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JP6220786B2 - １−（シクロアルキルカルボニル）プロリン誘導体 - Google Patents

１−（シクロアルキルカルボニル）プロリン誘導体 Download PDF

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JP6220786B2 JP2014525859A JP2014525859A JP6220786B2 JP 6220786 B2 JP6220786 B2 JP 6220786B2 JP 2014525859 A JP2014525859 A JP 2014525859A JP 2014525859 A JP2014525859 A JP 2014525859A JP 6220786 B2 JP6220786 B2 JP 6220786B2
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Description

本発明は、抗血液凝固作用を有する１−（シクロアルキルカルボニル）プロリン誘導体またはその塩に関する。詳しくは活性化第XI因子（activated factor XI；FXIa）阻害薬として有効な１−（シクロアルキルカルボニル）プロリン誘導体に関する。さらにFXIa阻害薬として有効な１−（シクロアルキルカルボニル）プロリン誘導体の医薬用途に関する。
心筋梗塞、脳梗塞等を誘発する動脈硬化を原因として発症するアテローム血栓症や、肺塞栓症を誘発する深部静脈血栓症は人類の死因の多くを占めている。そして、「血栓塞栓症（静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、緩徐に進行する脳血栓症等）の治療及び予防」を効能又は効果とする抗血液凝固剤として現在、最も使用されているワルファリンは、優れた抗血栓作用を示す一方で、出血時には止血しにくくなり、出血合併症という重篤な副作用を引き起こすという問題がある。このような背景の下、病的血栓の成長を抑制し、かつ血管の止血に影響しない、新しい作用機序を有する血栓症や血栓塞栓症の治療剤および予防剤の開発が強く望まれている。
止血と血栓の形成には、多くの血液凝固因子（カスケード）が関与していることが知られている。そこで、個々の血液凝固因子の作用機序を解明し、特定の血液凝固因子をコントロールすることができれば、上記問題の解決のための有力なアプローチになりえると考えられる。近年、内因性血液凝固因子の一つである第XI因子（factor XI；FXI）が、病的血栓の成長に大きく関与していることが見出されている（例えば、非特許文献１、２を参照）。すなわち、病的血栓の成長過程において、FXIから活性化第XI因子（activated factor XI；FXIa）が産出される血液凝固カスケードの亢進が重要な役割を果たしていることが明らかとなった。さらにFXIは、出血時の止血機構には関与しないことも明らかにされてきている。実際に、FXIをノックアウトしたマウスを用いた研究において、静脈血栓モデルにおける血栓の生成抑制作用が確認され、かつ止血時間に影響がないことが証明されている（例えば、非特許文献３を参照）。したがって、FXIaを阻害することは、上記問題の解決のための極めて魅力的なアプローチであるといえる。
下記式[化１]および[化２]で表されるフェニルアラニン誘導体を有効成分として含有する蛋白分解酵素阻害剤が、それぞれ特許文献１および２に開示されている。
（式中、Ｘは−ＣＯＹ（但し、Ｙは特定の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基等を示す。）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素原子（但し、Ｒ１およびＲ２が同時に水素原子となることはない。）、特定の置換基で置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、特定の置換基で置換されていてもよいフェニル基、特定の置換基で置換されていてもよいピリジル基、又はＲ１およびＲ２がそれらが結合する窒素原子と共に環状となったピペリジル基（特定の基で置換されていてもよい）を示し、ｎは４または１０を示す。）
〔式中、ＡはＨ２Ｎ−等を示し、Ｂは−ＣＨ２−シクロヘキサン環−等を表し、Ｘは水素原子等を表し、Ｙは−ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子（但しＲ１とＲ２とが同時に水素原子となることはない）、特定の置換基で置換されていてもよいフェニル基、特定の置換基で置換されていてもよいピリジル基、特定の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ５〜Ｃ７のシクロアルキル基、又はＲ１及びＲ２がそれらが結合する窒素原子と共に一緒になってピペリジノ基（特定の基で置換されていてもよい。）もしくはピロリジル基（特定の基で置換されていてもよい）を示す。〕
これらの特許文献には、蛋白分解酵素阻害剤の一つである抗プラスミン剤が止血剤として有用であること、および抗ウロキナーゼ剤が血栓溶解療法の際の出血症状を抑制するのに有用であることが記載されている（両文献の「従来の技術及び発明が解決しようとする問題点」参照）。
また下記式[化３]で表されるフェニルアラニン誘導体を有効成分として含有する蛋白分解酵素阻害剤が、特許文献３に開示されている。
〔式中、ＡはＨ２Ｎ−等を示し、Ｂは−ＣＨ２−シクロヘキサン環−等を示し、Ｘはヒドロキシル基等を示し、Ｙは−ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、特定の基で置換されていてもよいフェニル基、特定の基で置換されていてもよいピリジル基、イミダゾリル基、ピリミジル基、テトラゾリル基、特定の基で置換されていてもよいチアゾリル基、特定の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、特定の基で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ７のシクロアルキル基、又はＲ１及びＲ２がそれらが結合する窒素原子と共に一緒になってピペラジル基（特定の基で置換されていてもよい）、ピペリジノ基（特定の基で置換されていてもよい）、ピロリジル基（特定の基で置換されていてもよい）またはモルホリノ基を示す）又は−ＯＲ３（Ｒ３は水素原子等を示す）又はピリジル基を示す。〕
当該特許文献には、蛋白分解酵素阻害剤の一つであるカリクレインの阻害剤が血圧調整剤等として有用であることが記載されている（「従来の技術及び発明が解決しようとする問題点」参照）。
特開昭６３−２３３９６３号公報 特開昭６３−２３８０５１号公報 特開昭６３−２３９２５６号公報
Blood 2010, 115, 2569. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010, 30, 388. J.Thromb.Haemost. 2006, 4, 1982.
本発明の課題は、優れたFXIa阻害活性および抗血液凝固作用を有し、血栓症、血栓塞栓症等の治療薬として有用な新規化合物を提供することにある。更には、該新規化合物の医薬用途を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意研究した結果、下記式（１）で表される化合物およびその薬学上許容される塩（以下必要に応じ「本発明化合物」と略称することがある。）は、特許文献１から３に記載の前記式で表されるフェニルアラニン誘導体がその中心部分にピロリジン環を有していないことから、これらのフェニルアラニン誘導体とは化学構造が異なる新規化合物であって、FXIa阻害活性および抗血液凝固作用を有し、FXIa阻害薬や抗血液凝固薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、以下の通りである。
〔１〕 式（１）：
（式中、環Ｄは、３員〜８員の炭化水素環を表し；
Ｒａは、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミジノ基、置換されていてもよいグアニジノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコシキカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアミジノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいイミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアミノＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいアミジノＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいイミノＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいメルカプトＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいカルボキシルＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノＣ１−６アルキル基、またはカルボキシル基を表し；
Ｒｂ１およびＲｂ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し；
Ｒｃは、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基、置換されてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基、または置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノカルボニル基を表し；
Ｒｄは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を表し；
環Ｑは、下記式（２ａ）〜（２ｄ）：
（式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ独立して、Ｎ、またはＣＲ１を表し；
Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立して、ＣＲ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ３を表し；
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、Ｎ、またはＣを表し；
ここにおいて、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ａ１、およびＡ２は、これらを含む環が二環性の芳香族ヘテロ環を形成するように選択され；
Ｘ６およびＸ９は、それぞれ独立して、Ｎ、またはＣＲ４を表し；
Ｘ７およびＸ８は、それぞれ独立して、Ｎ、またはＣＲｆを表し；
Ｘ１０およびＸ１１は、それぞれ独立して、Ｎ、またはＣＲ５を表し；
Ｘ１２は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３を表し；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を表し（ここにおいて、式中にＲ１が２個または３個存在する場合は、いずれの基も同一または異なる基を表す。）；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてよい５員〜１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和へテロ環オキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、またはカルボキシル基を表し（ここにおいて、式中にＲ２が２個存在する場合は、該基は同一または異なる基を表す。）；
Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノスルホニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基を表し；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、４員〜１０員の飽和へテロ環オキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノカルボニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し（ここにおいて、式中にＲ４が２個存在する場合は、いずれの基も同一または異なる基を表す。）；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基、またはカルボキシル基を表し（ここにおいて、式中にＲ５が２個存在する場合は、該基は同一または異なる基を表す。）；
Ｒｅ、およびＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルチオ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールチオ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環チオ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノスルホニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ４−７シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基を表し（ここにおいて、式中にＲｆが２個存在する場合は、該基は同一または異なる基を表す。）；
Ｒｇは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換されていてもよい４員〜１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルチオ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールチオ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環チオ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノスルホニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ４−７シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい飽和ヘテロ環オキシカルボニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す。）のいずれか一つで表される基を表す。）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔２〕環Ｄが、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、またはシクロヘプタン環であり；
Ｒａが、
（１）アミノＣ１−６アルキル基（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよく、該Ｃ１−６アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、（２）ヒドロキシＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（３）下記式（２ｅ）：
（式中、Ｘは単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−４アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し；
Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ４−７シクロアルキル基を表す。）で表される基、
（４）アミノＣ３−１０シクロアルキル基（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよく、該Ｃ３−１０シクロアルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（５）アミジノ基（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）であり；
Ｒｂ１およびＲｂ２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、またはＣ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）であり；
Ｒｄが、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、またはＣ３−１０シクロアルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）である、上記〔１〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔３〕環Ｄがシクロヘキサン環であり；
Ｒａが、
（１）アミノＣ１−４アルキル基（該Ｃ１−４アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（２）ヒドロキシＣ１−４アルキル基（該Ｃ１−４アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（３）下記式（２ｅ）：
（式中、Ｘは単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−４アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し；
Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ４−７シクロアルキル基を表す。）で表される基であり；
Ｒｂ１およびＲｂ２が水素原子であり；
Ｒｄが、水素原子、またはＣ１−４アルキル基である、上記〔１〕または〔２〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔４〕Ｒｃが、
（１）Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、フェニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、フェニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）ヒドロキシル基、
（ｅ）アミノ基（該基は、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｆ）オキソ基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（４）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（該基は、前記（３）の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（５）フェニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）カルボキシル、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｇ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、
（ｈ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｊ）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子、で置換されていてもよい。）、
（ｋ）アミノ（該基は、
（ｉ) Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、またはＣ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、および
（ｉｉｉ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｌ）アミノカルボニル（該基は、前記（ｋ）の（ｉ）〜（ｉｉｉ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｍ）４員〜１０員の環状アミノ（該基は、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル（該基は、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｎ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（ｍ）の（ｉ）〜（ｉｖ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（６）５員もしくは６員のヘテロアリール基（該基は、前記（５）の（ａ）〜（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（７）４員〜１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｅ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（８）フェノキシ基（該基は、前記（５）の（ａ）〜（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（９）５員もしくは６員のヘテロアリールオキシ基（該基は、前記（５）の（ａ）〜（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１０）４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシ基（該基は、前記（７）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１１）アミノ基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、４員〜７員の飽和へテロ環、またはＣ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、および
（ｃ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、または、
（１２）４員〜１０員の環状アミノ基（該基は、前記（５）の（ｍ）の（ｉ）〜（ｉｖ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）である、上記〔１〕〜〔３〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔５〕Ｒｃが、
（１）シクロヘキシル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｄ）ヒドロキシル基、および
（ｅ）オキソ基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（２）フェニル基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（３）ピリジル基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（４）４員〜７員の環状アミノ基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）である、上記〔１〕〜〔４〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔６〕環Ｑが、下記式（３ａ）〜（３ｖ）：
（式中、Ｘ５１は、ＣＲ２１、またはＮを表し；
Ｘ４１は、ＮＲ３１、Ｏ、またはＳを表し；
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を表し；
Ｒ２１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてよい５員〜１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和へテロ環オキシカルボニル基、またはカルボキシル基を表し；
Ｒ３１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノスルホニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基を表し；
Ｒ４１、およびＲ４２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和へテロ環オキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノカルボニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し；
Ｒ５１およびＲ５２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和へテロ環オキシカルボニル基、またはカルボキシル基を表し；
Ｒｆ、Ｒｉ、およびＲｋは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルチオ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノスルホニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１０ヘテロアリールスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ４−７シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基を表し；
Ｒｍは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換されていてもよい４員〜１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルチオ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノスルホニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、または置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１０ヘテロアリールスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ４−７シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す。）のいずれか一つで表される基を表す、上記〔１〕〜〔５〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔７〕環Ｑが、式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、（３ｅ）、（３ｆ）、（３ｊ）、（３ｑ）、（３ｒ）、（３ｓ）、または（３ｖ）で表される基である、〔６〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔８〕環Ｑが、式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｆ）、（３ｊ）、（３ｑ）、（３ｒ）、または（３ｓ）で表される基である、〔７〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔９〕環Ｑが、式（３ａ）、（３ｊ）、（３ｑ）、または（３ｓ）で表される基であり、Ｘ５１が、ＣＲ２１である、〔８〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔１０〕環Ｑが、式（３ａ）、または（３ｑ）で表される基である、〔９〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔１１〕Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ４１、およびＲ４２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはＣ３−１０シクロアルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
Ｒ２１が、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（６）アミノ基（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該アルキル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。）、
（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（８）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（９）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、
（１０）フェニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）カルボキシル、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｇ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｈ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｊ）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｋ）アミノ（該基は、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、またはＣ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｉｉｉ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｉｖ）５員または６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｖ）５員または６員の飽和ヘテロ環（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｌ）アミノカルボニル（該基は、前記（ｋ）の（ｉ）〜（ｖ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｍ）４員〜１０員の環状アミノ（該基は、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、および
（ｉｖ）ハロゲン原子からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（ｎ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（ｍ）の（ｉ）〜（ｉｖ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（１１）５員もしくは６員のヘテロアリール基（該基は、前記（１０）の（ａ）〜（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１２）５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記（１０）の（ａ）〜（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、
（１４）アミノカルボニル（該基は、前記（１０）の（ｋ）の（ｉ）〜（ｖ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（１５）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（１０）の（ｍ）の（ｉ）〜（ｉｖ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（１６）カルボキシル基であり；
Ｒ３１が、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）カルボキシル、
（ｂ）アミノカルボニル（該アミノは、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、またはＣ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、および
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｅ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ｆ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（４）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
Ｒ５１、およびＲ５２が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）カルボキシル、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、
（ｇ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｈ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｉ）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｊ）アミノ（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該アルキル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。）、
（ｋ）アミノカルボニル（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該アルキル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。）、
（ｌ）４員〜１０員の環状アミノ（該基は、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、および
（ｉｖ）ハロゲン原子からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（ｍ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル（該基は、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、および
（ｉｖ）ハロゲン原子からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（６）アミノ基（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該アルキルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（８）アミノカルボニル（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（９）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル（該基は、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、および
（ｄ）ハロゲン原子からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１０）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）カルボキシル、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、
（ｇ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｈ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｉ）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｊ）アミノ（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｋ）アミノカルボニル（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｌ）４員〜１０員の環状アミノ（該基は、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル（該基は、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、および
（ｉｖ）ハロゲン原子からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（ｍ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（９）の（ａ）〜（ｄ）で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（１１）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、
（１２）飽和へテロ環オキシカルボニル基（該基は、前記（１０）の（ａ）〜（ｍ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１３）５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記（１０）の（ａ）〜（ｍ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１４）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（１５）カルボキシル基である、上記〔１〕〜〔１０〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔１２〕Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ４１、およびＲ４２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはＣ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
Ｒ２１が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、またはＣ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
Ｒ３１が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、またはカルボキシルで置換されていてもよい。）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、またはＣ１−６アルキルカルボニル基であり；
Ｒ５１、およびＲ５２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはカルボキシル基である、上記〔１〕〜〔１１〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔１３〕Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ５１、およびＲ５２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ２１が、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３１が、水素原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）である、上記〔１〕〜〔１２〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔１４〕Ｒｆ、Ｒｉ、およびＲｋが、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）カルボキシル基、
（４）アミノ基（該アミノは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、またはＣ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｃ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｄ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｅ）４員〜６員の飽和ヘテロ環（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（５）アミノカルボニル基（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（６）４員〜１０員の環状アミノ基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル（該基は、
（ｉ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシル、
（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｉｖ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、
（ｉ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシル、
（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｉｖ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、または
（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）、および
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（７）４員〜１０員の環状アミノカルボニル基（該基は、前記（６）の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（８）フェニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）カルボキシル、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル（該基は、
（ｉ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシル、
（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｉｖ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、
（ｉ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシル、
（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｉｖ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（６）の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｇ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｈ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｊ）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｋ）アミノ（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｌ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｍ）４員〜１０員の環状アミノ（該基は、前記（６）の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｎ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（６）の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｏ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（９）５員または６員のヘテロアリール基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１０）４員〜１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１１）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシル、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｅ）フェニル（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｆ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｇ）４員〜１０員の飽和ヘテロ環（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｈ）ヒドロキシ、
（ｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｊ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（６）の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｋ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、
（ｌ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル（該基は、
（ｌ１）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｌ２）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｌ３）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｌ４）４員〜７員の環状アミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｌ５）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｌ６）４員〜７員の環状アミノカルボニル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、および
（ｌ７）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｍ）下記式（４ａ）：
（式中、Ｒ６１は、
（ｍ１）水素原子、
（ｍ２）Ｃ１−４アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｍ３）Ｃ３−６シクロアルキル基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、または
（ｍ４）Ｃ６−１０アリール基（該基は、Ｃ１−４アルキル、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）を表す。）で表される基、または
（ｎ）下記式（５ａ）：
（式中、Ｘ１は単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ７１およびＲ８１は、それぞれ独立して、
（ｎ１１）水素原子、
（ｎ１２）Ｃ１−４アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ３−６シクロアルキル（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、５員もしくは６員の飽和へテロ環、または５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシで置換されていてもよい。）、
（ｎ１３）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｎ１４）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、およびＣ６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子、およびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｎ１５）５員もしくは６員の飽和へテロ環基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｎ１６）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）を表し、
Ｒ９１は、
（ｎ２１）Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシル、５員もしくは６員の飽和へテロ環、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、４員〜７員の環状アミン、１〜２個のニトロオキシ、アミノカルボニル、または４員〜７員の環状アミノカルボニルで置換されていてもよい。）、
（ｎ２２）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、ヒドロキシで置換されていてもよい。）、
（ｎ２３）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよい。）、
（ｎ２４）５員〜１０員のヘテロアリール基、または
（ｎ２５）５員もしくは６員の飽和へテロ環基（該基は、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）を表す。）で表される基で置換されていてもよい。）、
（１２）Ｃ２−６アルケニル基（該基は、前記（１１）の（ａ）〜（ｎ）で置換されていてもよい。）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、前記（１１）の（ａ）〜（ｎ）で置換されていてもよい。）、
（１４）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（１６）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（１７）Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（１８）フェニルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１９）５員もしくは６員のヘテロアリールスルホニルアミノカルボニル基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（２０）４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノカルボニル基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（２１）アミノスルホニルアミノカルボニル基（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル基（該アルキルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。）、
（２２）４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（２３）Ｃ４−７シクロアルコキシカルボニル基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（２４）４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（２５）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｃ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｄ）４員〜７員の環状アミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｅ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｆ）４員〜７員の環状アミノカルボニル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｇ）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
（ｈ）４員〜１０員の飽和ヘテロ環（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（２６）下記式（４ａ）：
（式中、Ｒ６１は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、または
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）を表す。）で表される基、または
（２７）下記式（５ａ）：
（式中、Ｘは単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ７１およびＲ８１は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ３−６シクロアルキル（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、５員もしくは６員の飽和へテロ環、または５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、およびＣ６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子、およびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｅ）５員もしくは６員の飽和へテロ環基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｆ）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）を表し、
Ｒ９１は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシル、５員もしくは６員の飽和へテロ環、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、４員〜７員の環状アミン、１〜２個のニトロオキシ、アミノカルボニル、または４員〜７員の環状アミノカルボニルで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、ヒドロキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよい。）、
（ｄ）５員〜１０員のヘテロアリール基、または
（ｅ）５員もしくは６員の飽和へテロ環基（該基は、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）を表す。）で表される基である、上記〔１〕〜〔１３〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔１５〕Ｒｆ、Ｒｉ、およびＲｋが、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）カルボキシル基、
（４）アミノカルボニル基（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該基は１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（５）４員〜６員の環状アミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（６）テトラゾリル基、
（７）５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、
（８）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）カルボキシル、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（ｄ）下記式（４ｂ）：
（式中、Ｒ６２は、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表す。）で表される基、または、
（ｅ）下記式（５ｂ）：
（式中、Ｘ２は単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ７２およびＲ８２は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ９２は、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ４−７シクロアルキル基を表す。）で表される基で置換されていてもよい。）、
（９）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、
（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、
（１１）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（１２）ピリジルスルホニルアミノカルボニル基、
（１３）モノ-もしくはジ-Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノカルボニル基、
（１４）４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基、
（１５）４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基、
（１６）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルコキシ、
（ｃ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｄ）４員〜７員の環状アミノ、
（ｅ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、または、
（ｆ）４員〜７員の環状アミノ、
（ｇ）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
（ｈ）４員〜７員の飽和ヘテロ環（該基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（１７）下記式（４ｂ）：
（式中、Ｒ６２は、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表す。）で表される基、または、
（１８）下記式（５ｂ）：
（式中、Ｘ２は単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ７２およびＲ８２は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ９２は、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ４−７シクロアルキル基を表す。）で表される基である、上記〔１〕〜〔１４〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔１６〕Ｒｍが、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）カルボキシル基、
（４）アミノ基（該アミノは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、またはＣ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｃ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｄ）５員または６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｅ）４員〜６員の飽和ヘテロ環（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（５）アミノカルボニル基（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（６）４員〜１０員の環状アミノ基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル（該基は、
（ｉ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシル、
（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｉｖ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、または
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、
（ｉ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシル、
（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｉｖ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、または
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、および
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（７）４員〜１０員の環状アミノカルボニル基（該基は、前記（６）の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（８）４員〜１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）カルボキシル、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル（該基は、
（ｉ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシル、
（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｉｖ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、
（ｉ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシル、
（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｉｖ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（６）の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｇ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｈ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｊ）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｋ）アミノ（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｌ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｍ）４員〜１０員の環状アミノ（該基は、前記（６）の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｎ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（６）の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｏ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（９）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシル、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｅ）フェニル（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｆ）５員〜６員のヘテロアリール（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｇ）４員〜１０員の飽和ヘテロ環（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｈ）ヒドロキシ、
（ｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｊ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（６）の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、 （ｋ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、
（ｌ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル（該基は、
（ｌ１）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｌ２）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｌ３）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｌ４）４員〜７員の環状アミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｌ５）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｌ６）４員〜７員の環状アミノカルボニル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、および
（ｌ７）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｍ）下記式（４ａ）：
（式中、Ｒ６３は、
（ｍ１）水素原子、
（ｍ２）Ｃ１−４アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｍ３）Ｃ３−６シクロアルキル基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、または
（ｍ４）Ｃ６−１０アリール基（該基は、Ｃ１−４アルキル、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）を表す。）で表される基、または
（ｎ）下記式（５ａ）：
（式中、Ｘ３は単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ７３およびＲ８３は、それぞれ独立して、
（ｎ１１）水素原子、
（ｎ１２）Ｃ１−４アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ３−６シクロアルキル（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、５員もしくは６員の飽和へテロ環、または５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシで置換されていてもよい。）、
（ｎ１３）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｎ１４）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、およびＣ６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子、およびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｎ１５）５員もしくは６員の飽和へテロ環基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｎ１６）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）を表し、
Ｒ９３は、
（ｎ２１）Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシル、５員もしくは６員の飽和へテロ環、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、４員〜７員の環状アミン、１〜２個のニトロオキシ、アミノカルボニル、または４員〜７員の環状アミノカルボニルで置換されていてもよい。）、
（ｎ２２）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、ヒドロキシで置換されていてもよい。）、
（ｎ２３）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよい。）、
（ｎ２４）５員〜１０員のヘテロアリール基、または
（ｎ２５）５員もしくは６員の飽和へテロ環基（該基は、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）を表す。）で表される基で置換されていてもよい。）、
（１０）Ｃ２−６アルケニル基（該基は、前記（９）の（ａ）〜（ｎ）で置換されていてもよい。）、
（１１）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、前記（９）の（ａ）〜（ｎ）で置換されていてもよい。）、
（１２）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（１３）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（１４）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（１５）Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（１６）フェニルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１７）５員もしくは６員のヘテロアリールスルホニルアミノカルボニル基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１８）４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノカルボニル基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１９）アミノスルホニルアミノカルボニル基（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル基（該アルキルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。）、
（２０）４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（２１）Ｃ４−７シクロアルコキシカルボニル基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（２２）４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（２３）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｃ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｄ）４員〜７員の環状アミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｅ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｆ）４員〜７員の環状アミノカルボニル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｇ）Ｃ３−７シクロアルキル、または
（ｈ）４員〜１０員の飽和ヘテロ環（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）
（２４）下記式（４ｃ）：
（式中、Ｒ６３は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル基（該基は、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、または
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）を表す。）で表される基、または
（２５）下記式（５ｃ）：
（式中、Ｘ３は単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ７３およびＲ８３は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ３−６シクロアルキル（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、５員もしくは６員の飽和へテロ環、または５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、およびＣ６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子、およびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｅ）５員もしくは６員の飽和へテロ環基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｆ）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）を表し、
Ｒ９３は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、５員もしくは６員の飽和へテロ環、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、４員〜７員の環状アミン、１〜２個のニトロオキシ、アミノカルボニル、または４員〜７員の環状アミノカルボニルで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、ヒドロキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよい。）、
（ｄ）５員〜１０員のヘテロアリール基、または
（ｅ）５員もしくは６員の飽和へテロ環基（該基は、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）で表される基である、上記〔１〕〜〔１５〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔１７〕Ｒｍが、
（１）シアノ基、
（２）カルボキシル基、
（３）アミノカルボニル基（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該基は１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（４）４員〜６員の環状アミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（５）テトラゾリル基、
（６）５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、
（７）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）カルボキシル、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（ｄ）下記式（４ｄ）：
（式中、Ｒ６４は、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表す。）で表される基、または、
（ｅ）下記式（５ｄ）：
（式中、Ｘ４は単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ７４およびＲ８４は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ９４は、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ４−７シクロアルキル基を表す。）で表される基で置換されていてもよい。）、
（８）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、
（９）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、
（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（１１）ピリジルスルホニルアミノカルボニル基、
（１２）モノ-もしくはジ-Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノカルボニル基、
（１３）４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基、
（１４）４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基、
（１５）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルコキシ、
（ｃ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｄ）４員〜７員の環状アミノ、
（ｅ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、
（ｆ）４員〜７員の環状アミノカルボニル、
（ｇ）Ｃ３−７シクロアルキル、または
（ｈ）４員〜７員の飽和ヘテロ環（該基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
で置換されていてもよい。）、
（１６）下記式（４ｄ）：
（式中、Ｒ６４は、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表す。）で表される基、または、
（１９）下記式（５ｄ）：
（式中、Ｘは単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ７４およびＲ８４は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ９４は、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ４−７シクロアルキル基を表す。）で表される基である、上記〔１〕〜〔１６〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔１８〕 式（６）：
（式中、Ｒｘ、およびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、もしくは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか、またはこれらが一緒になって、置換されていてもよい３員〜６員のシクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒｃ１は、置換されていてもよい４員〜７員のシクロアルキル基、置換されていていてもよいフェニル基、置換されていていてもよいピリジル基、置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し；
Ｒｄ１は、水素原子、または置換されていていてもよいＣ１−６アルキル基を表し；
環Ｑ１は、下記式（７ａ）〜（７ｉ）：

（式中、Ｘ５２は、ＣＲ２２、またはＮを表し；
Ｘ４２は、ＮＲ３２、Ｏ、またはＳを表し；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ４３、およびＲ４４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し；
