd，1H，J=1.6，8.0Hz），4.93（d，2H，J＝5.2Hz），3.85（s，3H），3.47（t，2H，J=6.8Hz），2.90（t，2H，J＝6.8Hz）.
13CNMR(d6DMSO,100MHz):δ196，165，150，147，137，136，125，118，53，47，30，18.
3-(4,6二甲基)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯（22）
淡黄色固体，收率：76%；熔点：138-142℃。
1HNMR(d6DMSO,400MHz):δ8.22（s，1H），7.04（s，1H），4.75（s， 2H），3.44（t，2H，J=6.8Hz），2.87（t，2H，J=6.8Hz），2.37（s，3H），2.22（s，3H）.
13CNMR(d6DMSO,100MHz):δ195，157，149，146，128，125，119，46，30，24，19，18.
3-(5-甲氧基)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯（23）
白色固体，收率：73%；熔点：86-90℃。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.22（s，1H），8.14（s，1H），8.02（m，1H），7.21（s，1H），4.92（d，2H，J=5.6Hz），3.81（s，3H），3.53（t，2H，J=6.8Hz），2.87（t，2H，J=6.8Hz）.
13CNMR(CDCl3,100MHz):δ196，149，149，146，122，122，118，49，30，18，17.
3-(5-溴)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯（24）
淡黄色固体，收率：71%；熔点：102-108℃。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.53（d，1H，J=1.6Hz），8.49（d，1H，J=1.6Hz），8.46（d，1H，J=1.6Hz），7.84（s，1H），4.91（d，2H，J=5.6Hz），3.51（t，2H，J=6.8Hz），2.86（t，2H，J=6.8Hz）.
13CNMR(CDCl3,100MHz):δ196，156，150，147，138，134，120，47，31，18.
3-[6-(2-呋喃基)]吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯（25）
淡黄色固体，收率：78%；熔点：118-120℃。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.43（m，2H），7.66（dd，1H，J＝1.6，7.6Hz），7.58（d，1H，J=7.6Hz），7.50（s，1H），7.00（d，1H，J=3.2Hz），6.51（dd，1H，J=1.6，3.2Hz），4.89（d，2H，J=5.2Hz），3.51（t，2H， J=6.8Hz），2.86（t，2H，J=6.8Hz）.
13CNMR(CDCl3,100MHz):δ196，153，149，149，143，137，130，118，118，112，109，48，31，18.
7-(4-甲基-3,4,4a,8a-四氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪）甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯（26）
淡黄色固体，收率：79%；熔点：117-118℃。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.63（s，1H），7.50（s，1H），6.73（s，1H），4.57（d，2H，J=4.0Hz），4.15（t，2H，J=3.6Hz），3.45（t，2H，J=6.8Hz），3.37（t，2H，J=3.6Hz），3.02（s，3H），2.81（t，2H，J=6.8Hz）.
13CNMR(CDCl3,100MHz):δ194，148，139，139，121，120，118，64，49，48，36，30，19.
3-(6-苯氧基)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯（27）
油状物，产率：33%。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.13（s，0.5H），8.05（s，0.5H），7.73（m，1H），7.41（t，2H，J=7.6Hz）7.22(t,1H,J=7.2Hz)，7.11（d，1H，J=7.6Hz），6.90（d，1H，J=7.6Hz），5.28（m，1H），4.83（m，1H），3.50（t，2H，J=6.8Hz），2.83（t，2H，J=6.8Hz）.
13CNMR(CDCl3,100MHz):δ197，154，147，140，130，125，121，121，118，111，111，56，32，18.
4-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯（28）
油状物，产率：69%。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ10.27（m，1H），8.34（d，2H，J=5.6Hz），7.16（d，2H，J=5.6Hz），4.88（d，2H，J=5.2Hz），3.43（t，2H，J=6.8 Hz），2.78（t，2H，J=6.8Hz）.
N-甲基-3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯（29）
油状物，产率：72%。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.49（s，2H），7.57（m，1H），7.23（m，1H），5.23（s，1.45H），4.90（s，0.45H），3.50（t，2H，J=6.8Hz），3.36（s，0.85H），3.20（s，2.02H），2.88（t，2H，J=6.8Hz）.
