CN102199150A

CN102199150A - 光学活性噁唑烷酮类衍生物及其制备方法与在制药中的用途

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Publication number: CN102199150A
Application number: CN2011100816482A
Authority: CN
Inventors: 孙宏斌; 高娜娜
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2011-04-01
Filing date: 2011-04-01
Publication date: 2011-09-28

Abstract

本发明公开了光学活性的噁唑烷酮类衍生物及其制备方法与在制药中的用途；所述衍生物如式I和式II的化合物，包括式I和式II化合物的盐及式I和式II化合物的对映异构体和外消旋体。药效学实验结果表明，本发明式I化合物具有Xa因子抑制活性，因此，本发明式I化合物可以用于制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物，尤其是深部静脉血栓、房颤、急性冠脉综合症等血栓栓塞性疾病。本发明还提供了式I和式II化合物的制备方法。

Description

光学活性噁唑烷酮类衍生物及其制备方法与在制药中的用途

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及光学活性的噁唑烷酮类衍生物及其制备方法与在制药中的用途，尤其涉及噁唑烷酮类衍生物在制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病药物中的用途。

背景技术

本发明涉及噁唑烷酮类利伐沙班即5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酸胺的衍生物的设计、制备方法和Xa因子抑制活性的测定，它们用于治疗和/或预防疾病的用途、和它们用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防疾病，尤其是深部静脉血栓、房颤、急性冠脉综合症等血栓栓塞性疾病。

式(I)和式(II)的噁唑烷酮类化合物是作为凝血因子Xa的选择性抑制剂和作为抗凝剂来起作用，治疗血栓栓塞性疾病。

血栓栓塞性疾病是一种常见病，常表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞等，其发病率、致残率和死亡率非常高。每年每千人中约有1～3人发生不同形式的血栓性疾病，心、脑血管血栓栓塞性疾病已成为我国人口(特别是老年人)死亡的首因(王建青，赵宝泉等，河北医学，2007，13(9))，且近年来还有渐增之势，是当代医学研究的重点和热点之一。

血栓栓塞会引起相应组织和(或)器官缺血、缺氧、坏死(动脉血栓)及瘀血、水肿(静脉血栓)，分为动脉性血栓、静脉性血栓及毛细血管性血栓。静脉血栓包括深部静脉血栓及肺栓塞，深部静脉血栓多发于下肢，会导致疼痛、肿胀、溃疡形成等，患者常因血栓脱落栓塞肺部引起危及生命的急性肺栓塞，下肢深静脉血栓形成是肺栓塞的罪魁祸首，临床中60％以上的肺栓塞栓子来源于下肢深静脉血栓。大约每年有两百万美国人患深部静脉血栓，60万人患肺栓塞，其中大约有6万人死于肺栓塞。而资料表明约80％的肺栓塞患者无临床症状，这给临床医生的诊治工作带来困难，所以必须要及时诊治DVT，积极预防PE的发生。下肢深部静脉血栓常见于择期髋关节置换术或膝关节置换术的成年患者。

为避免血管血栓栓塞的形成或重新打通血栓闭塞的血管，目前临床上用于血栓治疗的药物主要有抗血小板药物、抗凝血药物和溶栓药三大类。而其中前两者主要对血栓的形成和增大效应有抑制作用，后者主要是将已形成的血栓进行溶解。在市场销售份额中，抗凝血药和抗血小板药物占主要地位。

已经证明抗凝治疗在血管疾病中式有效的，在预防和/或治疗冠脉血管疾病、周围血管疾病和脑血管疾病中，在预防和/或治疗静脉栓塞和肺栓塞中具有重要作用。抗凝药物通过抑制凝血酶和凝血因子来抗血栓。Xa因子位于内源性和外源性凝血途径的交汇点，主要催化II因子(凝血酶原)向IIa因子(凝血酶)转化。由于凝血过程中存在生物信号的放大，一个Xa抑制剂分子能抑制138个凝血酶分子的生理效果，因此X a因子抑制剂比凝血酶抑制剂更为有效(浙江工业大学学报，2007，35(1)：27-30)。此外许多动物凝血实验模型发现，Xa因子的唯一功能是促进凝血和炎症，使用Xa因子抑制剂比使用凝血酶抑制剂的出血危险小(Annu.Rep Med Chem，1997，32，71-89)，许多动物试验研究中发现，Xa因子抑制剂在血栓形成模型中显示出抗血栓栓塞作用，而不引起或仅微弱地延长出血时间(Curr Top Med Chem 2001，1，151-159)。因此使用Xa因子抑制剂无需监控，更加安全。总之Xa因子抑制剂比凝血酶抑制剂更安全有效，被优选用于预防和治疗血栓栓塞性疾病的药物中。