Ｒ２２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ３２は、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒｗは、水素原子、カルボキシル基、シアノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノカルボニル基、テトラゾリル基、５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜７員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す。）のいずれか一つで表される基を表す。）で表される上記〔１〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔１９〕Ｒｘ、およびＲｙが、それぞれ独立して、水素原子、もしくはＣ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であるか、またはこれらが一緒になって３員〜６員のシクロアルカン環（該環は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を形成してもよく；
Ｒｃ１が、
（１）シクロヘキシル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（２）フェニル基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（３）ピリジル基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（４）４員〜７員の環状アミノ基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（５）ベンジルオキシ基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）であり；
Ｒｄ１が、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｘ５２が、ＣＲ２２であり；
Ｘ４２が、ＮＲ３２、Ｓ、またはＯであり；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ４３、およびＲ４４が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはＣ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
Ｒ２２が、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３２が、水素原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
Ｒｗが、
（１）水素原子、
（２）カルボキシル基、
（３）シアノ基、
（４）アミノカルボニル基（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル基（該アルキルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。）、
（５）４員〜７員の環状アミノカルボニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（６）テトラゾリル基、
（７）５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、
（８）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（９）ピリジルスルホニルアミノカルボニル基、
（１０）モノ-もしくはジ-Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノカルボニル基、
（１１）４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基、
（１２）４員〜７員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基、
（１３）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルコキシ、
（ｃ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｄ）４員〜７員の環状アミノ、
（ｅ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、
（ｆ）４員〜７員の環状アミノカルボニル、
（ｇ）Ｃ３−７シクロアルキル、または
（ｈ）４員〜７員の飽和ヘテロ環（該基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
で置換されていてもよい。）、
（１４）下記式（４ｅ）：
（式中、Ｒ６５は、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表す。）で表される基、または、
（１５）下記式（５ｅ）：
（式中、Ｘ５は単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ７５およびＲ８５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ９５は、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ４−７シクロアルキル基を表す。）で表される基である、上記〔１８〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔２０〕環Ｑ１が、式（７ａ）または（７ｃ）で表される基である、上記〔１８〕または〔１９〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔２１〕環Ｑ１が、式（７ａ）で表される基であり；Ｘ５２が、ＣＲ２２であり；Ｘ４２が、ＮＨ、またはＯであり；Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ２２が、それぞれ独立して、水素原子、またはハロゲン原子である、〔２０〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔２２〕Ｒｘ、およびＲｙが、それぞれ独立して、水素原子、またはメチル基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）である、上記〔１８〕〜〔２１〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔２３〕 Ｒｃ１が、
（１）シクロヘキシル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（２）フェニル基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（３）４員〜７員の環状アミノ基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）である、上記〔１８〕〜〔２２〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔２４〕 Ｒｃ１が、シクロヘキシル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）である、〔２３〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔２５〕 Ｒｗが、
（１）カルボキシル基、
（２）テトラゾリル基、
（３）５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、
（４）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（５）ピリジルスルホニルアミノカルボニル基、
（６）モノ-もしくはジ-Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノカルボニル基、
（７）４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基、
（８）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルコキシ、
（ｃ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｄ）４員〜７員の環状アミノ、
（ｅ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、
（ｆ）４員〜７員の環状アミノカルボニル、
（ｇ）Ｃ３−７シクロアルキル、または
（ｈ）４員〜７員の飽和ヘテロ環（該基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
で置換されていてもよい。）、
（９）下記式（４ｅ）：
（式中、Ｒ６５は、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表す。）で表される基、または、
（１０）下記式（５ｅ）：
（式中、Ｘ５は単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ７５およびＲ８５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ９５は、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ４−７シクロアルキル基を表す。）で表される基である、上記〔１８〕〜〔２４〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔２６〕下記式のいずれかで表される上記〔１８〕〜〔２３〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔２７〕上記〔１〕〜〔２６〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
〔２８〕上記〔１〕〜〔２６〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、FXIa阻害薬。
〔２９〕上記〔１〕〜〔２６〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、抗血液凝固薬。
〔３０〕上記〔１〕〜〔２６〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、血栓症の治療剤。
〔３１〕上記〔１〕〜〔２６〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓症の治療剤。
〔３２〕FXIa阻害薬を製造するための、上記〔１〕〜〔２６〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
〔３３〕抗血液凝固薬を製造するための、上記〔１〕〜〔２６〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
〔３４〕血栓症の治療剤を製造するための、上記〔１〕〜〔２６〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
〔３５〕血栓塞栓症の治療剤を製造するための、上記〔１〕〜〔２６〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
〔３６〕上記〔１〕〜〔２６〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を、必要とする対象に投与することを含む、FXIaを阻害する方法。
〔３７〕上記〔１〕〜〔２６〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を、必要とする対象に投与することを含む、血液凝固を抑制する方法。
〔３８〕上記〔１〕〜〔２６〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を、必要とする対象に投与することを含む、血栓症の治療方法。
〔３９〕上記〔１〕〜〔２６〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を、必要とする対象に投与することを含む、血栓塞栓症の治療方法。
本発明化合物は、FXIa阻害活性および抗血液凝固作用を有するので、血栓症、血栓塞栓症等の治療薬として有用である。
は実施例５３の化合物の投与による血栓重量の変化を示す図である（試験例２） は実施例５３の化合物の投与による血液サンプルの活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）の変化を示す図である（試験例２）。
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−６」等と表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。
「置換されていてもよい」で定義される基における置換基は、特に数量に指定がない限り、置換可能な位置に、置換可能な数の範囲内で置換することができる。例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基がメチル基である場合、そのメチル基における置換可能な置換基数の範囲は１〜３である。置換されていてもよいＣ６−１０アリール基がフェニル基である場合、そのフェニル基における置換可能な置換基数の範囲は１〜５である。また、置換されている基が複数ある場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。さらに、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基」は、炭素数１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ１−４アルキル基」である。「Ｃ１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
「Ｃ２−６アルケニル基」は、炭素数２〜６個を有し、１つまたは２つの二重結合を有する直鎖または分枝状の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２−６アルケニル基」の具体例としては、例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニル、メチルブテニル等が挙げられる。
「Ｃ２−６アルキニル基」は、炭素数２〜６個を有し、１つまたは２つの三重結合を有する直鎖または分枝状の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２−６アルキニル基」の具体例としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。該基は、三重結合を構成する炭素原子が「基」の結合手となることはない。
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、３員〜１０員の単環式もしくは多環式環状の飽和または部分不飽和の炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ３−６シクロアルキル基」である。「Ｃ３−１０シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、デカリニル、アダマンチル、ノルボルニル等が挙げられる。
前記「Ｃ３−１０シクロアルキル基」には、「Ｃ３−１０シクロアルキル」とフェニルまたは５員もしくは６員の窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１〜４個）含有する環と縮環した基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。これらのフェニルまたは５員もしくは６員の窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１〜４個）含有する環に置換されていてもよい置換基としては、「置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」、および「置換されていてもよいへテロアリール基」における置換基が含まれる。
前記「Ｃ３−１０シクロアルキル基」には、飽和ビシクロ環も包含される。具体例としては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。
「Ｃ６−１０アリール基」は、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ6アリール基」（フェニル）である。「Ｃ６−１０アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。
前記「Ｃ６−１０アリール基」には、フェニルと５員〜７員の窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１〜４個）含有する環、または５員〜７員の飽和炭化水素環（シクロペンタン、またはシクロヘキサン）と縮環した基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
但し、縮環するアリール基の場合には、芳香環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式
で表される「Ｃ６−１０アリール基」の場合には、「基」が４−、５−、６−、または７−位で結合することを意味する。
「ヘテロアリール基」としては、例えば、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の芳香族基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１〜４個）含有する。「多環式のヘテロアリール基」としては、２もしくは３環式の基が好ましく、２環式の基がより好ましい。多環式のヘテロアリール基には、前記単環式のへテロアリール基と芳香族環（ベンゼン、ピリジン等）または非芳香族環（シクロヘキシル、ピペリジン等）とが縮環したものも含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
前記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式
のヘテロアリール基の場合には、２−フリル基、または３−フリル基であることを意味する。
更に、「ヘテロアリール基」が多環式の基である場合において、例えば、下記式
で表される場合には、２−ベンゾフリル、または３−ベンゾフリルの他に、４−、５−、６−または７−ベンゾフリルであってもよい。
但し、芳香環と非芳香族環（シクロヘキサン環、ピペリジン環等）とが縮環する多環式へテロアリール基の場合には、芳香環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式
で表される「多環式のヘテロアリール基」の場合には、「基」が２−、３−、または４−位で結合することを意味する。「ヘテロアリール基」は、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の芳香族基が好ましく、５員もしくは６員の単環式の芳香族基が更に好ましい。
環Ｄにおける「３員〜８員の炭化水素環」は、３員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の炭化水素環を意味する。好ましくは飽和炭化水素環であり、さらに好ましくは５員もしくは６員の飽和炭化水素環である。「３員〜８員の炭化水素環」の具体例としては、例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環等が挙げられる。飽和炭化水素環の具体例としては、例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環等が挙げられる。
「飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する４員〜１０員の単環式もしくは多環式の飽和ヘテロ環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。該ヘテロ環基は、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。好ましくは飽和ヘテロ環基であり、さらに好ましくは５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基である。具体的には、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキソオキサゾリジル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル、または５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル等が挙げられる。該基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合手となることはない。すなわち、該基には、例えば、１−ピロリジノ基等の概念は包含されない。
「４員〜６員の飽和ヘテロ環基」には、「４員〜６員の飽和ヘテロ環」を基本骨格とする飽和ビシクロ環基および飽和スピロ環基も包含される。具体例としては、下記群で表わされる「基」等が挙げられる。
前記「飽和ヘテロ環基」は、フェニルまたは６員のヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。例えば、前掲の４員〜６員の飽和ヘテロ環基と、フェニルまたは６員のヘテロアリールとが縮環した基も包含される。６員のヘテロアリールとしては、ピリジン、ピリミジンまたはピリダジン等が挙げられる。具体的には、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニルまたはテトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。これらのフェニルまたは６員のヘテロアリールに置換されていてもよい置換基としては、「置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」、および「置換されていてもよいへテロアリール基」における置換基が含まれる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」は、「Ｃ１−６アルキルオキシ基」と同義であり、「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシ基」である。「Ｃ１−６アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルチオ基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキルチオ基」である。「Ｃ１−６アルキルチオ基」の具体例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオ等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキルスルホニル基」である。「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルまたはヘキシルスルホニル等が挙げられる。
「Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−１０シクロアルキル」と同義である。具体例としては、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル等が挙げられる。
「Ｃ６−１０アリールスルホニル基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール」と同義である。具体例としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等が挙げられる。
「Ｃ３−１０シクロアルコキシ基」は、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」と同義であり、「Ｃ３−１０シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−１０シクロアルキル」と同義である。具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
「Ｃ６−１０アリールオキシ基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール」と同義である。「Ｃ6アリールオキシ」（フェノキシ）が好ましい。「Ｃ６−１０アリールオキシ基」の具体的としては、フェノキシ、１−ナフチルオキシまたは２−ナフチルオキシ等が挙げられる。
「５〜１０員のヘテロアリールオキシ基」の「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール」と同義である。「５〜１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールオキシ基」の具体例としては、例えば、ピリジルオキシ、イミダゾリルオキシ、チアゾリルオキシ等が挙げられる。
「４〜１０員の飽和ヘテロ環オキシ基」の「飽和ヘテロ環」部分は、前記「飽和ヘテロ環」と同義である。好ましくは、「５員もしくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基」等が挙げられる。「４〜１０員の飽和ヘテロ環オキシ基」の具体例としては、例えば、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、ピロリジニルオキシ、イミダゾリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、モルホリニルオキシ等が挙げられる。
「Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−１０シクロアルキル」と同義である。具体例としては、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。
「Ｃ６−１０アリールチオ基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール」と同義である。「Ｃ６アリールチオ」（フェニルチオ）が好ましい。「Ｃ６−１０アリールチオ基」の具体的としては、フェニルチオ、１−ナフチルチオまたは２−ナフチルチオ等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキルカルボニル基」である。「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」の具体例としては、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソブチルカルボニル、またはブチルカルボニル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」の「Ｃ１−６アルコキシ」部分は、前記「Ｃ１−６アルコキシ」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシカルボニル基」等が挙げられる。「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」の具体例としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ1-6アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ基」等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基」の具体例としては、例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、またはｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「Ｃ３−１０シクロアルキルカルボニルアミノ基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−１０シクロアルキル」と同義である。具体例としては、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「Ｃ６−１０アリールカルボニルアミノ基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール」と同義である。「Ｃ６アリールカルボニルアミノ」（フェニルカルボニルアミノ）が好ましい。「Ｃ６−１０アリールカルボニルアミノ基」の具体的としては、フェニルカルボニルアミノ、１−ナフチルカルボニルアミノ、２−ナフチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「５〜１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基」の「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール」と同義である。「５〜１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基」の具体例としては、例えば、ピリジルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、チアゾリルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「４〜１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基」の「飽和ヘテロ環」部分は、前記「飽和ヘテロ環」と同義である。好ましくは、「５員もしくは６員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基」等が挙げられる。「４〜１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基」の具体例としては、例えば、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、イミダゾリジニルカルボニルアミノ、ピペリジニルカルボニルアミノ、モルホリニルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基」の「Ｃ１−６アルコキシ」部分は、前記「Ｃ1-6アルコキシ」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ基」等が挙げられる。「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基」の具体例としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
「Ｃ３−１０シクロアルコキシカルボニルアミノ基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−１０シクロアルキル」と同義である。具体例としては、シクロプロピルオキシカルボニルアミノ、シクロブチルオキシカルボニルアミノ、シクロペンチルオキシカルボニルアミノ、シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
「Ｃ６−１０アリールオキシカルボニルアミノ基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール」と同義である。「Ｃ６アリールオキシカルボニルアミノ」（フェノキシカルボニルアミノ）が好ましい。「Ｃ６−１０アリールオキシカルボニルアミノ基」の具体的としては、フェノキシカルボニルアミノ、１−ナフチルオキシカルボニルアミノ、２−ナフチルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
「５〜１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基」の「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール」と同義である。「５〜１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基」の具体例としては、例えば、ピリジルオキシカルボニルアミノ、イミダゾリルオキシカルボニルアミノ、チアゾリルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
「４〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基」の「飽和ヘテロ環」部分は、前記「飽和ヘテロ環」と同義である。好ましくは、「５員もしくは６員の飽和ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基」等が挙げられる。「４〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基」の具体例としては、例えば、テトラヒドロピラニルオキシカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルオキシカルボニルアミノ、ピロリジニルオキシカルボニルアミノ、イミダゾリジニルオキシカルボニルアミノ、ピペリジニルオキシカルボニルアミノ、モルホリニルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ1-6アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基」等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基」の具体例としては、例えば、メトキシスルホニルアミノ、エトキシスルホニルアミノ、プロポキシスルホニルアミノ、またはｔｅｒｔ−ブトキシスルホニルアミノ等が挙げられる。
「Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニルアミノ基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−１０シクロアルキル」と同義である。具体例としては、シクロプロピルスルホニルアミノ、シクロブチルスルホニルアミノ、シクロペンチルスルホニルアミノ、シクロヘキシルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール」と同義である。「Ｃ６アリールスルホニルアミノ」（フェニルスルホニルアミノ）が好ましい。「Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ基」の具体的としては、例えば、フェニルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノまたは２−ナフチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「５〜１０員のヘテロアリールスルホニルアミノ基」の「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール」と同義である。「５〜１０員のヘテロアリールスルホニルアミノ基」の具体例としては、例えば、ピリジルスルホニルアミノ、イミダゾリルスルホニルアミノ、チアゾリルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「４〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノ基」の「飽和ヘテロ環」部分は、前記「飽和ヘテロ環」と同義である。好ましくは、「５員もしくは６員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノ基」等が挙げられる。「４〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノ基」の具体例としては、例えば、テトラヒドロピラニルスルホニルアミノ、テトラヒドロフリルスルホニルアミノ、ピロリジニルスルホニルアミノ、イミダゾリジニルスルホニルアミノ、ピペリジニルスルホニルアミノ、モルホリニルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル基」等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基」の具体例としては、例えば、メトキシスルホニルアミノカルボニル、エトキシスルホニルアミノカルボニル、プロポキシスルホニルアミノカルボニル、またはｔｅｒｔ−ブトキシスルホニルアミノカルボニル等が挙げられる。
「４員〜１０員の環状アミノ基」は、４員〜１０員からなる単環式もしくは多環式の環状のアミノ基を意味する。該環の窒素原子が直接「基」の結合手となる基を意味する。好ましくは、５員〜７員である。具体例としては、例えば、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノオキシド、チオモルホリノジオキシド、ピペラジノ、下記であらわされる「基」等が挙げられる。尚、該基には、部分不飽和を含む環である環状アミノ基も含まれる。
「４員〜１０員の環状アミノ基」は、フェニルまたは５員もしくは６員の単環式のヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。具体例としては、下記で表される「基」等が挙げられる。これらのフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールに置換されていてもよい置換基としては、「置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」、および「置換されていてもよいへテロアリール基」における置換基が含まれる。
「５員もしくは６員の環状アミノ基」には、「５員もしくは６員の飽和ヘテロ環」を基本骨格とする飽和ビシクロ環基および飽和スピロ環基も包含される。具体例としては、下記群で表わされる「基」等が挙げられる。
「４員〜１０員の環状アミノカルボニル基」は、「環状アミノ」部分は、前記「環状アミノ」と同義である。好ましくは、「５〜６員の環状アミノカルボニルアミノ基」等が挙げられる。「４員〜１０員の環状アミノカルボニル基」の具体例としては、例えば、アゼチジノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル等が挙げられる。
「４員〜１０員の環状アミノスルホニル基」は、「環状アミノ」部分は、前記「環状アミノ」と同義である。好ましくは、「５〜６員の環状アミノスルホニルアミノ基」等が挙げられる。「４員〜１０員の環状アミノスルホニル基」の具体例としては、例えば、アゼチジノスルホニル、ピロリジノスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、ピペラジノスルホニル等が挙げられる。
「４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基」は、「環状アミノ」部分は、前記「環状アミノ」と同義である。好ましくは、「５〜６員の環状アミノスルホニルアミノカルボニルアミノ基」等が挙げられる。「４員〜７員の環状アミノカルボニル基」の具体例としては、例えば、アゼチジノスルホニルアミノカルボニル、ピロリジノスルホニルアミノカルボニル、ピペリジノスルホニルアミノカルボニル、モルホリノスルホニルアミノカルボニル、チオモルホリノスルホニルアミノカルボニル、ピペラジノスルホニルアミノカルボニル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」は、「Ｃ１−６アルコキシ」が「Ｃ１−６アルキル」に置換した基を意味する。「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブチルメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルまたはメトキシブチル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基」は、「Ｃ１−６アルキルチオ」が「Ｃ１−６アルキル」に置換した基を意味する。「Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピロチオメチル、ブチルチオメチル、メチルチオエチル、エチルチオエチル、メチルチオプロピルまたはメチルチオブチル等が挙げられる。
「アミノＣ１−６アルキル基」は、アミノ基が「Ｃ１−６アルキル」に置換した基を意味する。「アミノＣ１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、アミノメチル、１−アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノエチル、または２−アミノプロピル等が挙げられる。
好ましくは、アミノメチル基（該メチルは１〜２個のフッ基原子で置換されていてもよい）、または１−アミノエチル基（該エチルは１〜３個のフッ基原子で置換されていてもよい）であり、より好ましくは１−アミノ−２−フルオロエチル基である。
「アミジノＣ１−６アルキル基」は、アミジノ基が「Ｃ１−６アルキル」に置換した基を意味する。「アミジノＣ１−６アルキル基」の具体例としては、アミジノメチル、１−アミジノエチル、１−アミジノプロピル、２−アミジノエチル、または２−アミジノプロピル等が挙げられる。
「イミノＣ１−６アルキル基」は、イミノ基が「Ｃ１−６アルキル」に置換した基を意味する。「イミノＣ１−６アルキル基」の具体例としては、イミノメチル、１−イミノエチル、１−イミノプロピル、２−イミノエチル、または２−イミノプロピル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノＣ１−６アルキル基」は、「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ」が「Ｃ１−４アルキル」に置換した基を意味する。「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノＣ１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル等が挙げられる。
Ｒ１における「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」、「Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基」、「アミノＣ１−６アルキル基」、「アミジノＣ１−６アルキル基」、「イミノＣ１−６アルキル基」、「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノＣ１−６アルキル基」、「メルカプトＣ１−６アルキル基」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル基」、および「カルボキシＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」部分は、炭素数１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基、または炭素数３〜６個を有する環状構造を含む飽和炭化水素基を意味する。環状構造を含むものとしては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。
「アミノＣ３−１０シクロアルキル基」は、アミノ基が「Ｃ３−１０シクロアルキル基」に置換した基を意味する。「アミノＣ３−１０シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、アミノシクロプロピル、アミノシクロブチル、アミノシクロペンチル、またはアミノシクロヘキシル等が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における置換基としては、例えば
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ヒドロキシ基、
（４）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（５）カルボキシル基、
（６）アミノ（該アミノは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル（該基は、
（ａ１）１〜３個のハロゲン原子、
（ａ２）シアノ、
（ａ３）ヒドロキシ、
（ａ４）Ｃ１−６アルコキシ、
（ａ５）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（ａ６）Ｃ３−１０シクロアルコキシ、または
（ａ７）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、Ｃ１−６アルキル、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ６−１０アリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｄ）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、前記（ｆ３）に記載されている置換基からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｅ）４員〜１０員の飽和ヘテロ環（該基は、前記（ｆ３）に記載されている置換基からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（７）４員〜１０員の環状アミノ（該環は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、および
（ｅ）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（８）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ｄ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（９）４員〜１０員の飽和ヘテロ環基（該環は、前記（ｇ１）〜（ｇ５）で置換されていてもよい。）、
（１０）４員〜１０員の環状アミノ基（該環は、前記（ｇ１）〜（ｇ５）で置換されていてもよい。）、
（１１）４員〜１０員の環状アミノカルボニル基（該環は、前記（ｇ１）〜（ｇ５）で置換されていてもよい。）、
（１２）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）カルボキシル、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｇ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、
（ｈ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｊ）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｋ）アミノ（該基は、
（ｋ１）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、またはＣ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｋ２）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、および
（ｋ３）フェニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｌ）アミノカルボニル（該基は、前記（ｌｋ）の（ｉ）〜（ｉｉｉ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｍ）４員〜１０員の環状アミノ（該基は、
（ｍ１）ハロゲン原子、
（ｍ２）Ｃ１−６アルキル（該基は、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｍ３）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｍ４）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｎ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（ｌｍ）の（ｉ）〜（ｉｖ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｏ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１３）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、前記（ｌａ）〜（ｌｎ）で置換されていてもよい。）、
（１４）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（１５）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（１６）Ｃ６−１０アリールオキシ基（該基は、前記（ｌａ）〜（ｌｎ）で置換されていてもよい。）、
（１７）５員〜１０員のヘテロアリールオキシ基（該基は、前記（ｌａ）〜（ｌｎ）で置換されていてもよい。）、
（１８）４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシ基（該基は、前記（ｌａ）〜（ｌｎ）で置換されていてもよい。）、
（１９）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（２０）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（２１）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（２２）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（２３）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（２４）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、または
（２５）Ｃ１−６アルコキシカルボニル（該アルコキシは、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｂ）Ｃ４−７シクロアルコキシ基、
（ｃ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ基、
（ｄ）４員〜７員の環状アミノ基、
（ｅ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、
（ｆ）４員〜７員の環状アミノカルボニル基、
（ｇ）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基（該基は、
（ｇ１）１〜３個のフッ素原子、
（ｇ２）ヒドロキシ、
（ｇ３）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｇ４）カルボキシル、
（ｇ５）５員もしくは６員の飽和へテロ環、
（ｇ６）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ７）Ｃ１−４アルコキシカルボニル、
（ｇ８）Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、
（ｇ９）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｇ１０）５員〜７員の環状アミン、
（ｇ１１）１〜２個のニトロオキシ、
（ｇ１２）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、または
（ｇ１３）５員〜７員の環状アミノカルボニルで置換されていてもよい。）、
（ｈ）Ｃ３−１０シクロアルキルカルボニルオキシ基（該基は、ヒドロキシで置換されていてもよい。）、
（ｉ）Ｃ６−１０アリールカルボニルオキシ基（該基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよい。）、
（ｊ）５員〜１０員のヘテロアリールカルボニルオキシ基、
（ｋ）５員もしくは６員の飽和へテロ環カルボニルオキシ基（該基は、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）
（ｌ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ基、
（ｍ）Ｃ３−１０シクロアルコキシカルボニルオキシ基、または
（ｎ）２−オキソ−１,３−ジオキゾール−４−イル基（該基は、
（ｎ１）Ｃ１−４アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｎ２）Ｃ３−６シクロアルキル基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、または
（ｎ３）Ｃ６−１０アリール基（該基は、Ｃ１−４アルキル、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）等が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」における置換基としては、例えば
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ヒドロキシ基、
（４）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（５）カルボキシル基、
（６）アミノ（該アミノは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル（該基は、
（ａ１）１〜３個のハロゲン原子、
（ａ２）シアノ、
（ａ３）ヒドロキシ、
（ａ４）Ｃ１−６アルコキシ、
（ａ５）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ａ６）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、Ｃ１−６アルキル、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）フェニル（該基は、
（ｃ１）ハロゲン原子、
（ｃ２）シアノ、
（ｃ３）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ４）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、または
（ｃ５）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｄ）５員または６員のヘテロアリール（該基は、前記（ｃ１）〜（ｃ５）で置換されていてもよい。）および
（ｅ）５員または６員の飽和ヘテロ環からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（７）４員〜１０員の環状アミノ基（該環は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、および
（ｅ）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（８）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ｄ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（９）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｄ）で置換されていてもよい。）、
（１０）４員〜１０員の飽和ヘテロ環基（前記（７）の（ａ）〜（ｅ）で置換されていてもよい。）、
（１１）アミノカルボニル基（該環は、前記（６）のの（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（１２）４員〜１０員の環状アミノカルボニル基（該環は、前記（７）の（ａ）〜（ｅ）で置換されていてもよい。）、
（１３）Ｃ６−１０アリール基（該基は、前記（ｃ１）〜（ｃ５）で置換されていてもよい。）、
（１４）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、前記（ｃ１）〜（ｃ５）で置換されていてもよい。）、
（１５）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（１６）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（１７）Ｃ６−１０アリールオキシ基（該基は、前記（ｃ１）〜（ｃ５））で置換されていてもよい。）、
（１８）５員〜１０員のヘテロアリールオキシ基（該基は、前記（ｃ１）〜（ｃ５）で置換されていてもよい。）、
（１９）４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシ基（前記（７）の（ａ）〜（ｅ）で置換されていてもよい。）、
（２０）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（２１）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（２２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（２３）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（２４）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（２５）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基」、および「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」における置換基としては、前記「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における置換基から選択される基等が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基」、「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基」、「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルチオ基」、「置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基」、「置換されていてもよいＣ６−１０アリールチオ基」、「置換されていてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ６−１０アリールカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基」、「置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基」、「置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールオキシ基」、「置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールスルホニルアミノ基」、「置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基」、「置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシ基」、「置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基」、「置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基」、「置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノ基」、「置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノカルボニル基」、「置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノ基」、「置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノカルボニル基」、および「置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノスルホニル基」における置換基としては、前記「置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」における置換基から選択される基等が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいアミノカルボニル基」、「置換されていてもよいアミノスルホニル基」、「置換されていてもよいアミノＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいアミノＣ３−１０シクロアルキル基」のアミノ部分；「置換されていてもよいアミジノ基」、「置換されていてもよいアミジノＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいアミジノＣ３−１０シクロアルキル基」のアミジノ部分；「置換されていてもよいイミノＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいイミノＣ３−１０シクロアルキル基」のイミノ部分；および「置換されていてもよいグアニジノ基」のグアニジノ部分における置換基としては、
（１）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｅ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（３）フェニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、および
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（４）５員または６員のヘテロアリール基（前記（３）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、および
（５）５員または６員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルコシキカルボニルアミノＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいアミジノＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいイミノＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基」、「メルカプトＣ１−６アルキル基」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル基」、および「カルボキシルＣ１−６アルキル基」のアルキル部分における置換基としては、
（１）１〜３個のハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ヒドロキシ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（６）フェニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、および
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（７）５員または６員のヘテロアリール基（前記（ｆ１）〜（ｆ５）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（８）４員〜６員の飽和ヘテロ環基等が挙げられる。
好ましくは、１〜２個のフッ素原子が挙げられる。
Ｒｃ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２１、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ５１、およびＲ５２の「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基」における置換基としては、前記「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における置換基から選択される基等が挙げられる。
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｍ、およびＲｚの「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基」における置換基としては、例えば
（１）Ｃ１−６アルコキシ基、
（２）Ｃ３−７シクロアルコキシ基、
（３）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ３−１０シクロアルコキシ基で置換されていてもよい。）、
（４）４員〜７員の環状アミノ基（該基は、Ｃ１−４アルキル、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、ヒドロキシ、またはシアノで置換されていてもよい。）、
（５）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ３−１０シクロアルコキシ基で置換されていてもよい。）、
（６）４員〜７員の環状アミノカルボニル基（該基は、Ｃ１−４アルキル、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、ヒドロキシ、またはシアノで置換されていてもよい。）、
（７）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基（該基は、
（ａ）１〜３個のフッ素原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｄ）カルボキシル、
（ｆ）５員もしくは６員の飽和へテロ環、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）Ｃ１−４アルコキシカルボニル、
（ｉ）Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、
（ｊ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｋ）５員〜７員の環状アミン、
（ｌ）１〜２個のニトロオキシ、
（ｍ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、または
（ｎ）５員〜７員の環状アミノカルボニルで置換されていてもよい。）、
（８）Ｃ３−１０シクロアルキルカルボニルオキシ基（該基は、ヒドロキシで置換されていてもよい。）、
（９）Ｃ６−１０アリールカルボニルオキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、またはヒドロキシからなる同種、または異種からなる１〜４個の置換基で置換されていてもよい。）、
（１０）５員〜１０員のヘテロアリールカルボニルオキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、またはヒドロキシからなる同種、または異種からなる１〜４個の置換基で置換されていてもよい。）、
（１１）４員〜７員の飽和へテロ環カルボニルオキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、またはヒドロキシからなる同種、または異種からなる１〜４個の置換基で置換されていてもよい。）、
（１２）Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ基（該アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（１３）Ｃ３−１０シクロアルコキシカルボニルオキシ基、または
（１４）２−オキソ−１,３−ジオキゾール−４−イル基（該基は、
（ａ）Ｃ１−４アルキル基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基（該基は、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ｃ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、またはシアノからなる同種、または異種からなる１〜４個の置換基で置換されていてもよい。）、
（１５）ヒドロキシ基、
（１６）シアノ基、または
（１７）カルボキシル基等が挙げられる。
好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルコキシ基、モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ基、４員〜７員の環状アミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ基、または２−オキソ−１,３−ジオキゾール−４−イル基（該基はＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）が挙げられる。
式（１）で表される化合物およびその薬学上許容される塩は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および／または溶媒和物（例えば、エタノール溶媒和物等）も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
薬学上許容される塩としては、式（１）で表される化合物が酸性官能基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛塩等の無機金属塩；トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸等の有機塩基塩等が挙げられる。
式（１）で表される化合物が塩基性官能基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
式（１）で表される化合物（１）は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物の互変異性体も包含する。
式（１）で表される化合物は、少なくとも二つの不斉炭素原子を有する。従って、本発明化合物は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物も包含する。本発明化合物は、式（１）で表される化合物のラセミ体、該化合物の光学活性体も包含する。
式（１）で表される化合物および参考例に記載の化合物がラセミ体である場合は、例えば、以下のように図示する。
また、式（１）で表される化合物および参考例に記載の化合物の不斉炭素の絶対配置がわかっている場合は、例えば、以下のように図示する。
また、式（１）で表される化合物および参考例に記載の化合物の立体配置がわかっている場合は、例えば、以下のように図示する。
さらに、式（１）で表される化合物は、分子内回転の束縛により生じた軸性または面性キラリティーに基づくアトロプ異性を生じる場合もあり得る。従って、本発明化合物は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物も包含する。
以下に、本発明化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。なお、本明細書において、記載の簡略化のために次の略語を使用することもある。
Ｂｏｃ基：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ基：ベンジルオキシカルボニル基
Ａｌｌｏｃ基：アリルオキシカルボニル基
Ｆｍｏｃ基：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
製造法
本発明化合物は、下記に示す製造法、および公知化合物と公知の合成方法を組み合わせた方法により合成される。
原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いられることもある。尚、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明化合物を製造することもできる。
下記において説明する各製造法において、具体的に保護基の使用を明示していない場合であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある。 保護基としては、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９））等に記載されている通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、またヒドロキシ基の保護としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をそれぞれ挙げることができる。
保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。
製造法１
式（１）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、環Ｄ、Ｌ、Ｒａ、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｃ、Ｒｄ、および環Ｑは、前記〔１〕に記載のものと同義であり、Ｒ１００は、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基を表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。]
原料化合物
式（１−１）、式（１−２）、および式（１−７）で表される化合物は、市販品もしくは既知の合成法（例えば、Tetrahedron Lett. 2010, 51, 6745、Org. Lett. 2009, 11, 4056, Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 5833.等）により製造することができる。
化合物（１−３）は、市販品または既知の合成法（例えば、WO1993/005021、WO2009/152133、JP55151539等）により製造することができる。
化合物（１−６）は、市販品または既知の合成法（例えば、Chem. Commun. 2009, 48, 7581、WO2008/012782等）により製造することができる。
工程１−１：化合物（１−２）の製造工程
化合物（１−１）を原料として用い、文献（Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法と同様の方法によって化合物（１−２）を製造することができる。
工程１−２：化合物（１−４）の製造工程
化合物（１−２）を、不活性溶媒中、縮合剤を用いて、必要に応じて塩基の存在下に、化合物（１−３）と反応させることにより、化合物（１−４）を製造することができる。また、必要に応じて相間移動触媒を添加することもできる。
塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（１−３）に対して通常０．１〜１００当量であり、好ましくは、１〜５当量である。
相間移動触媒としては、例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、１８−クラウン−６−エーテル等のクラウンエーテル等が挙げられる。相間移動触媒の使用量は、化合物（１−３）に対して通常０．０１〜１００当量であるが、好ましくは、０．１〜３当量である。
縮合剤としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）２２巻に記載されているもの等が挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類；1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等のカルボジイミド類；2,2'-ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェニルホスフィンのようなホスフィン類の組み合わせ；N,N'-ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィニッククロリド（ＢＯＰＣｌ）等のリンハライド類；アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィンの組み合わせ；2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨーダイド等の2-ハロ-1-低級アルキルピリジニウムハライド類；1,1'-カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）；ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）；ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）；2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウム テトラフルオロボレート（ＣＩＢ）等のテトラフルオロボレート類；2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ）、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）等のホスフェート類等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。
反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−７０℃〜１００℃の範囲から選択され、さらに好ましくは０℃〜４０℃である。
また、化合物（１−３）を、ハロゲン化試薬（例えば、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン、オキシ塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、五塩化リン等が挙げられる。）を用いて、酸ハライドに導いた後、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、化合物（１−２）と反応させることにより、化合物（１−４）を製造することもできる。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；メチルエチルケトン、アセトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基が挙げられる。ハロゲン化試薬は、化合物（１−３）に対して０．１〜１００当量であるが、好ましくは、０．８〜３当量である。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−３０℃〜６０℃の範囲から選択される。
工程１−３：化合物（１−５）の製造工程
化合物（１−４）を公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）で加水分解することにより化合物（１−５）を製造することができる。
工程１−４：式（１）で表される化合物の製造工程
化合物（１−５）と化合物（１−６）を用い、工程１−２と同様の方法により式（１）で表される化合物を製造することができる。
工程１−５：化合物（１−７）の製造工程
化合物（１−１）を用い、工程１−３と同様の方法により化合物（１−７）を製造することができる。
工程１−６：化合物（１−８）の製造工程
化合物（１−７）と化合物（１−６）を用い、工程１−２と同様の方法により化合物（１−８）を製造することができる。
工程１−７：化合物（１−９）の製造工程
化合物（１−８）を用い、工程１−１と同様の方法により化合物（１−９）を製造することができる。
工程１−８：式（１）で表される化合物の製造工程
化合物（１−９）と化合物（１−３）を用い、工程１−２と同様の方法により式（１）で表される化合物を製造することができる。
製造法２
式（１−７）で表される化合物のうち、式（２−１１）および（２−１２）で表される3-置換ピロリジン-2-カルボン酸誘導体（ラセミ体）は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、Ｒｃは、前記〔１〕に記載のものと同義であり、Ｒ１００は、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基を表し、Ｒ３００は、Ｃ１−６アルキル、またはお互いが結合して環構造を形成してもよい。Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。]
原料化合物
式（２−１）で表される化合物として、市販品である３−ヒドロキシプロリンを公知の製造法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc)等）を用いて適切に官能基を保護したものを用いることができる。また、式（２−２）で表される化合物は、公知の製造法（例えば、Org. Lett. 2007, 9, 4255.、Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6209.等）により製造することができる。
工程２−１：化合物（２−２）の製造工程