13CNMR(CDCl3,100MHz):δ197，149，149，135，131，124，118，57，39，32，18.
实施例303-吡啶氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯（30）的制备
将3-氨基吡啶(1mmol)溶于乙醚(25mL)中，向其中加入三乙胺(1mmol)，数分钟后加入二硫化碳(4mmol)，反应20分钟后，向其中加入溴丙腈（1mmol），于室温下搅拌24小时；然后按照常规方法对该化合物进行后处理，得到所需目的化合物。
白色固体，收率：20%；熔点：80-82℃。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ10.81（s，1H），8.68（d，1H，J=1.6Hz），8.51（d，1H，J=4.4Hz），8.27（s，1H），7.38（dd，1H，J=1.6，4.4Hz），3.54（t，2H，J=6.8Hz），2.88（t，2H，J=6.8Hz）.
实施例31-34化合物31-33的制备
所述化合物的制备方法基本上与实施例3相应的呋喃烷基胺类衍生物的制备方法相同，只是用相应的吡啶烷基胺代替其中的呋喃烷基胺即可，所制备的化合物以及结构确证数据如下：
3-吡啶苯甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯（31）
白色固体，收率：65%；熔点：118-120℃。
1HNMR (CDCl3,400MHz):δ9.46（d，1H，J=6.8Hz），8.36（d，2H，J=6.8Hz），7.57（d，1H，J=6.8Hz），7.36（m，3H），7.23（m，3H），6.94（d，1H，J=6.8Hz），3.51（t，2H，J=6.8Hz），2.85（t，2H，J=6.8Hz）.
13CNMR(CDCl3,100MHz):δ195，149，148，139，136，129，128，128，124，118，62，31，18.
1-(3-吡啶）乙氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯（32）
油状物，产率：63%。
1HNMR (CDCl3,400MHz):δ8.79（d，1H，J=5.2Hz），8.60（m，2H），7.69（d，1H，J=5.2Hz），7.36（s，1H），5.80（s，1H），3.50（t，2H，J=6.8Hz），2.85（t，2H，J=6.8Hz）.
3-(6-甲氧基)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯（33）
白色固体，收率：68%；熔点：90-92℃。
1HNMR (CDCl3,400MHz):δ8.10（d，1H，J=2.4Hz），7.75（s，1H），7.58（dd，1H，J=2.4，8.4Hz），6.72（d，1H，J=8.4Hz），4.82（d，2H，J=4.8Hz），3.90（s，3H），3.50（t，2H，J=6.8Hz），2.85（t，2H，J=6.8Hz）.
13CNMR(CDCl3,100MHz):δ197，149，149，147，123，122，118，49，30，18，17.
实施例34-42化合物34-42的制备
所述化合物的制备方法基本上与实施例3相应的呋喃基烷基胺类衍生物相同，只是需要用相应的杂环烷基胺代替其中的呋喃烷基胺作为原料化合物。所制备的化合物以及结构确证数据如下：
5-(4-甲基-2-苯基)噁唑甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯（34）
黄色固体，收率：85%；熔点：221-224℃。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ2.29(s,3H),2.80-2.89(t,J=6.8Hz,2H),3.53-3.59(t,J=6.8Hz,2H),4.97(s,2H),8.31(bs,1H),7.46-8.01(m,5H). 
4-(5-甲基-1-苯基)-1H-吡唑甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯（35）
白色晶体，收率：87%；熔点：135-138℃。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ2.33(s,3H),2.86-2.89(t,J=6.8Hz,2H),3.52-3.56(t,J=6.8Hz,2H),4.77(s,2H),8.31(bs,NH),7.10(bs,1H),7.48-7.64(m,6H). 
5-嘧啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯（36）
白色晶体，收率：81%；熔点：168-170℃。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ2.88-2.91(t,J=6.8Hz,2H),3.57-3.61(t,J=6.8Hz,2H),4.65(s,2H),5.04(m,1H),5.35(m,1H),7.12-7.14(m,1H). 