利伐沙班(Rivaroxaban，1)即5-氯N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酸胺，由德国拜耳/强生公司研发生产，是噁唑烷酮类选择性Xa因子抑制剂。2008年在加拿大和欧盟获得批准上市，2009年在澳大利亚上市，现已在中国正式上市，商品名为拜瑞妥。它是全球首个口服直接Xa因子抑制剂，对Xa因子具有高度的选择性，其对丝氨酸蛋白酶FXa的选择性是对其他丝氨酸蛋白酶(如凝血酶、胰蛋白酶、纤维蛋白酶等)的100000倍数。能抑制游离和结合状态的Xa因子，对血小板的聚集没有直接作用。在临床用于髋关节置换术或膝关节置换术成年患者的治疗，以预防静脉血栓和肺栓塞。

利伐沙班口服后吸收迅速，2～4小时即可达到最大峰浓度(Cmax)，绝对生物利用度高达80％～100％；其血浆浓度-时间曲线呈现剂量依赖关系，稳态下平均终末半衰期为7～11小时；以双通道排泄，1/3以原型通过肾脏在尿液中排泄，2/3的代谢成分通过肾脏和粪便途径清除。其治疗窗宽，用药后无需进行常规检测，与食物药物相互作用小。作为预防和治疗血栓栓塞疾病的新活性药学组分，该化合物目前正在进行深入的临床实验。

临床上仍需要疗效和安全性都能达到良好的平衡的抗凝药物，现在令人惊奇地发现，式(I)和式(II)的噁唑烷酮类利伐沙班的衍生物具有Xa因子抑制活性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于设计、合成新型噁唑烷酮类衍生物，以开发疗效好、副作用小的抗凝血药物。

本发明公开了光学活性噁唑烷酮类衍生物，其特征在于，所述衍生物如式I和式II化合物表示：

其中R¹为氢、1～10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基、Y取代的苯基；其中X为氟、氯、溴、碘、三氟甲基；Y为氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、三氟甲基，并且Y基团处于苯环的2、3或4位；

R²为氢、1～10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、1～6个碳的非取代的或X取代的直链或支链酰基；其中X为氟、氯、溴、碘、三氟甲基；

R¹与R²基团可以成环，为5-7元环状的非取代或取代的环烷烃基；

本发明式I和式II化合物中优选R¹为氢、1～6个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基，其中X为氟、氯、溴、碘；

R²为氢、1～6个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、1～3个碳的非取代的直链或支链酰基；

R¹与R²基团可以成环，为5-6元环状的非取代或取代的环烷烃基；

本发明式I和式II化合物中更优选R¹为甲基，乙基，异丙基，苯基，三氟甲基；R²为氢，甲基，乙酰基。R¹与R²基团可以成环，为环戊基，环己基；

本发明式I和式II化合物中优选化合物如下：

(S)-4-异丙基-N-((2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)-2-噻唑甲酰胺I-1

(S)-4-三氟甲基-N-((2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)-2-噻唑甲酰胺I-2

(S)-4-苯基-N-((2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)-2-噻唑甲酰胺I-3

(S)-4-甲基-N-((2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)-5-噻唑甲酰胺II-4

(S)-N-((2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)-5.6-二氢-4H-环戊基[d]噻唑-2-甲酰胺I-5

(S)-4-甲基-N-((2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)-2-噻唑甲酰胺I-6

(S)-N-((2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)-4，5.6，7-二四氢苯并[d]噻唑-2-甲酰胺I-7

(S)-5-乙酰基-4-甲基-N-((2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)-2-噻唑甲酰胺I-8

(S)-4-乙基-N-((2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)-2-噻唑甲酰胺I-9

(S)-4，5-二甲基-N-((2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)-2-噻唑甲酰胺I-10

本发明的化合物还包括式I和式II化合物的对映异构体和外消旋体。

本发明的化合物还包括式I和式II化合物的药学上可接受的盐，包括但不限于本发明化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、杏仁酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、双羟萘酸(帕莫酸)、草酸或琥珀酸。