化合物（２−１）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で酸化することにより化合物（２−２）を製造することができる。酸化方法として、好ましくはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、Parikh-Doering酸化、ＴＰＡＰ酸化、ＰＣＣ酸化等が用いられる。
工程２−２：化合物（２−３）の製造工程
化合物（２−２）を不活性溶媒中、塩基存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸、またはＮ，Ｎ−ジトリフルオロメタンスルホニルアミノベンゼンと反応させることにより化合物（２−３）を製造することができる。
塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムアミド、n―ブチルリチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（３−２）に対して通常０．１〜１００当量であるが、好ましくは、０．８〜３当量である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃〜４０℃の範囲から選択される。
工程２−３：化合物（２−６）の製造工程
化合物（２−３）を不活性溶媒中、適当な金属試薬や適当な配位子と、必要に応じて塩基の存在下、適当な不活性溶媒中で化合物（２−４）または化合物（２−５）と反応させることにより化合物（２−６）を製造することができる。反応温度は約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、好ましくは、２５℃〜１２０℃である。反応時間は１０分間〜５日間である。
金属試薬の具体例としては、例えばヨウ化銅などの銅試薬や酢酸パラジウム（II）、パラジウム(II) クロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、１，１’―ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロ パラジウム（II）、パラジウム―カーボン、ジクロロビス（トリ―o―トリルホスフィン）パラジウム（II）、ビス（トリ―ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）ジクロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジアセテート、ベンジルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、[１，２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)ジクロリド、[１，３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]パラジウム(II)ジクロリド、[１，４−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)、ビス（メチルジフェニルホスフィン)パラジウム（II）ジクロリド、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（II）ジクロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）ジクロリド、ビス（２，４−ペンタンジオナート）パラジウム（II）、ジクロロ(１，５−シクロオクタジエン)パラジウム（II）、アリールパラジウム（II）クロリド ダイマー、ポリ[Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−ｃｏ−４−（ジフェニルホスフィノ）スチレン]パラジウム(II)ジクロリド、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体等のパラジウム試薬が挙げられる。使用される有機金属試薬の量は、化合物（２−３）の当量に比して０．００１〜１当量であり、好ましくは０．００５〜０．２当量である。
配位子の具体例としては、トリ―o―トリルホスフィン、トリ―ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、１，１’―ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ジエチルフェニルホスフィン、メチルジフェニルホスフィン、エチルジフェニルホスフィン、ジフェニル−プロピルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、メトキシジフェニルホスフィン、エトキシジフェニルホスフィン、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、トリス（３−メチルフェニル）ホスフィン、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（２，６−ジメトキシフェニル）ホスフィン、ジフェニルホスフィノベンゼン−３−スルホニック アシド ナトリウム塩、４−（ジメチルアミノ）フェニルジフェニルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィン、トリス（２−フリル）ホスフィン、トリス（２−チエニル）ホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロタン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン等が挙げられる。使用される配位子の量は、化合物（２−３）の当量に比して０．００１〜１当量であり、好ましくは０．００５〜０．２当量である。
塩基の具体例としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムアミド、n―ブチルリチウム、等の有機金属試薬等が挙げられる。好ましくは炭酸カリウム、もしくは、炭酸セシウムが挙げられる。使用される塩基の量は、化合物（２−３）の当量に比して０．１〜１００当量であり、好ましくは０．５〜５当量である。
不活性溶媒の具体例としては、アセトン、アセトニトリル、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。好ましくは、トルエンやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
工程２−４：化合物（２−７）の製造工程
化合物（２−６）を公知の方法（例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1931.等）と同様に水素添加反応に付すことにより、化合物（２−７）をシス体選択的に得ることができる。金属触媒の具体例としては、パラジウム―カーボン、水酸化パラジウムおよび酸化白金が挙げられる。
工程２−５：化合物（２−８）の製造工程
化合物（２−７）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で還元することより化合物（３−８）を製造することができる。
工程２−６：化合物（２−９）の製造工程
化合物（２−８）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で酸化することにより化合物（２−９）を製造することができる。酸化方法として、好ましくはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、ＴＰＡＰ酸化、ＰＣＣ酸化等が用いられる。
また、化合物（２−９）は、化合物（２−７）を不活性溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウムで還元することにより、化合物（２−７）から直接得ることもできる。反応温度は、−１００℃〜１００℃の範囲から選択される。不活性化溶媒の具体例としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素が挙げられる。
工程２−７：化合物（２−１０）の製造工程
化合物（２−９）を公知の方法（例えば、Org. Lett. 2009, 11, 4056.等）と同様に１，８−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の塩基で処理して異性化することにより化合物（２−１０）を製造することができる。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃〜８０℃の範囲から選択される。
工程２−８：化合物（２−１１）の製造工程
化合物（２−１０）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で酸化することにより化合物（２−１１）を製造することができる。酸化方法として、好ましくはＰｉｎｎｉｃｋ酸化、ＰＤＣ酸化等が用いられる。
工程２−９：化合物（２−１２）の製造工程
化合物（２−７）を用い、工程１−３と同様の方法により化合物（２−１２）を製造することができる。
製造法３
式（１−１）で表される化合物のうち、式（３−１０）および（３−１３）で表される光学活性な3-置換ピロリジン-2-カルボン酸エステルは、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、Ｒ１００ｃは、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環、もしくは置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表し、Ｒ１００は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基を表し、R１０３は、Ｃ１−４アルキル、またはベンジルを表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。]
式（３−１）、式（３−１４）および式（３−１５）で表される化合物として、市販品が利用できる。
工程３−１：化合物（３−２）の製造工程
化合物（３−１）を、不活性溶媒中、塩基存在下で化合物（３−１４）または化合物（３−１５）と反応させることにより化合物（３−２）を製造することができる。
塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（３−１４）、または化合物（３−１５）に対して通常０．１〜１００当量であり、好ましくは、０．８〜２当量である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃〜６０℃の範囲から選択される。
工程３−２：化合物（３−３）の製造工程
化合物（３−２）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で還元することにより化合物（３−３）を製造することができる。還元剤として、好ましくは水素化リチウムアルミニウムが用いられ、不活性溶媒として、好ましくはテトラヒドロフランが用いられる。
工程３−３：化合物（３−４）の製造工程
化合物（３−３）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で酸化することにより化合物（３−４）を製造することができる。酸化方法として、好ましくはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、ＴＰＡＰ酸化、ＰＣＣ酸化等が用いられる。
工程３−４：化合物（３−５）の製造工程
化合物（３−４）を公知の方法（例えば、Org. Lett. 2009, 11, 4056.等）と同様に光学活性なジフェニルプロリノール トリメチルシリルエーテル、及び安息香酸存在下、２−ニトロエタノールと反応させることにより化合物（３−５）を製造することができる。
工程３−５：化合物（３−６）の製造工程
例えば、下記に示す製造法（ｉ．またはｉｉ．）によって実施することができる。
ｉ．化合物（３−６）は、不活性溶媒中、鉄、亜鉛、および錫を用い、化合物（３−５）を反応させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、水、酢酸、またはメタノール、エタノール、もしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒等、またはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４-ジオキサン、もしくは１，２-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒でもよい。反応温度は、約３０℃〜約１００℃の範囲から選択される。
ｉｉ．化合物（３−５）を公知の方法（例えば、Org. Lett. 2009, 11, 4056.等）と同様の方法で水素添加反応に付すことにより化合物（３−６）を製造することができる。金属触媒としては、好ましくは水酸化パラジウム、パラジウム―カーボン、または酸化白金を用いることができる。
工程３−６：化合物（３−７）の製造工程
化合物（３−６）を用い、公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc)等）と同様の方法により化合物（３−７）を製造することができる。
工程３−７：化合物（３−８）の製造工程
化合物（３−７）を用い、工程２−６と同様の方法により化合物（３−８）を製造することができる。
工程３−８：化合物（３−９）の製造工程
化合物（３−８）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で酸化することにより化合物（３−９）を製造することができる。酸化方法として、好ましくはＰｉｎｎｉｃｋ酸化、ＰＤＣ酸化等が用いられる。
工程３−９：化合物（３−１０）の製造工程
化合物（３−９）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法でエステル化することにより化合物（３−１０）を製造することができる。
工程３−１０：化合物（３−１１）の製造工程
化合物（３−８）を公知の方法（例えば、Org. Lett. 2009, 11, 4056.等）と同様に１，８−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の塩基で処理して異性化することにより化合物（３−１１）を製造することができる。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃〜８０℃の範囲から選択される。
工程３−１１：化合物（３−１２）の製造工程
化合物（３−１１）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で酸化することにより化合物（３−１２）を製造することができる。酸化方法として、好ましくはＰｉｎｎｉｃｋ酸化、ＰＤＣ酸化等が用いられる。
工程３−１２：化合物（３−１３）の製造工程
化合物（３−１２）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法でエステル化することにより化合物（３−１３）を製造することができる。
製造法４
式（１−１）で表される化合物のうち、式（４−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、Ｒ２００は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または、フッ素原子を表し、ｎは、０〜４を表し、Ｒ１００は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基を表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表し、Ｒ１０４は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールオキシカルボニル基、または置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基を表す。]
式（４−１）で表される化合物として、上記の製造法２、または３で製造されるものか、市販品を用いることができる。
工程４−１：化合物（４−２）の製造工程
化合物（４−１）を、水素雰囲気下、不活性溶媒中、パラジウム―カーボン、水酸化パラジウム、または酸化白金存在下で反応させることにより、化合物（４−２）を製造することができる。また、必要に応じて酸を添加することもできる。
酸としては、例えば、塩酸水、臭化水素水、硫酸水、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；エタノール、メタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。
反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃〜１００℃の範囲から選択され、さらに好ましくは２５℃〜８０℃である。
工程４−２：化合物（４−３）の製造工程
Ｒ１０４が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基である化合物（４−３）は、化合物（４−２）を、不活性溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、またはシアノ水素化ホウ素ナトリウム存在下で、対応するアルデヒド、またはケトンと反応させることにより製造される。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；エタノール、メタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒等や水、酢酸等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃〜４０℃の範囲から選択される。
Ｒ１０４が、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールオキシカルボニル基、または置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基である化合物（４−３）は、化合物（４−２）を、不活性溶媒中、塩基存在下で、対応する酸無水物、酸ハライド、スルホニル無水物、スルホニルハライド、炭酸ジエステル、ハロホルメート、またはシアノホルメートと反応させることにより製造される。
塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（２−１４）、または式（２−１５）に対して通常０．１〜１００当量であり、好ましくは、０．８〜５当量である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられ、これらの混合物であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃〜４０℃の範囲から選択される。
製造法５
式（１−１）で表される化合物のうち、式（５−２）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、Ｒｃは項１と同義であり、Ｒ５００は、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基、４−メトキシベンジル基、２,４−ジメトキシベンジル基を表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、またはＦｍｏｃ基を表す。]
式（５−１）で表される化合物として、上記の製造法２、３、または４で製造されるもの、または市販品を用いることができる。
工程５−１：化合物（５−２）の製造工程
化合物（５−１）を、不活性溶媒中、塩基で反応させることにより、化合物（５−２）を製造することができる。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−２０℃〜６０℃の範囲から選択される。
塩基の具体例としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド、リチウム ジイソプロピルアミド、カリウム ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムアミド、n―ブチルリチウム、等の有機金属試薬等が挙げられる。好ましくはリチウム ジイソプロピルアミドもしくは、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドが挙げられる。使用される塩基の量は、化合物（３−３）の当量に比して０．１〜１００当量であり、好ましくは０．５〜５当量である。
不活性溶媒の具体例としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフランやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
製造法６
式（１−３）で表される化合物のうち、式（６−８）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、Ｒ５００は、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基、４−メトキシベンジル基、２,４−ジメトキシベンジル基を表し、Ｒ６００は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、もしくは置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表し、Ｘ１は脱離基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンメタンスルホニルオキシ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）を表し、Ｍ１は、リチウム、マグネシウムハライドを表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。]
式（６−１）で表される化合物として、市販されているtrans-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボン酸を公知の製造法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc)等）を用いて適切に官能基を保護したものか、市販品を用いることができる。
工程６−１：化合物（６−２）の製造工程
化合物（６−１）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で酸化することにより化合物（６−２）を製造することができる。酸化方法として、好ましくはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、ＴＰＡＰ酸化、Parikh-Doering酸化、ＰＣＣ酸化、ＰＤＣ酸化等が用いられる。
工程６−２：化合物（６−３）の製造工程
化合物（６−２）を、不活性溶媒中、アルキルリチウム、もしくはグリニャール試薬と反応させることにより、化合物（６−３）を製造することができる。
また、必要に応じてルイス酸を添加することもできる。
ルイス酸の具体例としては、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、チタニウム（IV）テトライソプロポキサイド、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化ビスマス（III）、塩化マンガン（II）等が挙げられる。ルイス酸の使用量は、化合物（６−２）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．１〜３当量である。
アルキルリチウムの具体例としては、メチルリチウム、エチルリチウム、n-プロピルリチウム、n-ペンチルリチウム、n-ヘキシルリチウム、イソプロピルリチウム、イソブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、ネオペンチルリチウム、シクロペンチルリチウム等が挙げられる。
グリニャール試薬の具体例としては、メチルマグネシウムクロライド、エチルマグネシウムクロライド、プロピルマグネシウムクロライド、n-ブチルマグネシウムクロライド、n-ペンチルマグネシウムクロライド、n-ヘキシルマグネシウムクロライド、イソプロピルマグネシウムクロライド、イソブチルマグネシウムクロライド、ｔｅｒｔ-ブチルマグネシウムクロライド、ｓｅｃ-ブチルマグネシウムクロライド、シクロプロピルマグネシウムクロライド、シクロブチルマグネシウムクロライド、シクロペンチルマグネシウムクロライド、シクロヘキシルマグネシウムクロライド、シクロヘプチルマグネシウムクロライド、１,１-ジメチルプロピルマグネシウムクロライド、２,２-ジメチルプロピルマグネシウムクロライド、３，３−ジメチル−１−ブチルマグネシウムクロライド、3−メチルブチルマグネシウムクロライド、2−メチル−2−ペンチルマグネシウムクロライド、2−メチルペンチルマグネシウムクロライド、メチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムブロマイド、プロピルマグネシウムブロマイド、n-ブチルマグネシウムブロマイド、n-ペンチルマグネシウムブロマイド、n-ヘキシルマグネシウムブロマイド、イソプロピルマグネシウムブロマイド、イソブチルマグネシウムブロマイド、ｔｅｒｔ-ブチルマグネシウムブロマイド、ｓｅｃ-ブチルマグネシウムブロマイド、シクロプロピルマグネシウムブロマイド、シクロブチルマグネシウムブロマイド、シクロペンチルマグネシウムブロマイド、シクロヘキシルマグネシウムブロマイド、シクロヘプチルマグネシウムブロマイド、１,１-ジメチルプロピルマグネシウムブロマイド、２,２-ジメチルプロピルマグネシウムブロマイド、３，３−ジメチル−１−ブチルマグネシウムブロマイド、3−メチルブチルマグネシウムブロマイド、2−メチル−2−ペンチルマグネシウムブロマイド、2−メチルペンチルマグネシウムブロマイド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、n-プロピルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージド、n-ブチルマグネシウムヨージド、イソブチルマグネシウムヨージド等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−１００℃〜１００℃の範囲から選択され、さらに好ましくは−１００℃〜０℃である。
工程６−３：化合物（６−４）の製造工程
Ｘ１がメタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p-トルエンメタンスルホニルオキシ基を表す場合、化合物（６−３）を不活性溶媒中、塩基存在下、メタンスルホニルクロライド、メタンスルホン酸無水物、クロロメタンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホン酸無水物、p-トルエンスルホニルクロライド、またはp-トルエンスルホン酸無水物と反応させることにより化合物（６−４）を製造することができる。
塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムアミド、n―ブチルリチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（６−３）に対して通常０．１〜１００当量であり、好ましくは、０．８〜３当量である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−２０℃〜４０℃の範囲から選択される。
Ｘ１が塩素原子を表す場合、化合物（６−３）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で塩素化することにより化合物（６−４）を製造することができる。塩素化試薬としては、好ましくはオキサリルクロライド、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化スルフリル、三塩化シアヌリル、四塩化炭素、またはＮ−クロロスクシンイミド等が用いられる。
Ｘ１が臭素原子を表す場合、化合物（６−３）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で臭素化することにより化合物（６−４）を製造することができる。臭素化試薬としては、好ましくは三臭化リン、四臭化炭素、臭素、またはＮ−ブロモスクシンイミド等が用いられる。
Ｘ１がヨウ素原子を表す場合、化合物（６−３）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法でヨウ素化することにより化合物（６−４）を製造することができる。ヨウ素化試薬としては、好ましくはヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド等が用いられる。
工程６−４：化合物（６−５）の製造工程
化合物（６−４）を不活性溶媒中、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、またはアジ化リチウムと反応させることにより化合物（６−５）を製造することができる。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約２０℃〜１６０℃の範囲から選択される。
工程６−５：化合物（６−６）の製造工程
化合物（６−５）を公知の方法（例えば、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１４巻）と同様の方法で還元することにより化合物（６−６）を製造することができる。
工程６−６：化合物（６−７）の製造工程
化合物（６−６）を用い、公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc)等）と同様の方法により化合物（６−７）を製造することができる。
工程６−７：化合物（６−８）の製造工程
化合物（６−７）を公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）で加水分解することにより化合物（６−８）を製造することができる。
製造法７
式（１−３）で表される化合物のうち、式（７−５）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、Ｒ５００は、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基、４−メトキシベンジル基、２,４−ジメトキシベンジル基を表し、Ｒ７００は、置換されていてもよいベンジル基を表し、Ｒ６００は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、もしくは置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表し、Ｍ１は、リチウム、またはマグネシウムハライドを表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。]
工程７−１：化合物（７−１）の製造工程
化合物（６−２）を用い、公知の方法（例えば、Synlett 1995, 2, 142, Tetrahedron 1999,53, 4153等）と同様の方法により化合物（７−１）を製造することができる。
工程７−２：化合物（７−２）の製造工程
化合物（７−１）を用い、工程６−２と同様の方法により化合物（７−２）を製造することができる。
工程７−３：化合物（７−３）の製造工程
化合物（７−２）を、水素雰囲気下、不活性溶媒中、パラジウム―カーボン、水酸化パラジウム、または酸化白金存在下で反応させることにより、化合物（７−３）を製造することができる。また、必要に応じて酸を添加することもできる。
酸としては、例えば、塩酸水、臭化水素水、硫酸水、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（７−２）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．０１〜３当量である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；エタノール、メタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；酢酸等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃〜１００℃の範囲から選択され、さらに好ましくは２５℃〜８０℃である。
工程７−４：化合物（７−４）の製造工程
化合物（７−３）を用い、工程６−６と同様の方法により化合物（７−４）を製造することができる。
工程７−５：化合物（７−５）の製造工程
化合物（７−４）を用い、工程６−７と同様の方法により化合物（７−５）を製造することができる。
製造法８
式（１−３）で表される化合物のうち、式（８−１０）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、Ｒ５００は、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基、４−メトキシベンジル基、２,４−ジメトキシベンジル基を表し、Ｘ２は脱離基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンメタンスルホニルオキシ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表し、Ｘ８００は、臭素原子、または塩素原子を表す。]
原料化合物
式（８−１）で表される化合物として、市販品であるtrans-1,4-シクロヘキサンジカルボン酸を公知の製造法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc)等）を用いて適切に官能基を保護したもの、もしくは、市販品であるtrans-1,4-シクロヘキサンジカルボン酸モノメチルエステルを用いることができる。
工程８−１：化合物（８−２）の製造工程
化合物（８−１）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等）と同様の方法で酸クロライド化することにより（８−２）を製造することができる。
工程８−２：化合物（８−３）の製造工程
化合物（８−２）を、不活性溶媒中、ジアゾメタン、またはトリメチルシリルジアゾメタンと反応させ、続いて臭化水素酸、または塩酸を加えることにより、化合物（８−３）を製造することができる。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、またはアセトニトリル等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−４０℃〜４０℃の範囲から選択される。
工程８−３：化合物（８−４）の製造工程
化合物（８−３）を、不活性溶媒中、フッ化リチウム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化セシウム、フッ化タリウム、フッ化水素カリウム、またはテトラブチルアンモニウムフルオライドと反応させることにより化合物（８−４）を製造することができる。
また、必要に応じてクラウンエーテル、もしくは酸を添加することもできる。
クラウンエーテルとしては、例えば、１８-クラウン-６、１５-クラウン-５、ジシクロヘキシル-１８-クラウン-６、ジベンゾ-１８-クラウン-６等が挙げられる。クラウンエーテルの使用量は、化合物（８−３）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．１〜３当量である。
酸としては、例えば、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸等が挙げられる。クラウンエーテルの使用量は、化合物（８−３）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．１〜３当量である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド、ピリジン等の非プロトン性溶媒；または、エチレングリコール等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約２０℃〜１３０℃の範囲から選択される。
工程８−４：化合物（８−５）の製造工程
化合物（８−４）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等）と同様の方法で還元することにより（８−５）を製造することができる。
工程８−５：化合物（８−６）の製造工程
化合物（８−５）を用い、工程６−３と同様の方法により化合物（８−６）を製造することができる。
工程８−６：化合物（８−７）の製造工程
化合物（８−６）を用い、工程６−４と同様の方法により化合物（８−７）を製造することができる。
工程８−７：化合物（８−８）の製造工程
化合物（８−７）を用い、工程６−５と同様の方法により化合物（８−８）を製造することができる。
工程８−８：化合物（８−９）の製造工程
化合物（８−８）を用い、工程６−６と同様の方法により化合物（８−９）を製造することができる。
工程８−９：化合物（８−１０）の製造工程
化合物（８−９）を用い、工程６−７と同様の方法により化合物（８−１０）を製造することができる。
製造法９
式（１−３）で表される化合物のうち、式（９−９）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、Ｒ５００は、Ｃ１−４アルキル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、または２,４−ジメトキシベンジル基を表し、Ｒ９００は、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ-ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、置換されてもよいベンジル基を表し、Ｒ９０１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、もしくは置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表し、Ｍ１は、リチウム、またはマグネシウムハライドを表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。]
工程９−１：化合物（９−２）の製造工程
化合物（６−１）を用い、公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc)等）と同様の方法により化合物（９−２）を製造することができる。
工程９−２：化合物（９−３）の製造工程
化合物（９−２）を、不活性溶媒中、アルキルリチウム、もしくはグリニャール試薬と反応させることにより、化合物（９−３）を製造することができる。また、必要に応じてルイス酸を添加することもできる。
ルイス酸の具体例としては、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、チタニウム（IV）テトライソプロポキサイド、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化ビスマス（III）、塩化マンガン（II）等が挙げられる。ルイス酸の使用量は、化合物（９−２）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．１〜３当量である。
アルキルリチウムの具体例としては、メチルリチウム、エチルリチウム、n-プロピルリチウム、n-ペンチルリチウム、n-ヘキシルリチウム、イソプロピルリチウム、イソブチルリチウム、ｓｅｃ-ブチルリチウム、ｔｅｒｔ-ブチルリチウム、ネオペンチルリチウム、シクロペンチルリチウム等が挙げられる。
グリニャール試薬の具体例としては、メチルマグネシウムクロライド、エチルマグネシウムクロライド、プロピルマグネシウムクロライド、n-ブチルマグネシウムクロライド、n-ペンチルマグネシウムクロライド、n-ヘキシルマグネシウムクロライド、イソプロピルマグネシウムクロライド、イソブチルマグネシウムクロライド、ｔｅｒｔ-ブチルマグネシウムクロライド、ｓｅｃ-ブチルマグネシウムクロライド、シクロプロピルマグネシウムクロライド、シクロブチルマグネシウムクロライド、シクロペンチルマグネシウムクロライド、シクロヘキシルマグネシウムクロライド、シクロヘプチルマグネシウムクロライド、１,１-ジメチルプロピルマグネシウムクロライド、２,２-ジメチルプロピルマグネシウムクロライド、３，３−ジメチル−１−ブチルマグネシウムクロライド、3−メチルブチルマグネシウムクロライド、2−メチル−2−ペンチルマグネシウムクロライド、2−メチルペンチルマグネシウムクロライド、メチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムブロマイド、プロピルマグネシウムブロマイド、n-ブチルマグネシウムブロマイド、n-ペンチルマグネシウムブロマイド、n-ヘキシルマグネシウムブロマイド、イソプロピルマグネシウムブロマイド、イソブチルマグネシウムブロマイド、ｔｅｒｔ-ブチルマグネシウムブロマイド、ｓｅｃ-ブチルマグネシウムブロマイド、シクロプロピルマグネシウムブロマイド、シクロブチルマグネシウムブロマイド、シクロペンチルマグネシウムブロマイド、シクロヘキシルマグネシウムブロマイド、シクロヘプチルマグネシウムブロマイド、１,１-ジメチルプロピルマグネシウムブロマイド、２,２-ジメチルプロピルマグネシウムブロマイド、３，３−ジメチル−１−ブチルマグネシウムブロマイド、3−メチルブチルマグネシウムブロマイド、2−メチル−2−ペンチルマグネシウムブロマイド、2−メチルペンチルマグネシウムブロマイド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、n-プロピルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージド、n-ブチルマグネシウムヨージド、イソブチルマグネシウムヨージド等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−２０℃〜５０℃の範囲から選択される。
工程９−３：化合物（９−４）の製造工程
化合物（９−３）を、不活性溶媒中、酸存在下もしくは非存在下、アジ化水素、アジ化ナトリウム、アジ化トリメチルシリルと反応させることにより、化合物（９−４）を製造することができる。また、必要に応じて添加物を加えることもできる。
酸の具体例としては、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（９−３）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．１〜２０当量である。
添加物の具体例としては、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、ＨＹ−ゼオライトが挙げられる。添加物の使用量は、化合物（９−３）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．１〜２０当量である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド、ピリジン等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−２０℃〜１００℃の範囲から選択される。
工程９−４：化合物（９−５）の製造工程
化合物（９−４）を用い、工程６−５と同様の方法により化合物（９−５）を製造することができる。
工程９−５：化合物（９−６）の製造工程
化合物（９−５）を用い、工程６−６と同様の方法により化合物（９−６）を製造することができる。
工程９−６：化合物（９−７）の製造工程
化合物（９−６）を公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）で脱保護することにより化合物（９−７）を製造することができる。
工程９−７：化合物（９−８）の製造工程
化合物（９−７）を用い、工程２−６と同様の方法を用いて酸化することにより化合物（９−８）を製造することができる。好ましくはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、Parikh-Doering酸化、ＴＰＡＰ酸化、ＰＣＣ酸化等が用いられる。
工程９−８：化合物（９−９）の製造工程
化合物（９−８）を用い、工程２−８と同様の方法を用いて酸化することにより化合物（９−８）を製造することができる。酸化方法として、好ましくはＰｉｎｎｉｃｋ酸化、ＰＤＣ酸化等が用いられる。
製造法１０
式（１−３）で表される化合物のうち、式（１０−７）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、Ｒ５００は、Ｃ１−４アルキル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、または２,４−ジメトキシベンジル基を表し、Ｒ９００は、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ-ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、置換されてもよいベンジル基を表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。]
工程１０−１：化合物（１０−１）の製造工程
化合物（９−２）を公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）で加水分解することにより化合物（１０−１）を製造することができる。
工程１０−２：化合物（１０−２）の製造工程
化合物（１０−１）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）で塩化アンモニウム、もしくはアンモニア水を用いて縮合することにより化合物（１０−２）を製造することができる。
工程１０−３：化合物（１０−３）の製造工程
化合物（１０−２）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）で脱水することにより化合物（１０−３）を製造することができる。
工程１０−４：化合物（１０−４）の製造工程
下記に示す（１）−（２）の反応を行うことによって、化合物（１０−３）から化合物（１０−４）を製造することができる。
（１）化合物（１０−３）を、不活性溶媒中、チタニウム（IV）テトライソプロポキサイド、もしくはメチルチタニウム（IV）トリイソプロポキサイド存在下、エチルマグネシウムブロマイドと反応させる。チタニウム（IV）テトライソプロポキサイド、もしくはメチルチタニウム（IV）トリイソプロポキサイドの使用量は、化合物（１０−３）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．１〜３当量である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−２０℃〜６０℃の範囲から選択される。
（２）上記（１）の反応溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を加え、反応を行う。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体の使用量は、化合物（１０−３）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．１〜５当量である。
工程１０−５：化合物（１０−５）の製造工程
化合物（１０−４）を用い、工程９−６と同様の方法を用いて保護基を除去することにより化合物（１０−５）を製造することができる。
工程１０−６：化合物（１０−６）の製造工程
化合物（１０−５）を用い、工程２−６と同様の方法により化合物（１０−６）を製造することができる。好ましくはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、Parikh-Doering酸化、ＴＰＡＰ酸化、ＰＣＣ酸化等が用いられる。
工程１０−７：化合物（１０−７）の製造工程
化合物（１０−６）を用い、工程２−８と同様の方法により化合物（１０−７）を製造することができる。好ましくはＰｉｎｎｉｃｋ酸化、ＰＤＣ酸化等が用いられる。
製造法１１
式（１）で表される化合物のうち、生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を有する化合物は、対応するカルボン酸を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法でエステル化することにより製造することができる。
製造法１２
式（１−３）で表される化合物のうち、式（１２−９）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、Ｒ５００は、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基、４−メトキシベンジル基、２,４−ジメトキシベンジル基を表し、R121は４−メチルフェニル基、tert-ブチル基を表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。]
工程１２−１：化合物（８−２）の製造工程
例えば、下記に示す製造法（ｉ．、ｉｉ．またはｉｉｉ）によって実施することができる。
ｉ．化合物（８−１）を公知の方法（例えば、J. Org. Chem., 1997, 62, 2292.等）と同様に、N,N’-カルボニルジイミダゾール、オキサリルクロライド、チオニルクロライド、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート、プロピルクロロホルメート、またはイソプロピルクロロホルメートと反応させる。約−１０℃〜約５０℃の範囲から選択される。続いて、この反応混合物に対して、tert-ブチルアセテートの金属エノラートを加え反応させることにより化合物（１２−２）を製造することができる。約−８０℃〜約５０℃の範囲から選択される。
ｉｉ．化合物（８−１）を公知の方法（例えば、Org. Lett., 2011, 13, 6284.等）と同様に、N,N’-カルボニルジイミダゾール反応させる。約−２０℃〜約５０℃の範囲から選択される。続いて、イソプロピルマグネシウムブロマイド、またはイソプロピルマグネシウムクロライドと反応させることにより化合物（１２−２）を製造することができる。約−２０℃〜約５０℃の範囲から選択される。
ｉｉｉ．化合物（８−１）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等）と同様の方法で酸クロライドを調製する。続いて、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下に、酸クロライドとメルドラム酸と反応させる。不活性溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、もしくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−４０℃〜５０℃の範囲から選択される。塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（１２−１）に対して通常０．１〜１００当量であり、好ましくは、１〜５当量である。次に、生成物とtert-ブチルアルコールを反応させることにより化合物（１２−２）を製造することができる。約−２０℃〜約１２０℃の範囲から選択される。
工程１２−２：化合物（１２−３）の製造工程
化合物（８−２）を不活性溶媒中、セレクトフルオル、N-フルオロベンゼンスルホンイミド、N-フルオロメタンスルホンイミド、N-フルオロトリフルオロメタンスルホンイミド、またはフッ素と反応させることにより化合物（１２−３）を製造することができる。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、またはアセトニトリル等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−４０℃〜５０℃の範囲から選択される。
工程１２−３：化合物（１２−４）の製造工程
化合物（１２−３）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等）と同様の方法で脱炭酸することにより化合物（１２−４）を製造することができる。
工程１２−４：化合物（１２−５）の製造工程
化合物（１２−４）を不活性溶媒中、チタニウムテトラブトキサイド、チタニウムテトラエトキサイド、または、チタニウムテトライソプロポキサイド存在下、（Ｒ）-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド、(Ｓ)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド、（Ｒ）-4-メチルベンゼン-1-スルフィンアミド、もしくは（Ｓ）-4-メチルベンゼン-1-スルフィンアミドと反応させることにより化合物（１２−５）を製造することができる。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−２０℃〜１００℃の範囲から選択される。
工程１２−５：化合物（１２−６）の製造工程
例えば、下記に示す製造法（ｉ．またはｉｉ．）によって実施することができる。
ｉ．化合物（１２−５）を不活性溶媒中、ボラン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化L-セレクトライド、K-セレクトライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、または９−BBNで還元することにより、化合物（１２−６）を製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド、ピリジン等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−１００℃〜１００℃の範囲から選択される。
ｉｉ．化合物（１２−５）をイソプロパノール溶媒中、必要に応じて塩基、モレキュラーシーブス４Åの存在下に、ジクロロ（シメン）ルテニウムダイマー、リガンドを用いて反応を行うことにより化合物（１２−６）を製造することができる。リガンドとしては、
2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、2-アミノエタノール、(1R,2S)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール、(1S,2R)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール、(1S,2R)-cis-1-アミノ-2-インダノール、(1R,2S)-cis-1-アミノ-2-インダノール、L-プロリノール、R-プロリノール、(S)-ジフェニル(ピロリジン-2-イル)メタノール、(R)- ジフェニル(ピロリジン-2-イル)メタノール等が挙げられる。リガンドの使用量は、化合物（１２−１）に対して通常０．０１〜２当量であり、好ましくは、０．０１〜０．２当量である。塩基としては、tert-ブトキシカリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（１２−１）に対して通常０．０１〜２当量であり、好ましくは、０．０１〜１．０当量である。
反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−１００℃〜１００℃の範囲から選択される。
工程１２−６：化合物（１２−７）の製造工程
化合物（１２−６）を不活性溶媒中、酸と反応させることにより、化合物（１２−７）を製造することができる。
酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；エタノール、メタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド、ピリジン等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−１００℃〜１００℃の範囲から選択される。
工程１２−７：化合物（１２−８）の製造工程
化合物（１２−７）を用い、工程６−６と同様の方法により化合物（１２−８）を製造することができる。
工程１２−８：化合物（１２−９）の製造工程
化合物（１２−８）を用い、工程６−７と同様の方法により化合物（１２−９）を製造することができる。
上記製造方法における中間体および最終生成物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ基、アミジノ基、ヒドロキシ基、カルボニル基、ハロゲン基等を足がかりに種々の側鎖を伸張すること、ニトロ基、カルボキシル基、ハロゲン基、ヒドロキシ基等を足がかりにアミノ基へ変換すること、カルボキシル基等を足がかりにエステル、及びアミド基へと変換すること、並びにその際に応じて適切な保護および脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ導かれる。官能基の変換および側鎖の伸張は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等）によって行われる。
有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して上記各製造法における中間体および目的化合物を単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
特に本発明化合物の光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として、または光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得られる。必要であれば、前記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体または最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離方法によって、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学活性分割剤を用いてラセミ体から２種のジアステレオマーを形成させる、もしくはジアステレオマー塩を形成させる。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化等の公知の方法によって分割することができる。
式（１）で表される本発明の化合物の薬学上許容される塩は、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、塩を形成し得るに十分な塩基度または酸性度を有する場合の式（１）で表される化合物と、薬学上許容される酸または塩基と混合することで製造することができる。
本発明化合物は、そのFXIaに対する阻害作用および血液凝固に対する抑制作用により様々な疾病の治療への応用が考えられる。本明細書に記載の化合物は、血栓塞栓症（静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、緩徐に進行する脳血栓症等）の予防薬あるいは治療薬として有用である。これらの化合物は、動脈、静脈血栓症、敗血症および人工弁、留置カテーテル、ステント、人工心肺、血液透析等人工的な表面に血液が曝されることにより起こる血栓症に有用であると期待される。またこれらの化合物は、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎等の炎症疾患に有用であると期待される。加えて、これらの疾患等に対する治療効果の向上に有効である。
本発明化合物は経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ロ−ション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）等が挙げられる。
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでもよい、ポリエチレングリコールまたは／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、粘重にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人（体重５０ｋｇ）に対して、本発明化合物を、０．１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは１〜３００ ｍｇ／日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。
本発明化合物は、その効果の増強を目的として、抗血液凝固剤や抗血小板剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
尚、抗血液凝固剤としてはトロンビン阻害剤（例、ダビガトラン、ＡＺＤ−０８３７、ＭＰＣ−０９２０、Ｏｒｇ−２７３０６、ＮＵ−１７２等）、他のＦＸＩａ因子阻害剤（例、ＩＳＩＳ−ＦＸＩＲｘ等）、他の血漿カリクレイン阻害剤、ＦＶＩＩａ因子阻害剤（例、ＰＣＩ−２７４８３等）、ＦＩＸａ因子阻害剤（例、ＴＴＰ−８８９、ＲＥＧＩ、ＲＥＧ２等）およびＦＸａ因子阻害剤（例、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ＹＭ−１５０、ＴＡＫ−４４２、ベトリキサバン、エリバキサバン、ＬＹ−５１７７１７，ＡＶＥ−３２４７、ＧＷ−８１３８９３、Ｒ−１６６３、ＤＢ−７７２ｄ等）等が挙げられる。抗血小板剤としては、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａブロッカー（例、Ａｂｃｉｘｉｍａｂ、Ｅｐｉｆｉｂａｔｉｄｅ、Ｔｉｒｏｆｉｂａｎ等）、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２アンタゴニスト（例、クロピドグレル、プラスグレル、Ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ、Ｅｌｉｎｏｇｒｅｌ等）、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、およびアスピリンが挙げられる。
併用薬剤は好ましくは抗血小板剤等である。上記併用薬剤は2種以上を適宜の割合で組み合わせて用いても良い。
本発明化合物が、併用薬剤と組み合わせて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、更に具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略語を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
本明細書において次の略号を使用することもある。
参考例ならびに実施例のＮＭＲデータにおいては以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｂｕ：ブチル基
Ｂｎ：ベンジル基
Ｂｚ：ベンゾイル基
ｔｅｒｔ−：ターシャリー
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル基
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン
ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
ｓ ： シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
brs： ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ ： ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ ： トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｍ ： マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
br ： ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ ： カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ ： ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ3： 重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ6： 重ジメチルスルホキシド
参考例１
tert-ブチル 4-{cis-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}ベンゾエート
市販のtrans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸（187 mg, 0.727 mmol）のDMF（3 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（140 mg, 0.914 mmol）、WSC・HCl（175 mg, 0.913 mmol）、トリエチルアミン（213 μL, 1.53 mmol)、および参考例１−２の化合物（244.5 mg, 0.61 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（90.6 mg, 23%）。
MS（ESI+）606（M+1, 31%）
参考例１−１
tert-ブチル 4-(cis-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾエート
文献既知（例えば、J. Med. Chem. 2008, 51, 7751.等）のtert-ブチル 4-アミノベンゾエート（815 mg, 4.22 mmol）と市販のcis-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（1.29 g, 4.43 mmol）をピリジン（13 mL）に溶かし、氷浴下、オキシ塩化リン（551 μL, 5.91 mmol）を滴下した。3時間後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 mol/L 塩酸で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（1.23 g, 63%）。
MS（ESI+）467（M+1, 58%）
参考例１−２
tert-ブチル 4-(cis-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾエート 塩酸塩
参考例１−１の化合物（1.23 g, 2.64 mmol）の1,4-ジオキサン（26 mL）溶液に4 mol/L 塩酸-1,4-ジオキサン溶液（13 mL）を加えて室温で攪拌した。2時間後、反応溶液にトルエンを加えて減圧濃縮することで表題化合物を得た（661.4 mg, 62%）。
MS（ESI+）367（M+1, 100%）
参考例２
tert-ブチル 5-{cis-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例２−３の化合物（419.2 mg, 1.22 mmol）から表題化合物を得た（342.3 mg, 46%）。
MS（ESI+）617（M+1, 53%）
参考例２−１
エチル 5-アミノ-1H-インドール-2-カルボキシレート
エチル 5-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキシレート（1.00 g, 4.27 mmol）のメタノール（20 mL）溶液にパラジウム-炭素（907 mg）を加え、水素雰囲気下で3時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（876 mg, 100%）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.70 (br, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (br, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
参考例２−２
エチル 5-(cis-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例２−１の化合物（323.2 mg, 1.58 mmol）から表題化合物を得た（582.0 mg, 77%）。
MS（ESI+）617（M+1, 52%）
参考例２−３
エチル 5-(cis-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)-1H-インドール-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例２−２の化合物（582.0 mg, 1.22 mmol）から表題化合物を得た（419.2 mg, 83%）。
MS（ESI+）378（M+1, 100%）
参考例３
5-{cis-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例２の化合物（278 mg, 0.451 mmol）をエタノール（2 mL）、THF（2 mL）に溶解し、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を加えて、室温で19時間攪拌した。反応溶液に5％硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去することで表題化合物を得た（256.8 mg, 97%）。
MS（ESI+）589（M+1, 50%）
参考例４
5-{cis-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-1H-インドール-2-カルボキサミド
参考例３の化合物（66.8 mg, 0.114 mmol）、塩化アンモニウム（12.1 mg, 0.226 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（26.1 mg, 0.170 mmol）、WSC・HCl（32.6 mg, 0.170 mmol）、トリエチルアミン（47.4 μl, 0.34 mmol）、およびDMF（2 mL）の混合物を室温で攪拌した。3時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去することにより表題化合物を得た（68.7 mg, 100%）。
MS（ESI+）588（M+1, 53%）
参考例５
5-{cis-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-N-メチル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例３と同様の方法で、参考例５−１の化合物（25.1 mg, 0.0398 mmol）から表題化合物を得た（22.8 mg, 95%）。
MS（ESI+）603 (M+1, 40%)
参考例５−１
エチル 5-{cis-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-N-メチル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例２の化合物（32.0 mg, 0.0592 mmol)のDMF（2 mL）溶液に、炭酸カリウム（12.3 mg, 0.0890 mmol）、ヨウ化メチル（4.1 μl, 0.0659 mmol）を加え、室温で10時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（25.1 mg, 67%）。
MS（ESI+）631（M+1, 44%）
参考例６
tert-ブチル 4-{(2S,3S)-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}ベンゾエート
参考例１と同様の方法で、参考例６−２の化合物（78.4 mg, 0.195 mmol）から表題化合物を得た（62.0 mg, 53%）。
MS（ESI+）606（M+1, 31%）
参考例６−１
tert-ブチル 4-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]ベンゾエート
参考例１−１と同様の方法で、文献既知（例えば、Org. Lett, 2009, 11, 18, 4056.等）の(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（520.5 mg, 1.79 mmol）から表題化合物を得た（302.4 mg, 36%）。
MS（ESI+）467（M+1, 58%）
参考例６−２
tert-ブチル 4-[(2S,3S)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]ベンゾエート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例６−１の化合物（302.4 mg, 0.648 mmol）から表題化合物を得た（206.3 mg, 79%）。
MS（ESI+）367（M+1, 100%）
参考例７
メチル 4-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-2-フルオロベンゾエート
参考例１と同様の方法で、参考例７−２の化合物（267 mg, 0.780 mmol）と参考例７−９の化合物（163 mg, 0.60 mmol）から表題化合物を得た（257 mg, 72%）。
MS（ESI+）596（M+1, 31%）
参考例７−１
メチル 4-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-2-フルオロベンゾエート
参考例１−１と同様の方法で、(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（520.5 mg, 1.79 mmol）およびメチル 4-アミノ-2-フルオロベンゾエート（489 mg, 2.89 mmol）から表題化合物を得た（345.0 mg, 32%）。
MS（ESI+）443（M+1, 10%）
参考例７−２
メチル 4-[(2S,3S)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-2-フルオロベンゾエート
参考例７−１の化合物（345 mg, 0.780 mmol）のクロロホルム（4 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（2 mL）を加え2時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（267 mg, 100%）。
MS（ESI+）343（M+1, 80%）
参考例７−３
ベンジル trans-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレート
trans-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボン酸（9.18 g, 58.03 mmol）のDMF（70 mL）溶液に、室温で炭酸水素ナトリウム（9.75 g, 116 mmol）、ヨウ化ナトリウム（870 mg, 5.80 mmol）、ベンジルクロライド（8.82 g, 69.7 mmol）を加え、60 ℃で6時間撹拌した。反応溶液を放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（11.59 g, 80%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 7.39-7.26 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.46 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.61-1.34 (m, 4H), 1.06-0.96 (m, 2H).
参考例７−４
ベンジル trans-4-ホルミルシクロヘキサンカルボキシレート
参考例７−３の化合物（4.31 g, 17.36 mmol）のアセトニトリル（30 mL）溶液に、モレキュラーシーブス４Å (4.30 g)を加えた。氷浴下、4-メチルモルホリン N-オキシド（3.05 g, 26.03 mmol）、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（610 mg, 1.74 mmol）を加え、室温で撹拌した。3時間後、反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（2.73 g, 64%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 9.63 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 2.37-2.05 (m, 5H), 1.80-1.45 (m, 3H), 1.37-1.24 (m, 2H).
参考例７−５
ベンジル trans-4-(1-ヒドロキシエチル)シクロヘキサンカルボキシレート
参考例７−４の化合物（880 mg, 3.57 mmol）のTHF（12 mL）溶液に、-78 ℃でメチルマグネシウムブロマイドのTHF溶液（0.93 mol/L）を滴下した。-78 ℃で5時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（486.7 mg, 52%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 7.37-7.31 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.56 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 3H), 1.79-1.75 (m, 1H), 1.54-1.39 (m, 2H), 1.34-1.24 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.15-1.04 (m, 2H).
参考例７−６
ベンジル trans-4-[1-(メタンスルホニルオキシ)エチル]シクロヘキサンカルボキシレート
参考例７−５の化合物（454.6 mg, 1.73 mmol）のTHF（5 mL）溶液に、氷浴下、トリメチルアミン（482 μl, 3.46 mmol）、メタンスルホニルクロライド（201 μl, 2.60 mmol）を加えた。室温で2時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（528.2 mg, 90%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 7.39-7.32 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.66-4.57 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.83-1.79 (m, 1H), 1.57-1.34 (m, 6H), 1.17-1.06 (m, 2H).
参考例７−７
ベンジル trans-4-(1-アジドエチル)シクロヘキサンカルボキシレート
参考例７−６の化合物（276.9 mg, 0.813 mmol）のDMF (2 mL)溶液に、アジ化ナトリウム（79.3 mg, 1.22 mmol）を加えた。60 ℃で6時間撹拌後、放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（154.9 mg, 66%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 7.39-7.32 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.33-3.24 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.54-1.30 (m, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18-1.02 (m, 2H).
参考例７−８
ベンジル trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロヘキサンカルボキシレート
参考例７−７の化合物（1.33 g, 4.63 mmol）をTHF（20 mL)、水（2 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（2.43 g, 9.26 mmol）を加え加熱還流を行った。2時間後、反応溶液を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 mL）、ジ-tert-ブチルジカーボネート (2.02 g, 9.26 mmol)を加え14時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た (1.56 g, 93%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 7.39-7.31 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.58-1.26 (m, 12H), 1.11-0.99 (m, 5H).