5-(1,3-二甲基)-1H-吡唑甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯（37）
白色晶体，收率：82%；熔点：112-116℃。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ2.23(s,3H),2.85-2.88(t,J=6.8Hz,2H),3.52-3.55(t,J=6.8Hz,2H),3.76(s,3H);4.90(s,2H),6.04(s,1H),8.31(bs,1H). 
2-噻唑甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯（38）
黄色固体，收率：78%；熔点：76-78℃。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ2.85-2.88(t,J=6.8Hz,2H),3.52-3.56(t,J=6.8Hz,2H),5.23(s,2H),7.36-7.37(s,1H),7.77-7.78(s,1H),8.47(bs,1H). 
2-吡嗪甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯（39）
白色晶体，收率：69%；熔点：96-99℃。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ2.85-2.93(t,J=6.8Hz,2H),3.55-3.63(t,J=6.8Hz,2H),5.05(s,2H),8.31(bs,1H),8.56-8.78(m,3H). 
2-(5-苯基)-1,3,4-噁二唑甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯（40）
白色固体，收率：54%；熔点：148-152℃。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ2.85-2.89(t,J=6.8Hz,2H),3.53-3.58(t,J=6.8Hz,2H),5.24(s,2H),7.50-7.55(m,3H),8.02-8.04(m,2H),8.23(bs,1H). 
5-(2-吗啉基)嘧啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯（41）
白色晶体，收率：90%；熔点：151-154℃。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ2.84-2.87(t,J=6.8Hz,2H),3.50-3.53(t,J=6.8Hz,2H),3.76-3.81(m,4H),4.73(s,2H),8.31-8.34(s,2H). 
3-吡啶丙基氨基二硫代甲酸-（2-氰基）乙酯（42）
白色晶体，收率：77%，熔点:81-83℃
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ2.01-2.04(m,2H),2.70(t,J=6.8Hz,2H),2.85-2.87 (m,2H),3.47-3.51(t,J=6.8Hz,2H),3.76-3.80(m,2H),7.24-7.26(m,1H),7.52-7.54(m,1H),8.43-8.46(m,2H),8.84(bs,1H). 
实施例433-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯盐酸盐（43）的制备
将3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯溶于乙酸乙酯中，加入1.38M氯化氢乙醚溶液，放置过夜，出现大量沉淀，过滤，得白色固体产物，熔点118-120℃。
1HNMR(D2O,400MHz):δ2.84（s，2H）,3.44（s，2H）,5.00（s，2H）,7.95（s，1H）,8.45（s，1H）,8.61（s，1H）,8.67（s，1H）.
实施例443-吡啶乙氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯盐酸盐（44）的制备
按照与实施例43相同的制备方法，用3-吡啶乙氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯代替其中3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯作为原料，制备得到所述的标题化合物。
黄色固体，熔点120-122℃。
1HNMR(D2O,400MHz):δ8.57（m，2H），8.40（m，1H），7.89（m，1H），3.96（m，2H），3.36（m，2H），3.13（m，2H），2.77（m，2H）.