本发明的另一目的是提供了光学活性噁唑烷酮类衍生物式I和式II化合物的制备方法，如下反应式：

包括下列步骤：

式III化合物(R¹R²基团取代的噻唑-2-甲酸)或其盐与式IX化合物(4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮)(它们的摩尔比为2∶1～1∶2)在各种溶剂中进行缩合反应得到式I或式II化合物，所用的反应溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选甲苯、二氯甲烷或丙酮；所采用的缩合方法可以为缩合试剂法、酰卤法、混合酸酐法、活化酯法，优选为酰氯法、缩合试剂法；所采用的缩合试剂选自碳化二亚胺类缩合试剂(DCC、EDC)、磷正离子或磷酸酯缩合试剂(BOP、PyBOP、BOP-Cl、FDP、PyBrOP)、脲正离子型缩合试剂(HOBt、HOAt、HOOBt、PfOH、TBTU、HBPyU、HBTU)，优选为碳化二亚胺类缩合试剂(DCC、EDC)、脲正离子型缩合试剂HOBt；所采用的酰化试剂可以为草酰氯、氯化亚砜、PPh₃/CCl₄，优选为草酰氯、氯化亚砜；反应温度为零下20℃至100℃，优选温度为0℃至75℃。

式III化合物的合成参照文献或专利(化学学报，2006，64(15)：1559-1564；Chem Comm，2004，4：470-471；J Med Chem，2008，51(15)：4708-4714浙江工业大学学报，2007，35(1)：27-30；化工时刊，2007，21(3)：5-10；WO 2006078942A2；WO 2008095058A1；J Chem Soc，1945，601-603；WO 2009005676A2；J Comb Chem，2008，10：521-525)方法进行；式IX化合物(4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮)或其盐的制备可参照专利CN1852902、US6875875、CN1906191或J Med Chem，2005，48：5900-5908的方法进行。

在上述反应式中，R¹、R²如上述式I和式II化合物中所定义。

本发明式I和式II化合物的对映异构体的制备可参照上述合成方法进行，所不同的只是采用式IX化合物的对映异构体作为起始原料。

本发明式I和式II化合物的外消旋体的制备也参照上述合成方法进行，所不同的只是采用式IX化合物的外消旋体作为起始原料。

本发明的又一目的是提供了光学活性噁唑烷酮类衍生物式I和式II化合物在制药中的用途。

药效学实验结果表明，本发明通式I和式II化合物具有一定的一定的Xa因子抑制活性。上述实验结果提示，本发明化合物或其药学上可接受的盐可以用于制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物，尤其是用于制备预防或治疗深部静脉血栓及肺栓塞的药物，特别适用于择期髋关节置换术或膝关节置换术成年患者的治疗，以预防静脉血栓和肺栓塞的形成。

本发明通式I和式II化合物的药物还适用于在患有急性、间歇性或稳定性心律失常例如心房纤颤和那些进行心脏复律的患者中、在患有心脏瓣膜疾病或具有人造心脏瓣膜的患者中预防和治疗心原性血栓栓塞，例如大脑局部缺血，中风和系统性血栓栓塞和局部缺血。按照本发明化合物的药物还适用于治疗弥漫性血管内凝血(DIC)。

本发明通式I和式II化合物的药物还适用于预防和/或治疗动脉粥样硬化血管病症和炎性疾病，例如肌骨骼系统的风湿性病症，此外，还用于预防和/或治疗阿尔茨海默症病。另外，可以按照本发明的化合物的药物来抑制肿瘤生长和转移病变形成，用于抑制微血管病、年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病及其它微血管病症，和用于预防和/或治疗血栓栓塞并发症，例如肿瘤患者的静脉血栓栓塞，特别是进行较大手术治疗或化学疗法或放射疗法的肿瘤患者。

本发明通式I和式II化合物还适用于还适合制备预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成的药物。

本发明还提供了一种预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的式I和式II化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。

本发明药物组合物中式I和式II化合物的剂量随症状和年龄等不同而不同。对成人而言，在口服给药时，一次给药量的下限是5mg，上限是20mg(优选10mg)。也可根据疾病程度的不同和剂型的不同而偏离此剂量范围。

附图说明

图1化合物I-1的核磁共振氢谱；

图2化合物I-2的核磁共振氢谱；

图3化合物I-3的核磁共振氢谱；

图4化合物II-4的核磁共振氢谱；

图5化合物I-5的核磁共振氢谱；

图6化合物I-6的核磁共振氢谱；

图7化合物I-7的核磁共振氢谱；

图8化合物I-8的核磁共振氢谱；

图9化合物I-9的核磁共振氢谱；

图10化合物I-10的核磁共振氢谱。

具体实施方式

下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。

在下面试验和实施例中的百分比数据是重量百分数；液体/液体溶液的溶剂比例、稀释率和浓度数据是基于体积的数据。

实施例1

(S)-4-异丙基-N-((2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)-2-噻唑甲酰胺(I-1)