参考例７−９
trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロヘキサンカルボン酸
参考例７−８の化合物（1.28 g，3.55 mmol）のメタノール（7 mL）溶液にパラジウム-炭素（1.30 g）を加え、水素雰囲気下で4時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（960 mg, 100%）。
MS（ESI+）272（M+1, 11%）
参考例８
4-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-2-フルオロ安息香酸
参考例３と同様の方法で、参考例７の化合物（161.8 mg, 0.272 mmol）から表題化合物を得た（107.6 mg、68%）。
MS（ESI+）582 (M+1, 8%)
参考例９
メチル 4-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-メチルベンゾエート
参考例１と同様の方法で、参考例９−２の化合物（154 mg, 0.346 mmol）と参考例７−９の化合物（93.9 mg, 0.346 mmol）から表題化合物を得た（136.1 mg, 66%）。
MS（ESI+）592 (M+1, 33%)
参考例９−１
メチル 4-[(2S,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-メチルベンゾエート
参考例１−１と同様の方法で、(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（232 mg, 0.796 mmol）とメチル 4-アミノ-3-メチルベンゾエート（145 mg, 0.876 mmol）から表題化合物を得た（151.7 mg, 43%）。
MS（ESI+）439（M+1, 10%）
参考例９−２
メチル 4-[(2S,3S)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-メチルベンゾエート トリフルオロ酢酸塩
参考例９−１の化合物（151.7 mg, 0.346 mmol）のクロロホルム（2 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（1 mL）を加え2時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、残渣にトルエン（2 mL）を加え再度減圧留去した。さらにクロロホルム（3 mL）とヘキサン（3 mL）を加え減圧留去することを2回繰り返すことにより表題化合物を得た（154 mg, 100%）。
MS（ESI+）339（M+1, 61%）
参考例１０
4-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-メチル安息香酸
参考例３と同様の方法で、参考例９の化合物（89.9 mg, 0.152 mmol）から表題化合物を得た（71.7 mg, 82%）。
MS（ESI+）578（M+1, 24%）
参考例１１
tert-ブチル 1-{trans-4-[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-6-イルカルボニル)ピロリジン-1-カルボニル]シクロヘキシル}エチルカルバメート
参考例１と同様の方法で、参考例１１−３の化合物（41.6 mg, 0.130 mmol）と参考例７−９の化合物（40.8 mg, 0.143 mmol）から表題化合物を得た（40.5 mg, 54%）。
MS（ESI+）577（M+1, 81%）
参考例１１−１
(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボン酸
文献既知（例えば、Org. Lett, 2009, 11, 18, 4056.等）の(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（632 mg, 2.17 mmol）の酢酸 (10 mL)溶液に、酸化白金 (274 mg)を加え、0.4Mpaの圧力、水素雰囲気下で3.5時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た (627.8 mg, 97%)。
MS（ESI+）298（M+1, 15%）
参考例１１−２
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-6-イルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（326.6 mg, 1.10 mmol）と6-アミノキノリン (190 mg, 1.32 mmol)から表題化合物を得た（55.0 mg, 12%）。
MS（ESI+）424（M+1, 100%）
参考例１１−３
(2S,3S)-3-シクロヘキシル-N-(キノリン-6-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド 2トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例１１−２の化合物（55.0 mg, 0.130 mmol）から表題化合物を得た（41.6 mg, 100%）。
MS（ESI+）324 (M+1, 100%)
参考例１２
tert-ブチル trans-4-[cis-2-(4-シアノフェニルカルバモイル)-3-フェニルピロリジン-1-カルボニル]シクロヘキシルメチルカルバメート
参考例１−１と同様の方法で、参考例１９−３の化合物（100 mg, 0.23 mmol）と4-アミノベンゾニトリル（30 mg, 0.25 mmol）から表題化合物を得た（65 mg, 52%）。
MS（ESI+）531（M+1, 17%）
参考例１３
tert-ブチル trans-4-{cis-2-[4-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサゾール-3-イル)フェニルカルバモイル]-3-フェニルピロリジン-1-カルボニル}シクロヘキシルメチルカルバメート
参考例１２の化合物（46 mg, 0.086 mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（30 mg, 0.43 mmol）、トリエチルアミン（0.12 mL, 0.86 mmol）のエタノール（1 mL）溶液を80 ℃で攪拌した。1時間後放冷し、塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF（1 mL）で希釈し、1,1'-カルボニルジイミダゾール（15 mg, 0.086 mmol）、トリエチルアミン（36.0 μl, 0.26 mmol）を加えて室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（25 mg, 49%）を得た。
MS（ESI+）590（M+1, 9%）
参考例１４
tert-ブチル trans-4-{cis-2-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサゾール-3-イル)フェニルカルバモイル]-3-フェニルピロリジン-1-カルボニル}シクロヘキシルメチルカルバメート
参考例１３と同様の方法で、参考例１４−１の化合物（48 mg、0.087 mmol）から表題化合物を得た（17 mg, 32%）。
MS（ESI+）608（M+1, 16%）
参考例１４−１
tert-ブチル trans-4-[cis-2-(4-シアノ-3-フルオロフェニルカルバモイル)-3-フェニルピロリジン-1-カルボニル]シクロヘキシルメチルカルバメート
参考例１−１と同様の方法で、参考例１９−３の化合物（86 mg, 0.20 mmol）と４−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（29 mg, 0.24 mmol）から表題化合物を得た（49 mg, 45%）。
MS（ESI+）549（M+1, 15%）
参考例１５
4-{(2R,3S)-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}安息香酸
参考例１９と同様の方法で、参考例１５−３の化合物（49 mg, 0.087 mmol）から表題化合物を得た（47 mg, 98%）。
MS（ESI+）550（M+1, 14%）
参考例１５−１
メチル 4-[(2R,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]ベンゾエート
参考例１−１と同様の方法で、文献既知（例えばOrg. Lett. 2009, 11, 4056）の (2R,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（290 mg, 0.95 mmol）から表題化合物を得た（250 mg, 62%）。
MS（ESI+）425（M+1, 76%）
参考例１５−２
メチル 4-[(2R,3S)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]ベンゾエート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例１５−１の化合物（300 mg, 0.71 mmol）から表題化合物を得た（255 mg, 100%）。
MS（ESI+）325（M+1, 100%）
参考例１５−３
メチル 4-{(2R,3S)-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}ベンゾエート
参考例１と同様の方法で、参考例１５−２の化合物（33 mg, 0.13 mmol）から表題化合物を得た（49 mg, 67%）。
MS（ESI+）564（M+1, 18%）
参考例１６
tert-ブチル 4-{trans-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}ベンゾエート
参考例１と同様の方法で、参考例１６−２の化合物（40 mg, 0.11 mmol）から表題化合物を得た（44 mg, 67%）。
MS（ESI+）606（M+1, 24%）
参考例１６−１
tert-ブチル 4-(trans-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾエート
参考例１−１と同様の方法で、文献既知（例えば、J. Med. Chem. 2008, 51, 7751.等）のtert-ブチル 4-アミノベンゾエート (304 mg, 1.57 mmol)と市販のtrans-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（400 mg, 1.31 mmol）より表題化合物を得た（335 mg, 55%）。
MS（ESI+）467 (M+1, 12%)
参考例１６−２
tert-ブチル 4-(trans-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾエート
参考例７−２と同様の方法で、参考例１６−１の化合物（330 mg, 0.71 mmol）から表題化合物を得た（220 mg, 85%）。
MS（ESI+）367（M+1, 100%）
参考例１７
tert-ブチル 4-{cis-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド}ベンゾエート
参考例１と同様の方法で、参考例１７−２の化合物（22 mg, 0.053 mmol）から表題化合物を得た（22 mg, 69%）。
MS（ESI+）612（M+1, 21%）
参考例１７−１
tert-ブチル 4-(cis-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾエート
市販のcis-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（120 mg, 0.41 mmol）のメタノール(3 mL)/酢酸(1 mL)溶液に酸化白金(40 mg)を加え、0.4Mpaの圧力、水素雰囲気下で3時間半撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮することによりcis-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボン酸を得た(120 mg, 98%)。
続いて、参考例１−１と同様の方法で、cis-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボン酸（220 mg, 0.74 mmol）とtert-ブチル 4-アミノベンゾエート (186 mg, 0.96 mmol)から表題化合物を得た（130 mg, 37%）。
MS（ESI+）473（M+1, 9%）
参考例１７−２
tert-ブチル 4-(cis-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾエート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例１７−１の化合物（130 mg, 0.11 mmol）から表題化合物を得た（110 mg, 98%）。
MS（ESI+）373（M+1, 100%）
参考例１８
tert-ブチル 4-{(2S,3S)-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド}-2-フルオロベンゾエート
参考例１と同様の方法で、参考例１８−２の化合物（40 mg, 0.11 mmol）から表題化合物を得た（44 mg, 67%）。
MS（ESI+）606（M+1, 15%）
参考例１８−１
tert-ブチル 4-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-2-フルオロベンゾエート
参考例１−１と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（150 mg, 0.51 mmol）とtert−ブチル 4-アミノ-2-フルオロベンゾエート（137 mg, 0.65 mmol）から表題化合物を得た（50 mg, 20%）。
MS（ESI+）491（M+1, 13%）
参考例１８−２
tert-ブチル 4-[(2S,3S)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-2-フルオロベンゾエート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例１８−１の化合物（50 mg, 0.10 mmol）から表題化合物を得た（42 mg, 99%）。
MS（ESI+）391 (M+1, 100%)
参考例１９
4-{cis-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-2-メトキシ安息香酸
参考例１９−４の化合物（30 mg, 0.051 mmol）のメタノール（2 mL）溶液に１mol/L水酸化ナトリウム水溶液（1 mL）を加えて60 ℃で攪拌した。1時間後に放冷し、５％硫酸水素カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下で溶媒を除去することで表題化合物を得た（29 mg, 98%）。
MS（ESI+）580（M+1, 26%）
参考例１９−１
1-tert-ブチル 2-メチル cis-3-フェニルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
市販のcis-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（580 mg, 2.00 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(351 mg, 2.60 mmol)、WSC・HCl(498 mg, 2.60 mmol)、トリエチルアミン（0.56 mL, 4.00 mmol）のメタノール(10 mL)溶液を室温で攪拌した。14時間後、反応溶液を加熱還流した。2時間後に放冷し、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(605 mg, 99%)。
MS（ESI+）306（M+1, 17%）
参考例１９−２
メチル 4-{cis-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキシレート
参考例１９−１の化合物（605 mg, 1.98 mmol）のクロロホルム（2 mL）溶液に4 mol/L 塩酸-ジオキサン溶液（2 mL）を加えて、室温で攪拌した。1時間後、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣に、trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸（489 mg, 1.90 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（385 mg, 2.97 mmol）、WSC・HCl（546 mg, 2.97 mmol）、 トリエチルアミン（0.83 mL, 5.94 mmol）およびDMF（10 mL）を加えて室温で攪拌した。14時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た（789 mg, 90%）。
MS（ESI+）445（M+1, 58%）
参考例１９−３
4-{cis-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸
参考例１９−２の化合物（789 mg, 1.77 mmol）のメタノール（5 mL）溶液に１mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）を加えて加熱還流した。８時間後に放冷し、５％硫酸水素カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下で溶媒を除去することで表題化合物を得た（640 mg, 84%）。
MS（ESI+）431（M+1, 7%）
参考例１９−４
メチル 4-{cis-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-2-メトキシベンゾエート
参考例１−１と同様の方法で、参考例１９−３の化合物（43 mg, 0.10 mmol）とメチル 4-アミノ-2-メトキシベンゾエート（20 mg, 0.11 mmol）から表題化合物を得た(30 mg, 51%)。
MS（ESI+）594（M+1, 10%）
参考例２０
4-{cis-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-2-クロロ安息香酸
参考例１９と同様の方法で、参考例２０−１の化合物（26 mg, 0.043 mmol）から表題化合物を得た（20 mg, 96%）。
MS（ESI+）585（M+1, 14%）
参考例２０−１
メチル 4-{cis-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-2-クロロベンゾエート
参考例１−１と同様の方法で、参考例１９−３の化合物（43 mg, 0.10 mmol）とメチル 4-アミノ-2-クロロベンゾエート（22 mg, 0.12 mmol）から表題化合物を得た（28 mg, 47%）。
MS（ESI+）598（M+1, 10%）
参考例２１
tert-ブチル trans-4-[cis-3-フェニル-2-(キノリン-6-イルカルボニル)ピロリジン-1-カルボニル]シクロヘキシルメチルカルバメート
参考例１−１と同様の方法で、参考例１９−３の化合物（22 mg, 0.05 mmol）と6-アミノキノリン（9 mg, 0.06 mmol）から表題化合物を得た（17 mg, 47%）。
MS（ESI+）557（M+1, 62%）
参考例２２
4-{cis-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-2-フルオロベンズアミド
参考例１４の工程における副生成物として表題化合物を得た（12 mg, 24%）。
MS（ESI+）567（M+1, 3%）
参考例２３
5-{(2S,3S)-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-1H-インドール-2-カルボン酸
(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸を出発原料として、参考例１、参考例１−２、参考例１、参考例３の順に記載された同様の方法で、表題化合物を得た。
MS（ESI+）589（M+1, 54%）
参考例２４
5-{(2S,3S)-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-1H-インドール-2-カルボキサミド
参考例４と同様の方法で、参考例２３の化合物（190 mg, 0.32 mmol）から、表題化合物を得た (160 mg, 85%)。
MS（ESI+）588（M+1, 57%）
参考例２５
メチル 4-{cis-1-[trans-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}ベンゾエート
参考例１と同様の方法で、4-ヒドロキシメチル-1-シクロヘキサンカルボン酸（21 mg, 0.13 mmol）と参考例２５−２の化合物（51 mg, 0.14 mmol）から表題化合物を得た（31 mg, 52%）。
MS（ESI+）465（M+1, 82%）
参考例２５−１
メチル 4-(cis-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾエート
参考例１−１と同様の方法で、市販のcis-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（916 mg, 3.14 mmol）とメチル 4-アミノベンゾエート（544 mg, 3.60 mmol）から表題化合物を得た（683 mg, 54%）。
MS（ESI+）425（M+1, 18%）
参考例２５−２
メチル 4-(cis-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾエート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例２５−１の化合物（680 mg, 1.60 mmol）から表題化合物を得た（576 mg, 100%）。
MS（ESI+）325（M+1, 100%）
参考例２６
tert-ブチル 1-{trans-4-[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-6-イルカルボニル)ピロリジン-1-カルボニル]シクロヘキシル}プロピルカルバメート
参考例１と同様の方法で、参考例１１−３の化合物（50.0 mg, 0.154 mmol）と参考例２６−５の化合物（50.0 mg, 0.169 mmol）から表題化合物を得た（60.0 mg, 66%）。
MS（ESI+）591（M+1, 100%）
参考例２６−１
ベンジル trans-4-(1-ヒドロキシプロピル)シクロヘキサンカルボキシレート
参考例７−４の化合物 (1.44 g, 5.85 mmol)のTHF (20 mL)溶液に、-78 ℃でエチルマグネシウムブロマイドのTHF溶液 (0.9 mol/L)を滴下した。-78 ℃で5時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た (677.0 mg, 42%)。
MS（ESI+）277（M+1, 100%）
参考例２６−２
ベンジル trans-4-[1-(メタンスルホニルオキシ)プロピル]シクロヘキサンカルボキシレート
参考例７−６と同様の方法で、参考例２６−１の化合物（300 mg, 1.09 mmol）から表題化合物を得た（380.0 mg, 98%）。
MS（ESI+）354（M+1, 100%）
参考例２６−３
ベンジル trans-4-(1-アジドプロピル)シクロヘキサンカルボキシレート
参考例７−７と同様の方法で、参考例２６−２の化合物（380.0 mg, 1.07 mmol）から表題化合物を得た（293.0 mg, 91%）。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ 7.40-7.30 (5H, m), 5.07 (2H, s), 3.19-3.19 (1H, m), 2.32-2.25 (2H, m), 1.94 (2H, d, J = 11.0 Hz), 1.79-1.02 (8H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz).
参考例２６−４
ベンジル trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]シクロヘキサンカルボキシレート
参考例７−８と同様の方法で、参考例２６−３の化合物（293.0 mg, 0.972 mmol）から表題化合物を得た（305.0 mg, 84%）。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ 7.39-7.27 (5H, m), 6.50 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.06 (2H, s), 3.14-3.04 (1H, m), 2.28-2.20 (1H, m), 1.91 (2H, d, J = 11.0 Hz), 1.68 (2H, d, J = 12.7 Hz), 1.48-1.16 (14H, m), 1.01-0.90 (2H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.3 Hz).
参考例２６−５
trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]シクロヘキサンカルボン酸
参考例７−９と同様の方法で、参考例２６−４の化合物（300.0 mg, 0.80 mmol）から表題化合物を得た（222.0 mg, 97%）。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ 6.49 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.14-3.04 (1H, m), 2.08-1.99 (1H, m), 1.88-1.64 (5H, m), 1.36-1.17 (14H, m), 0.98-0.85 (2H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.3 Hz).
参考例２７
4-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-2-フルオロ安息香酸
参考例３と同様の方法で、参考例２７−３の化合物 (85.9 mg, 0.143 mmol)から、表題化合物を得た(69.0 mg、82%)。
MS（ESI+）588（M+1, 15%）
参考例２７−１
メチル 4-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-2-フルオロベンゾエート
参考例１１−１の化合物 (358 mg, 1.20 mmol）のジクロロメタン (4 mL)溶液に、0 ℃でオキサリルクロライド (113 μL, 1.32 mmol)、DMF (5 μL)を加え20分間撹拌した。0 ℃にて反応溶液にメチル 4-アミノ-2-フルオロベンゾエート (105.4 mg, 0.623 mmol)とジイソプロピルエチルアミン (310 μL, 1.80 mmol)のジクロロメタン (2 mL)溶液を加え2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た (83.2 mg, 30%)。
MS（ESI+）449（M+1, 84%）
参考例２７−２
メチル 4-[(2S,3S)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-2-フルオロベンゾエート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例２７−１の化合物（83.2 mg, 0.186 mmol）から表題化合物を得た（71 mg, 100%）。
MS（ESI+）349（M+1, 84%）
参考例２７−３
メチル 4-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-2-フルオロベンゾエート
参考例１と同様の方法で、参考例２７−２の化合物 (71 mg, 0.185 mmol)から、表題化合物を得た(85.9 mg、77%)。
MS（ESI+）602（M+1, 11%）
参考例２８
4-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェビルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-フルオロ安息香酸
参考例２８−３の化合物（32 mg, 0.05 mmol）のメタノール（5 mL）溶液に、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を加えて、50 ℃で2時間攪拌した。反応溶液に5％硫酸水素カリウム水溶液を加えてクロロホルムで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去することで、表題化合物を得た（30 mg, 100%)。
MS（ESI+）596（M+1, 14%）
参考例２８−１
メチル 4-[(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-フルオロベンゾエート
参考例１−１と同様の方法で、参考例３１−４の化合物（400 mg, 1.37 mmol）とメチル 4-アミノ-3-フルオロベンゾエート（256 mg, 1.51 mmol）から表題化合物を得た（437 mg, 78%）。
MS（ESI+）443（M+1, 7%）
参考例２８−２
メチル 4-[(2S,3R)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-フルオロベンゾエート トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例２８−１の化合物（40 mg, 0.09 mmol）から表題化合物を得た（40 mg, 100%）。
MS（ESI+）343（M+1, 100%）
参考例２８−３
メチル 4-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェビルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-フルオロベンゾエート
参考例１と同様の方法で、参考例２８−２の化合物（40 mg, 0.09 mmol）と参考例２６−５の化合物（29 mg, 0.10 mmol）から表題化合物を得た（32 mg, 60%）。
MS（ESI+）610（M+1, 21%）
参考例２９
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例２８と同様の方法で、参考例２９−３の化合物（50 mg, 0.08 mmol）から表題化合物を得た（44 mg, 92%）。
MS（ESI+）641（M+1, 100%）
参考例２９−１
エチル 5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（125 mg, 0.42 mmol）と参考例４７−２の化合物 (110 mg, 0.50 mmol)から表題化合物を得た（120 mg, 57%）。
MS（ESI+）498 (M+1, 100%)
参考例２９−２
エチル 5-[(2S,3S)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例２９−１の化合物（120 mg, 0.24 mmol）から表題化合物を得た（120 mg, 100%）。
MS（ESI+）398（M+1, 100%）
参考例２９−３
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例２９−２の化合物（120 mg, 0.24 mmol）と参考例３１−１１の化合物（77 mg, 0.27 mmol）から表題化合物を得た（151 mg, 94%）。
MS（ESI+）669（M+1, 21%）
参考例３０
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例２８と同様の方法で、参考例３０−３の化合物（43 mg, 0.06 mmol）から表題化合物を得た（40 mg, 100%）。
MS（ESI+）635 (M+1, 100%)
参考例３０−１
エチル 5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート
文献既知（例えば、Org. Lett, 2009, 11, 18, 4056.等）の(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（112 mg, 0.382 mmol）のDMF（5 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（117 mg, 0.764 mmol)、WSC・HCl（146 mg, 0.764 mmol）、トリエチルアミン（0.16 mL, 1.15 mmol）、参考例４７−２の化合物（100 mg, 0.458 mmol）を加え、65 ℃で5時間撹拌した。反応溶液を放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより表題化合物を得た（105 mg, 56%）。
MS（ESI+）492（M+1, 100%）
参考例３０−２
エチル 5-[(2S,3S)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例３０−１の化合物（105 mg, 0.21 mmol）から表題化合物を得た（104 mg, 100%）。
MS（ESI+）392（M+1, 100%）
参考例３０−３
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例３０−２の化合物（104 mg, 0.21 mmol）と参考例３１−１１の化合物（68 mg, 0.24 mmol）から表題化合物を得た（118 mg, 83%）。
MS（ESI+）663（M+1, 100%）
参考例３１
tert-ブチル 4-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]ベンゾエート
参考例１と同様の方法で、参考例３１−１１の化合物（104 mg, 0.359 mmol）と参考例３１−６の化合物（203 mg, 0.503 mmol）から表題化合物を得た（188.9 mg, 83%）。
MS（ESI+）638（M+1, 100%）
参考例３１−１
tert-ブチル (2R,3R)-2-(ヒドロキシメチル)-3-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート
trans-シンナムアルデヒド（134.2 g, 1.015 mol）のメタノール溶液（2 L）に、(2R)-2-[ジフェニル[(トリメチルシリル)オキシ]メチル]ピロリジン（16.5 g, 50.6 mmol）とニトロエタノール（138.8 g, 1.524 mol）、安息香酸（12,4 g, 101.5 mmol）を加え、窒素雰囲気下、室温で3日間攪拌した。炭酸水素ナトリウム（424.2 g, 5.05 mol）を加え、さらに12時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を80℃の加熱下において酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒（1:1）に溶かした後、徐々に室温まで放冷させながら攪拌した。3時間後、析出した固体をろ取することにより(4R,5R)-4-フェニル-5-ニトロテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オールを得た（128.68 g, 0.576 mol, >99%ee）。
(4R,5R)-4-フェニル-5-ニトロテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オール（15.0 g, 67.0 mmol）のメタノール溶液（1.5 L）に水酸化パラジウム（15.0 g）を加え、水素雰囲気下で終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮した。この残渣をアセトニトリル（225 mL）に溶かし、ジ-tert-ブチル ジカーボネート（21.9 g, 101 mmol）を加えて終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物を得た（10.2 g, 55%）。
MS（ESI+）278（M+1, 2.8%）
参考例３１−２
tert-ブチル (2R,3R)-2-ホルミル-3-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート
参考例３１−１の化合物（20.9 g, 75 mmol）のジクロロメタン（200 mL）溶液に、N-メチルモルホリン N-オキシド（13.2 g, 113 mmol）、モレキュラーシーブス４Å（10.5 g）を加え10分間攪拌した。続いて過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（1.32 g, 3.75 mmol）を加え、終夜撹拌した。反応溶液を、シリカゲルろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（13.7 g, 66%）。
MS（ESI+）276（M+1, 3.7%）
参考例３１−３
tert-ブチル (2S,3R)-2-ホルミル-3-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート
参考例３１−２の化合物（13.7 g, 50 mmol）のジクロロメタン（170 mL）溶液に、DBU（7.56 g, 50 mmol）を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物にpH7リン酸緩衝液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（13.7 g, 100%）。
MS（ESI+）276（M+1, 5%）
参考例３１−４
(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸
参考例３１−３の化合物（12.45 g, 45.1 mmol）をtert-ブタノールと蒸留水の混合溶媒（3:1、240 mL）に溶解し、リン酸二水素ナトリウム・二水和物（21.1 g, 135 mmol）と2-メチル-2-ブテン（15.8 g, 226 mmol）、亜塩素酸ナトリウム（11.7 g, 90 mmol）を加え、1時間攪拌した。反応溶液にpH7リン酸緩衝液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム/ヘキサン混合溶液を用いて再結晶することにより表題の化合物を得た（5.3 g, 40%）。
MS（ESI+）292（M+1, 17%）
参考例３１−５
tert-ブチル 4-[(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]ベンゾエート
参考例１−１と同様の方法で、tert-ブチル 4-アミノベンゾエート（128 mg, 0.662 mmol）と参考例３１−４の化合物（212.2 mg, 0.728 mmol）から表題化合物を得た（234.9 mg、69%）。
MS（ESI+）467（M+1, 78%）
参考例３１−６
tert-ブチル 4-[(2S,3R)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]ベンゾエート
塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例３１−５の化合物（234.9 mg, 0.503 mmol）から表題化合物を得た（204 mg, 100%）。
MS（ESI+）367（M+1, 100%）
参考例３１−７
メチル trans-4-(ブロモアセチル)シクロヘキサンカルボキシレート
trans-1,4-シクロヘキサンジカルボン酸 モノメチルエステル（9.98 g, 53.60 mmol）のジクロロメタン（60 mL）溶液に、室温にてオキサリルクロライド（10.20 mL, 119 mmol)、およびDMF（50 μL）を加えた。反応溶液を1時間加熱還流し、室温に放冷後、減圧濃縮した。残渣にトルエンを加え減圧留去し、THF（30 mL）、アセトニトリル（30 mL）を加え、氷浴下、(トリメチルシリル)ジアゾメタン（32.2 mL, 64.32 mmol）を滴下した。氷浴下、1時間撹拌後、室温でさらに1時間撹拌した。反応溶液を氷冷し、48％臭化水素酸（11.75 g, 69.7 mmol）を滴下し、15分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（7.89 g, 56%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 3.96 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2..32-2.25 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 4H), 1.58-1.40 (m, 4H).
参考例３１−８
メチル trans-4-(フルオロアセチル)シクロヘキサンカルボキシレート
参考例３１−７の化合物（7.89 g, 30.0 mmol）のアセトニトリル（50 mL）溶液に、フッ化カリウム（8.71 g, 150 mmol）, 18-クラウン-6（3.96 g, 14.98 mmol）を加えた。5時間加熱還流を行った後、放冷し、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（5.29 g, 87%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 4.96 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.58-1.34 (m, 4H).
参考例３１−９
メチル trans-4-(2-フルオロ-1-ヒドロキシエチル)シクロヘキサンカルボキシレート
参考例３１−８の化合物（5.29 g, 26.16 mmol）のメタノール（50 mL）溶液に、氷浴下、水素化ホウ素ナトリウム（693 mg, 18.32 mmol）を加え45分間撹拌した。氷浴下、反応混合物に0.5 mol/L 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（4.76 g, 89%）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 4.58-4.55 (m, 0.5H), 4.48-4.23 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 0.5H), 3.66 (s, 3H), 3.65-3.59 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 3H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.54-1.38 (m, 3H), 1.22-1.12 (m, 2H).
参考例３１−１０
メチル trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボキシレート
参考例３１−９の化合物（4.76 g, 23.31 mmol）のTHF (50 mL)溶液に、氷浴下、トリメチルアミン（4.72 g, 46.65 mmol）、およびメタンスルホニルクロライド（4.00 g, 34.90 mmol）を加えた。室温で2時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。
得られた残渣をDMF（40 mL）に溶かし、アジ化ナトリウム（2.27 g, 34.90 mmol）を加えた。90 ℃で4時間撹拌後、放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。
得られた残渣をTHF（40 mL)、水（4 mL）に溶かし、トリフェニルホスフィン (9.17 g, 34.96 mmol)を加え加熱還流を行った。3時間後、反応溶液を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（40 mL）、ジ-tert-ブチルジカーボネート（7.63 g, 34.96 mmol）を加え2時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（6.04 g, 85%）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 4.72-4.70 (m, 1H), 4.62-4.59 (m, 0.5H), 4.50-4.47 (m, 1H), 4.38-4.35 (m, 0.5H), 3.66 (s, 3H), 3.65-3.48 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.45-1.42 (m, 10H), 1.40-1.36 (m, 1H), 1.17-1.03 (m, 2H).
参考例３１−１１
trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボン酸
参考例３１−１０の化合物（11.94 g, 39.36 mmol）をメタノール（115 mL）、THF（115 mL）に溶かし、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（115 mL）を加えて、室温で6時間攪拌した。反応溶液に5％硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去することで、表題化合物を得た（11.21 g, 98%）。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ 6.87 (m, 1H), 4.48-4.37 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 10H), 1.23-1.17 (m, 2H), 1.13-0.95 (m, 2H).
参考例３２
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-(4-メトキシシクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例２８と同様の方法で、参考例３２−６の化合物（30 mg, 0.04 mmol）から表題化合物を得た（15 mg, 52%）。
MS（ESI+）671（M+1, 100%）
参考例３２−１
tert-ブチル (2S,3S)-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例３１−１と同様の方法で、(2S)-2-[ジフェニル[(トリメチルシリル)オキシ]メチル]ピロリジン（488 mg, 2.12 mmol）を触媒として用い、trans-p-メトキシシンナムアルデヒド（3.43 g, 21.15 mol）から表題化合物を得た（3.9 g, 60%）。
MS（ESI+）308（M+1, 100%）
参考例３２−２
tert-ブチル (2S,3S)-2-ホルミル-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例３２−１の化合物（600 mg, 1.95 mmol）のアセトニトリル（10 mL）溶液に、N-メチルモルホリン N-オキシド（343 mg, 2.93 mmol）、モレキュラーシーブス４Å（300 mg）を加え10分間攪拌した。続いて過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（206 mg, 0.58 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（570 mg, 96%）。
MS（ESI+）306（M+1, 7%）
参考例３２−３
(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
参考例３２−２の化合物（570 mg, 1.87 mmol）をtert-ブタノールと蒸留水の混合溶媒（3:1、8.5 mL）に溶解し、リン酸二水素ナトリウム・二水和物（875 mg, 5.61 mmol）と2-メチル-2-ブテン（1 mL, 9.35 mmol）、亜塩素酸ナトリウム（428 mg, 3.74 mmol）を加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液に1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）を加え数分間撹拌した後、酢酸エチルで洗浄した。水層に5％硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（540 mg, 90%）。
MS（ESI+）322（M+1, 7%）
参考例３２−４
エチル 5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１１−１と同様の方法で、参考例３２−３の化合物（138 mg, 0.391 mmol）から粗生成物を得た（128 mg）。得られた粗生成物と参考例４７−２の化合物（59 mg, 0.25 mmol）から、参考例３０−１と同様の方法で表題化合物を得た（45 mg, 43%）。
MS（ESI+）528（M+1, 100%）
参考例３２−５
エチル 5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例３２−４の化合物（45 mg, 0.09 mmol）から表題化合物を得た（45 mg, 100%）。
MS（ESI+）428（M+1, 100%）
参考例３２−６
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-(4-メトキシシクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例３２−５の化合物（45 mg, 0.09 mmol）と参考例３１−１１の化合物（32 mg, 0.11 mmol）から表題化合物を得た（42 mg, 71%）。
MS（ESI+）699（M+1, 100%）
参考例３３
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-(4-メトキシシクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
参考例２８と同様の方法で、参考例３３−３の化合物（32 mg, 0.06 mmol）から表題化合物を得た（30 mg, 97%）。
MS（ESI+）658（M+1, 100%）
参考例３３−１
エチル 5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例３０−１と同様の方法で、エチル 5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート (141 mg, 0.69 mmol)から表題化合物を得た（32 mg, 11%）。
MS（ESI+）515（M+1, 100%）
参考例３３−２
エチル 5-[(2S,3S)-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例３３−１の化合物（32 mg, 0.06 mmol）から表題化合物を得た（32 mg, 100%）。
MS（ESI+）415（M+1, 100%）
参考例３３−３
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-(4-メトキシシクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例３３−２の化合物（32 mg, 0.06 mmol）と参考例３１−１１の化合物（22 mg, 0.08 mmol）から表題化合物を得た（32 mg, 78%）。
MS（ESI+）686（M+1, 100%）
参考例３４
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例２８と同様の方法で、参考例３４−４の化合物（30 mg, 0.04 mmol）から表題化合物を得た（26 mg, 97%）。
MS（ESI+）661（M+1, 100%）
参考例３４−１
エチル 5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（265 mg, 0.89 mmol）と参考例２−１の化合物 (200 mg, 0.98 mmol)から表題化合物を得た（300 mg, 70%）。
MS（ESI+）484（M+1, 100%）
参考例３４−２
エチル 5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例３４−１の化合物 (100 mg, 0.207 mmol)のDMF（3 mL）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（28 mg, 0.209 mmol）を加え60 ℃で24時間撹拌させた。反応溶液を放冷した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題の化合物を得た（108 mg, 100%）。
MS（ESI+）518（M+1, 100%）
参考例３４−３
エチル 5-[(2S,3S)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート
トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例３４−２の化合物（70 mg, 0.135 mmol）から表題化合物を得た（69 mg, 100%）。
MS（ESI+）418（M+1, 100%）
参考例３４−４
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例３４−３の化合物（69 mg, 0.134 mmol）と参考例３１−１１の化合物(47 mg, 0.16 mmol)から表題化合物を得た（72 mg, 78%）。
MS（ESI+）686（M+1, 100%）
参考例３５
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例２８と同様の方法で、参考例３５−２の化合物（64 mg, 0.098 mmol）から表題化合物を得た（60 mg, 98%）。
MS（ESI+）627（M+1, 100%）
参考例３５−１
エチル 5-[(2S,3S)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例３４−１の化合物（130 mg, 0.27 mmol）から表題化合物を得た（128 mg, 100%）。
MS（ESI+）384（M+1, 100%）
参考例３５−２
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例３５−１の化合物（128 mg, 0.27 mmol）と参考例３１−１１の化合物（93 mg, 0.32 mmol）から表題化合物を得た（128 mg, 72%）。
MS（ESI+）655（M+1, 100%）
参考例３６
tert-ブチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボンキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例３６−４の化合物（50 mg, 0.093 mmol）と参考例３１−１１の化合物（33 mg, 0.112 mmol）から表題化合物を得た（43 mg, 65%）。
MS（ESI+）708（M+1, 100%）
参考例３６−１
tert-ブチル 5-ニトロ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
エチル 5-ニトロ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート（2.0 g, 8.54 mmol）をメタノール（3.2 mL）とTHF（3.2 mL）の混合溶媒に懸濁させ、4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（3.2 mL）を加えて、70 ℃で1時間攪拌した。反応溶液に1 mol/L 塩酸水溶液を加えて酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。得られた粗生成物をDMF（20 mL）に溶かし、1,1-ジ-tert-ブトキシ-N,N-ジメチルメタンアミド（13.9 g, 68.32 mmol）を加えて80 ℃で11時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。得られた粗生成物にクロロホルム（10 mL）を加え、結晶をろ取することで表題の化合物を得た（1.76 g, 78%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 12.43 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 2.11-1.98 (m, 4H), 1.64-1.59 (m, 9H).
参考例３６−２
tert-ブチル 5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例３６−１の化合物（1.76 g, 6.69 mmol）のメタノール（15 mL)溶液にパラジウム-炭素(500 mg)を加え、水素雰囲気下で5.5時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（1.45 g, 93%）。
MS（ESI+）234（M+1, 100%）
参考例３６−３
tert-ブチル 5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例３０−１と同様の方法で、参考例３２−３の化合物（115 mg, 0.357 mmol）と参考例３６−２の化合物 (100 mg, 0.429 mmol)から表題化合物を得た（54 mg, 28%）。
MS（ESI+）537（M+1, 100%）
参考例３６−４
tert-ブチル 5-[(2S,3S)-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例３６−３の化合物（54 mg, 0.10 mmol）から表題化合物を得た（47 mg, 100%）。
MS（ESI+）437（M+1, 100%）
参考例３７
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
参考例２８と同様の方法で、参考例３７−６の化合物（100 mg, 0.150 mmol）から表題化合物を得た（45 mg, 47%）。
MS（ESI+）640（M+1, 100%）
参考例３７−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-(4-フルオロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例３１−１と同様の方法で、触媒として(2S)-2-[ジフェニル[(トリメチルシリル)オキシ]メチル]ピロリジン(774 mg, 3.33 mmol)を用い、trans-p-フルオロシンナムアルデヒド (5.0 g, 33.3 mmol)から表題化合物を得た（4.0 g, 41%）。
MS（ESI+）296（M+1, 100%）
参考例３７−２
tert-ブチル (2S,3S)-3-(4-フルオロフェニル)-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート
参考例３１−２と同様の方法で、参考例３７−１の化合物（3.82 g, 12.9 mmol）から表題の化合物を得た（2.7 g, 71%）。
MS（ESI+）294（M+1, 7%）
参考例３７−３
(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
参考例３１−４と同様の方法で、参考例３７−２の化合物（2.7 g, 9.2 mmol）から表題の化合物を得た（2.6 g, 91%）。
MS（ESI+）310（M+1, 5%）
参考例３７−４
エチル 5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１−１と同様の方法で、参考例３７−３の化合物（300 mg, 0.97 mmol）とエチル 5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート（219 mg, 1.07 mmol）から表題化合物を得た（210 mg, 44%）。
MS（ESI+）497（M+1, 100%）
参考例３７−５
エチル 5-[(2S,3S)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例３７−４の化合物（210 mg, 0.423 mmol）から表題化合物を得た（209 mg, 100%）。
MS（ESI+）397（M+1, 100%）
参考例３７−６
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例３７−５の化合物（209 mg, 0.423 mmol）と参考例３１−１１の化合物（147 mg, 0.508 mmol）から表題化合物を得た（205 mg, 73%）。
MS（ESI+）668（M+1, 100%）
参考例３８
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例２８と同様の方法で、参考例３８−３の化合物（50 mg, 0.075 mmol）から表題化合物を得た（41 mg, 86%）。
MS（ESI+）639（M+1, 100%）
参考例３８−１
エチル 5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例３７−３の化合物（300 mg, 0.97 mmol）と参考例２−１の化合物（238 mg, 0.98 mmol）から表題化合物を得た（308 mg, 64%）。
MS（ESI+）496（M+1, 100%）
参考例３８−２
エチル 5-[(2S,3S)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例３８−１の化合物（200 mg, 0.404 mmol）から表題化合物を得た（199 mg, 100%）。
MS（ESI+）396（M+1, 100%）
参考例３８−３
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例３８−２の化合物（199 mg, 0.404 mmol）と参考例３１−１１の化合物（140 mg, 0.484 mmol）から表題化合物を得た（153 mg, 57%）。
MS（ESI+）667（M+1, 100%）
参考例３９
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例２８と同様の方法で、参考例３９−５の化合物（50 mg, 0.075 mmol）から表題化合物を得た（44 mg, 92%）。
MS（ESI+）641（M+1, 100%）
参考例３９−１
エチル 3-メチル-5-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキシレート
3-メチル-5-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸（400 mg, 1.82 mmol）のDMF（5 mL）溶液に、炭酸カリウム（755 mg, 5.46 mmol）、ヨウ化エチル（284 mg, 2.20 mmol）を加えて、室温で6時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去することで表題の化合物を得た（440 mg, 100%)。
MS（ESI-）247（M-1, 97%）
参考例３９−２
エチル 5-アミノ-3-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例３６−２と同様の方法で、参考例３９−１の化合物（440 mg, 1.77 mmol）から表題の化合物を得た（355 mg, 92%）。
MS（ESI+）219（M+1, 100%）
参考例３９−３
エチル 5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（227 mg, 0.764 mmol）と参考例３９−２の化合物（200 mg, 0.916 mmol）から表題化合物を得た（305 mg, 80%）。
MS（ESI+）498 (M+1, 100%)
参考例３９−４
エチル 5-[(2S,3S)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例３９−３の化合物（200 mg, 0.241 mmol）から表題化合物を得た（119 mg, 100%）。
MS（ESI+）398（M+1, 100%）
参考例３９−５
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例３９−４の化合物（119 mg, 0.241 mmol）と参考例３１−１１の化合物 (84 mg, 0.289 mmol)から表題化合物を得た（98 mg, 61%）。
MS（ESI+）669（M+1, 100%）
参考例４０
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例２８と同様の方法で、参考例４０−３の化合物（8 mg, 0.016 mmol）から表題化合物を得た（7.0 mg, 68%）。
MS（ESI+）645（M+1, 100%）
参考例４０−１
エチル 5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例３４−１の化合物（100 mg, 0.207 mmol）のジクロロエタン（2 mL）溶液に、1-フルオロ-2,4,6-トリメチルピリジニウム トリフルオロメタンスルホネート（191 mg, 0.662 mmol）を加え90℃で8時間撹拌させた。反応溶液を放冷した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（8.0 mg, 8%）。
MS（ESI+）502（M+1, 100%）
参考例４０−２
エチル 5-[(2S,3S)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例４０−１の化合物（8.0 mg, 0.016 mmol）から表題化合物を得た（8.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）402（M+1, 100%）
参考例４０−３
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例４０−２の化合物（8.0 mg, 0.016 mmol）と参考例３１−１１の化合物（6.0 mg, 0.289 mmol）から表題化合物を得た（8.0 mg, 74%）。
MS（ESI+）673（M+1, 100%）
参考例４１
4-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-フルオロ安息香酸
参考例３と同様の方法で、参考例４１−４の化合物（42.8 mg, 0.0711 mmol）から表題化合物を得た（26.8 mg, 64%）。
MS（ESI+）588（M+1, 67%)
参考例４１−１
(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボン酸
参考例１１−１と同様の方法で、参考例３１−４の化合物（4.05 g, 13.90mmol）から表題化合物を得た（4.13 g, 100%）。
MS（ESI+）298（M+1, 29%）
参考例４１−２
メチル 4-[(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-フルオロベンゾエート
参考例１−１と同様の方法で、参考例４１−１の化合物（276.2 mg, 0.929 mmol）とメチル 4-アミノ-3-フルオロベンゾエート（173 mg, 1.02 mmol）から表題化合物を得た（64.8 mg, 16%）。
MS（ESI+）449（M+1, 19%）
参考例４１−３
メチル 4-[(2S,3R)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-フルオロベンゾエート トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例４１−２の化合物（64.8 mg, 0.125mmol）から表題化合物を得た（64.3 mg, 100%）。
MS（ESI+）349 (M+1, 100%)
参考例４１−４
メチル 4-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-フルオロベンゾエート
参考例１と同様の方法で、参考例７−９の化合物（49.5 mg, 0.173 mmol）と参考例４１−３の化合物（64.3 mg, 0.145 mmol）から表題化合物を得た（62.0 mg, 71%）。
MS（ESI+）602（M+1, 46%）
参考例４２
4-{(2S,3R)-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-2,5-ジフルオロ安息香酸
参考例３と同様の方法で、参考例４２−４の化合物（249.3 mg, 0.416 mmol）から表題化合物を得た（212.3 mg, 87%）。
MS（ESI+）586（M+1, 17%）
参考例４２−１
メチル 4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾエート
参考例２−１と同様の方法で、メチル 2,5-ジフルオロ-4-ニトロベンゾエート (488 mg, 2.25 mmol）から表題化合物を得た（409.7 mg, 97%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 7.60-7.54 (m, 1H), 6.48-6.42 (m, 1H), 3.87 (s, 3H).