试验实施例1本发明化合物对不同肿瘤细胞增殖的抑制作用评价（1）
本发明化合物对四种不同肿瘤细胞增殖抑制率的评价采用药学领域常规的抗肿瘤活性试验方法，例如采用下述文献描述的方法：（J Immunol Method，1983,65,55）。试验结果见下表1。
表1部分化合物在10μM浓度下对四种肿瘤细胞增殖的抑制作用（%）
说明：
1、测试模型为：A：MTT法（HL-60人白血病）；B：SRB法（BGC-823人胃癌）；C：SRB法（Bel-7402人肝癌）；D：SRB法（KB人鼻咽癌）；
2、测试浓度为10μM。
试验实施例2本发明化合物对不同肿瘤细胞增殖的抑制作用评价（2）
本发明化合物对人白血病HL-60细胞和Bel7402细胞的EC50值可采用下述方法进行测定，结果见下表2。
对人白血病HL-60细胞EC50的测试方法：体外培养人白血病HL-60细胞。细胞生长至对数生长期后，收集细胞，1000rpm离心5分钟，弃上清，适量培养基悬浮，调整细胞浓度至1.2×104/mL。将细胞悬液接种到96孔细胞培养板中，每孔90μL，用药组每孔加入细胞培养基稀释的药物10μL,空白对照组加入等量的细胞培养基，每种药物设三个复孔，同时设仅加药物（无细胞）的对照孔三个，阴性对照组为含0.5%DMSO 培养基。培养箱中培养48h后，每孔加入5mg/mL的MTT 10μl,37℃放置3h。每孔加入三联液（5%SDS,10mM HCl,5%异丙醇）100μL，37℃过夜。595nm/620nm测吸光度（OD）。运用Prism Graphpad统计软件计算EC50值。
对人Bel7402细胞ED50的测试方法：细胞加药培养48小时后，取出培养板，每孔加预冷500g/L三氯醋酸50μL（终浓度为100g/L），静置5分钟后，将培养板移入4℃冰箱中静置1小时，取出培养板用去离子水洗5遍，空气中干燥，待完全干燥后每孔加入0.4%的SRB 100uL（1%乙酸配制），染色20分钟后倒掉染液，用1%乙酸洗5次，去除未结合的染料。空气中干燥后用pH 10.5的10mmol/L的非缓冲Tris碱液150uL溶解，在平板振荡器上振荡5分钟，在TECAN酶标仪上测定各孔在490nm的光吸收。本底对照板的细胞同样处理测定OD490。运用Prism Graphpad统计软件计算EC50值。
表2本发明化合物抑制HL-60和Bel7402细胞生长的EC50(nmol)
试验实施例3化合物16对蛋白酪氨酸激酶EGFR抑制活性评价
采用下述方法选择本发明实施例16的化合物对本发明化合物的蛋白酪氨酸激酶EGFR抑制活性进行评价，选择已上市的小分子EGFR、erbB2双受体酪氨酸激酶抑制剂—拉帕替尼（Lapatinib）作为阳性对照药。临床实验已证实，该药物在治疗侵袭、复发、炎性、脑转移乳癌具有显著的疗效。
实验方法是：
细胞株：选择了EGFR过表达细胞株MDA-MB-468，erbB2过表达细胞株SK-BR-3，以及EGFR、erbB2均低表达细胞株HCT116作为对照；
阳性对照药：拉帕替尼（Lapatinib）；
实验操作：体外培养人乳腺癌SK-BR-3、MDA-MB-468细胞，人结肠癌HCT116细胞。细胞生长至对数生长期后，收集细胞，1000rpm离心5分钟，弃上清，适量培养基悬浮，调整细胞浓度至3.5×103/mL。将细胞悬液接种到96孔细胞培养板中，每孔100μL，放置细胞培养箱（37℃，5％CO2）中培养24h后，加入待测药物，阴性对照组加入终浓度为0.5%DMSO，各组均设3个复孔。培养箱中培养72h后，每孔加入5mg/ml的MTT 20μl,37℃放置4h。每孔加入200μl DMSO，37℃摇床振荡30min，492nm/620nm测吸光度（OD）。运用Prism Graphpad统计软件计算EC50值。
试验结果见表3：
表3化合物16对蛋白酪氨酸激酶EGFR抑制活性
  样品名   SK-BR-3(μM)  MDA-MB-468(μM)  HCT116(μM)
  化合物16   0.6549  0.9532  16.18
  Lapatinib   4.348  19.60  42.36
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明要求获得专利保护的通式（I）化合物具有比已知药物拉帕替尼更优异的蛋白酪酸激酶抑制活性和抗癌活性，有望开发成为一类新结构类型的抗肿瘤新药。特别是其中的基团A为吡啶基，R3基团为氰基、烷氧羰基、硼酸基或苄基亚磺酰基时显示了更好的抗肿瘤活性。
现在已经详细描述了本发明的实施方案，对本领域技术人员来说很明显可以做很多改进和变化而不会背离本发明的基本精神，所有这些变化和改进都在是本发明的范围之内，其特征由上述说明书确定。

Claims (13)

1.一种具有通式(I)结构的氨基二硫代甲酸酯类化合物或其药用盐：
其中：
A是取代或未取代的吡啶基，所述的吡啶基任选被一个或多个选自下述的取代基所取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、呋喃基、吗啉基、C1-6烷基酰胺基和C1-4烷氧羰基；所述吡啶基任选与苯环或吗啉环稠合，所述稠合的苯环或吗啉环是未取代的或是被C1-4烷基取代的；
R1是氢、苯基或C1-4烷基；
R2是氢或C1-4烷基；
R3是氰基、硼酸基、氨基磺酰基、苄基亚磺酰基或C1-4烷基亚磺酰基；
m是1-3的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述稠合的苯环或吗啉环是甲基取代的。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述的C1-4烷基是甲基，所述的C1-4烷氧基是甲氧基，所述的C1-4烷氧羰基是甲氧羰基，和/或所述的C1-6烷基酰胺基的戊酰胺基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述的R3基团是氰基。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，其中所述的化合物是：