冰浴下，将原料4-异丙基-2-噻唑甲酸0.1g(0.58mmol，1.0eq)溶于二氯甲烷1mL中，然后加入1-羟基-苯并-三氮唑即HOBt 0.24g(1.75mmol，3.0eq)，搅拌过夜。随后将DCC 0.18g(0.88mmol，1.5eq)的二氯甲烷(1mL)溶液缓慢滴加入该反应液，滴毕搅拌1.5h后加入IX 0.17g(0.58mmol，1.0eq)，逐渐升温至室温搅拌反应过夜。将反应液中的白色不溶物滤除，减压浓缩滤液后过柱分离，得到白色固体产物(0.12g，46.15％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ8.92(m，1H，NH)，7.60(s，1H，SCH)，7.55(d，2H，Ar-H，J＝8.94Hz)，7.39(d，2H，Ar-H，J＝8.97Hz)，4.92～4.83(m，1H，CH)，4.18(s，2H，OCH₂CO)，4.19(m，1H，OCHCH ₂NH)，3.95(t，2H，NCH ₂CH₂O，J＝5.10Hz)，3.86(m，1H，CHCH ₂N)，3.69(t，2H，OCH ₂CH₂N，J＝5.01Hz)，3.59(m，2H，OCHCH ₂NH and CHCH ₂N)，3.09(m，1H，CH(CH₃)₂)，1.27(d，6H，CH(CH ₃ ) ₂，J＝6.96Hz).¹³C NMR(DMSO-d₆，75MHz)δ165.92，164.20，162.26，159.80，154.03，137.09，136.45，125.89，118.43，118.11，70.93，67.70，63.44，48.98，47.54，42.17，30.30，22.23，22.18.MS(ESI，m/z)：467.1(M+Na).HRMS calcd for C₂₁H₂₄N₄O₅S(M⁺)m/z 444.1546，found m/z444.1560.

实施例2

(S)-4-三氟甲基-N-((2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)-2-噻唑甲酰胺(I-2)

4-三氟甲基-2-噻唑甲酸0.1g(0.51mmol，1.0eq)，HOBt 0.21g(1.52mmol，3.0eq)，DCC 0.16g(0.76mmol，1.5eq)，IX 0.15g(0.51mmol，1.0eq)，参照实施例1的合成方法制得白色固体(0.20g，83.33％)，mp 196-196.5℃。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ9.33(m，1H，NH)，8.79(s，1H，SCH)，7.54(d，2H，Ar-H，J＝8.91Hz)，7.39(d，2H，Ar-H，J＝8.79Hz)，4.90～4.81(m，1H，CH)，4.18(s，2H，OCH₂CO)，4.19(m，1H，OCHCH ₂NH)，3.95(t，2H，NCH ₂CH₂O，J＝5.00Hz)，3.92(m，1H，CHCH ₂N)，3.69(t，2H，OCH ₂CH₂N，J＝5.01Hz)，3.62(m，2H，OCHCH ₂NH and CHCH ₂N).MS(ESI，m/z)：471.1(M+H)，488.2(M+NH₃).Anal.Calcd forC₁₉H₁₇F₃N₄O₅S：C，48.51；H，3.64；N，11.91；O，17.01；S，6.82；F，12.12.Found：C，47.94；H，3.80；N，11.72.

实施例3

(S)-4-苯基-N-((2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)-2-噻唑甲酰胺(I-3)