参考例４２−２
メチル 4-[(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-2,5-ジフルオロベンゾエート
参考例１−１と同様の方法で、参考例３１−４の化合物（298 mg, 1.02 mmol）と参考例４２−１の化合物（173.9 mg, 0.929 mmol）から表題化合物を得た（320.7 mg, 75%）。
MS（ESI+）461（M+1, 44%）
参考例４２−３
メチル 4-[(2S,3R)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-2,5-ジフルオロベンゾエート
参考例７−２と同様の方法で、参考例４２−２の化合物（320.7 mg, 0.696 mmol）から表題化合物を得た（255.8 mg, 100%）。
MS（ESI+）361（M+1, 100%）
参考例４２−４
メチル 4-{(2S,3R)-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-2,5-ジフルオロベンゾエート
参考例１記載された同様の方法にて、参考例４２−３の化合物（255.8 mg, 0.696 mmol）から表題化合物を得た（348.9 mg, 84%）。
MS（ESI+）600（M+1, 22%）
参考例４３
tert-ブチル trans-4-{[(2S,3R)-2-(2,5-ジフルオロ-4-メチルカルバモイル)フェニルカルバモイル)-3-フェニルピロリジン-1-カルボニル]シクロヘキシル}メチルカルバメート
参考例４と同様の方法で、参考例４２の化合物（70.2 mg, 0.120 mmol）とメチルアミン 塩酸塩 (12.1 mg, 0.179 mmol)から表題化合物を得た（43.0 mg, 60%）。
MS（ESI+）599（M+1, 27%）
参考例４４
4-{(2S,3S)-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド}-3-フルオロ安息香酸
参考例３と同様の方法で、参考例４４−３の化合物（33.6 mg, 0.0572 mmol）から表題化合物を得た（29.7 mg, 91%）。
MS（ESI+）574（M+1, 32%）
参考例４４−１
メチル 4-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-フルオロベンゾエート
参考例１−１と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（240.5 mg, 0.809 mmol）とメチル 4-アミノ-3-フルオロベンゾーエート（150.5 mg, 0.890 mmol）から表題化合物を得た（95.7 mg, 26%）。
MS（ESI+）449（M+1, 24%）
参考例４４−２
メチル 4-[(2S,3S)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-フルオロベンゾエート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例４４−１の化合物（95.7 mg, 0.213 mmol）から表題化合物を得た（82.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）349（M+1, 100%）
参考例４４−３
メチル 4-{(2S,3S)-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-シクロへキシルピロリジン-2-カルボキサミド}-3-フルオロベンゾエート
参考例１と同様の方法で、参考例４４−２の化合物（82.0 mg, 0.213 mmol）から表題化合物を得た（79.4 mg, 63%）。
MS（ESI+）588（M+1, 36%）
参考例４５
5-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
参考例３と同様の方法で、参考例４５−３の化合物（64.4 mg, 0.099 mmol）から表題化合物を得た（59.5 mg, 97%）。
MS（ESI+）622（M+1, 100%）
参考例４５−１
エチル 5-[(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例３１−４の化合物（600 mg, 2.06 mmol）とエチル 5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート（423 mg, 2.06 mmol）から表題化合物を得た（986 mg, 100%）。
MS（ESI+）479（M+1, 53%）
参考例４５−２
エチル 5-[(2S,3R)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例４５−１の化合物（986 mg, 2.06 mmol）から表題化合物を得た（794.2 mg, 93%）。
MS（ESI+）379（M+1, 100%）
参考例４５−３
エチル 5-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例４５−２の化合物（113 mg, 0.273 mmol）と参考例３１−１１の化合物（71.7 mg, 0.248 mmol）から表題化合物を得た（159 mg, 99%）。
MS（ESI+）650（M+1, 100%）
参考例４６
5-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
参考例３と同様の方法で、参考例４６−１の化合物（22.8 mg, 0.0361 mmol）から表題化合物を得た（21.8 mg, 100%）。
MS（ESI+）604（M+1, 48%）
参考例４６−１
エチル 5-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例４５−２の化合物 (61.9 mg, 0.149 mmol)と参考例７−９の化合物（42.6 mg, 0.149 mmol）から表題化合物を得た（69.4 mg, 74%）。
MS（ESI+）632（M+1, 39%）
参考例４７
5-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例３と同様の方法で、参考例４７−５の化合物（67.1 mg, 0.101 mmol）から表題化合物を得た（64.1 mg, 100%）。
MS（ESI+）635（M+1, 19%）
参考例４７−１
エチル 1-メチル-5-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキシレート
エチル 5-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキシレート（1.12 g, 4.78 mmol）のDMF（10 mL）溶液に、炭酸カリウム（1.32 g, 9.55 mmol）、ヨードメタン（446 μL, 7.17 mmol）を加え、60 ℃で2.5時間撹拌した。反応溶液を放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（1.18 g, 100%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 2.2, 11.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
参考例４７−２
エチル 5-アミノ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例２−１と同様の方法で、参考例４７−１の化合物（1.18 g, 4.78 mmol）から表題化合物を得た（783 mg, 75%）。
MS（ESI+）219（M+1, 100%）
参考例４７−３
エチル 5-[(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例３１−４の化合物（622 mg, 2.14 mmol）と参考例４７−２の化合物 (443.5 mg, 2.03 mmol)から表題化合物を得た（988.2 mg, 99%）。
MS（ESI+）492（M+1, 30%）
参考例４７−４
エチル 1-メチル-5-[(2S,3R)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例４７−３の化合物（475.5 mg, 0.967 mmol）から表題化合物を得た（414 mg, 100%）。
MS（ESI+）392（M+1, 100%）
参考例４７−５
エチル 5-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例４７−４の化合物（238 mg, 0.556 mmol）と参考例３１−１１の化合物（146 mg, 0.505 mmol）から表題化合物を得た（237.6 mg, 71%）。
MS（ESI+）663（M+1, 17%）
参考例４８
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
参考例３と同様の方法で、参考例４８−２の化合物（81.3 mg, 0.125 mmol）から表題化合物を得た（67.7 mg, 87%）。
MS（ESI+）622（M+1, 100%）
参考例４８−１
エチル 5-[(2S,3S)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（1.33 g, 4.57 mmol）のDMF（10 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.05 g, 6.86 mmol）、WSC・HCl（1.31 g, 6.83 mmol）、トリエチルアミン（1.27 mL, 9.11 mmol）、エチル 5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート（937 mg, 4.57 mmol）を加え、75℃で4時間撹拌した。反応溶液を放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水でそれぞれ1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することのよって粗生成物を得た（1.85 g）。
得られた粗生成物（1.85 g）のクロロホルム（10 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（10 mL）を加え1時間半攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（693.3 mg, 43%）。
MS（ESI+）379（M+1, 100%）
参考例４８−２
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例４８−１の化合物（131.4 mg, 0.317 mmol）と参考例３１−１１の化合物（83.3 mg, 0.288 mmol）から表題化合物を得た（187 mg, 100%）。
MS（ESI+）650（M+1, 42%）
参考例４９
5-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例３と同様の方法で、参考例４９−１の化合物（23.0 mg, 0.0330 mmol）から表題化合物を得た（22.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）669（M+1, 100%）
参考例４９−１
エチル 5-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例４７−５の化合物（43.8 mg, 0.0661 mmol）のDMF（2 mL)溶液に、N-クロロスクシンイミド（11.5 mg, 0.0861 mmol）を加え50 ℃で3時間撹拌した。反応溶液を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水でそれぞれ1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（23.0 mg, 50%）。
MS（ESI+）697（M+1, 100%）
参考例５０
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
参考例３と同様の方法で、参考例４９−１の化合物（77.7 mg, 0.118 mmol）から表題化合物を得た（67.4 mg, 91%）。
MS（ESI+）628（M+1, 100%）
参考例５０−１
エチル 5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１−１と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（480 mg, 1.614 mmol）とエチル 5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート（301 mg, 1.47 mmol）から表題化合物を得た（177 mg, 25%）。
MS（ESI+）485（M+1, 45%）
参考例５０−２
エチル 5-[(2S,3S)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例５０−１の化合物（177 mg, 0.365 mmol）から表題化合物を得た（153 mg, 100%）。
MS（ESI+）385（M+1, 100%）
参考例５０−３
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例５０−２の化合物（153 mg, 0.365 mmol）と参考例３１−１１の化合物（116.3 mg, 0.402 mmol）から表題化合物を得た（162.4 mg, 80%）。
MS（ESI+）656（M+1, 100%）
参考例５１
tert-ブチル [1-(trans-4-{[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-{[2-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1-ベンゾフラン-5-イル]カルバモイル}ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバメート
参考例４と同様の方法で、参考例５０の化合物（21.9 mg, 0.0349 mmol）とモルホリン（6.1 μL, 0.0693 mmol）から表題化合物を得た（12.3 mg, 51%）。
MS（ESI+）697（M+1, 100%）
参考例５２
6-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]ピリジン-3-カルボン酸
参考例３と同様の方法で、参考例５２−３の化合物（92.1 mg, 0.154 mmol）から表題化合物を得た（81.2 mg, 90%）。
MS（ESI+）583 (M+1, 100%)
参考例５２−１
メチル 6-[(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]ピリジン-3-カルボキシレート
参考例１−１と同様の方法で、参考例３１−４の化合物（127.5 mg, 0.838 mmol）とメチル 6-アミノニコチネート（244.2 mg, 0.838 mmol）から表題化合物を得た（234.4 mg, 66%）。
MS（ESI+）426（M+1, 48%）
参考例５２−２
メチル 6-[(2S,3R)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]ピリジン-3-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例５２−１の化合物（234.4 mg, 0.551 mmol）から表題化合物を得た（218 mg, 100%）。
MS（ESI+）326（M+1, 100%）
参考例５２−３
メチル 6-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]ピリジン-3-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例５２−２の化合物（130.2 mg, 0.327 mmol）と参考例３１−１１の化合物（104 mg, 0.359 mmol）から表題化合物を得た（143.8 mg, 74%）。
MS（ESI+）597（M+1, 100%）
参考例５３
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
参考例３と同様の方法で、参考例５３−４の化合物（592.4 mg, 0.903 mmol）から表題化合物を得た（515.1 mg, 91%）。
MS（ESI+）628（M+1, 100%）
参考例５３−１
ベンジル trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボキシキシレート
参考例３１−１１の化合物（4.14 g, 14.31 mmol）のDMF (30 mL)溶液に、炭酸カリウム（3.96 g, 28.65 mmol）、臭化ベンジル（2.57 g, 15.02 mmol）を加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（5.14 g, 95%）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 7.35-7.34 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.61-4.35 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.59-1.44 (m, 11H), 1.16-1.06 (m, 2H).
参考例５３−２
ベンジル trans-4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボキシキシレート
ラセミ体の参考例５３−１の化合物を下記の条件にてHPLC分取を行い、表題の化合物を得た。
CHIRALCEL（登録商標） OD-H（0.46 cmI.D. x 25 cmL）、移動層：n-ヘキサン/2-プロパノール（5/1）、流速：0.5 mL/min、波長：254 nm、RT 12.078 min
参考例５３−３
trans-4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボン酸
参考例５３−２の化合物 (540 mg, 1.423 mmol)のメタノール（20 mL）溶液にパラジウム-炭素 (760 mg)を加え、水素雰囲気下で3時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（411 mg, 100%）。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ 6.87 (m, 1H), 4.48-4.37 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 10H), 1.23-1.17 (m, 2H), 1.13-0.95 (m, 2H).
参考例５３−４
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例５０−２の化合物（397.8 mg, 0.945 mmol）と参考例５３−３の化合物 (273.4 mg, 0.945 mmol)から表題化合物を得た（443.8 mg, 72%）。
MS（ESI+）656（M+1, 100%）
参考例５４
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[(1R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
参考例３と同様の方法で、参考例５４−３の化合物（45.0 mg, 0.0686 mmol）から表題化合物を得た（57.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）628（M+1, 100%）
参考例５４−１
ベンジル trans-4-[(1R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボキシキシレート
ラセミ体の参考例５３−１の化合物を下記の条件にてHPLC分取を行い、表題の化合物を得た。
CHIRALCEL（登録商標） OD-H（0.46 cmI.D. x 25 cmL）、移動層：n-ヘキサン/2-プロパノール（5/1）、流速：0.5 mL/min、波長：254 nm、RT 15.783 min
参考例５４−２
trans-4-[(1R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボン酸
参考例５３−３と同様の方法で、参考例５４−１の化合物（49.0 mg, 0.169 mmol）から表題化合物を得た（35.0 mg, 72%）。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ 6.87 (m, 1H), 4.48-4.37 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 10H), 1.23-1.17 (m, 2H), 1.13-0.95 (m, 2H).
参考例５４−３
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[(1R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例５０−２の化合物 (47.0 mg, 0.122 mmol)と参考例５４−２の化合物 (35.0 mg, 0.121 mmol)から表題化合物を得た（45.4 mg, 57%）。
MS（ESI+）656（M+1, 100%）
参考例５５
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
参考例３と同様の方法で、参考例５５−４の化合物（114.9 mg, 0.172 mmol）から表題化合物を得た（103.0 mg, 94%）。
MS（ESI+）642（M+1, 100%）
参考例５５−１
エチル 5-アミノ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
エチル 3-メチルベンゾフラン-2-カルボキシレート（1.88 g, 9.20 mmol）のクロロホルム（15 mL）溶液に、氷浴下、発煙硝酸（90%, 3.40 g, 48.5 mmol）を滴下し、室温で2日間撹拌した。反応溶液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで粗生成物 (1.36 g)を得た。
該粗生成物 (1.36 g)のメタノール（30 mL）溶液にパラジウム-炭素（2.0 g）を加え、水素雰囲気下で3時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物（450.0 mg, 22%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
参考例５５−２
エチル 5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１−１と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（191.7 mg, 0.645 mmol）と参考例５５−１の化合物（134.6 mg, 0.614 mmol）から表題化合物を得た（99.0 mg, 32%）。
MS（ESI+）499（M+1, 38%）
参考例５５−３
エチル 5-[(2S,3S)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例５５−２の化合物（99.0 mg, 0.1986 mmol）から表題化合物を得た（86.2 mg, 100%）。
MS（ESI+）399（M+1, 100%）
参考例５５−４
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例５５−３の化合物（86.2 mg, 0.1986 mmol）と参考例５３−３の化合物（70.0 mg, 0.2419 mmol）から表題化合物を得た（141.9 mg, 86%）。
MS（ESI+）670 (M+1, 100%)
参考例５６
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
参考例３と同様の方法で、参考例５６−１の化合物（263.6 mg, 0.406 mmol）から表題化合物を得た（206.3 mg, 82%）。
MS（ESI+）622（M+1, 100%）
参考例５６−１
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例４８−１の化合物（188.0 mg, 0.453 mmol）と参考例５３−３の化合物（131 mg, 0.453 mmol）から表題化合物を得た（263.6 mg, 90%）。
MS（ESI+）650（M+1, 42%）
参考例５７
5-[(2S,3R)-1-{trans-4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
参考例３と同様の方法で、参考例５７−１の化合物（235.3 mg, 0.362 mmol）から表題化合物を得た（219 mg, 97%）。
MS（ESI+）622（M+1, 100%）
参考例５７−１
エチル 5-[(2S,3R)-1-{trans-4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例４５−２の化合物（173.5 mg, 0.458 mmol）と参考例５３−３の化合物（133 mg, 0.458 mmol）から表題化合物を得た（235.3 mg, 79%）。
MS（ESI+）650（M+1, 100%）
参考例５８
tert-ブチル [1-(trans-4-{[(2S,3R)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-6-イルカルバモイル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)エチル]カルバメート
参考例１と同様の方法で、参考例５８−２の化合物（14.9 mg, 0.0463 mmol）と参考例７−９の化合物（15.8 mg, 0.0554 mmol）から表題化合物を得た（12.4 mg, 46%）。
MS（ESI+）577（M+1, 100%）
参考例５８−１
tert-ブチル (2S,3R)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-6-イルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１−１と同様の方法で、参考例４１−１の化合物（213.0 mg, 0.716 mmol）と6-アミノキノリン（124.0 mg, 0.86 mmol）から表題化合物を得た（19.6 mg, 6.5%）。
MS（ESI+）424（M+1, 100%）
参考例５８−２
(2S,3R)-3-シクロヘキシル-N-(キノリン-6-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
参考例７−２と同様の方法で、参考例５８−１の化合物（19.6 mg, 0.0463 mmol）から表題化合物を得た（14.9 mg, 100%）。
MS（ESI+）324（M+1, 100%）
参考例５９
tert-ブチル [1-(trans-4-{[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-(2-ヒドロキシメチル-1-ベンゾフラン-5-イルカルバモイル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバメート
参考例５０の化合物（92.0 mg, 0.1466 mmol）のTHF（2.0 mL）溶液に、氷浴下、トリエチルアミン（40.9 μL, 0.294 mmol）、クロロエチルホルメート（40.9 μL, 0.22 mmol）を加え1時間撹拌した。氷浴下、反応溶液に水素化ホウ素ナトリウム（11.1 mg, 0.293 mmol）の水溶液（1.0 mL）を滴下し2時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（29.2 mg, 32%）。
MS（ESI+）614（M+1, 100%）
参考例６０
[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル 4-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-2-フルオロベンゾエート
参考例８の化合物（63.0 mg, 0.108 mmol）のDMF（2 mL）溶液に、炭酸水素カリウム (11.9 mg, 0.119 mmol)、クロロメチルピバレート（31.6 μL, 0.216 mmol）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（53.4 mg, 71%）。
MS（ESI+）696（M+1, 20%）
参考例６１
[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル 4-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-2-フルオロベンゾエート
参考例６０と同様の方法で、参考例２７の化合物（49.3 mg, 0.0839 mmol）から表題化合物を得た（51.4 mg, 87%）。
MS（ESI+）702（M+1, 18%）
参考例６２
[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例５０の化合物（102.6 mg, 0.163 mmol）のDMF（2 mL）溶液に、炭酸カリウム（22.6 mg, 0.164 mmol）、ヨードメチルピバレート（59.3 mg, 0.245 mmol）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（128.9 mg, >99%）。
MS（ESI+）742（M+1, 18%）
参考例６３
3-(モルホリン-4-イル)プロピル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例５０の化合物（336.8 mg, 0.537 mmol）のDMF（3 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（164 mg, 1.08 mmol）、WSC・HCl（206 mg, 1.08 mmol）、トリエチルアミン（224 μL, 1.61 mmol）、3-モルホリノプロパノール（117 mg, 0.806 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（300.6 mg, 74%）。
MS（ESI+）755（M+1, 100%）
参考例６４
2-(モルホリン-4-イル)エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例５０の化合物（81.7 mg, 0.130 mmol）のDMF（2 mL）溶液に、炭酸カリウム（43.1 mg, 0.312 mmol）、N-(2-クロロエチル)モルホリン 塩酸塩（29.1 mg, 0.156 mmol）を加え、80 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（79.7 mg, 83%）。
MS（ESI+）741（M+1, 100%）
参考例６５
1-{[(プロパン-2-イルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例５０の化合物（100.9 mg, 0.161 mmol）のDMF（2 mL）溶液に、炭酸カリウム（44.4 mg, 0.321 mmol）、1-クロロエチル イソプロピル カルバメート（40.2 mg, 0.241 mmol）を加え、60 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（41.6 mg, 34%）。
MS（ESI+）758（M+1, 20%）
参考例６６
ブタノイルオキシメチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例６５と同様の方法で、参考例５０の化合物（58.9 mg, 0.0938 mmol）から表題化合物を得た（12.1 mg, 17%）
MS（ESI+）728（M+1, 33%）
参考例６７
3-メトキシプロピル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例５０の化合物（114.3 mg, 0.182 mmol）のDMF（2 mL）溶液に、炭酸カリウム（50.3 mg, 0.364 mmol）、1-ブロモ-3-メトキシプロパン（41.8 mg, 0.273 mmol）を加え、50 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（121.2 mg, 95%）。
MS（ESI+）700（M+1, 68%）
参考例６８
{[(プロパン-2-イルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例６７と同様の方法で、参考例５０の化合物（83.4 mg, 0.133 mmol）から表題化合物を得た（42.8 mg, 43%）
MS（ESI+）744（M+1, 60%）
参考例６９
3-メトキシプロピル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例６７と同様の方法で、参考例５５の化合物（62.5 mg, 0.0974 mmol）から表題化合物を得た（60.7 mg, 87%）
MS（ESI+）714（M+1, 48%）
参考例７０
テトラヒドロフラン-2-イルメチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例５０の化合物（31.2 mg, 0.0497 mmol）のDMF（2 mL）溶液に、炭酸カリウム（13.7 mg, 0.0991 mmol）、テトラヒドロフルフリルブロマイド（12.3 mg, 0.0745 mmol）を加え、90 ℃で5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（25.8 mg, 73%）。
MS（ESI+）712（M+1, 50%）
参考例７１
3-メトキシプロピル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例６７と同様の方法で、参考例５６の化合物（141.4 mg, 0.227 mmol）から表題化合物を得た（121.0 mg, 77%）
MS（ESI+）694（M+1, 100%）
参考例７２
3-メトキシプロピル 5-[(2S,3R)-1-{trans-4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例６７と同様の方法で、参考例５７の化合物（123.8 mg, 0.199 mmol）から表題化合物を得た（114.0 mg, 83%）
MS（ESI+）694（M+1, 100%）
参考例７３
3-メトキシプロピル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例６７と同様の方法で、参考例５３の化合物（144.5 mg, 0.230 mmol）から表題化合物を得た（142.4 mg, 88%）
MS（ESI+）700（M+1, 68%）
参考例７４
エチル 4-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]ベンゾエート
参考例１と同様の方法で、参考例７４−２の化合物（55.0 mg, 0.16 mmol）と参考例２６−５の化合物（50.0 mg, 0.18 mmol）から表題化合物を得た（90.0 mg, 92%）。
MS（ESI+）612（M+1, 21%）
参考例７４−１
エチル 4-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]ベンゾエート
参考例２７−１と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（80.0 mg, 0.27 mmol）とエチル 4-アミノベンゾエート（53.0 mg, 0.32 mmol）から表題化合物を得た（54.0 mg, 45%）。
MS（ESI+）445（M+1, 20%）
参考例７４−２
エチル 4-[(2S,3S)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]ベンゾエート トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例７４−１の化合物（54.0 mg, 0.12 mmol）から表題化合物を得た（55.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）345 (M+1, 100%)
参考例７５
メチル 4-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-フルオロベンゾエート
参考例１と同様の方法で、参考例２８−２の化合物（40.0 mg, 0.09 mmol）と参考例３１−１１の化合物（29.0 mg, 0.1 mmol）から表題化合物を得た（33.0 mg, 60%）。
MS（ESI+）614（M+1, 27%）
参考例７６
3-メトキシプロピル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例７６−３の化合物（104.0 mg, 0.20 mmol）と参考例３１−１１の化合物（70.0 mg, 0.24 mmol）から表題化合物を得た（92.0 mg, 66%）。
MS（ESI+）693（M+1, 100%）
参考例７６−１
5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例２−２の化合物（100.0 mg, 0.21 mmol）をメタノール (10 mL)に溶かし、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）を加えて、60 ℃で3時間攪拌した。反応溶液に5％硫酸水素カリウム水溶液を加えてクロロホルムで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去することで、表題化合物を得た(94.0 mg, 100%)。
MS（ESI+）450 (M+1, 100%)
参考例７６−２
3-メトキシプロピル 5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例７６−１の化合物（94.0 mg, 0.21 mmol）のDMF (5 mL)溶液に、炭酸カリウム（87.0 mg, 0.63 mmol）、1-ブロモ-3-メトキシプロパン（48.0 mg, 0.31 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（105.0 mg, 96%）。
MS（ESI+）522（M+1, 100%）
参考例７６−３
3-メトキシプロピル 5-[(2S,3S)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例７６−２の化合物（105.0 mg, 0.20 mmol）から表題化合物を得た（104.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）422（M+1, 100%）
参考例７７
3-メトキシプロピル 5-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例７７−４の化合物（109.0 mg, 0.21 mmol）と参考例３１−１１の化合物（73.0 mg, 0.25 mmol）から表題化合物を得た（96.0 mg, 66%）。
MS（ESI+）693（M+1, 100%）
参考例７７−１
エチル 5-[(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例３１−４の化合物（200.0 mg, 0.69 mmol）と参考例２−１の化合物（168.0 mg，0.82 mmol）から表題化合物を得た（308.0 mg, 94%）。
MS（ESI+）478（M+1, 100%）
参考例７７−２
5-[(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例７６−１と同様の方法で、参考例７７−１の化合物（100.0 mg, 0.21 mmol）から表題化合物を得た（94.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）450（M+1, 100%）
参考例７７−３
3-メトキシプロピル 5-[(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例７６−２と同様の方法で、参考例７７−２の化合物（94.0 mg, 0.21 mmol）から表題化合物を得た（110.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）522（M+1, 100%）
参考例７７−４
3-メトキシプロピル 5-[(2S,3R)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例７７−３の化合物（110.0 mg, 0.21 mmol）から表題化合物を得た（109.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）422（M+1, 100%）.
参考例７８
4-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)安息香酸
参考例１９と同様の方法で、参考例７８−１の化合物（80.0 mg, 0.13 mmol）から表題化合物を得た（60.0 mg, 79%）。
MS（ESI+）588（M+1, 100%）
参考例７８−１
エチル 4-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)ベンゾエート
参考例１と同様の方法で、参考例７４−２の化合物（218.0 mg, 0.494 mmol）と参考例５３−３の化合物（150.0 mg, 0.518 mmol）から表題化合物を得た（280.0 mg, 92%）。
MS（ESI+）616（M+1, 100%）
参考例７９
5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
参考例１９と同様の方法で、参考例７９−１の化合物（10.0 mg, 0.015 mmol）から表題化合物を得た（3.2 mg, 33%）。
MS（ESI+）658（M+1, 100%）
参考例７９−１
エチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例３３−２の化合物（75.0 mg, 0.146 mmol）と参考例５３−３の化合物（51.0 mg, 0.175 mmol）から表題化合物を得た（43.0 mg, 43%）。
MS（ESI+）686（M+1, 100%）
参考例８０
5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-3-エチル-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例１９と同様の方法で、参考例８０−７の化合物（11.0 mg, 0.016 mmol）から表題化合物を得た（7.0 mg, 68%）。
MS（ESI+）655（M+1, 100%）
参考例８０−１
エチル 5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
市販のエチル 5-アミノインドール-2-カルボキシレート（250 mg, 1.22 mmol）をジクロロメタン（15 mL)に溶解し、トリエチルアミン（0.51 ml, 3.66 mmol）、ジ-tert-ブチルジカーボネート (666 mg, 3.05 mmol)を加え室温で14時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題の化合物を得た (247 mg, 67%)。
MS（ESI+）609（2M+1, 100%）
参考例８０−２
エチル 3-ブロモ-5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例８０−１の化合物（247 mg, 0.812 mmol）をジクロロメタン（10 mL)に溶解し、Ｎ-ブロモスクシンイミド（145 mg, 0.815 mmol）を加え室温で14時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題の化合物を得た (318 mg, 100%)。
MS（ESI+）327（M+1-tBu, 100%）
参考例８０−３
エチル 5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-エチル-1H-インドール-2-カルボキシレート
市販の塩化亜鉛THF溶液（13.2 ml, 6.56 mmol）に市販のジエチル亜鉛ヘキサン溶液（3.3 ml, 3.28 mmol）を滴下し、70 ℃で1.5時間攪拌した。得られた溶液を、参考例８０−２の化合物（318 mg, 0.82 mmol）、ビス（トリ-tert-ブチルホスフィン）パラジウム(0)（84.0 mg, 0.164 mmol) のTHF（26 ml）溶液に加え室温で1.5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（238.0 mg, 87%）。
MS（ESI+）277（M+1-tBu, 100%）
参考例８０−４
エチル 5-アミノ-3-エチル-1H-インドール-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例８０−３の化合物（77.0 mg, 0.232 mmol）から表題化合物を得た（62.3 mg, 100%）。
MS（ESI+）233（M+1, 100%）
参考例８０−５
エチル 5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-3-エチル-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（62.0 mg, 0.208 mmol）と参考例８０−４の化合物(62.3 mg, 0.232 mmol)から表題化合物を得た（20.0 mg, 17%）。
MS（ESI+）512（M+1, 100%）
参考例８０−６
エチル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-3-エチル-1H-インドール-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例８０−５の化合物（20.0 mg, 0.039 mmol）から表題化合物を得た（20.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）412（M+1, 100%）
参考例８０−７
エチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-3-エチル-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例８０−６の化合物（20.0 mg, 0.039 mmol）と参考例５３−３の化合物（14.0 mg, 0.047 mmol）から表題化合物を得た（11.0 mg, 41%）。
MS（ESI+）683（M+1, 100%）
参考例８１
5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例１９と同様の方法で、参考例８１−１の化合物（19.0 mg, 0.029 mmol）から表題化合物を得た（18.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）627（M+1, 100%）
参考例８１−１
エチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例３５−１の化合物（48.0 mg, 0.10 mmol）と参考例５３−３の化合物（33.0 mg, 0.11 mmol）から表題化合物を得た（40.0 mg, 61%）。
MS（ESI+）655（M+1, 100%）
参考例８２
3-メトキシプロピル 4-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)ベンゾエート
参考例１と同様の方法で、参考例８２−３の化合物（31.5 mg, 0.065 mmol）と参考例５３−３の化合物（23.0 mg, 0.079 mmol）から表題化合物を得た（23.0 mg, 54%）。
MS（ESI+）660（M+1, 100%）
参考例８２−１
4-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}安息香酸
参考例１９と同様の方法で、参考例７４−１の化合物（45.0 mg, 0.10 mmol）から表題化合物を得た（41.0 mg, 98%）。
MS（ESI+）417（M+1, 100%）
参考例８２−２
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({4-[(3-メトキシプロポキシ)カルボニル]フェニル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例６７と同様の方法で、参考例８２−１の化合物（41.0 mg, 0.098 mmol）から表題化合物を得た（32.0 mg, 67%）。
MS（ESI+）489（M+1, 100%）
参考例８２−３
3-メトキシプロピル 4-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}ベンゾエート トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例８２−２の化合物（32.0 mg, 0.065 mmol）から表題化合物を得た（31.5 mg, 100%）。
MS（ESI+）389（M+1, 100%）
参考例８３
3-メトキシプロピル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例８３−３の化合物（54.0 mg, 0.10 mmol）と参考例５３−３の化合物（32.0 mg, 0.11 mmol）から表題化合物を得た（48.0 mg, 69%）。
MS（ESI+）699（M+1, 100%）
参考例８３−１
5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例１９と同様の方法で、参考例３４−１の化合物（150.0 mg, 0.31 mmol）から表題化合物を得た（141.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）456（M+1, 100%）
参考例８３−２
3-メトキシプロピル 5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例６７と同様の方法で、参考例８３−１の化合物（141.0 mg, 0.31 mmol）から表題化合物を得た（144.0 mg, 88%）。
MS（ESI+）528（M+1, 100%）
参考例８３−３
3-メトキシプロピル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例８２−２の化合物（54.0 mg, 0.1 mmol）から表題化合物を得た（54 mg, 100%）。
MS（ESI+）428（M+1, 100%）
参考例８４
5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(cis-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
参考例１９と同様の方法で、参考例８４−１の化合物（8.0 mg, 0.012 mmol）から表題化合物を得た（5.0 mg, 63%）。
MS（ESI+）658（M+1, 100%）
参考例８４−１
エチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(cis-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
ラセミ体の参考例３３−３の化合物を下記の条件にてHPLC分取を行い、表題の化合物を得た。
CHIRALCEL（登録商標） OD-H（0.46 cmI.D. x 25 cmL）、移動層：n-ヘキサン/2-プロパノール（2/1）、流速：1 mL/min、波長：254 nm、RT 7.475 min
参考例８５
5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
参考例１９と同様の方法で、参考例８５−１の化合物（23.0 mg, 0.034 mmol）から表題化合物を得た（20.0 mg, 89%）。
MS（ESI+）658（M+1, 100%）
参考例８５−１
エチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
ラセミ体の参考例３３−３の化合物を下記の条件にてHPLC分取を行い、表題の化合物を得た。
CHIRALCEL（登録商標） OD-H（0.46 cmI.D. x 25 cmL）、移動層：n-ヘキサン/2-プロパノール（2/1）、流速：1 mL/min、波長：254 nm、RT 16.613 min
参考例８６
5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-3-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例１９と同様の方法で、参考例８６−１の化合物（24.3 mg, 0.035 mmol）から表題化合物を得た（20 mg, 87%）。
MS（ESI+）661（M+1, 100%）
参考例８６−１
エチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-3-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例３４−３の化合物（20.0 mg, 0.039 mmol）と参考例５３−３の化合物（12.0 mg, 0.041 mmol）から表題化合物を得た（24.3 mg, 90%）。
MS（ESI+）689（M+1, 100%）
参考例８７
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ふるおろえちる}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-N-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-L-プロリンアミド
参考例１と同様の方法で、参考例８７−２の化合物（160 mg, 0.424 mmol）と参考例５３−３の化合物（1230.425 mmol）から表題化合物を得た（36 mg, 14%）。
MS（ESI+）612（M+1, 100%）
参考例８７−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-{[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]カルバモイル}ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１３８−２と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（500 mg, 1.68 mmol）、市販の4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルアミン (298 mg, 1.85 mmol)から表題化合物を得た（670 mg, 91%）。
MS（ESI+）441（M+1, 22%）
参考例８７−２
(3S)-3-シクロヘキシル-N-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-L-プロリンアミド 塩酸塩
参考例８７−１の化合物（668 mg, 1.52 mmol）のクロロホルム（3 mL）溶液に、4N 塩酸-1,4-ジオキサン (2.6 ml)を加え2時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去することで表題の化合物を得た（625 mg, 100%）。
MS（ESI+）341（M+1, 100%）
参考例８８
5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例１９と同様の方法で、参考例８８−５の化合物（81.0 mg, 0.116 mmol）から表題化合物を得た（22.2 mg, 26%）。
MS（ESI+）673（M+1, 100%）
参考例８８−１
エチル 1-(2-フルオロエチル)-5-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキシレート
市販のエチル 5-ニトロインドール-2-カルボキシレート（500.0 mg, 2.13 mmol）のDMF (5 mL)溶液に、炭酸カリウム（588.0 mg, 4.26 mmol）、市販の1-フルオロ-2-ヨードエタン（556.0 mg, 3.20 mmol）を加え、60 ℃で4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（540.0 mg, 90%）。
MS（ESI+）281（M+1, 100%）
参考例８８−２
エチル 5-アミノ-1-(2-フルオロエチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例８８−１の化合物（540.0 mg, 1.93 mmol）をエタノール（10 mL）と水 (5 mL)の混合溶媒に溶かし、還元鉄（598.0 mg, 9.63 mmol）、塩化アンモニウム（124.0 mg, 2.32 mmol）を加え、95 ℃で5時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水溶液で1回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題の化合物を得た（484.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）251（M+1, 100%）
参考例８８−３
エチル 5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-(2-フルオロエチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（150.0 mg, 0.504 mmol）と参考例８８−３の化合物(250.0 mg, 0.55 mmol)から表題化合物を得た（253.0 mg, 95%）。
MS（ESI+）530（M+1, 100%）
参考例８８−４
エチル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-(2-フルオロエチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例８８−３の化合物（100.0 mg, 0.19 mmol）から表題化合物を得た（100.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）430（M+1, 100%）
参考例８８−５
エチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例８８−４の化合物（100.0 mg, 0.19 mmol）と参考例５３−３の化合物（60.0 mg, 0.208 mmol）から表題化合物を得た（81.0 mg, 61%）。
MS（ESI+）701（M+1, 100%）
参考例８９
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-N-{4-[(ジメチルスルファモイル)カルバモイル]フェニル}-L-プロリンアミド
参考例１と同様の方法で、参考例８９−２の化合物（9.6 mg, 0.02 mmol）と参考例５３−３の化合物（6.1 mg, 0.021 mmol）から表題化合物を得た（9.5 mg, 69%）。
MS（ESI+）694（M+1, 3%）
参考例８９−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({4-[(ジメチルスルファモイル)カルバモイル]フェニル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例８２−１の化合物（21.6 mg, 0.052 mmol）のジクロロメタン（2 mL）溶液に、WSC・HCl（19.9 mg, 0.104 mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−4−アミノピリジン（7.0 mg, 0.057 mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（9 mg, 0.073 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（10.4 mg, 38%）。
MS（ESI+）523（M+1, 7%）
参考例８９−２
(3S)-3-シクロヘキシル-N-{4-[(ジメチルスルファモイル)カルバモイル]フェニル}-L-プロリンアミド 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例８９−１の化合物（10.4mg, 0.02 mmol）から表題化合物を得た（9.6 mg, 100%）。
MS（ESI+）423（M+1, 100%）
参考例９０
(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-メチル1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例９０−２の化合物（64.0 mg, 0.117 mmol）と参考例５３−３の化合物（38.0 mg, 0.13 mmol）から表題化合物を得た（49.0 mg, 58%）。
MS（ESI+）725（M+1, 100%）
参考例９０−１
(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル 5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-メチル1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１４５−２と同様の方法で、参考例１４５−１の化合物（135 mg, 0.287 mmol）と（Ｒ）−（−）−テトラヒドロフルフリルアルコール（88 mg, 0.862 mmol）から表題化合物を得た（65.0 mg, 41%）。
MS（ESI+）554（M+1, 25%）
参考例９０−２
(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-メチル1H-インドール-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例９０−１の化合物（65.0 mg, 0.117 mmol）から表題化合物を得た（64 mg, 100%）。
MS（ESI+）454（M+1, 100%）
参考例９１
3-(2-メトキシエトキシ)プロピル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-メチル1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例９１−２の化合物（234.0 mg, 0.402 mmol）と参考例５３−３の化合物（129.0 mg, 0.447 mmol）から表題化合物を得た（205.0 mg, 67%）。
MS（ESI+）757（M+1, 100%）
参考例９１−１
3-(2-メトキシエトキシ)プロピル 5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-メチル1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例６７と同様の方法で、参考例１４５−１の化合物（188.8 mg, 0.402 mmol）から表題化合物を得た（236.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）586（M+1, 100%）
参考例９１−２
3-(2-メトキシエトキシ)プロピル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-メチル1H-インドール-2-カルボキシレート - トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例９１−１の化合物（236 mg, 0.402 mmol）から表題化合物を得た（234 mg, 100%）。
MS（ESI+）486（M+1, 100%）
参考例９２
3-(モルホリン-4-イルyl)プロピル 5-({(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１４１と同様の方法で、参考例１４０の化合物（99.7 mg, 0.161 mmol）と4-(3-ヒドロキシプロピル)-モルホリン (66.7 mg, 0.483 mmol)から表題化合物を得た（54.2 mg, 45%）。
MS（ESI+）748（M+1, 100%）
参考例９３
5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-3-メチル1H-インドール-2-カルボン酸
参考例１９と同様の方法で、参考例９３−１の化合物（50.0 mg, 0.075 mmol）から表題化合物を得た（60.6 mg, 90%）。
MS（ESI+）641（M+1, 100%）
参考例９３−１
エチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-3-メチル1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例３９−４の化合物（119.0 mg, 0.241 mmol）と参考例５３−３の化合物（84.0 mg, 0.289 mmol）から表題化合物を得た（98.0 mg, 61%）。
MS（ESI+）669（M+1, 100%）
参考例９４
tert-ブチル [(1S)-1-(trans-4-{[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(メチルスルホニル)カルバモイル]-1H-インドール-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバメート
参考例１と同様の方法で、参考例９４−２の化合物（96.9 mg, 0.207 mmol）と参考例５３−３の化合物（66.0 mg, 0.227 mmol）から表題化合物を得た（80.0 mg, 55%）。
MS（ESI+）704（M+1, 100%）
参考例９４−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(メチルスルホニル)カルバモイル]-1H-インドール-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例８９−１と同様の方法で、参考例８３−１の化合物（94.3 mg, 0.207 mmol）とメタンスルホンアミド（27.6 mg, 0.29 mmol）から表題化合物を得た（110.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）533（M+1, 25%）
参考例９４−２
5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-N-(メチルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボキサミド 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例９４−１の化合物（110.0mg, 0.207 mmol）から表題化合物を得た（96.9 mg, 100%）。
MS（ESI+）433（M+1, 100%）
参考例９５
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-N-[4-(3-メチル1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル]-L-プロリンアミド
参考例１と同様の方法で、参考例９５−５の化合物（99.0 mg, 0.22 mmol）と参考例５３−３の化合物（70.0 mg, 0.24 mmol）から表題化合物を得た（75.0 mg, 54%）。
MS（ESI+）626（M+1, 100%）
参考例９５−１
(1E)-N'-[(4-ニトロベンゾイル)オキシ]エタンイミダミド
50％ヒドロキシルアミン水溶液（5 ml, 76.0 mmol）とアセトニトリル（4 ml, 76.0 mmol）をエタノール（100 mL）に加え、90 ℃で1時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣を乾燥した。残渣をジクロロメタン（30 ml）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（10 ml, 60 mmol）を加え、0℃で5分撹拌した後、４−ニトロベンゾイルクロリド（7.24 g, 39.0 mmol）のジクロロメタン（20 ml）溶液を加え、0℃で1時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（80 ml）を加え、室温で1時間撹拌した後、得られた固体を濾取することで表題の化合物を得た（3.29 g, 19%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 8.36-8.28 (m, 4H), 6.67 (brs, 2H), 1.82 (s, 3)
参考例９５−２
3-メチル5-(4-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
参考例９５−１の化合物（3.29 g, 14.7 mmol）をTHF（50 ml）に溶かし、1Nフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム THF溶液（1.47 ml, 1.47 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルを用いて再結晶することで表題の化合物を得た（2.08 g, 69%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 8.45-8.40 (m, 2H), 8.36-8.31 (m, 2H), 2.46 (s, 3H).