3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物11)；
3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氨基磺酰基)乙酯(化合物13)；
3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-硼酸基)乙酯(化合物14)；
3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-甲基亚磺酰基)乙酯(化合物15)；
3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-苄基亚磺酰基)乙酯(化合物16)
3-(4-特戊酰胺基)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物17)；
3-喹啉甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物18)；
3-吡啶乙氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物19)；
3-(2-甲氧基)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物20)；
3-(6-甲氧甲酰基)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物21)；
3-(4,6-二甲基)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物22)；
3-(5-甲氧基)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物23)；
3-(5-溴)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物24)；
3-[6-(2-呋喃基)]吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物25)；
7-(4-甲基-3,4,4a,8a-四氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪)甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物26)；
3-(6-苯氧基)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物27)；
4-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物28)；
N-甲基-3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物29)；
3-吡啶苯甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物31)；
1-(3-吡啶)乙氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物32)；
3-(6-甲氧基)吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(化合物33)；
3-吡啶丙基氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯(42)；
3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯盐酸盐(43)；和
3-吡啶乙氨基二硫代甲酸-(2-氰基)乙酯盐酸盐(44)。
6.根据权利要求1-5任意一项所述化合物或其药用盐的制备方法，该方法包括首先按照下述方法制备所述的通式(I)化合物：
其中通式(I)和(II)中各基团的定义如权利要求1-5所述；
如果需要，按化学领域常规的成盐方法制备所述化合物的药用盐。
7.根据权利要求1-5任意一项所述化合物或其药用盐的制备方法，其中通式(I)化合物的A基团为取代或未取代的吡啶基，R3基团是氰基时，此类化合物按照下述方法制备：
如果需要，按化学领域常规的成盐方法制备所述化合物的药用盐；
其中基团R4是所述基团A的取代基，所述的取代基是一个或多个选自下述的基团：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、呋喃基、噁嗪基、酰胺基和C1-4烷氧羰基；或是与所述吡啶环稠合的苯环或吗啉环。
8.药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1-5任意一项所述的通式(I)化合物或其药用盐为活性成分，和任选的含有一种或多种药用载体。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，以所述组合物的总重量计，该组合物中活性成分的含量是0.5％-99％，药用载体的含量是1％-99.5％。
10.根据权利要求8或9所述的药物组合物，其中所述的组合物被制成口服或肠胃外给药的形式，所述肠胃外给药的形式包括注射给药、局部给药、吸入给药、直肠给药或植入给药的形式；所述的口服给药的剂型是片剂、胶囊、颗粒剂或适于药用的液体形式的制剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述的片剂是包衣、肠溶、缓释或定量释放的形式。
12.权利要求1-5任意一项所述的化合物或权利要求8-11任意一项所述的药物组合物在制备酪氨酸激酶抑制剂中的应用；其中所述的酪氨酸激酶抑制剂是抗肿瘤药物，所述酪氨酸激酶选自EGFR和HER-2。
13.根据权利要求12所述的应用，其中所述的抗肿瘤药物是用于治疗乳腺癌、肝癌、非小细胞肺癌、胃癌或鼻癌的药物。
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