4-苯基-2-噻唑甲酸0.2g(0.96mmol，1.0eq)，HOBt 0.4g(2.92mmol，3.0eq)，DCC 0.3g(1.46mmol，1.5eq)，IX 0.28g(0.96mmol，1.0eq)，参照实施例1的合成方法制得白色固体(0.24g，51.50％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.92(d，2H，Ar-H，J＝7.67Hz)，7.83(t，1H，Ar-H，J＝6.39and 6.51Hz)，7.73(s，1H，SCH)，7.58(d，2H，Ar-H，J＝9.06Hz)，7.43(m，3H，Ar-H)，7.34(d，2H，Ar-H，J＝8.97Hz)，4.92(m，1H，CH)，4.33(s，2H，OCH₂CO)，4.15(t，1H，CHCH ₂NH，J＝8.85 and 9.06Hz)，4.02(t，2H，OCH₂CH ₂N，J＝5.01Hz)，3.99～3.80(m，3H，CHCH ₂NH and CHCH ₂N)，3.73(t，2H，OCH ₂CH₂N，J＝5.06Hz).¹³C NMR(CDCl₃，75MHz)δ166.79，162.02，160.44，156.64，154.23，137.25，136.63，133.36，128.88，128.81，126.43，126.14，119.01，118.60，71.68，68.52，64.06，49.61，47.76，42.24.MS(ESI，m/z)：479.1(M+H)，501.0(M+Na)，517.0(M+K).HRMS calcd for C₂₄H₂₂N₄O₅S(M⁺)m/z 478.1389，found m/z 478.1400.

实施例4

(S)-4-甲基-N-((2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)-5-噻唑甲酰胺(II-4)

将4-甲基噻唑-5-噻唑甲酸0.15g(1.05mmol，1.0eq)悬浮于甲苯1mL中，加入草酰氯0.30g(2.34mmol，2.2eq)，加热至75℃反应3h，然后将反应液中多余的草酰氯蒸除，加入甲苯1mL。将IX 0.20g(0.70mmol，1.0eq)溶于丙酮1mL中，加入至上述酰氯的甲苯溶液中，然后加入催化量Na₂CO₃，加热至55℃反应6h，蒸干溶剂，残余物用二氯甲烷/水萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩后过柱分离得到白色固体(0.29g，68.97％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ9.03(s，1H，SCH)，8.61(s，1H，NH)，7.57(d，2H，Ar-H，J＝8.82Hz)，7.40(d，2H，Ar-H，J＝8.82Hz)，4.86(m，1H，CH)，4.21(m，1H，OCHCH ₂NH)，4.19(s，2H，OCH₂CO)，3.96(t，2H，OCH₂CH ₂N，J＝5.19Hz)，3.88(m，1H，OCHCH ₂N)，3.71(m，2H，OCHCH ₂NH and OCHCH ₂N)，3.61(t，2H，OCH ₂CH₂N，J＝5.25Hz)，2.54(s，1H，CH₃).¹³C NMR(DMSO-d₆，75MHz)δ166.17，162.18，154.86，154.26，137.16，136.59，126.08，125.83，118.48，71.26，67.79，63.56，49.13，47.51，42.34，16.78.MS(ESI，m/z)：416.12(M+H)，439.2(M+Na).HRMS calcd for C₁₉H₂₀N₄O₅S(M⁺)m/z 416.1233，found m/z 416.1246.

实施例5

(S)-N-((2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)-5.6-二氢-4H-环戊基[d]噻唑-2-甲酰胺(I-5)

5，6-二氢-4H-环戊并噻唑-2-羧酸0.3g(1.78mmol，1.0eq)，HOBt 0.72g(5.32mmol，3.0eq)，DCC 0.55g(2.66mmol，1.5eq)，IX 0.52g(1.78mmol，1.0eq)，参照实施例1的合成方法制得白色固体(0.33g，42.02％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.55(d，3H，Ar-H and NH，J＝9.03Hz)，7.31(d，2H，Ar-H，J＝9.03Hz)，4.86(m，1H，CH)，4.31(s，2H，OCH₂CO)，4.08(m，1H，OCHCH ₂NH)，4.01(t，2H，OCH₂CH ₂N，J＝5.03Hz)，3.84(m，3H，OCHCH ₂NH andOCHCH ₂N)，3.72(t，2H，OCH ₂CH₂N，J＝5.01Hz)，2.95(t，2H，NCH ₂CH₂，J＝7.19Hz)，2.85(t，2H，SCH ₂CH₂，J＝7.34Hz)，2.53(m，2H，NCH₂CH ₂CH₂S).¹³C NMR(CDCl₃，75MHz)δ166.75，163.71，160.95，141.73，137.27，136.69，126.16，119.04，71.70，68.56，64.10，49.65，47.65，41.85，27.72，26.98，26.77.MS(ESI，m/z)：443.12(M+H)，465.10(M+Na).HRMS calcd for C₂₁H₂₂N₄O₅S(M⁺)m/z 442.1389，found m/z 442.1385.