参考例９５−３
4-(3-メチル1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アニリン
参考例９５−２の化合物（300.0 mg, 1.46 mmol）を酢酸（25 mL）に溶かし、還元鉄（815.0 mg, 13.1 mmol）室温で5時間撹拌した。不溶物を磁石で取り除いた後、反応液の溶媒を減圧留去した後、残渣にトルエン（5 mL）を加え減圧留去した。再度、残渣にトルエン（5 mL）を加え減圧留去した後、残渣をクロロホルム/ヘキサン（10/1）混合溶液に溶かし、アミンシリカゲルを加え室温で1時間撹拌した。混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（175.0 mg, 68%）。
MS（ESI+）176（M+1, 100%）
参考例９５−４
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-{[4-(3-メチル1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル]カルバモイル}ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１−１と同様の方法で、参考例９５−３の化合物（175.0 mg, 1.0 mmol）と参考例１１−１の化合物（275.0 mg, 0.92 mmol）から表題化合物を得た（100.0 mg, 24%）。
MS（ESI+）455（M+1, 100%）
参考例９５−５
(3S)-3-シクロヘキシル-N-[4-(3-メチル1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル]-L-プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例９５−４の化合物（100.0 mg, 0.22 mmol）から表題化合物を得た（99.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）355（M+1, 100%）
参考例９６
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-N-[4-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-L-プロリンアミド
参考例１と同様の方法で、参考例９６−４の化合物（106.5 mg, 0.248 mmol）と参考例５３−３の化合物（72 mg, 0.248 mmol）から表題化合物を得た（108 mg, 70%）。
MS（ESI+）628（M+1, 100%）
参考例９６−１
tert-ブチル (2S,3S)-2-[(4-シアノフェニル)カルバモイル]-3-シクロヘキシルピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１−１と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（500 mg, 1.68 mmol）と4-アミノベンゾニトリル（259 mg, 2.1 mmol)から表題化合物を得た（150 mg, 22%）。
MS（ESI+）398（M+1, 7.3%）
参考例９６−２
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-{[4-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)フェニル]カルバモイル}ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例９６−１の化合物（150 mg, 0.377 mmol）とヒドロキシアミン塩酸塩（79 mg, 1.13 mmol）、トリエチルアミン（210 ?L, 1.51 mmol）のエタノール（1.7 mL）溶液を90 ℃で6時間撹拌した。反応溶液を放冷し、10％塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（174 mg, 100%）。
MS（ESI+）431（M+1, 100%）
参考例９６−３
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-{[4-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]カルバモイル}ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例９６−２の化合物（150 mg, 0.377 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液にDBU（113 mL, 0.754 mmol）とCDI（92 mg, 0.566 mmol）を加え室温で終夜撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（113 mg, 66%）。
MS（ESI+）457（M+1, 2.0%）
参考例９６−４
(3S)-3-シクロヘキシル-N-[4-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-L-プロリンアミド 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例９６−３の化合物（113 mg, 0.248 mmol）とから表題化合物を得た（97.2 mg, 100%）。
MS（ESI+）357（M+1, 100%）
参考例９７
A, Bのジアステレオ混合物
A : tert-ブチル [(1S)-2-フルオロ-1-(trans-4-{[(2S,3R)-2-{[4-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]カルバモイル}-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)エチル]カルバメート
B : tert-ブチル [(1S)-2-フルオロ-1-(trans-4-{[(2R,3S)-2-{[4-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]カルバモイル}-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)エチル]カルバメート
参考例１と同様の方法で、参考例９７−４の化合物（27.2 mg, 0.0633 mmol）と参考例５３−３の化合物（19 mg, 0.0657 mmol）から表題化合物を得た（40.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）628（M+1, 34%）
参考例９７−１
(rac.)-tert-ブチル (2S,3R)-2-[(4-シアノフェニル)カルバモイル]-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１−１と同様の方法で、参考例１４７−２の化合物（94.0 mg, 0.315 mmol）と4-アミノベンゾニトリル（49 mg, 0.415 mmol)から表題化合物を得た（74 mg, 59%）。
MS（ESI+）399（M+1, 100%）
参考例９７−２
tert-ブチル (2S,3R)-2-{[4-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)フェニル]カルバモイル}-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例９６−２と同様の方法で、参考例９７−１の化合物（74 mg, 0.186 mmol）とヒドロキシアミン塩酸塩（39 mg, 0.561 mmol）から表題化合物を得た（73 mg, 91%）。
MS（ESI+）432（M+1, 100%）
参考例９７−３
(rac.)-tert-ブチル (2S,3R)-2-{[4-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]カルバモイル}-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例９６−３と同様の方法で、参考例９７−２の化合物（74 mg, 0.169 mmol）から表題化合物を得た（29 mg, 38%）。
MS（ESI+）458（M+1, 100%）
参考例９７−４
(rac.)-(3R)-N-[4-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-3-ピペリジン-1-イル-L-プロリンアミド塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例９７−３の化合物（29 mg, 0.0634 mmol）から表題化合物を得た（27.2 mg, 100%）。
MS（ESI+）358（M+1, 100%）
参考例９８
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-N-{4-[(フェニルスルホニル)カルバモイル]フェニル}-L-プロリンアミド
参考例１と同様の方法で、参考例９８−２の化合物（43.0 mg, 0.077 mmol）と参考例５３−３の化合物（25.0 mg, 0.085 mmol）から表題化合物を得た（33.0 mg, 59%）。
MS（ESI+）727（M+1, 100%）
参考例９８−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({4-[(フェニルスルホニル)カルバモイル]フェニル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例８９−１と同様の方法で、参考例８２−１の化合物（145.0 mg, 0.348 mmol）と市販のベンゼンスルホンアミド（77.0 mg, 0.49 mmol）から表題化合物を得た（43.0 mg, 22%）。
MS（ESI+）556（M+1, 69%）
参考例９８−２
(3S)-3-シクロヘキシル-N-{4-[(フェニルスルホニル)カルバモイル]フェニル}-L-プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例９４−１の化合物（43.0mg, 0.077 mmol）から表題化合物を得た（43 mg, 100%）。
MS（ESI+）456（M+1, 100%）
参考例９９
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-N-{4-[(4,5-ジメチル1,3-オキサゾール-2-イル)スルファモイル]フェニル}-L-プロリンアミド
参考例１と同様の方法で、参考例９８−２の化合物（55.0 mg, 0.101 mmol）と参考例５３−３の化合物（32.0 mg, 0.111 mmol）から表題化合物を得た（13.0 mg, 21%）。
MS（ESI+）718（M+1, 100%）
参考例９９−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({4-[(4,5-ジメチル1,3-オキサゾール-2-イル)スルファモイル]フェニル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１−１と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（150.0 mg, 0.504 mmol）と市販の４−アミノ−N−（４,５−ジメチル−２−オキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド（162.0 mg, 0.61 mmol）から表題化合物を得た（55.0 mg, 22%）。
MS（ESI+）547（M+1, 100%）
参考例９９−２
(3S)-3-シクロヘキシル-N-{4-[(4,5-ジメチル1,3-オキサゾール-2-イル)スルファモイル]フェニル}-L-プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例９９−１の化合物（55.0mg, 0.101 mmol）から表題化合物を得た（55 mg, 100%）。
MS（ESI+）447（M+1, 100%）
参考例１００
1-{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル 5-({(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１４０の化合物（110.4 mg, 0.178 mmol）と1-クロロエチル シクロヘキシルカーボネート (55.1 mg, 0.267 mmol)から表題化合物を得た（65.1 mg, 46%）。
MS（ESI+）791（M+1, 100%）
参考例１０１
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-N-{2-[(フェニルスルホニル)カルバモイル]-1-ベンゾフラン-5-イル}-L-プロリンアミド
参考例１と同様の方法で、参考例１０１−２の化合物（59.0 mg, 0.10 mmol）と参考例５３−３の化合物（32.0 mg, 0.11 mmol）から表題化合物を得た（53.0 mg, 69%）。
MS（ESI+）767（M+1, 100%）
参考例１０１−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(フェニルスルホニル)カルバモイル]-1-ベンゾフラン-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例８９−１と同様の方法で、参考例１１９−１の化合物（200.0 mg, 0.438 mmol）と市販のベンゼンスルホンアミド（96.0 mg, 0.613 mmol）から表題化合物を得た（59.0 mg, 23%）。
MS（ESI+）596（M+1, 100%）
参考例１０１−２
(3S)-3-シクロヘキシル-N-{2-[(フェニルスルホニル)カルバモイル]-1-ベンゾフラン-5-イル}-L-プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例１０１−１の化合物（59.0mg, 0.10 mmol）から表題化合物を得た（59 mg, 100%）。
MS（ESI+）496（M+1, 100%）
参考例１０２
tert-ブチル [(1S)-2-フルオロ-1-(trans-4-{[(2S,3R)-2-({2-[(モルホリン-4-イルスルホニル)カルバモイル]-1H-インドール-5-イル}カルバモイル)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)エチル]カルバメート
参考例８９−１と同様の方法で、参考例１４０の化合物（101.9 mg, 0.164 mmol）と参考例１０２−２の化合物（40.9 mg, 0.246 mmol）から表題化合物を得た（34.2 mg, 27%）。
MS（ESI+）769（M+1, 29%）
参考例１０２−１
ベンジル (モルホリン-4-イルスルホニル)カルバメート
市販のクロロスルフォニルイソシアネート（2.0 g, 14.13 mmol）をジクロロメタン（20 ml）に溶かし、ベンジルアルコール（1.53 g, 14.13 mmol）のジクロロメタン（6 ml）溶液を加え、０℃で1.5時間撹拌した。反応溶液にモルフォリン（1.23 g, 14.13 mmol）のジクロロメタン（10 ml）溶液、トリエチルアミン（5.9 ml, 42.4 mmol）を加え、０℃で1時間撹拌した後、室温で1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に1N 塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N 塩酸水で1回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（1.7 g, 40%）。
MS（ESI+）301（M+1, 29%）.
参考例１０２−２
モルホリン-4-スルホンアミド
参考例５３−３と同様の方法で、参考例１０２−１の化合物（192.0mg, 0.639 mmol）から表題化合物を得た（103 mg, 97%）。
MS（ESI+）167（M+1, 100%）
参考例１０３
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-N-{2-[(2,2-ジフルオロエチル)カルバモイル]-1-ベンゾフラン-5-イル}-L-プロリンアミド
参考例１と同様の方法で、参考例１０３−２の化合物（165.0 mg, 0.318 mmol）と参考例５３−３の化合物（98.3 mg, 0.34 mmol）から表題化合物を得た（83.0 mg, 39%）。
MS（ESI+）691（M+1, 100%）
参考例１０３−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(2,2-ジフルオロエチル)カルバモイル]-1-ベンゾフラン-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例８９−１と同様の方法で、参考例１１９−１の化合物（200.0 mg, 0.438 mmol）と市販の１−アミノ−２,２−ジフルオロエタン（70.0 mg, 0.613 mmol）から表題化合物を得た（165.0 mg, 71%）。
MS（ESI+）520（M+1, 69%）
参考例１０３−２
(3S)-3-シクロヘキシル-N-{2-[(2,2-ジフルオロエチル)カルバモイル]-1-ベンゾフラン-5-イル}-L-プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例１０３−１の化合物（165.0mg, 0.318 mmol）から表題化合物を得た（165 mg, 100%）。
MS（ESI+）420（M+1, 100%）
参考例１０４
テトラヒドロフラン-2-イルメチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例９−２、参考例１の順に記載された同様の方法で、参考例１０４−１の化合物（36.8 mg, 0.068 mmol）から表題化合物を得た（43.8 mg, 90%）。
MS（ESI+）711（M+1, 100%）
参考例１０４−１
テトラヒドロフラン-2-イルメチル 5-({(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例３、参考例６３の順に記載された同様の方法で、参考例３４−１の化合物（55.8 mg, 0.122 mmol）、テトラヒドロフラン-2-イルメタノール (35.6 ?L, 0.367 mmol)から表題化合物を得た（36.8 mg, 56%）。
MS（ESI+）540（M+1, 46%）
参考例１０５
2-メチル-1-(プロパノイルオキシ)プロピル 5-({(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１４０の化合物（122.1 mg, 0.197 mmol）と1-クロロイソブチルプロピオネート (64.9 mg, 0.394 mmol)から表題化合物を得た（21.3 mg, 14%）。
MS（ESI+）749（M+1, 100%）
参考例１０６
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例６３と同様の方法で、参考例８１の化合物（189 mg, 0.301 mmol）、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノール (105 mg, 0.904 mmol)から表題化合物を得た（50.9 mg, 23%）。
MS（ESI+）725（M+1, 100%）
参考例１０７
(2S)-2-メトキシプロピル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例６３と同様の方法で、参考例８１の化合物（182 mg, 0.290 mmol）、参考例１４６−２ (78.5 mg, 0.871 mmol)から表題化合物を得た（40.6 mg, 20%）。
MS（ESI+）699（M+1, 100%）
参考例１０８
1-{[(プロパン-2-イルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例６５と同様の方法で、参考例８１の化合物（100 mg, 0.160 mmol）、1-[(クロロカルボニル)オキシ]エチル プロパン-2-イル カルボナート (39.9 mg, 0.239 mmol)から表題化合物を得た（31.3 mg, 26%）。
MS（ESI+）757（M+1, 100%）
参考例１０９
5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)フロ[2, 3-b]ピリジン-2-カルボン酸
参考例３と同様の方法で、参考例１０９−４の化合物（17.1 mg, 0.027 mmol）から表題化合物を得た。
MS（ESI+）629（M+1, 74%）
参考例１０９−１
メチル 5-ニトロフロ[2, 3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
メチル 5-アミノ-2-フロエート (440 mg, 3.12 mmol)のメタノール (4.4 mL)溶液にナトリウムニトロマロンアルデヒド一水和物 (490 mg, 3.12 mmol)の水溶液 (4.4 mL)を滴下した。得られた懸濁液は溶液になるまでメタノール及び水を加えた。得られた溶液に氷冷下、濃塩酸をゆっくり加え、析出した個体をろ取した。得られたろ物はDMF (4.4 mL)、水 (4.4 mL)に懸濁させ、80℃で加熱撹拌することで溶液を得た後、徐々に放冷し、氷浴につけた。得られた析出物をろ取・乾燥し、表題化合物を得た（171 mg, 25%）。
1H-NMR (CDCl3): δ9.41 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.92 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.67 (s, 1H), 4.04 (s, 3H).
参考例１０９−２
メチル 5-アミノフロ[2, 3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
還元鉄 (226 mg, 3.65 mmol)のメタノール／水混合溶媒 (4.86 mL/2.43 mL)に参考例１０９−１の化合物（162 mg, 0.729 mmol）、塩化アンモニウム (46.8 mg, 0.875 mmol)を加え、75℃で2時間加熱撹拌した。放冷の後、不溶物をろ別し、酢酸エチルで希釈後、水・飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留居することで表題化合物を得た（110 mg, 79%）。
1H-NMR (d-DMSO): δ7.88 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 5.36 (s, 2H), 3.87 (s, 3H),
参考例１０９−３
メチル 5-({(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)フロ[2, 3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１０９−２の化合物（56.1 mg, 0.292 mmol）から表題化合物を得た（38.6 mg, 28%）。
MS（ESI+）472（M+1, 100%）
参考例１０９−４
メチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)フロ[2, 3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
参考例９−２、参考例１の順に記載された同様の方法で、参考例１０９−３の化合物（38.6 mg, 0.082 mmol）から表題化合物を得た（17.4 mg, 33%）。
MS（ESI+）643（M+1, 100%）
参考例１１０
5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸
参考例３と同様の方法で、参考例１１０−４の化合物（358 mg, 0.54 mmol）から表題化合物を得た。
MS（ESI+）644（M+1, 36%）
参考例１１０−１
メチル 5-ニトロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート
2-クロロ-5-ニトロベンズアルデヒド (1.94 g, 10.5 mmol)、メチル 2-メルカプトアセテート (1.11 g, 10.5 mmol)のDMF (21 mL)溶液に炭酸カリウム (1.73 g, 12.5 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。水 (100 mL)を加え、室温で1時間撹拌することで得られた析出物をろ取・乾燥することで表題化合物を得た（2.35 g, 94%）。
1H-NMR (d-DMSO): δ9.00 (s, 1H), 8.47-8.42 (m, 1H), 8.40-8.28 (m, 2H), 3.92 (s, 3H).
参考例１１０−２
メチル 5-アミノ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート
参考例１０９−２と同様の方法で、参考例１１０−１の化合物（237 mg, 0.99 mmol）から表題化合物を得た（193 mg, 94%）。
1H-NMR (d-DMSO): δ7.93 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.05 (d, 1H. J = 2.2 Hz), 6.88 (dd, 1H, J = 2.2, 8.8 Hz), 5.30 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
参考例１１０−３
Tert-ブチル (2S, 3S)-3-シクロヘキシル-2-{[2-(メトキシカルボニル)-1-ベンゾチオフェン-5-イル]カルバモイル}ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１１０−２の化合物（193 mg, 0.93 mmol）から表題化合物を得た（351 mg, 77%）。
MS（ESI+）487（M+1, 30%）
参考例１１０−４
メチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート
参考例９−２、参考例１の順に記載された同様の方法で、参考例１１０−３の化合物（351 mg, 0.72 mmol）から表題化合物を得た（361 mg, 76%）。
MS（ESI+）658（M+1, 100%）
参考例１１１
(2R)-2-メトキシプロピル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例６３と同様の方法で、参考例８１の化合物（308 mg, 0.492 mmol）、参考例１７０−１の化合物 (133 mg, 1.48 mmol)から表題化合物を得た（132 mg, 38%）。
MS（ESI+）699（M+1, 100%）
参考例１１２
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-N-{3-フルオロ-4-[(フェニルスルホニル)カルバモイル]フェニル}-L-プロリンアミド
参考例１と同様の方法で、参考例１１２−２の化合物（53.0 mg, 0.093 mmol）と参考例５３−３の化合物（29.0 mg, 0.102 mmol）から表題化合物を得た（45.0 mg, 65%）。
MS（ESI+）745（M+1, 56%）
参考例１１２−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({3-フルオロ-4-[(フェニルスルホニル)カルバモイル]フェニル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例８９−１と同様の方法で、参考例１４３−１の化合物（135.0 mg, 0.31 mmol）と市販のベンゼンスルホンアミド（68.0 mg, 0.43 mmol）から表題化合物を得た（53.0 mg, 30%）。
MS（ESI+）574（M+1, 100%）
参考例１１２−２
(3S)-3-シクロヘキシル-N-{3-フルオロ-4-[(フェニルスルホニル)カルバモイル]フェニル}-L-プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例１１２−１の化合物（53.0mg, 0.093 mmol）から表題化合物を得た（53 mg, 100%）。
MS（ESI+）474（M+1, 100%）
参考例１１３
tert-ブチル [(1S)-1-(trans-4-{[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({4-[(ピリジン-2-イルスルホニル)カルバモイル]フェニル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバメート
参考例１と同様の方法で、参考例１１３−２の化合物（94.0 mg, 0.169 mmol）と参考例５３−３の化合物（54.0 mg, 0.186 mmol）から表題化合物を得た（83.0 mg, 68%）。
MS（ESI+）728（M+1, 100%）
参考例１１３−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({4-[(ピリジン-2-イルスルホニル)カルバモイル]フェニル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例８９−１と同様の方法で、参考例８２−１の化合物（164.0 mg, 0.394 mmol）と市販のピリジン−２−スルホンアミド（176.0 mg, 0.552 mmol）から表題化合物を得た（94.0 mg, 43%）。
MS（ESI+）557（M+1, 69%）
参考例１１３−２
(3S)-3-シクロヘキシル-N-{4-[(ピリジン-2-イルスルホニル)カルバモイル]フェニル}-L-プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例１１３−１の化合物（94.0mg, 0.169 mmol）から表題化合物を得た（94 mg, 100%）。
MS（ESI+）457（M+1, 100%）
参考例１１４
tert-ブチル [(1S)-2-フルオロ-1-(trans-4-{[(2S,3R)-3-(ピペリジン-1-イルl)-2-{[4-(1H-テトラゾール-5-イルyl)フェニル]カルバモイル}ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)エチル]カルバメート
参考例１と同様の方法で、参考例１１４−５の化合物（24 mg, 0.0703 mmol）と参考例５３−３の化合物（21 mg, 0.070 mmol）から表題化合物を得た（10 mg, 23%）。
MS（ESI+）613（M+1, 100%）
参考例１１４−１
(rac.)-1-ベンジル 2-メチル (2S,3R)-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
参考例１４７−１と同様の方法で、文献既知（例えば、J. Org. Chem. 1985, 50, 25, 5223.等）の1-ベンジル 2-メチル-3-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート (283 mg, 1.02 mmol)から表題化合物を得た（105 mg, 30%）。
MS（ESI+）347（M+1, 100%）
参考例１１４−２
1-ベンジル 2-メチル (2S,3R)-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
ラセミ体の参考例１１４−１の化合物を下記の条件にてHPLC分取を行い、表題の化合物を得た。
CHIRALCEL OD-H（0.46 cmI.D. x 25 cmL）、移動層：n-ヘキサン/イソプロパノール（4/1）、流速：1.0 mL/min、波長：220 nm、RT 5.830 min
参考例１１４−３
(3R)-1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-3-ピペリジン-1-イル-L-プロリン
参考例１４７−２と同様の方法で、参考例１１４−２の化合物（43 mg, 0.124 mmol）から表題化合物を得た（42 mg, 100%）。
MS（ESI+）333（M+1, 100%）
参考例１１４−４
ベンジル (2S,3R)-3-(ピペリジン-1-イルyl)-2-{[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]カルバモイル}ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１３８−２と同様の方法で、参考例１１４−４の化合物（42 mg, 0.124 mmol）、市販の4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルアミン (22 mg, 0.136 mmol)から表題化合物を得た（34 mg, 58%）。
MS（ESI+）476（M+1, 100%）
参考例１１４−５
ベンジル (2S,3R)-3-(ピペリジン-1-イルyl)-2-{[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]カルバモイル}ピロリジン-1-カルボキシレート
ジアステレオ混合物の参考例１１４−４の化合物を下記の条件にてHPLC分取を行い、表題の化合物を得た。
参考例１１４−６
(3R)-3-ピペリジン-1-イル-N-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-L-プロリンアミド
参考例１１４−５の化合物（34 mg, 0.0715 mmol）のエタノール（1 mL）溶液にパラジウム-炭素（17 mg）を加え、水素雰囲気下で3時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（24 mg, 98%）。
MS（ESI+）342（M+1, 3.9%）
参考例１１５
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-N-(4-{[(2-フルオロフェニル)スルホニル]カルバモイル}フェニル)-L-プロリンアミド
参考例１と同様の方法で、参考例１１５−２の化合物（27.0 mg, 0.047 mmol）と参考例５３−３の化合物（15.0 mg, 0.052 mmol）から表題化合物を得た（25.0 mg, 71%）。
MS（ESI+）745（M+1, 100%）
参考例１１５−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-[(4-{[(2-フルオロフェニル)スルホニル]カルバモイル}フェニル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例８９−１と同様の方法で、参考例８２−１の化合物（82.0 mg, 0.197 mmol）と市販の２−フルオロベンゼンスルホンアミド（48.0 mg, 0.276 mmol）から表題化合物を得た（27.0 mg, 24%）。
MS（ESI+）574（M+1, 100%）
参考例１１５−２
(3S)-3-シクロヘキシル-N-(4-{[(2-フルオロフェニル)スルホニル]カルバモイル}フェニル)-L-プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例１１５−１の化合物（27.0mg, 0.047 mmol）から表題化合物を得た（27 mg, 100%）。
MS（ESI+）474（M+1, 100%）
参考例１１６
tert-ブチル [(1S)-1-(trans-4-{[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({4-[(ピリジン-2-イルメチル)カルバモイル]フェニル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバメート
参考例１と同様の方法で、参考例１１６−２の化合物（33.0 mg, 0.065 mmol）と参考例５３−３の化合物（21.0 mg, 0.072 mmol）から表題化合物を得た（38.0 mg, 86%）。
MS（ESI+）678（M+1, 100%）
参考例１１６−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({4-[(ピリジン-2-イルメチル)カルバモイル]フェニル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例８９−１と同様の方法で、参考例８２−１の化合物（82.0 mg, 0.197 mmol）と市販の1-(ピリジン-2-イル)メタンアミン（30.0 mg, 0.276 mmol）から表題化合物を得た（33.0 mg, 33%）。
MS（ESI+）507（M+1, 100%）
参考例１１６−２
(3S)-3-シクロヘキシル-N-{4-[(ピリジン-2-イルメチル)カルバモイル]フェニル}-L-プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例１１６−１の化合物（33.0mg, 0.065 mmol）から表題化合物を得た（33 mg, 100%）。
MS（ESI+）474（M+1, 4%）
参考例１１７
6-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-3-クロロイミダゾ [1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
参考例３と同様の方法で、参考例１１７−４の化合物（8.8 mg, 0.01274mmol）から表題化合物を得た（8.2 mg, 97%）。
MS（ESI+）662（M+1, 100%）
参考例１１７−１
エチル 6-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート
参考例１３８−２と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（539 mg, 1.81 mmol）と市販のエチル 6-アミノイミダゾ[1,2-A]ピリジン-2-カルボキシレート（446 mg, 2.17 mmol）から表題の化合物を得た（303 mg, 35%）。
MS (ESI+) 485 (M+1, 100%)
参考例１１７−２
エチル 6-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノamino}-3-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート
参考例３４−２と同様の方法で、参考例１１７−１の化合物（199.1 mg, 0.411 mmol）から表題化合物を得た（109.5 mg, 51%）。
MS（ESI+）519（M+1, 100%）
参考例１１７−３
エチル 3-クロロ-6-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}イミダゾ [1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート ２トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例１１７−２の化合物（21 mg, 0.04046 mmol）から表題化合物を得た（26.2 mg, 100%）。
MS（ESI+）419（M+1, 100%）
参考例１１７−４
エチル 6-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-3-クロロイミダゾ [1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１１７−３の化合物（26.2 mg, 0.04046 mmol）と参考例５３−３の化合物（14 mg, 0.0484 mmol）から表題化合物を得た（8.8 mg, 32%）。
MS（ESI+）690（M+1, 100%）
参考例１１８
5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(4-オキソシクロヘキシル)-D-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
参考例３と同様の方法で、参考例１１８−３の化合物（14.5 mg, 0.0216 mmol）から表題化合物を得た（12.8 mg, 92%）。
MS（ESI+）642（M+1, 100%）
参考例１１８−１
tert-ブチル (2R,3R)-2-{[2-(エトキシカルボニル)-1-ベンゾフラン-5-イル]カルバモイル}-3-(4-オキソシクロヘキシル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１６１−３と同様の方法で、参考例１６６−４の化合物（59.0 mg, 0.189 mmol）とエチル 5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート (38.9 mg, 0.189 mmol)から表題化合物を得た（50.9 mg, 54%）。
MS（ESI+）499（M+1, 26%）
参考例１１８−２
エチル 5-{[(3R)-3-(4-オキソシクロヘキシル)-D-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例１１８−１の化合物（50.9 mg, 0.102 mmol）から表題化合物を得た（44.3 mg, 100%）。
MS（ESI+）399（M+1, 100%）
参考例１１８−３
エチル 5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(4-オキソシクロヘキシル)-D-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１１８−２の化合物（44.3 mg, 0.102 mmol）と参考例５３−３の化合物（32.5 mg, 0.112 mmol）から表題化合物を得た（14.5 mg, 21%）。
MS（ESI+）670（M+1, 44%）
参考例１１９
3-エトキシプロピル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１１９−３の化合物（93 mg, 0.21 mmol）と参考例５３−３の化合物（68 mg, 0.23 mmol）から表題化合物を得た（146 mg, 96%）。
MS（ESI+）714（M+1, 85%）
参考例１１９−１
5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
参考例５０−１の化合物（964.0 mg, 1.99 mmol）をメタノール (30.0 mL)とテトラヒドロフラン (30.0mL)に溶かし、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（15.0 mL）を加えて、50 ℃で２時間攪拌した。反応溶液に5％硫酸水素カリウム水溶液を加えてクロロホルムで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した（908 mg, 1.99 mmol）。
MS（ESI+）457（M+1, 20%）
参考例１１９−２
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(3-エトキシプロポキシ)カルボニル]-1-ベンゾフラン-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１１９−１で得られた化合物(159.0 mg, 0.35 mmol)のDMF（4.0 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（61.0 mg, 0.46 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（87 mg, 0.46 mmol）、トリエチルアミン（195 μL, 1.4 mmol）、3‐エトキシ‐1‐プロパノール（240 μL, 2.1 mmol）を加え、50 ℃で8時間撹拌した。反応溶液を放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水でそれぞれ1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって表題化合物を得た(115.8mg, 61%)。
MS（ESI+）543 (M+1, 34%)
参考例１１９−３
3-エトキシプロピル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例１１９−２の化合物（115 mg, 0.21 mmol）から表題化合物を得た（93 mg, 100%）。
MS（ESI+）443（M+1, 100%）
参考例１２０
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１２０−２の化合物（73 mg, 0.16 mmol）と参考例５３−３の化合物（51 mg, 0.18 mmol）から表題化合物を得た（103 mg, 89%）。
MS（ESI+）726（M+1, 83%）
参考例１２０−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)カルボニル]-1-ベンゾフラン-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１１９−１で得られた化合物 (132.0 mg, 0.29 mmol)のDMF（4.0 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（51.0 mg, 0.38 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（73.0 mg, 0.38 mmol）、トリエチルアミン（162 μL, 1.2 mmol）、テトラヒドロピラン‐4‐メタノール（101 mg, 0.87 mmol）を加え、50 ℃で7時間撹拌した。反応溶液を放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水でそれぞれ1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって表題化合物を得た(89.6 mg, 56%)。
MS（ESI+）555 (M+1, 41%)
参考例１２０−２
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例１２０−１の化合物（89 mg, 0.16 mmol）から表題化合物を得た（73 mg, 100%）。
MS（ESI+）455（M+1, 100%）
参考例１２１
(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１２１−３の化合物（23.8 mg, 0.05 mmol）と参考例５３−３の化合物（14.4 mg, 0.050 mmol）から表題化合物を得た（18.3 mg, 51%）。
MS（ESI+）712（M+1, 55%）
参考例１２１−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(テトラヒドロフラン-2-メトキシ)カルボニル]-1-ベンゾフラン-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例７６−２と同様の方法で、参考例１１９−１の化合物（150 mg, 0.328 mmol）とテトラヒドロフルフリルブロマイド（81 mg, 0.492 mmol）から表題化合物を得た（129.3 mg, 73%）。
MS（ESI+）541（M+1, 25%）
参考例１２１−２
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-[(2-{[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ]カルボニル}-1-ベンゾフラン-5-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート
ジアステレオ混合物の参考例１２１−１の化合物を下記の条件にてHPLC分取を行い、表題の化合物を得た。
CHIRALPAK IC（0.46 cmI.D. x 25 cmL）、移動層：n-ヘキサン/エタノール（4/1）、流速：1.0 mL/min、波長：254 nm、RT 20.029 min
参考例１２１−３
(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例１２１−２の化合物（27.1 mg, 0.05 mmol）から表題化合物を得た（23.8 mg, 100%）。
MS（ESI+）441（M+1, 100%）
参考例１２２
(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１２２−２の化合物（22.6 mg, 0.0474 mmol）と参考例５３−３の化合物（13.7 mg, 0.0474 mmol）から表題化合物を得た（13.6 mg, 40%）。
MS（ESI+）712（M+1, 55%）
参考例１２２−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-[(2-{[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ]カルボニル}-1-ベンゾフラン-5-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート
ジアステレオ混合物の参考例１２１−１の化合物を下記の条件にてHPLC分取を行い、表題の化合物を得た。
CHIRALPAK IC（0.46 cmI.D. x 25 cmL）、移動層：n-ヘキサン/エタノール（4/1）、流速：1.0 mL/min、波長：254 nm、RT 17.233 min
参考例１２２−２
(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例１２２−１の化合物（380 mg, 0.70 mmol）から表題化合物を得た（333 mg, 100%）。
MS（ESI+）441（M+1, 100%）
参考例１２３
1,3-ジエトキシプロパン-2-イル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１２３−４の化合物（92.5 mg, 0.177 mmol）と参考例５３−３の化合物（51.2 mg, 0.177 mmol）から表題化合物を得た（80.2 mg, 60%）。
MS（ESI+）702（M-55, 100%）
参考例１２３−１
1,3-ジエトキシプロパン-2-イル 5-ニトロ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
市販の5-ニトロベンゾフラン-2-カルボン酸（100 mg,0.482 mmol）のDMF（3.5 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（85 mg, 0.627 mmol）、WSC・HCl（120 mg, 0.627 mmol）、トリエチルアミン（270 μL, 1.93 mmol)、および1,3-ジエトキシ-2-プロパノール（456 μL, 2.92 mmol）を加え、室温で50 ℃で14時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（106.1 mg, 65%）。
MS（ESI+）338（M+1, 100%）
参考例１２３−２
1,3-ジエトキシプロパン-2-イル 5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例２−１と同様の方法で、参考例１２３−１の化合物 (106 mg, 0.315 mmol)から表題化合物を得た（94.3 mg, 97%）。
MS（ESI+）308（M+1, 100%）
参考例１２３−３
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-[(2-{[(1,3-ジエトキシプロパン-2-イル)オキシ]カルボニル}-1-ベンゾフラン-5-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１３８−２と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（82.7 mg, 0.278 mmol）と参考例１２３−２の化合物（94.0 mg, 0.306 mmol）から表題化合物を得た（103.8 mg, 64%）。
MS（ESI+）587（M+1, 100%）
参考例１２３−４
1,3-ジエトキシプロパン-2-イル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例１２３−３の化合物（103.8 mg, 0.177 mmol）から表題化合物を得た（92.5 mg, 100%）
MS（ESI+）487（M+1, 100%）
参考例１２４
3-メトキシプロピル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,2-ジフルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１２４−４の化合物（109.1 mg, 0.355 mmol）と参考例１２４−７の化合物（150.0 mg, 0.323 mmol）から表題化合物を得た（196.6 mg, 85%）。
MS（ESI+）718（M+1, 42%）
参考例１２４−１
メチル trans-4-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパノイル)シクロヘキサンカルボキシレート
trans-1,4-シクロヘキサンジカルボン酸 モノメチルエステル (30.00 g, 161.1 mmol)のテトラヒドロフラン (180 ml)溶液に氷浴下、カルボニルジイミダゾール (28.7 g, 177 mmol, 1.1 eq)を加え、室温で１時間撹拌した。別途、LHMDS (1.0 M in THF, 338 ml, 338 mmol, 2.1 eq)に、-78 ℃でtert-ブチル アセテート (19.65 g, 169.2 mmol, 1.05 eq)を滴下し、1時間撹拌した。続いて、trans-1,4-シクロヘキサンジカルボン酸 モノメチルエステルとカルボニルジイミダゾールの反応溶液を-78 ℃で滴下し、3時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応溶媒を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで抽出し、有機層を0.1 M 水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することでAF-2727を得た（34.25 g, 75%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ3.66 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.27-2.23 (m,1H), 2.09-1.98 (m, 5H), 1.52-1.31 (m, 12H).