实施例6

(S)-4-甲基-N-((2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)-2-噻唑甲酰胺(I-6)

冰浴下将4-甲基-2-噻唑甲酸0.1g(0.70mmol，1.5eq)悬浮于二氯甲烷1mL中，加入催化量DMF 1滴，草酰氯0.15g(1.16mmol，2.5eq)，搅拌2.5h，将反应液中多余的草酰氯蒸除，得到黄色固体酰氯。然后加入二氯甲烷2mL，IX 0.14g(0.47mmol，1.0eq)和催化量DMAP，搅拌过夜，静置撤去冰浴。滤除白色不溶物，滤液二氯甲烷/水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩后过柱分离得到白色固体(0.13g，67.04％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.76(m，1H，NH)，7.56(d，2H，Ar-H，J＝8.88Hz)，7.33(d，2H，Ar-H，J＝9.00Hz)，7.14(s，1H，SCH)，4.88(m，1H，CH)，4.33(s，2H，OCH₂CO)，4.11(m，1H，OCHCH ₂NH)，4.03(t，2H，OCH₂CH ₂N，J＝5.03Hz)，3.85(m，3H，OCHCH ₂NH and OCHCH ₂N)，3.73(t，2H，OCH ₂CH₂N，J＝5.09Hz)，2.46(s，3H，CH₃).¹³C NMR(CDCl₃，75MHz)δ166.84，161.18，160.56，154.39，154.26，137.34，136.72，126.23，119.98，119.08，71.74，68.60，64.16，49.70，47.75，42.04，17.01.MS(ESI，m/z)：417.1(M+H)，439.1(M+Na).HRMS calcd for C₁₉H₂₀N₄O₅S(M⁺)m/z 416.1233，found m/z 416.1236.

实施例7

(S)-N-((2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)-4，5.6，7-二四氢苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(I-7)

将4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-羧酸0.1g(0.55mmol，1.2eq)溶于二氯甲烷2mL中，冰浴下加入HOBt 0.092g(0.68mmol，1.5eq)，EDC 0.13g(0.68mmol，1.5eq)和催化量三乙胺，搅拌30min后加入IX 0.13g(0.45mmol，1.0eq)，搅拌3h，撤去冰浴。滤除白色不溶物，滤液减压浓缩后过柱分离得到产物(0.21g，84.0％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.73(m，1H，NH)，7.57(d，2H，Ar-H，J＝8.94Hz)，7.33(d，2H，Ar-H，J＝8.85Hz)，4.87(m，1H，CH)，4.33(s，2H，OCH₂CO)，4.09(m，1H，OCHCH ₂NH)，4.03(t，2H，OCH₂CH ₂N，J＝5.01Hz)，3.85(m3H，OCHCH ₂NH and OCHCH ₂N)，3.74(t，2H，OCH ₂CH₂N，J＝5.00Hz)，2.81(m，4H，NCH ₂CH₂and SCH ₂CH₂，J＝13.89Hz)，1.88(m，4H，SCH₂CH ₂CH ₂CH₂N).¹³C NMR (CDCl₃，75MHz)δ166.74，160.72，157.85，154.18，151.97，137.22，136.67，136.36，126.13，119.01，71.69，68.52，64.07，49.62，47.64，41.82，26.56，23.92，22.95，22.58.MS(ESI，m/z)：455.2(M-H).HRMS calcd for C₂₂H₂₄N₄O₅S(M⁺)m/z 456.1546，found m/z 456.1550.

实施例8

(S)-5-乙酰基-4-甲基-N-((2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)-2-噻唑甲酰胺(I-8)

5-乙酰基-4-甲基-2-噻唑甲酸0.1g(0.54mmol，1.5eq)，HOBt 0.073g(0.54mmol，1.5eq)，EDC 0.10g(0.54mmol，1.5eq)，IX 0.10g(0.43mmol，1.0eq)，参照实施例7的合成方法制得白色固体(0.14g，87.5％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.80(m，1H，NH)，7.53(d，2H，Ar-H，J＝8.94Hz)，7.33(d，2H，Ar-H，J＝8.85Hz)，4.89(m，1H，CH)，4.33(s，2H，OCH₂CO)，4.09(m，1H，OCHCH ₂NH)，4.13(m，1H，OCHCH ₂NH)，4.03(t，2H，OCH₂CH ₂N，J＝5.04Hz)，3.96～3.82(m，3H，OCHCH ₂NH and OCHCH ₂N)，3.74(t，2H，OCH ₂CH₂N，J＝4.98Hz)，2.73(s，3H，COCH₃)，2.58(s，3H，CH₃).¹³C NMR(CDCl₃，75MHz)δ190.43，166.78，161.94，159.80，159.00，154.06，137.36，136.54，126.18，119.01，71.45，68.54，64.08，49.62，47.65，42.21，30.75，18.15.MS(ESI，m/z)：459.1(M+H)，481.1(M+Na)，497.1(M+K).HRMS calcd forC₂₁H₂₂N₄O₆S(M⁺)m/z 458.1338，fournd m/z 458.1340.

实施例9

(S)-4-乙基-N-((2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)-2-噻唑甲酰胺(I-9)

4-乙基-2-噻唑甲酸0.08g(0.52mmol，1.5eq)，草酰氯0.20g(1.54mmol，4.5eq)，IX 0.10g(0.34mmol，1.0eq)，参照化合物实施例6的合成方法制得白色固体(0.11g，74.42％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.75(m，1H，NH)，7.57(d，2H，Ar-H，J＝8.88Hz)，7.33(d，2H，Ar-H，J＝8.79Hz)，7.15(s，1H，SCH)，4.89(m，1H，CH)，4.33(s，2H，OCH₂CO)，4.12(m，1H，OCHCH ₂NH)，4.03(t，2H，OCH₂CH ₂N，J＝5.00Hz)，3.96～3.78(m，3H，OCHCH ₂NH andOCHCH ₂N)，3.74(t，2H，OCH ₂CH₂N，J＝7.50Hz)，2.82(q，2H，CH ₂CH₃，J＝5.03Hz)，1.31(t，3H，CH₂C_H3，J＝7.56Hz).¹³C NMR(CDCl₃，75MHz)δ166.77，161.18，160.59，154.21，137.30，136.65，126.17，119.05，118.67，71.73，68.55，64.09，49.65，47.71，42.01，24.69，13.39.MS(ESI，m/z)：431.4(M+H)，453.4(M+Na).

实施例10

(S)-4，5-二甲基-N-((2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)-2-噻唑甲酰胺(I-10)

4，5-二甲基-2-噻唑甲酸0.1g(0.64mmol，1.2eq)，HOBt 0.21g(1.59mmol，3.0eq)，EDC0.30g(1.59mmol，3.0eq)，IX 0.15g(0.53mmol，1.0eq)，参照化合物实施例7的合成方法制得白色固体(0.16g，70.11％)。MS(ESI，m/z)：431.1(M+H)，453.1(M+Na)，469.1(M+K).

实施例11

生物活性评价--Xa因子抑制活性的测定

1.基本原理：人类Xa因子是一种丝氨酸蛋白酶，与其特异性生色底物相作用，能从生色底物中消去对硝基苯胺。由于底物在405nm处具有吸收峰，因此测定其酶活性可以通过分光光度测定405nm吸收度的变化来完成。

2.实验方法与结果：所述测定如下在96微孔板中进行。将衍生物以七个浓度梯度溶于DMSO中，25℃温育10min，然后加入Xa因子(20ng/μL溶于50mmol/L Tris缓冲液[C，C，C-三(羟基甲基)-氨基甲烷]，pH＝8.4中)，一起在25℃温育10min。用纯的DMSO做空白对照。加入生色的底物(400μmol/L Pefachrome FXa)，在25℃温育20min后，在405nm测定消光。将含有测试物质的测试混合物的消光与不含测试物质的对照混合物进行比较并由此计算抑制率。活性测试结果见表1。、

Table 1.Screening of 10 compunds against Human FXa at 100μM

Claims

1.光学活性噁唑烷酮类衍生物，其特征在于，所述衍生物如式I和式II化合物表示：

其中R¹为氢、1～10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基、Y取代的苯基；其中X为氟、氯、溴、碘、三氟甲基；Y为氟、氯、溴、碘、硝基、氨基或三氟甲基，并且Y基团处于苯环的2、3或4位；

R²为氢、1～10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、1～6个碳的非取代的或X取代的直链或支链酰基；其中X为氟、氯、溴、碘或三氟甲基；

R¹与R²基团可以成环，为5-7元环状的非取代或取代的环烷烃基。

2.根据权利要求1的光学活性噁唑烷酮类衍生物，其特征在于，所述式I和式II化合物中R¹为氢、1～6个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基，其中X为氟、氯、溴或碘；