参考例１２４−２
プロパン-2-イル trans-4-{(1Z)-N-[(S)-tert-ブチルスルフィニル]-2,2-ジフルオロエタニミドイル}シクロヘキサンカルボキシレート
参考例１２４−１の化合物 (203.2 g, 0.715 mmol)のアセトニトリル (1.5 L)溶液に室温下、セレクトフルオル (379.8 g, 1.07 mol, 1.5 eq)を加え、40 ℃で28時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより粗生成物を得た (211.11 g)。
得られた粗生成物 (211.11 g)のクロロホルム (800 ml)溶液に室温下、トリフルオロ酢酸 (330 g, 4.28 mol)を加え、40 ℃で4時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣にトルエンを加え、減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより粗生成物を得た（80.99 g）。
得られた粗生成物 (80.89 g)のテトラヒドロフラン (340 ml)溶液にチタニウムテトライソプロポキサイド (212.59 g)、(S)-(-)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド (45.39 g)を加え、8時間加熱還流した。反応溶液を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、室温で15分撹拌後、セライトろ過した。混合溶液を分液した後に、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（16.31 g, 6.4%）。
MS（ESI+）352（M+1, 100%）
参考例１２４−３
プロパン-2-イル trans-4-[(1S)-1-{[(S)-tert-ブチルスルフィニル]アミノ}-2,2-ジフルオロエチル]シクロヘキサンカルボキシレート
参考例１２４−２の化合物 (2.01 g, 5.72 mmol)のテトラヒドロフラン (8 ml)溶液にK-selectride (1.0M in THF, 7.4 ml, 7.4 mmol)を-78℃で滴下し、1時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで放冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（1.31 g, 65%）。
MS（ESI+）354（M+1, 100%）
参考例１２４−４
trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,2-ジフルオロエチル}シクロヘキサンカルボン酸
参考例１２４−２の化合物 (1.31 g, 3.71 mmol)のメタノール (10 ml)溶液に、氷浴下、4N 塩酸-ジオキサン (10 ml)を滴下し、4時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、トルエンを加え減圧濃縮することを2度行った。得られた残渣のテトラヒドロフラン (10 ml)-飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 ml)溶液にtert-ブチルジカーボネート (972 mg, 4.45 mmolを加え、室温で12時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン (11 ml)、エタノール (11 ml)に溶かし、10％ 水酸化ナトリウム水溶液 (11 ml)を加え、加熱還流した。12時間後、室温まで放冷し、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、分液し、水層に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題の化合物を得た（1.04 g, 91% for 3 steps）。
参考例１２４−５
3-メトキシプロピル 5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
5-ニトロベンゾフラン-2-カルボン酸（4.50 g, 21.7 mmol）のDMF (65 mL)溶液に、炭酸カリウム（4.50 g, 32.6 mmol）、1-ブロモ-3-メトキシプロパン（2.67 ml, 23.9 mmol）を加え、100 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより粗生成物を得た（6.40 g）。
得られた粗生成物の酢酸エチル（51 mL）溶液にパラジウム-炭素（640 mg）を加え、水素雰囲気下で15時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（5.29 g, 98%）。
MS（ESI+）250（M+1, 100%）
参考例１２４−６
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(3-メトキシプロポキシ)カルボニル]-1-ベンゾフラン-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１３８−２と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（4.00 g, 13.45 mmol）と参考例１２４−５の化合物（3.69 g, 14.80 mmol）から表題化合物を得た（6.26 g, 88%）。
MS（ESI+）529（M+1, 100%）
参考例１２４−７
3-メトキシプロピル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例１２４−６の化合物（3.00 g, 5.75 mmol）から表題化合物を得た（2.78 g, 100%）。
MS（ESI+）429（M+1, 100%）
参考例１２５
5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,2-ジフルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
参考例３と同様の方法で、参考例１２４の化合物（95.1 mg, 0.133 mmol）から表題化合物を得た（82.3 mg, 96%）。
MS（ESI+）718（M+1, 42%）
参考例１２６
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-N-{4-[(メチルスルホニル)カルバモイル]フェニル}-L-プロリンアミド
参考例７８の化合物 (67.3 mg, 0.1145 mmol)のジクロロメタン (2 ml)溶液に、4-ジメチルアミノピリジン (14.0 mg, 0.115 mmol)、WSC・HCl（43.9 mg, 0.229 mmol）、メタンスルホンアミド (15.2 mg, 0.160 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルム/メタノール(１０：１)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（15.5 mg, 20%）。
MS（ESI+）665（M+1, 10%）
参考例１２７
メチル {6-[({(2S,3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシルピロリジン-2-イルyl}カルボニル)アミノ]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}カルバメート
参考例１と同様の方法で、参考例１２７−４の化合物（2.87 mg, 0.0657 mmol）と参考例５３−３の化合物（2.3 mg, 0.0795 mmol）から表題化合物を得た（3.0 mg, 68%）。
MS（ESI+）674（M+1, 100%）
参考例１２７−１
メチル (6-ニトロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)カルバメート
2-アミノ-6-ニトロベンゾチアゾール（526.7 mg, 2.70 mmol）のピリジン (5 ml)溶液に、氷冷下、メチルクロロホルメート (313 ?L, 4.05 mmol)を滴下し、60 ℃で5時間撹拌した。反応溶液を放冷し、氷浴下、水を加えた。析出した固体をろ取し、水、テトラヒドロフラン、ヘキサンの順で洗浄することにより表題の化合物を得た（308.3 mg, 45%%）。
MS（ESI+）254（M+1, 100%）
参考例１２７−２
メチル (6-アミノ-1,3-ベンゾフランチアゾール-2-イル)カルバメート
参考例１２７−１の化合物 (308.3 mg, 1.22 mmol)のメタノール（10 mL）溶液にパラジウム-炭素（150 mg）、ギ酸アンモニウム (767 mg, 12.2 mmol)を加え、3時間加熱還流した。反応溶液を放冷し、セライトろ過、減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（17.7 mg, 6.5%）。
MS（ESI+）224（M+1, 100%）
参考例１２７−３
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(メトキシカルボニル)アミノ]-1,3-ベンゾチアゾール-6-イルyl}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１−１と同様の方法で、参考例１２７−２の化合物（17.8 mg, 0.0797 mmol）と参考例５３−３の化合物（26.1 mg, 0.0877 mmol）から表題化合物を得た（3.3 mg, 8.2%）。
MS（ESI+）503（M+1, 100%）
参考例１２７−４
メチル (6-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)カルバメート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例１２７−３の化合物（3.3 mg, 0.00657 mmol）から表題化合物を得た（2.87 mg, 100%）。
MS（ESI+）403（M+1, 100%）
参考例１２８
5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-2, 3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
参考例3と同様の方法で、参考例128-1の化合物（24.1 mg, 0.034 mmol）から表題化合物を得た（22.2 mg, 100%）。
MS（ESI+）630（M+1, 87%）
参考例１２８−１
tert-ブチル (2S, 3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(3-メトキシプロピル)カルボニル]-2, 3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１２４−５の化合物（16.8 g, 60.2 mmol）を酢酸エチルに溶解し、10%パラジウムカーボン (1.68 g)を加え、室温にて7時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮した (15.3 g, 100%)。得られた残渣のうち9.34 g (37.5 mmol)を参考例１１−１の化合物 (10.1 g, 34.1 mmol)、HATU (13.6 g, 35.8 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (11.9 mL, 68.1 mmol)のDMF (253 mL)溶液に加え、室温で1時間の後、65℃で8.5時間攪拌した。反応液にトルエン／酢酸エチルの混合溶液 (150 mL/50 mL)、水 (200 mL)を加え室温で15分攪拌した。得られた水層はトルエン／酢酸エチルの混合溶媒 (75 mL/25 mL)で抽出し、先ほどの有機層と合わせて水 (100 mL)で洗浄、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た (58.4 mg, 0.3%)。
MS（ESI+）252（M+1, 100%）
参考例１２８−２
3-メトキシプロピル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-2, 3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例1と同様の方法で、参考例128-1の化合物（58.4 mg, 0.110 mmol）から表題化合物を得た（25.7 mg、33%）。
MS（ESI+）702（M+1, 40%）
参考例１２９
1,3-ジメトキシプロパン-2-イル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１２９−２の化合物（131 mg, 0.28 mmol）と参考例５３−３の化合物（83 mg, 0.28 mmol）から表題化合物を得た（173 mg, 83%）。
MS（ESI+）730（M+1, 37%）
参考例１２９−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-[(2-{[(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)オキシ]カルボニル}-1-ベンゾフラン-5-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１１９−１で得られた化合物 (200 mg, 0.438 mmol)のDMF（3.2 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（77.0 mg, 0.57 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（109 mg, 0.57 mmol）、トリエチルアミン（244 μL, 1.75 mmol）、1,3‐ジメトキシ‐2‐プロパノール（320 μl, 2.63 mmol）を加え、50 ℃で6時間撹拌した。反応溶液を放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水でそれぞれ1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって表題化合物を得た(160 mg, 15%)。
MS（ESI+）559 (M+1, 27%)
参考例１２９−２
1,3-ジメトキシプロパン-2-イル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１−２と同様の方法で、参考例１２９−１の化合物（160 mg, 0.29 mmol）から表題化合物を得た（131 mg, 100%）。
MS（ESI+）459（M+1, 100%）
参考例１３０
4-メトキシブチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１３０−２の化合物（111 mg, 0.25 mmol）と参考例５３−３の化合物（73 mg, 0.25 mmol）から表題化合物を得た（155mg, 87%）。
MS（ESI+）714（M+1, 56%）
参考例１３０−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(4-メトキシブトキシ)カルボニル]-1-ベンゾフラン-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１１９−１で得られた化合物 (150 mg, 0.33 mmol)のDMF（3.0 mL）溶液に、炭酸カリウム（138 mg, 0.99 mmol）、1‐クロロ‐4‐メトキシブタン（61.0 mg, 0.50 mmol）を加え、を加え、80 ℃で8時間撹拌した。反応溶液を放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって表題化合物を得た(136 mg, 76%)。
MS（ESI+）543 (M+1, 32%)
参考例１３０−２
4-メトキシブチル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例１３０−１の化合物（135 mg, 0.25 mmol）から表題化合物を得た（111 mg, 100%）。
MS（ESI+）443（M+1, 100%）
参考例１３１
3-(2-メトキシエトキシ)プロピル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１３１−２の化合物（126 mg, 0.27 mmol）と参考例５３−３の化合物（78 mg, 0.27 mmol）から表題化合物を得た（153mg, 89%）。
MS（ESI+）744（M+1, 27%）
参考例１３１−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-[(2-{[3-(2-メトキシエトキシ)プロポキシ]カルボニル}-1-ベンゾフラン-5-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１１９−１で得られた化合物(150 mg, 0.33 mmol)のDMF（3.0 mL）溶液に、炭酸カリウム（138 mg, 0.99 mmol）、3‐(2‐メトキシエトキシ)プロピル ブロミド（98.0 mg, 0.50 mmol）を加え、を加え、80 ℃で３時間撹拌した。反応溶液を放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって表題化合物を得た(153 mg, 81%)。
MS（ESI+）573 (M+1, 20%)
参考例１３１−２
3-(2-メトキシエトキシ)プロピル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例１３１−１の化合物（153 mg, 0.27 mmol）から表題化合物を得た（126 mg, 100%）。
MS（ESI+）473（M+1, 100%）
参考例１３２
5-({(3S)-3-(ベンジルオキシ)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
参考例３と同様の方法で、参考例１３２−４の化合物（114 mg, 0.168 mmol）から表題化合物を得た（108 mg, 99%）。
MS（ESI+）652（M+1, 100%）
参考例１３２−１
1-tert-ブチル2-メチル (2S,3S)-3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
市販の(2S,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル（300 mg, 1.22 mmol）とベンジルブロマイド（177 ?l, 1.46 mmol）のN,N-ジメチルホルミアミド（5 ml）溶液に、氷浴下、水素化ナトリウム（60% in oil, 59 mg, 1.35 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。氷浴下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（272 mg, 66%）。
MS（ESI+）336（M+1, 1.4%）
参考例１３２−２
(3S)-3-(ベンジルオキシ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリン
参考例３と同様の方法で、参考例１３２−１の化合物（266 mg, 0.793 mmol）から表題化合物を得た（170 mg, 67%）。
MS（ESI+）322（M+1, 0.8%）
参考例１３２−３
tert-ブチル (2S,3S)-3-(ベンジルオキシ)-2-{[2-(エトキシカルボニル)-1-ベンゾフラン-5-イル]カルバモイル}ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１３８−２と同様の方法で、参考例１３２−２の化合物（80 mg, 0.249 mmol）と5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート (66 mg, 0.324 mmol)から表題化合物を得た（101.7 mg, 80%）。
MS（ESI+）509（M+1, 100%）
参考例１３２−４
エチル 5-{[(3S)-3-(ベンジルオキシ)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例１３２−３の化合物（101 mg, 0.199 mmol）から表題化合物を得た（85 mg, 97%）。
MS（ESI+）409（M+1, 100%）
参考例１３２−５
エチル 5-({(3S)-3-(ベンジルオキシ)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１３２−３の化合物（85 mg, 0.192 mmol）と参考例５３−３の化合物（59 mg, 0.201 mmol）から表題化合物を得た（114 mg, 87%）。
MS（ESI+）680（M+1, 100%）
参考例１３３
tert-ブチル [(1S)-1-(trans-4-{[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-{[2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]カルバモイル}ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバメート
参考例１と同様の方法で、参考例１３３−３の化合物（30.8 mg, 0.0583 mmol）と参考例５３−３の化合物（20.2 mg, 0.0699 mmol）から表題化合物を得た（5.0 mg, 13%）。
MS（ESI+）686（M+1, 100%）
参考例１３３−１
3-(6-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
2-アミノ-6-ニトロベンゾチアゾール（343.5 mg, 1.76 mmol）のアセトニトリル (17 ml)溶液に、炭酸カリウム (608 mg, 4.4 mmol)、2-ブロモエチルクロロホルメート (252 ?L, 2,11 mmol)を加えた。反応溶液を4時間加熱還流後、室温まで放冷し、水、酢酸エチルを加え、セライトろ過した。溶液を分液後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで粗生成物を得た。得られた粗生成物のテトラヒドロフラン (6 ml)、メタノール (4 ml)、水 (2 ml)溶液に還元鉄 (385 mg, 6.90 mmol)、塩化アンモニウム (111 mg, 2.07 mmol)を加え、1時間加熱還流した。反応溶液を放冷後、セライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（39.1 mg, 9.4%）。
MS（ESI+）236（M+1, 88%）
参考例１３３−２
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-{[2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イルyl]カルバモイル}ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１３８−２と同様の方法で、参考例１３３−１の化合物（31.3 mg, 0.133 mmol）と参考例５３−３の化合物（36.0 mg, 0.121 mmol）から表題化合物を得た（32.0 mg, 51%）。
MS（ESI+）515（M+1, 100%）
参考例１３３−３
(3S)-3-シクロヘキシル-N-[2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]-L-プロリンアミド
参考例９−２と同様の方法で、参考例１３３−２の化合物（30.0 mg, 0.0583 mmol）から表題化合物を得た（30.8 mg, 100%）。
MS（ESI+）415（M+1, 100%）
参考例１３４
4-エトキシブチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１３４−２の化合物（25.0 mg, 0.054 mmol）と参考例５３−３の化合物（16.0 mg, 0.054 mmol）から表題化合物を得た（21.9mg, 56%）。
MS（ESI+）728（M+1, 100%）
参考例１３４−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(4-エトキシブトキシ)カルボニル]-1-ベンゾフラン-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１１９−１で得られた化合物(44.0 mg, 0.096 mmol)のDMF（1.0 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（17.0 mg, 0.125 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（24 mg, 0.125 mmol）、トリエチルアミン（54.0 μL, 0.38 mmol）、4‐エトキシブタン‐1‐オール（680 mg, 0.58 mmol）を加え、50 ℃で8時間撹拌した。反応溶液を放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって表題化合物を得た(30.0 mg, 56%)。
MS（ESI+）557 (M+1, 27%)
参考例１３４−２
4-エトキシブチル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例１３４−１の化合物（30.0 mg, 0.054 mmol）から表題化合物を得た（25.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）457（M+1, 100%）
参考例１３５
5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例１３５−２の化合物（87.3 mg, 0.14 mmol）をエタノール (1.5 mL)とテトラヒドロフラン (1.5 mL)に溶かし、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（1.0 mL）を加えて、50 ℃で1時間攪拌した。反応溶液に5％硫酸水素カリウム水溶液を加えてクロロホルムで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し表題化合物を得た（87.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）621（M+1, 100%）
参考例１３５−１
エチル 5-{[(3S)-3-フェニル-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例１３６−１の化合物（80 mg, 0.17 mmol）を用いて表題化合物を得た（63.5 mg, 100%）。
MS（ESI+）378（M+1, 100%）
参考例１３５−２
エチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１３５−１の化合物（63.5 mg, 0.168 mmol）と参考例５３−３の化合物（48.6 mg, 0.168 mmol）から表題化合物を得た（87.3 mg, 80%）。
MS（ESI+）649（M+1, 100%）
参考例１３６
3-エトキシプロピル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１３６−３の化合物（104 mg, 0.24 mmol）と参考例５３−３の化合物（69.4 mg, 0.24 mmol）から表題化合物を得た（62.5 mg, 37%）。
MS（ESI+）707（M+1, 100%）
参考例１３６−１
エチル 5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フェニル-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート
(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸を出発原料として、参考例１−１と同様の方法で、参考例２−１の化合物（300 mg, 1.47 mmol）を用いて表題化合物を得た（700 mg, 99%）。
MS（ESI+）478（M+1, 100%）
参考例１３６−２
3-エトキシプロピル 5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フェニル-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１３６−１の化合物（840 mg, 1.75 mmol）をエタノール (12.0 mL)とテトラヒドロフラン (12.0 mL)に溶かし、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（8.0 mL）を加えて、50 ℃で２時間攪拌した。反応溶液に5％硫酸水素カリウム水溶液を加えてクロロホルムで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した（660 mg, 1.47 mmol）。得られた化合物(200 mg, 0.445 mmol)のDMF（5.0 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（78.0 mg, 0.579 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（111 mg, 0.579 mmol）、トリエチルアミン（248 μL, 1.78 mmol）、3‐エトキシ‐1‐プロパノール（308 μl, 2.67 mmol）、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(163 mg, 1.34 mmo)を加え、50 ℃で６時間撹拌した。反応溶液を放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって表題化合物を得た(129 mg, 54%)。
MS（ESI+）536 (M+1, 100%)
参考例１３６−３
3-エトキシプロピル 5-{[(3S)-3-フェニル-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１３６−２の化合物（129 mg, 0.24 mmol）を用いて、参考例１−２と同様の方法で、表題化合物を得た（104 mg, 100%）。
MS（ESI+）436 (M+1, 100%)
参考例１３７
5-({(3R)-3-(ベンジルオキシ)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
参考例３と同様の方法で、参考例１３７−７の化合物（45.0 mg, 0.06620 mmol）から表題化合物を得た（43 mg, 610 mg, 100%）。
MS（ESI+）652（M+1, 100%）
参考例１３７−１
1-tert-ブチル 2-メチル (2S,3R)-3-(ベンゾイルオキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
市販の(2S,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル（2.00 g, 8.15 mmol）、トリフェニルホスフィン（2.57 g, 9.79 mmol）、安息香酸（1,2 g, 9.79 g）のテトラヒドロフラン（40 mL）溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（2.2Mトルエン溶液, 4.34 mL, 9.54 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（2.30 g, 81%）。
MS（ESI+）350（M+1, 0.2%）
参考例１３７−２
(2S,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル
参考例１３７−１の化合物（2.3 g, 6.58 mmol）をメタノール（20 mL）に溶解し、氷浴下、1 mol/L 水酸化カリウム水溶液（7.3 mL）を加えて、0 ℃で1時間攪拌した。反応溶液に5％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（1.55 g, 78%）。
MS（ESI+）246（M+1, 0.5%）
参考例１３７−３
1-tert-ブチル 2-メチル (2S,3R)-3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
参考例１３２−１と同様の方法で、参考例１３７−２の化合物（300 mg, 1.22 mmol）から表題化合物を得た（372 mg, 91%）。
MS（ESI+）336（M+1, 1%）
参考例１３７−４
(3R)-3-(ベンジルオキシ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリン
参考例３と同様の方法で、参考例１３７−３の化合物（372 mg, 1.11 mmol）から表題化合物を得た（268 mg, 75%）。
MS（ESI+）322（M+1, 0.2%）
参考例１３７−５
tert-ブチル (2S,3R)-3-(ベンジルオキシ)-2-{[2-(エトキシカルボニル)-1-ベンゾフラン-5-イル]カルバモイル}ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１３８−２と同様の方法で、参考例１３７−４の化合物（47 mg, 0.146 mmol）と5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート (61 mg, 0.292 mmol)から表題化合物を得た（46.5 mg, 63%）。
MS（ESI+）509（M+1, 100%）
参考例１３７−６
エチル 5-{[(3R)-3-(ベンジルオキシ)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例１３２−５の化合物（46 mg, 0.0905 mmol）から表題化合物を得た（40 mg, 99%）。
MS（ESI+）409（M+1, 100%）
参考例１３７−７
エチル 5-({(3R)-3-(ベンジルオキシ)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１３７−６の化合物（40 mg, 0.0899 mmol）と参考例５３−３の化合物（29 mg, 0.0988 mmol）から表題化合物を得た（45.7 mg, 68%）。
MS（ESI+）680（M+1, 100%）
参考例１３８
5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(2-メチルフェニル)-L-プロピル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
参考例１１９−１と同様の方法で、参考例１３８−４の化合物（138 mg, 0.207 mmol）から表題化合物を得た（127.0 mg, 97%）。
MS（ESI+）636（M+1, 100%）
参考例１３８−１
(2S,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(2-メチルフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
参考例３２−１、３２−２、３２−３と同様の方法で、trans-o-メチルシンナムアルデヒド（1.46 g, 10.0 mmol）から表題化合物を得た（961 mg, 32%）。
MS（ESI+）306（M+1, 67%）
参考例１３８−２
tert-ブチル (2S,3S)-2-{[2-(エトキシカルボニル)-1-ベンゾフラン-5-イル]カルバモイル}-3-(2-メチルフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１３８−１で得られた化合物(297 mg, 0.97 mmol)のDMF（7.0 mL）溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（340 μl, 1.95 mmol）、N,N,N′,N′-テトラメチル-o-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウム ヘキサフルオロホスファート（388 mg, 1.02 mmol）、を加え室温で１５分間ほど攪拌した。次にエチル 5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート（219 mg, 1.07 mmol）を加え、室温で１時間程攪拌した後、70 ℃で５時間撹拌した。反応溶液を放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって表題化合物を得た（478 mg, 99%）。
Rf値 0.20 (ヘキサン/酢酸エチル=3/1)
参考例１３８−３
エチル 5-{[(3S)-3-(2-メチルフェニル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１３８−２の化合物（100 mg, 0.203 mmol）を用いて、参考例１−２と同様の方法で、表題化合物を得た（79.7 mg, 99%）。
MS（ESI+）393 (M+1, 100%)
参考例１３８−４
エチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(2-メチルフェニル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１３８−３の化合物（79.7 mg, 0.20 mmol）と参考例５３−３の化合物（58.7 mg, 0.20 mmol）から表題化合物を得た（134 mg, 99%）。
MS（ESI+）664（M+1, 100%）
参考例１３９
5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例１１９−１と同様の方法で、参考例１３９−３の化合物（124 mg, 0.187 mmol）から表題化合物を得た（76.6 mg, 77%）。
MS（ESI+）635 (M+1, 100%)
参考例１３９−１
エチル 5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フェニル-L-プロリル]アミノ}-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１３８−２と同様の方法で、(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（364 mg, 1.25 mmol）と参考例４７−２の化合物 (300 mg, 1.38 mmol)から表題化合物を得た（615 mg, 99%）。
MS（ESI+）492 (M+1, 100%)
参考例１３９−２
エチル 1-メチル-5-{[(3S)-3-フェニル-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１３９−１の化合物（100 mg, 0.203 mmol）を用いて、参考例１−２と同様の方法で、表題化合物を得た（78.2 mg, 99%）。
MS（ESI+）392 (M+1, 100%)
参考例１３９−３
エチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１３９−２の化合物（78.2 mg, 0.20 mmol）と参考例５３−３の化合物（58.7 mg, 0.20 mmol）から表題化合物を得た（124 mg, 93%）。
MS（ESI+）663（M+1, 100%）
参考例１４０
5-({(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例３と同様の方法で、参考例１４０−３の化合物（652.5 mg, 1.01 mmol）から表題化合物を得た（610 mg, 97%）。
MS（ESI+）621（M+1, 100%）
参考例１４０−１
エチル 5-{[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フェニル-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例３１−４の化合物（378.0 mg, 1.30 mmol）と参考例２−１の化合物（265 mg, 0.130 mmol）から表題化合物を得た（560.6 mg, 90%）。
MS（ESI+）478（M+1, 100%）
参考例１４０−２
エチル 5-{[(3R)-3-フェニル-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例１４０−１の化合物（560.6 mg, 1.17 mmol）から表題化合物を得た（484 mg, 100%）。
MS（ESI+）378（M+1, 100%）
参考例１４０−３
エチル 5-({(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１４０−２の化合物（484 mg, 1.17 mmol）と参考例５３−３の化合物（372 mg, 1.29 mmol）から表題化合物を得た（652.5 mg, 86%）。
MS（ESI+）649（M+1, 100%）
参考例１４１
3-エトキシプロピル 5-({(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１４０の化合物（167.5 mg, 0.270 mmol）のDMF（3 mL）溶液に、4-ジメチルアミノピリジン (62.1 mg, 0.41 mmol)、WSC・HCl（77.7 mg, 0.41 mmol）、トリエチルアミン（113 μL, 0.81 mmol）、3-エトキシ-1-プロパノール（169 mg, 1.62 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（75.0 mg, 39%）。
MS（ESI+）707（M+1, 15%）
参考例１４２
3-エトキシプロピル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１４２−２の化合物（122 mg, 0.272 mmol）と参考例５３−３の化合物（78.7 mg, 0.272 mmol）から表題化合物を得た（134 mg, 68%）。
MS（ESI+）721 (M+1, 100%)
参考例１４２−１
3-エトキシプロピル 5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フェニル-L-プロリル]アミノ}-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１３９−１で得られた化合物(654 mg, 1.33 mmol)をエタノール (5.0 mL)とテトラヒドロフラン (5.0 mL)に溶かし、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（9.0 mL）を加えて、50 ℃で２時間攪拌した。反応溶液に5％硫酸水素カリウム水溶液を加えてクロロホルムで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した（559 mg, 1.20 mmol）。得られた化合物(150 mg, 0.323 mmol)のDMF（4.0 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（57.0 mg, 0.42 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（80.5 mg, 0.42 mmol）、トリエチルアミン（180 μL, 1.29 mmol）、3‐エトキシ‐1‐プロパノール（224 μl, 1.94 mmol）、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(118 mg, 0.97 mmo)を加え、50 ℃で６時間撹拌した。反応溶液を放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって表題化合物を得た(150 mg, 85%)。
MS（ESI+）550 (M+1, 100%)
参考例１４２−２
3-エトキシプロピル 1-メチル-5-{[(3S)-3-フェニル-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１４２−１の化合物（150 mg, 0.272 mmol）を用いて、参考例１−２と同様の方法で、表題化合物を得た（122 mg, 99%）。
MS（ESI+）450 (M+1, 100%)
参考例１４３
3-エトキシプロピル 4-({(3S)-1-[(trans-4-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-2-フルオロベンゾエート
参考例１と同様の方法で、参考例７−９の化合物（69.7 mg, 0.257 mmol）と参考例１４３−３ (107 mg, 0.234 mmol)から表題化合物を得た（31.2 mg, 20%）。
MS（ESI+）674（M+1, 17%）
参考例１４３−１
4-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-2-フルオロ安息香酸
参考例３と同様の方法で、参考例２７−１（240.1 mg, 0.535 mmol）から表題化合物を得た（166.1 mg, 71%）。
MS（ESI+）435（M+1, 2.6%）
参考例１４３−２
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({4-[(3-エトキシプロポキシ)カルボニル]-3-フルオロフェニル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１４１と同様の方法で、参考例１４３−１（166.1 mg, 0.382 mmol）から表題化合物を得た（121.6 mg, 61%）。
MS（ESI+）435（M+1, 17%）
参考例１４３−３
3-エトキシプロピル 4-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-2-フルオロベンゾエート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例１４３−２（121.6 mg, 0.234 mmol）から表題化合物を得た（107 mg, 100%）。
MS（ESI+）421（M+1, 100%）
参考例１４４
5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-メチル1H-インドール-2-カルボン酸
参考例１９と同様の方法で、参考例１４４−１の化合物（65.0 mg, 0.097 mmol）から表題化合物を得た（52.0 mg, 84%）。
MS（ESI+）641（M+1, 100%）
参考例１４４−１
エチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例２９−２の化合物（54.4 mg, 0.11 mmol）と参考例５３−３の化合物（33.4 mg, 0.116 mmol）から表題化合物を得た（24.3 mg, 90%）。
MS（ESI+）689（M+1, 100%）
参考例１４５
3-エトキシプロピル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-メチル1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１４５−３の化合物（104.0 mg, 0.211 mmol）と参考例５３−３の化合物（67.0 mg, 0.232 mmol）から表題化合物を得た（117.0 mg, 76%）。
MS（ESI+）727（M+1, 100%）
参考例１４５−１
5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-メチル1H-インドール-2-カルボン酸
参考例１９と同様の方法で、参考例２９−１の化合物（280.0 mg, 0.57 mmol）から表題化合物を得た（270.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）470（M+1, 100%）
参考例１４５−２
3-エトキシプロピル 5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-メチル1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１４５−１の化合物（135.0 mg, 0.287 mmol）のDMF（5 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（57.0 mg, 0.373 mmol）、WSC・HCl（72.0 mg, 0.373 mmol）、トリエチルアミン（160 μL, 1.15 mmol)、Ｎ，Ｎ−ジメチル−4−アミノピリジン（105.0 mg, 0.86 mmol）、３−エトキシ−１−プロパノール（90.0 mg, 0.862 mmol)を加え、50 ℃で８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（117.0 mg, 73%）。
MS（ESI+）556（M+1, 100%）
参考例１４５−３
3-エトキシプロピル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-メチル1H-インドール-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例１４５−２の化合物（117mg, 0.211 mmol）から表題化合物を得た（104 mg, 100%）。
MS（ESI+）456（M+1, 100%）
参考例１４６
(2S)-2-メトキシプロピル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１４６−４の化合物（149 mg, 0.35 mmol）と参考例５３−３の化合物（100 mg, 0.35 mmol）から表題化合物を得た（188 mg, 77%）。
MS（ESI+）700 (M+1, 63%)
参考例１４６−１
{[(2S)-2-メトキシプロポキシ]メチル}ベンゼン
(S)‐(+)‐1‐ベンジロキシ‐2‐プロパノール（500 mg, 3.00 mmol）をテトラヒドロフラン (12.0 mL)に溶かし、水素化ナトリウム（144 mg, 3.3 mmol）を加えて、氷浴下で１５分間攪拌させた。さらにヨウ化メチル(224 μl, 3.6 mmol)をゆっくりと滴下した後、６時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって表題化合物を得た(316 mg, 59%)。
MS（ESI+）181 (M+1, 61%)
参考例１４６−２
(2S)-2-メトキシプロパン-1-オール
参考例１４６−１で得られた化合物（340 mg, 1.89 mmol）のテトラヒドロフラン (15.0 mL)溶液に、10% パラジウム−カーボン（540 mg）を加え、水素雰囲気下で6時間撹拌した。反応溶液をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去することにより表題化合物を得た (158 mg, 100%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ3.52 (ｍ, 1H), 3.39 (ｍ, ２H), 3.32 (ｓ, ３H), 1.05 (ｄ, J = 6.0 Hz, ３H).