R¹与R²基团可以成环，为5-6元环状的非取代或取代的环烷烃基。

3.根据权利要求1的光学活性噁唑烷酮类衍生物，其特征在于，所述式I和式II化合物中R¹为甲基、乙基、异丙基、苯基或三氟甲基；R²为氢、甲基或乙酰基；R¹与R²基团可以成环，为环戊基或环己基。

4.根据权利要求1-3中任一项的光学活性噁唑烷酮类衍生物，其特征在于，所述衍生物包括式I和式II化合物的药学上可接受的盐，包括化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、杏仁酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、双羟萘酸(帕莫酸)或草酸或琥珀酸。

5.根据权利要求1-3中任一项的光学活性噁唑烷酮类衍生物，其特征在于，所述衍生物包括式I和式II化合物的对映异构体和外消旋体。

6.根据权利要求1的光学活性噁唑烷酮类衍生物，其特征在于，所述衍生物包括下列化合物：

7.如权利要求1-6中任一项所述光学活性噁唑烷酮类衍生物在制备预防或治疗疾病的药物中的用途。

8.如权利要求1-6中任一项所述光学活性噁唑烷酮类衍生物在适合的情况下，与惰性、无毒的药学适宜的赋形剂组合使用。

9.如权利要求1-6中任一项所述光学活性噁唑烷酮类衍生物的药物与其它活性组分的组合。

10.如权利要求1-6中任一项所述光学活性噁唑烷酮类衍生物的药物用于口服使用。

11.如权利要求1-6中任一项所述光学活性噁唑烷酮类衍生物在制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物中的用途。

12.本发明的上下文中的血栓栓塞性疾病特别包括例如下列病症：ST片段升高(STEMI)的心机梗塞和不具有ST片段升高(非STEMI)的心机梗塞，稳定型心绞痛，不稳定型心绞痛，冠状动脉干预例如血管成形术或主动脉冠状动脉分流之后的再吸收和再狭窄症，末端动脉闭塞性疾病，肺栓塞，深部静脉血栓和肾静脉血栓，暂时性局部缺血性发病和血栓形成血栓栓塞型中风。

13.如权利要求1-6中任一项所述光学活性噁唑烷酮类衍生物还适用于制备预防和/或治疗深部静脉血栓及肺栓塞的药物。特别适用于择期髋关节置换术或膝关节置换术成年患者的治疗，以预防静脉血栓和肺栓塞的形成。按照本发明的化合物的药物还适用于在患有急性、间歇性或稳定性心律失常例如心房纤颤和那些进行心脏复律的患者中、在患有心脏瓣膜疾病或具有人造心脏瓣膜的患者中预防和治疗心原性血栓栓塞，例如大脑局部缺血，中风和系统性血栓栓塞和局部缺血。按照本发明的化合物还适用于治疗弥漫性血管内凝血(DIC)。

14.如权利要求1-6中任一项所述光学活性噁唑烷酮类衍生物的药物还适合预防和/或治疗动脉粥样硬化血管病症和炎性疾病，例如肌骨骼系统的风湿性病症，此外，还用于预防和/或治疗阿尔茨海默症病。另外，可以按照本发明的化合物的药物来抑制肿瘤生长和转移病变形成，用于抑制微血管病、年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病及其它微血管病症，和用于预防和/或治疗血栓栓塞并发症，例如肿瘤患者的静脉血栓栓塞，特别是进行较大手术治疗或化学疗法或放射疗法的肿瘤患者。

15.如权利要求1-6中任一项所述光学活性噁唑烷酮类衍生物的药物还适合制备预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成的药物。

16.一种预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有式I或式II化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

17.如权利要求16的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊、缓释片剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。口服是适宜的给药形式，其按照现有技术起作用，并且快速地和/或以改进方式递送按照本发明的化合物，其含有晶体和/或非晶体和/或溶解形式的按照本发明的化合物，例如片剂(无涂层或糖衣片剂，例如具有肠溶衣或具有延迟和控制释放按照本发明的化合物功能的不能溶解或可溶解的包衣)，在口腔中快速崩解的片剂，或涂膜/薄片，涂膜/冷冻干燥物，胶囊(例如硬或软胶囊)，糖衣片，粒剂，颗粒，粉末，乳剂，悬浮剂，气溶胶或溶液。可以进行肠胃外给药，包括静脉内，动脉注射，心内，脊柱内或管腔内，肌注，皮下，皮内，透皮，腹腔内。也可以进行其他给药形式，如鼻部给药，包括滴液或喷雾剂等。口服给药是优选的。