参考例１４６−３
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-[(2-{[(2S)-2-メトキシプロポキシ]カルボニル}-1-ベンゾフラン-5-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１１９−１で得られた化合物 (200 mg, 0.44 mmol)のDMF（5.0 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（77.0 mg, 0.572 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（110 mg, 0.572 mmol）、トリエチルアミン（245 μL, 1.76 mmol）、参考例１４６−２で得られた化合物（119 mg, 1.32 mmol）、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(161 mg, 1.32 mmo)を加え、50 ℃で6時間撹拌した。反応溶液を放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって表題化合物を得た(184 mg, 79%)。
MS（ESI+）529 (M+1, 59%)
参考例１４６−４
(2S)-2-メトキシプロピル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１４６−３の化合物（183 mg, 0.347 mmol）を用いて、参考例１−２と同様の方法で、表題化合物を得た（149 mg, 99%）。
MS（ESI+）429 (M+1, 100%)
参考例１４７
A, Bのジアステレオ混合物
A:5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(ピペリジン-1-イル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
B：5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(ピペリジン-1-イル)-D-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
参考例３と同様の方法で、参考例１４７−５の化合物（54.0 mg, 0.0822 mmol）から表題化合物を得た（90.2 mg, 100%）。
MS（ESI+）629（M+1, 100%）
参考例１４７−１
(rac.)-1-tert-ブチル 2-エチル (2S,3R)-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
文献既知（例えば、J. Org. Chem. 1985, 50, 25, 5223.等）の1-tertブチル 2-エチル (2S)-3-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート (1.1 g, 4.27 mmol)とピペリジン（845 ?ｌ, 8.55 mmol）のジクロロメタン (17 ml)溶液に、氷浴下、酢酸（2 ml）、続いて、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (2.72 g, 12.8 mmol)を加え室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（600 mg, 43%）。
MS（ESI+）327（M+1, 100%）
参考例１４７−２
(rac.)-(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ピペリジン-1-イル-L-プロリン
参考例１４７−１の化合物 (606 mg, 1.86 mmol)をエタノール（2 mL）、THF（2 mL）に溶解し、2 mol/L 水酸化ナトリム水溶液（2.78 ml, 5.57 mmol）を加えて、90 ℃で4時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷し、減圧濃縮した。残渣に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に２N 塩酸を加え中性にし、減圧濃縮した。残渣にTHFを加えたのち不溶物を濾過し、得られたろ液を減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（536 mg, 97%）。
MS（ESI+）299（M+1, 100%）
参考例１４７−３
(rac)-tert-ブチル (2S,3R)-2-{[2-(エトキシカルボニル)-1-ベンゾフラン-5-イル]カルバモイル}-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１３８−２と同様の方法で、参考例１４７−２の化合物（80 mg, 0.268 mmol）と5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート (61 mg, 0.295 mmol)から表題化合物を得た（101 mg, 78%）。
MS（ESI+）486（M+1, 100%）
参考例１４７−４
(rac.)-エチル 5-{[(3R)-3-(ピペリジン-1-イル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート ２塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例１４７−３の化合物（99 mg, 0.204 mmol）から表題化合物を得た（98.9 mg, 100%）。
MS（ESI+）386（M+1, 100%）
参考例１４７−５
A, Bのジアステレオ混合物
A:エチル 5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(ピペリジン-1-イル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
B:エチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(ピペリジン-1-イル)-D-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１４７−５の化合物（98 mg, 0.2039 mmol）と参考例５３−３の化合物（60 mg, 0.207 mmol）から表題化合物を得た（54 mg, 40%）。
MS（ESI+）657（M+1, 100%）
参考例１４８
(2R)-2-(2-メトキシエトキシ)プロピル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例５４で得られた化合物（365 mg, 0.58 mmol）のDMF (6 mL)溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（93.0 mg, 0.69 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（132 mg, 0.69 mmol）、トリエチルアミン（294 μL, 2.11 mmol）、参考例１４８−２で得られた化合物（70.8 mg, 0.53 mmol）を加え、50 ℃で７時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（90.5 mg, 23%）。
MS（ESI+）744 (M+1, 45%)
参考例１４８−１
{[(2R)-2-(2-メトキシエトキシ)プロポキシ]メチル}ベンゼン
(R)‐(−)‐1‐ベンジロキシ‐2‐プロパノール（400 mg, 2.41 mmol）と2‐クロロエチル メチル エーテル (264 μl, 2.89 mmol)を用いて、参考例１４６−１と同様の方法で、表題化合物を得た(119 mg, 22%)。
Rf値 0.39 (ヘキサン/酢酸エチル=4/1)
参考例１４８−２
(2R)-2-(2-メトキシエトキシ)プロパン-1-オール
参考例１４８−１で得られた化合物（118 mg, 0.53 mmol）を用いて、参考例１４６−２と同様の方法で、表題化合物を得た (70.8 mg, 100%)。
MS（ESI+）135 (M+1, 100%)
参考例１４９
5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(4-メトキシフェニル)-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例３と同様の方法で、参考例１４９−４の化合物（352.6 mg, 0.519 mmol）から表題化合物を得た（290.0 mg, 86%）。
MS（ESI+）651（M+1, 100%）
参考例１４９−１
(2S,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
文献（Org. Lett. 2009, 11, 4056-4059.）に記載の方法に準じて、(2R)-2-[ジフェニル[(トリメチルシリル)オキシ]メチル]ピロリジンを触媒として用いて、4-メトキシシンナムアルデヒド（3.43 g, 21.1 mmol）から(4R,5R)-4-(2-メトキシフェニル)-5-ニトロテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オール（4.45 g, 83%, >99%ee）。
）を得た。
得られた(4R,5R)-4-(2-メトキシフェニル)-5-ニトロテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オール（4.45 g, 17.6 mmol）のメタノール溶液（150 ml）に水酸化パラジウム（2.50 g）を加え、水素雰囲気下0.4MPaの圧力にて終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮した。この残渣をアセトニトリル（200 mL）に溶かし、ジ-tert-ブチル ジカーボネート（7.70 g, 35.2 mmol）を加えて終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することでtert-ブチル (4R,5R)-3-(4-メトキシフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを得た（3.65 g, 67%）。
得られた(4R,5R)-3-(4-メトキシフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート (1.1 g, 3.58 mmol)のアセトニトリル(20 mL)溶液に、N-メチルモルホリン N-オキシド(629 mg、5.37 mmol)、モレキュラーシーブス(600 mg)を加え10分間攪拌した。続いて過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(377 mg、1.07 mmol)を加え、4.5時間攪拌した。反応溶液を、セライトとシリカゲルを用いてろ過し、得られたろ液を減圧濃縮することによりtert-ブチル (2R,3R)-3-(4-メトキシフェニル)-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを得た（830 mg, 2.72 g）。
得られたtert-ブチル (2R,3R)-3-(4-メトキシフェニル)-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート (830 mg, 2.72 mmol)のジクロロメタン（10 mL）溶液に、DBU（0.43 mL, 2.86 mmol）を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物にpH7リン酸緩衝液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することによりtert-ブチル (2S,3R)-2-ホルミル-3-(4-メトキシフェニル)-ピロリジン-1-カルボキシレートを得た（845 mg, 100%）。
tert-ブチル (2S,3R)-2-ホルミル-3-(4-メトキシフェニル)-ピロリジン-1-カルボキシレート（845 mg, 2.72 mmol）をtert-ブタノールと蒸留水の混合溶媒（3:1、20 mL）に溶解し、リン酸二水素ナトリウム・二水和物（1.27 mg, 8.16 mmol）と2-メチル-2-ブテン（1.45 mL, 13.6 mmol）、亜塩素酸ナトリウム（703 mg, 5.44 mmol）を加え、1時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと１mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐHを8−9に調整し分液操作を行い、水層を分取した。この水層に酢酸エチルと１mol/L塩酸を加え、ｐHを６に調整し有機層を抽出後、減圧濃縮することにより表題化合物を得た（760 mg, 87%）。
MS（ESI+）322（M+1, 17%）
参考例１４９−２
エチル 5-{[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(4-メトキシフェニル)-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１４９−１の化合物（270.4 mg, 0.841 mmol）と参考例２−１の化合物（171.7 mg, 0.841 mmol）から表題化合物を得た（345.0 mg, 81%）。
MS（ESI+）508（M+1, 100%）
参考例１４９−３
エチル 5-{[(3R)-3-(4-メトキシフェニル)-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩
参考例９−２と同様の方法で、参考例１４９−２の化合物（345.0 mg, 0.68 mmol）から表題化合物を得た（357 mg, 100%）。
MS（ESI+）408（M+1, 100%）
参考例１４９−４
エチル 5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(4-メトキシフェニル)-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１４９−３の化合物（357 mg, 0.68 mmol）と参考例５３−３の化合物（216 mg, 0.748 mmol）から表題化合物を得た（352.6 mg, 76%）。
MS（ESI+）679（M+1, 100%）
参考例１５０
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジソキソール-4-イル)メチル 5-({(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１４０の化合物（60.0 mg, 0.0967 mmol）のDMF（1 mL）溶液に、炭酸カリウム (26.7 mg, 0.193 mmol), 4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン (14.6 ?L, 0.126 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（59.4 mg, 84%）。
MS（ESI+）733（M+1, 49%）
参考例１５１
2-(モルホリン-4-イル)エチル 5-({(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１４０の化合物（62.8 mg, 0.101 mmol）とN-(2-クロロエチル)モルホリン 塩酸塩 (36.7 mg, 0.202 mmol)から表題化合物を得た（73.5 mg, 99%）。
MS（ESI+）734（M+1, 100%）
参考例１５２
3-(ベンジルオキシ)プロピル 5-({(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１４０の化合物（187.2 mg, 0.302 mmol）とベンジル 3-ブロモプロピルエーテル (80.0 ?L, 0.453 mmol)から表題化合物を得た（196.2 mg, 84%）。
MS（ESI+）769（M+1, 100%）
参考例１５３
(2S)-2-メトキシプロピル 5-({(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１４１と同様の方法で、参考例１４０の化合物（221.4 mg, 0.357 mmol）と参考例１４６−２ (96.7 mg, 1.07 mmol)から表題化合物を得た（10.1 mg, 4.1%）。
MS（ESI+）693（M+1, 100%）
参考例１５４
2-メトキシエチル 5-({(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドールindole-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１４０の化合物（137.5 mg, 0.222 mmol）と2-ブロモエチルメチルエーテル (46.3 mg, 0.333 mmol)から表題化合物を得た（111.5 mg, 74%）。
MS（ESI+）679（M+1, 100%）
参考例１５５
4-メトキシブチル 5-({(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１４０の化合物（136.0 mg, 0.219 mmol）と1-クロロ-4-メトキシブタン (40.3 mg, 0.329 mmol)から表題化合物を得た（85.4 mg, 55%）。
MS（ESI+）707（M+1, 100%）
参考例１５６
3-(2-メトキシエトキシ)プロピル 5-({(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１４０の化合物（175.2 mg, 0.282 mmol）3-(2-メトキシエトキシ)プロピルブロマイド (66.7 ?L, 0.338 mmol)から表題化合物を得た（162.9 mg, 78%）。
MS（ESI+）737（M+1, 100%）
参考例１５７
5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(4-フルオロフェニル)-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例３と同様の方法で、参考例１５７−４の化合物（65.2 mg, 0.0978 mmol）から表題化合物を得た（35.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）639（M+1, 100%）
参考例１５７−１
(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(4-フルオロフェニル)-L-プロリン
参考例１４９−１と同様の方法で、4-フルオロシンナムアルデヒド (6.26 g, 40.86 mmol)から表題化合物を得た（49.6 mg, 0.39%）。
MS（ESI+）310（M+1, 1.2%）
参考例１５７−２
エチル 5-{[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(4-フルオロフェニル)-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１５７−１の化合物（49.6 mg, 0.16 mmol）と参考例２−１の化合物（32.7 mg, 0.16 mmol）から表題化合物を得た（72.3 mg, 91%）。
MS（ESI+）496（M+1, 100%）
参考例１５７−３
エチル 5-{[(3R)-3-(4-フルオロフェニル)-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例９−２と同様の方法で、参考例１５７−２の化合物（72.3 mg, 0.146 mmol）から表題化合物を得た（75.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）396（M+1, 100%）
参考例１５７−４
エチル 5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(4-フルオロフェニル)-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１５７−３の化合物（75.0 mg, 0.146 mmol）と参考例５３−３の化合物（50.7 mg, 0.175 mmol）から表題化合物を得た（65.2 mg, 67%）。
MS（ESI+）668（M+1, 100%）
参考例１５８
メチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１５８−２の化合物（263.4 mg, 0.559 mmol）と参考例５３−３の化合物（178.0 mg, 0.615 mmol）から表題化合物を得た（228.7 mg, 64%）。
MS（ESI+）643（M+1, 67%）
参考例１５８−１
メチル 5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1,3-ベンゾオキサゾール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（208.8 mg, 0.702 mmol）とメチル 5-アミノベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキシレート（148.4 mg, 0.772 mmol）から表題化合物を得た（263.4 mg, 80%）。
MS（ESI+）472（M+1, 61%）
参考例１５８−２
メチル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1,3-ベンゾオキサゾール-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例１５７−１の化合物（263.4 mg, 0.559 mmol）から表題化合物を得た（229 mg, 100%）。
MS（ESI+）372（M+1, 100%）
参考例１５９
3-(2-メトキシエトキシ)プロピル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１５９−２の化合物（170 mg, 0.328 mmol）とBOC-トラネキサム酸（92.8 mg, 0.361 mmol）から表題化合物を得た（142.2 mg, 61%）。
MS（ESI+）712（M+1, 24%）
参考例１５９−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-[(2-{[3-(2-メトキシエトキシ)プロポキシ]カルボニル}-1-ベンゾフラン-5-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１１９−１の化合物（253 mg, 0.554 mmol）と3-(2-メトキシエトキシ)プロピルブロマイド (163.8 mg, 0.831 mmol)から表題化合物を得た（187.7 mg, 59%）。
MS（ESI+）573（M+1, 320%）
参考例１５９−２
3-(2-メトキシエトキシ)プロピル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例１５９−１の化合物（187.7 mg, 0.328 mmol）から表題化合物を得た（170 mg, 100%）。
MS（ESI+）473（M+1, 100%）
参考例１６０
5-({(3S)-1-[(trans-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
参考例３と同様の方法で、参考例１５９の化合物（58.3 mg, 0.0819 mmol）から表題化合物を得た（48.7 mg, 100%）。
MS（ESI+）596（M+1, 100%）
参考例１６１
5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1H-ピロロ [3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸
参考例３と同様の方法で、参考例１６１−５の化合物（67.8 mg, 0.103 mmol）から表題化合物を得た（40.8 mg, 63%）。
MS（ESI+）628（M+1, 100%）
参考例１６１−１
ジ-tert-ブチル (6-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)イミドジカルボネート
2-アミノ-6-メチル-5-ニトロピリジン (3.02 g, 19.72 mmol)のジクロロメタン (25 ml)溶液に、N,N-ジメチルアミノピリジン (43.4 mg, 0.355 mmol)、ジ-tert-ブチルジカーボネート (8.61 g, 39.44 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物を得た（7.93 g, 100%）。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ 8.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (d, J =9.0 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.45 (s, 18H).
参考例１６１−２
エチル 3-{6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ニトロピリジン-2-イル}-2-オキソプロパノエート
参考例１６１−１の化合物（6.97 g, 19.72 mmol）のエタノール (20 ml)溶液に
ナトリウムエトキサイド (20% エタノール溶液、14.09 g, 41.4 mmol)を加え、室温で4日間撹拌した。氷浴下、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（3.18 g, 46%）。
MS（ESI+）354（M+1, 100%）
参考例１６１−３
エチル 5-アミノ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキシレート
酢酸 (4 ml)に還元鉄 (288mg, 5.16 mmol)を加え、80 ℃で20分間撹拌した。この溶液に、参考例１６１−２の化合物（227.9 mg, 0.645 mmol）の酢酸 (2 ml)-エタノール(5 ml)溶液を滴下し、80 ℃で1時間撹拌した。反応溶液を放冷後、セライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣に4 mol/L 塩酸-1,4-ジオキサン溶液（5 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液にトルエンを加えて減圧濃縮することで表題化合物を得た（104.5 mg, 58%）。
MS（ESI+）306（M+1, 100%）
参考例１６１−４
エチル 5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1H-ピロロ [3,2-b]ピリジン-2-カルボキシレート
参考例１１−１の化合物（100.2 mg, 0.337 mmol）と参考例１６１−３の化合物（103.1 mg, 0.371 mmol）のジクロロメタン（3 ml）溶液にトリエチルアミン（259 μL, 1.69 mmol)、CIP (141 mg, 0.51 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（86.1 mg, 53%）。
MS（ESI+）485（M+1, 100%）
参考例１６１−５
エチル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1H-ピロロ [3,2-b]ピリジン-2-カルボキシレート ２塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例１６１−４の化合物（86.1 mg, 0.178 mmol）から表題化合物を得た（82.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）385（M+1, 100%）
参考例１６１−６
エチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1H-ピロロ [3,2-b]ピリジン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１６１−５の化合物（82.0 mg, 0.178 mmol）と参考例５３−３の化合物（56.5 mg, 0.195 mmol）から表題化合物を得た（67.8 mg, 58%）。
MS（ESI+）656（M+1, 100%）
参考例１６２
5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1H-ピロロ[2, 3-c]ピリジン-2-カルボン酸
参考例３と同様の方法で、参考例１６２−５の化合物（83.2 mg, 0.127 mmol）から表題化合物を得た（80.0 mg, quant.）。
MS（ESI+）628（M+1, 100%）
参考例１６２−１
4-メチル-5-ニトロ-2-(N, N’-ジ-tert-ブチロキシカルボニルアミノ)ピリジン
2-アミノ-4-メチル-5-ニトロピリジン（345 mg, 2.25 mmol）のジクロロメタン (6.9 mL)溶液にDMAP (5.2 mg, 0.04 mmol)、Boc2O (983 mg, 4.51 mmol)のジクロロメタン (3.5 mL)溶液を加え、室温で3時間撹拌した。水で3回洗浄し、乾燥、溶媒留居することで表題化合物を得た（892 mg）。精製することなく次反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3): δ 9.03 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
参考例１６２−２
エチル 3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ニトロピリジン-4-イル)-2-オキソプロピオナート
参考例１６１−２と同様の方法で、参考例１６２−２の化合物（892 mg）から表題化合物を得た（209 mg, 26%）。
1H-NMR (CDCl3): δ 9.13 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.42 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.68 (s, 3H), 1.41 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
参考例１６２−３
エチル 5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1H-ピロロ[2, 3-c]ピリジン-2-カルボキシレート
参考例１６１−３と同様の方法で、参考例１６２−２の化合物（205 mg, 0.58 mmol）から表題化合物を得た（184 mg, quant.）。
MS（ESI+）306（M+1, 100%）
参考例１６２−４
メチル 5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1H-ピロロ[2, 3-c]ピリジン-2-カルボキシレート
参考例１−２、参考例１６１−４の順に記載された同様の方法で、参考例１６２−３の化合物（184 mg, 0.60 mmol）から表題化合物を得た（124 mg, 44%）。
MS（ESI+）486（M+2, 100%）
参考例１６２−５
エチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1H-ピロロ[2, 3-c]ピリジン-2-カルボキシレート
参考例１６１−５、参考例１６１−６の順に記載された同様の方法で、参考例１６２−４の化合物（122 mg, 0.252 mmol）から表題化合物を得た（83.2 mg, 50%）。
MS（ESI+）656（M+1, 100%）
参考例１６３
5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-3-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例８１−１の化合物（298 mg, 0.455 mmol）のDMF溶液 (9 mL)にNCS (61.4 mg, 0.460 mmol)を加え、60℃で７日間加熱撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥、シリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン系)で精製した。得られた固体を参考例３と同様の方法で表題化合物へと導いた (246 mg, 82%)。
MS（ESI+）661（M+1, 100%）
参考例１６４
メチル 6-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１６４−２の化合物（49.8 mg, 0.122 mmol）と参考例５３−３の化合物（38.9 mg, 0.134 mmol）から表題化合物を得た（76.7 mg, 98%）。
MS（ESI+）643（M+1, 48%）
参考例１６４−１
メチル 6-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1,3-ベンゾオキサゾール-2-カルボキシレート
参考例１６１−３と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（131.6 mg, 0.443 mmol）と市販の6-アミノ-ベンゾオキサゾール-2-カルボン酸エチルエステル (85.0 mg, 0.443 mmol）から表題化合物を得た（57.6 mg, 28%）。
MS（ESI+）472（M+1, 100%）
参考例１６４−２
メチル 6-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1,3-ベンゾオキサゾール-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例１６４−１の化合物（57.6 mg, 0.122 mmol）から表題化合物を得た（49.8 mg, 100%）。
MS（ESI+）372（M+1, 100%）
参考例１６５
5-({(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-3-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例１４０の化合物（3.05 g, 4.91 mmol）のDMF溶液 (24.6 mL)に炭酸カリウム (849 mg, 6.14 mmol)、ヨウ化メチル (321 ?L, 5.16 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥、シリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた固体は参考例１６３と同様の方法で表題化合物へと導いた（644 mg, 20%）。
MS（ESI+）655（M+1, 100%）
参考例１６６
5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(cis-4-メトキシシクロヘキシル)-D-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
参考例３と同様の方法で、参考例１６６−１１の化合物（151.8 mg, 0.221 mmol）から表題化合物を得た（125.2 mg, 86%）。
MS（ESI+）658（M+1, 86%）
参考例１６６−１
tert-ブチル (2R,3R)-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
trans-4-メトキシシンナムアルデヒド（16.19 g, 99.82 mmol）のメタノール溶液（85 mL）に、(2R)-2-[ジフェニル[(トリメチルシリル)オキシ]メチル]ピロリジン（1.61 g, 4.99 mmol）とニトロエタノール（13.63 g, 149.7 mol）、安息香酸（1.21 g, 9.98 mmol）を加え、窒素雰囲気下、40℃で10時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷し、析出した固体をろ取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄することにより(4R,5R)-4-(2-メトキシフェニル)-5-ニトロテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オールを得た（12.86 g, 51%）。
得られた(4R,5R)-4-(2-メトキシフェニル)-5-ニトロテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オール（12.86 g, 50.78 mmol）のエタノール (200 ml)-水 (100 ml)溶液に、亜鉛 (66.41 g, 1.02 mol)、塩化アンモニウム (54.32 g, 1.02 mol)を加え、50 ℃で1時間撹拌した。反応溶液を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、10分間撹拌し、セライト濾過した。ろ液に酢酸エチルを加え、分液し、水層に、ジ-tert-ブチル ジカーボネート（16.62 g, 76.17 mmol）を加えて室温で終夜撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、分液し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加え、析出した固体をろ取することにより表題の化合物を得た（8.68 g, 56%）。
MS（ESI+）308（M+1, 28%）
参考例１６６−２
tert-ブチル (2R,3R)-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１６６−１の化合物 (1.80 g, 5.86 mmol)のジクロロメタン (10 mL)溶液に0 ℃にて三臭化ホウ素 (1.0M ジクロロメタン溶液、29.3 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。0 ℃にて反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、酢酸エチルを加え分液した。水層にジ-tert-ブチル ジカーボネート（1.92 g, 8.79 mmol）を加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液をクロロホルムで3回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（1.23 g, 72%）。
MS（ESI+）294（M+1, 24%）
参考例１６６−３
A, Bのジアステレオ混合物
A : tert-ブチル (2R,3R)-3-(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
B : tert-ブチル (2R,3R)-3-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１６６−２の化合物（1.23 g, 4.20 mmol）のの酢酸 (30 mL)溶液に、酸化白金 (250 mg)を加え、0.4Mpaの圧力、水素雰囲気下で4時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、トルエンを加え減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（614.4 mg, 49%）。
MS（ESI+）300（M+1, 28%）
参考例１６６−４
(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(4-オキソシクロヘキシル)-D-プロリン
参考例１６６−３の化合物（614.6 mg, 2.05 mmol）のジメチルスルホキシド（8 ml）溶液にトリエチルアミン（4.1 mL, 14.4 mmol）、ピリジン-三酸化硫黄コンプレックス (48.8%, 2.61 g, 8.00 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で3回、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。
得られた残渣をtert-ブタノールと蒸留水の混合溶媒（3:1、8 mL）に溶解し、リン酸二水素ナトリウム・二水和物（959 mg, 6.15 mmol）と2-メチル-2-ブテン（1.14 mL, 10.3 mmol）、亜塩素酸ナトリウム（469 mg, 4.10 mmol）を加え、1時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を合わせ、1M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、分液した。水層に5％硫酸水素カリウム水溶液を加えpH<4とし、クロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物を得た（550.1 mg, 86%）。
MS（ESI+）312（M+1, 0.95%）
参考例１６６−５
1-tert-ブチル 2-メチル (2R,3R)-3-(4-オキソシクロヘキシル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
参考例１６６−４の化合物（550.１ mg, 1.77 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）溶液に、炭酸カリウム（488 mg, 3.53 mmol）、ヨウ化メチル (165 μL, 2.65 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（408.8 mg, 71%）。
MS（ESI+）325（M+1, 0.89%）
参考例１６６−６
1-tert-ブチル 2-メチル (2R,3R)-3-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
参考例１６６−５の化合物（408.8 mg, 1.25 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に、氷浴下、水素化ホウ素ナトリウム (142 mg, 3.75 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（284.9 mg, 70%）。
MS（ESI+）328（M+1, 1.5%）
参考例１６６−７
1-tert-ブチル 2-メチル (2R,3R)-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
参考例１６６−６の化合物（284.9 mg, 0.87 mmol）のN,N-ジメチルホルミアミド（4mL）溶液に氷浴下、水素化ナトリウム (60％ in oli, 87 mg, 2.18 mmol)を加え10分間撹拌した。0 ℃で反応溶液にヨウ化メチル（542 μL, 8.70 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（222 mg, 75%）。
MS（ESI+）342（M+1, 0.8%）
参考例１６６−８
(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-D-プロリン
参考例１６６−７の化合物（222 mg, 0.65 mmol）のテトラヒドロフラン（1.5 mL）、メタノール（1.5 mL）溶液に１N水酸化ナトリウム(3 mL)を加え、100 ℃10時間撹拌した。反応溶液を放冷後、5％硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物を得た（213 mg, 95%）。
MS（ESI+）328（M+1, 0.75%）
参考例１６６−９
tert-ブチル (2R,3R)-2-{[2-(エトキシカルボニル)-1-ベンゾフラン-5-イル]カルバモイル}-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１６１−３と同様の方法で、参考例１６６−８の化合物（203 mg, 0.62 mmol）とエチル 5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート (127.2 mg, 0.62 mmol)から表題化合物を得た（216.4 mg, 68%）。
MS（ESI+）515（M+1, 41%）
参考例１６６−１０
エチル 5-{[(3R)-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-D-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例１６６−９の化合物（216.4 mg, 0.421 mmol）から表題化合物を得た（190.0 mg 100%）。
MS（ESI+）415（M+1, 100%）
参考例１６６−１１
エチル 5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-D-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例１６６−１０の化合物（190 mg, 0.421 mmol）と参考例５３−３の化合物（134 mg, 0.463 mmol）から表題化合物を得た（151.8 mg, 53%）。
MS（ESI+）686（M+1, 100%）
参考例１６７
3-メトキシプロピル 5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-D-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１６６の化合物（74.2 mg, 0.113 mmol）と1-ブロモ-3-メトキシプロパン（13.9 μL, 0.124 mmol）から表題化合物を得た（101．7 mg, 100%）。
MS（ESI+）730（M+1, 55%）
参考例１６８
3-(2-メトキシエトキシ)プロピル5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-D-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１６６の化合物（74.1 mg, 0.113 mmol）と3-(2-メトキシエトキシ)プロピルブロマイド (28.9 mg, 0.147 mmol)から表題化合物を得た（59.6 mg, 68%）。
MS（ESI+）774（M+1, 12%）
参考例１６９
エチル 5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-D-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１６６の化合物（71.3 mg, 0.108 mmol）とヨウ化エチル（11.1 μL, 0.162 mmol)から表題化合物を得た（70.9 mg, 96%）。
MS（ESI+）658（M+1, 100%）
参考例１７０
(2R)-2-メトキシプロピル 5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-メトキシシクロヘキシル)-D-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１４８と同様の方法で、参考例１７０−１の化合物（149 mg, 0.35 mmol）と参考例１６６の化合物（76.0 mg, 0.115 mmol）から表題化合物を得た（82.8 mg, 98%）。
MS（ESI+）730 (M+1, 39%)
参考例１７０−１
(2R)-2-メトキシプロパン-1-オール
(R)‐(−)‐1‐ベンジロキシ‐2‐プロパノール（500 mg, 3.00 mmol）を用いて、参考例１４６−１、１６７−２と同様の方法で、表題化合物を得た（169 mg, 63%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ3.52 (ｍ, 1H), 3.39 (ｍ, ２H), 3.32 (ｓ, ３H), 1.05 (ｄ, J = 6.0 Hz, ３H).
参考例１７１
(2S)-2-メトキシプロピル 5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-メトキシシクロヘキシル)-D-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１４８と同様の方法で、参考例１７０−１の化合物（75.1 mg, 0.1145 mmol）と参考例１４６−１の化合物（103 mg, 1.14 mmol）から表題化合物を得た（47.6 mg, 57%）。
MS（ESI+）730 (M+1, 35%)
参考例１７２
5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(4-メトキシシクロヘキシル)-D-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例３と同様の方法で、参考例１７２−２の化合物（14.3 mg, 0.021 mmol）から表題化合物を得た。
MS（ESI+）657（M+1, 100%）
参考例１７２−１
エチル 5-{[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(4-メトキシシクロヘキシル)-D-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、参考例２−１ (16.2 mg, 0.079 mmol)及び、参考例１６６−８ （26 mg, 0.079 mmol）の化合物から表題化合物を得た（29.7 mg, 73%）。
MS（ESI+）514（M+1, 60%）
参考例１７２−２
エチル 5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(4-メトキシシクロヘキシル)-D-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート
参考例１−２、参考例１の順に記載された同様の方法で、参考例１７２−１の化合物（29.6 mg, 0.058 mmol）から表題化合物を得た（14.3 mg, 36%）。
MS（ESI+）685（M+1, 100%）
参考例１７３
エチルl 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１と同様の方法で、ｋ２の化合物（366 mg, 0.812 mmol）と参考例１７３−３の化合物（282 mg, 0.974 mmol）から表題化合物を得た（440.9 mg, 79%）。
MS（ESI+）686（M+1, 100%）
参考例１７３−１
メチル trans-4-(フルオロアセチル)シクロヘキサンカルボキシレート
参考例１２４−１の化合物（7.00 g, 24.62 mmol)のアセトニトリル (50 mL)溶液に室温下、セレクトフルオル (13.08 g, 36.92 mmol)を加え、40 ℃で4時間、室温で13時間撹拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た（6.78 g）。
得られた粗生成物 (6.64 g, 21.96 mmol)のクロロホルム (30 mL)溶液に室温下、トリフルオロ酢酸(15.02 g, 131.7 mmol)を加え、40 ℃で4時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物を得た（2.92ｇ, 59%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ4.96 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.69-2.61 (m,1H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.58-1.34 (m, 4H).
参考例１７３−２
trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキサンカルボン酸
参考例１７３−１の化合物 (599.1 mg, 2.96 mmol)のテトラヒドロフラン (5 mL)溶液にチタニウムテトライソプロポキサイド (2.53 g, 8.90 mmol)、(S)-(-)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド (467 mg, 3.85 mmol)を加え、8時間加熱還流した。反応溶液を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、室温で15分撹拌後、セライトろ過した。混合溶液を分液した後に、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮し粗生成物を得た。
得られた粗生成物のテトラヒドロフラン (3 mL)溶液にK-selectride (1.0M in THF, 3.84 ml, 3.84 mmol)を-78℃で滴下し、1時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで放冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。
得られた粗生成物のメタノール (10 ml)溶液に、氷浴下、4N 塩酸-ジオキサン (10 ml)を滴下し、30分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、トルエンを加え減圧濃縮することを2度行った。生じた固体にジエチルエーテルを加え、ろ過し、ジエチルエーテル、ヘキサンの順で洗浄、乾燥することによって粗生成物を得た。
得られた粗生成物のテトラヒドロフラン (3 ml)-飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (3 ml)にジ-tert-ブチルジカーボネート (434.8 mg, 1.99 mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン (2 ml)、エタノール (2 ml)に溶かし、10％ 水酸化ナトリウム水溶液 (2 ml)を加え、加熱還流した。12時間後、室温まで放冷し、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、分液し、水層に5％硫酸水素カリウム水溶液を加え、pH<5とした。クロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題化合物を得た（348.0 mg, 41% for 5 steps, 90%ee）。
参考例１７３−３
trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキサンカルボン酸
参考例１７３−２の化合物 (25.50 g, 88.13 mmol, 89%ee)の酢酸イソプロピル (230 g)溶液に80 ℃で(R)-(+)-フェニルエチルアミン (10.68 g, 88.13 mmol)を加え1時間撹拌した。1.5時間かけ室温とし、反応溶液をろ過し、ヘキサン/酢酸エチル＝３で洗浄した。乾燥後、得られた固体に5％硫酸水素カリウム水溶液を加え、pH<5とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題化合物を得た（20.32 g, 80%, 97.3%ee）。
参考例１７３−４
tert-ブチル (2S,3S)-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１６６−２と同様の方法で、参考例１７３−３の化合物（15.16 g, 49.33 mmol）から表題化合物を得た（11.88 g, 82%）。
MS（ESI+）294（M+1, 24%）
参考例１７３−５
A, Bのジアステレオ混合物
A : tert-ブチル (2S,3S)-3-(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
B : tert-ブチル (2S,3S)-3-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１６６−３と同様の方法で、参考例１７３−４の化合物（11.88 g, 40.50 mmol）から表題化合物を得た（3.12 g, 26%）。
MS（ESI+）300（M+1, 28%）
参考例１７３−６
(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(4-オキソシクロヘキシル)-L-プロリン
参考例１６６−４と同様の方法で、参考例１７３−５の化合物（3.12 g, 10.42 mmol）から表題化合物を得た（1.26 g, 37%）。
MS（ESI+）312（M+1, 0.95%）
参考例１７３−７
1-tert-ブチル 2-メチル (2S,3S)-3-(4-オキソシクロヘキシル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
参考例１６６−５と同様の方法で、参考例１７３−６の化合物（1.26 g, 4.05 mmol）から表題化合物を得た（836.5 mg, 63%）。
MS（ESI+）325（M+1, 0.89%）
参考例１７３−８
1-tert-ブチル 2-メチル (2S,3S)-3-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
参考例１６６−６と同様の方法で、参考例１７３−７の化合物（836.5 mg, 2.57 mmol）から表題化合物を得た（540.3 mg, 64%）。
MS（ESI+）328（M+1, 1.5%）
参考例１７３−９
1-tert-ブチル 2-メチル (2S,3S)-3-(cis-4-メトキシシクロヘキシル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
参考例１６６−７と同様の方法で、参考例１７３−８の化合物（540.3 mg, 1.65 mmol）から表題化合物を得た（522.5 mg, 93%）。
MS（ESI+）342（M+1, 0.8%）
参考例１７３−１０
(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリン
参考例１６６−８と同様の方法で、参考例１７３−９の化合物（522.5 mg, 1.53 mmol）から表題化合物を得た（407 mg, 81%）。
MS（ESI+）328（M+1, 0.75%）
参考例１７３−１１
tert-ブチル (2S,3S)-2-{[2-(エトキシカルボニル)-1-ベンゾフラン-5-イル]カルバモイル}-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)ピロリジン-1-カルボキシレート
参考例１６１−３と同様の方法で、参考例１７３−１０の化合物（402.1 mg, 1.23 mmol）とエチル 5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート (278 mg, 1.35 mmol)から表題化合物を得た（417.8 mg, 66%）。
MS（ESI+）515（M+1, 41%）
参考例１７３−１２
エチル 5-{[(3S)-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例１−２と同様の方法で、参考例１７３−１１の化合物（417.8 mg, 0.812 mmol）から表題化合物を得た（366 mg. 100%）。
MS（ESI+）415（M+1, 100%）
参考例１７４
3-メトキシプロピル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（59.3 mg, 0.0902 mmol）と1-ブロモ-3-メトキシプロパン（17.9 mg, 0.108 mmol）から表題化合物を得た（55.9 mg, 85%）。
MS（ESI+）730（M+1, 95%）
参考例１７４−１
5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
参考例３と同様の方法で、参考例１７３の化合物（381.3 mg, 0.556 mmol）から表題化合物を得た（330.3 mg, 90%）。
MS（ESI+）658（M+1, 100%）
参考例１７５
3-(2-メトキシエトキシ)プロピル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（60.4 mg, 0.0918 mmol）と3-(2-メトキシエトキシ)プロピルブロマイド (23.4 mg, 0.119 mmol)から表題化合物を得た（63.4 mg, 89%）。
MS（ESI+）774（M+1, 45%）
参考例１７６
(2R)-2-メトキシプロピル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１４８と同様の方法で、参考例１７０−１の化合物（149 mg, 0.35 mmol）と参考例１７４−１の化合物（76.0 mg, 0.115 mmol）から表題化合物を得た（42.8 mg, 51%）。
MS（ESI+）730（M+1, 70%）
参考例１７７
(2S)-2-メトキシプロピル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例６３と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（66.0 mg, 0.100 mmol）から表題化合物を得た（53.9 mg, 74%）。
MS（ESI+）730（M+1, 70%）
参考例１７８
シクロペンチルメチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（82.2 mg, 0.125 mmol）とヨードメチルシクロペンタン（39.4 mg, 0.188 mmol）から表題化合物を得た（48.8 mg, 53%）。
MS（ESI+）740（M+1, 98%）
参考例１７９
シクロヘキシルメチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（80.7 mg, 0.123 mmol）とシクロヘキシルメチルブロマイド（32.7 mg, 0.185 mmol）から表題化合物を得た（93.8 mg, 100%）。
MS（ESI+）754（M+1, 100%）
参考例１８０
2-メチルプロピル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（81.0 mg, 0.123 mmol）と1-ヨード-2-メチルプロパン（34.0 mg, 0.185 mmol）から表題化合物を得た（79.8 mg, 91%）。
MS（ESI+）714（M+1, 100%）
参考例１８１
3-エトキシプロピル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１４１と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（49.8 mg, 0.0757 mmol）から表題化合物を得た（34.8 mg, 62%）。
MS（ESI+）744（M+1, 63%）
参考例１８２
3-(2-メトキシプロポキシ)プロピル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１４１と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（36.0 mg, 0.0547 mmol）とイソブトキシプロパノール (36.1 mg, 0.273 mmol)から表題化合物を得た（22.7 mg, 54%）。
MS（ESI+）772（M+1, 88%）
参考例１８３
3-ヒドロキシプロピル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例７６−２と同様の方法で、参考例５３（132.7 mg, 0.211 mmol）と3-ブロモ-1-プロパノール (58.8 mg, 0.423 mmol)から表題化合物を得た（33.7 mg, 23%）。
MS（ESI+）686（M+1, 100%）
参考例１８４
tert-ブチル [(1S)-1-(trans-4-{[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(ジメチルスルファモイル)カルバモイル]-1H-インドール-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバメート
参考例８９−１と同様の方法で、参考例８１の化合物（100.0 mg, 0.16 mmol）と市販のＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（28.0 mg, 0.225 mmol）から表題化合物を得た（30.0 mg, 26%）。
MS（ESI+）733（M+1, 58%）
参考例１８５
tert-ブチル [(1S)-1-(trans-4-{[(2S,3R)-2-({2-[(ジメチルスルファモイル)カルバモイル]-1H-インドール-5-イル}カルバモイル)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバメート
参考例８９−１と同様の方法で、参考例１４０の化合物（100.0 mg, 0.161 mmol）と市販のＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（28.0 mg, 0.225 mmol）から表題化合物を得た（21.0 mg, 18%）。
MS（ESI+）727（M+1, 100%）
参考例１８６
tert-ブチル [(1S)-1-(trans-4-{[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(モルホリン-4-イルスルホニル)カルバモイル]-1H-インドール-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバメート
参考例８９−１と同様の方法で、参考例８１の化合物（129.3 mg, 0.206 mmol）と参考例１０２−２の化合物（48.0 mg, 0.289 mmol）から表題化合物を得た（25.0 mg, 16%）。
MS（ESI+）775（M+1, 100%）
参考例１８７
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-N-{2-[(ジメチルスルファモイル)カルバモイル]-1-ベンゾフラン-5-イル}-L-プロリンアミド
参考例８９−１と同様の方法で、参考例５３の化合物（200.0 mg, 0.319 mmol）と市販のＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（55.0 mg, 0.447 mmol）から表題化合物を得た（103.0 mg, 44%）。
MS（ESI+）734（M+1, 50%）
参考例１８８
tert-ブチル [(1S)-1-(trans-4-{[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(モルホリン-4-イルスルホニル)カルバモイル]-1-ベンゾフラン-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバメート
参考例８９−１と同様の方法で、参考例５３の化合物（200.0 mg, 0.319 mmol）と参考例１０２−２の化合物（75.0 mg, 0.447 mmol）から表題化合物を得た（136.0 mg, 55%）。
MS（ESI+）776（M+1, 100%）
参考例１８９
tert-ブチル [(1S)-1-(trans-4-{[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(ピペリジン-1-イルスルホニル)カルバモイル]-1H-インドール-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバメート
参考例８９−１と同様の方法で、参考例８１の化合物（100.0 mg, 0.16 mmol）と参考例１８９−２の化合物（37 mg, 0.23 mmol）から表題化合物を得た（23 mg, 18%）。
MS（ESI+）773（M+1, 95%）
参考例１８９−１
ベンジル (ピペリジン-1-イルスルホニル)カルバメート
参考例１０２−１と同様の方法で、市販のピペリジン（1.2 g, 14.13 mmol）から表題化合物を得た（320 mg, 8%）。
MS（ESI+）299（M+1, 100%）
参考例１８９−２
ピペリジン-1-スルホンアミド
参考例５３−３と同様の方法で、参考例１８９−１の化合物（320.0mg, 1.073 mmol）から表題化合物を得た（160 mg, 90%）。
MS（ESI+）165（M+1, 100%）
参考例１９０
tert-ブチル [(1S)-1-(trans-4-{[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(ピペリジン-1-イルスルホニル)カルバモイル]-1-ベンゾフラン-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバメート
参考例８９−１と同様の方法で、参考例５３の化合物（200.0 mg, 0.319 mmol）と参考例１８９−２の化合物（73.0 mg, 0.447 mmol）から表題化合物を得た（70.0 mg, 28%）。
MS（ESI+）774（M+1, 52%）
参考例１９１
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシルl-N-{4-[(ジメチルスルファモイル)カルバモイル]フェニル}-L-プロリンアミド
参考例１と同様の方法で、参考例８９−２の化合物（9.6 mg, 0.02 mmol）と参考例５３−３の化合物（6.1 mg, 0.021 mmol）から表題化合物を得た（9.5 mg, 69%）。
MS（ESI+）694（M+1, 3%）
参考例１９２
tert-butyl [(1S)-1-(trans-4-{[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(ピロリジン-1-イルスルホニル)カルバモイル]-1H-インドール-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバメート
参考例８９−１と同様の方法で、参考例８１の化合物（150.0 mg, 0.239 mmol）と参考例１９２−２の化合物(53.9 mg, 0.359 mmol)から表題化合物を得た（28.5 mg, 16%）。
MS（ESI+）759（M+1, 55%）
参考例１９２−１
ベンジル (ピロリジン-1-イルスルホニル)カルバメート
参考例１０２−１と同様の方法で、市販のピロリジン（1.0 g, 14.05 mmol）から表題化合物を得た（3.63 g, 91%）。
MS（ESI+）285（M+1, 14%）
参考例１９２−２
ピロリジン-1-スルホンアミド
参考例５３−３と同様の方法で、参考例１９２−１の化合物（3.63 g, 12.76 mmol）から表題化合物を得た（1.92 g, 100%）。
MS（ESI+）151（M+1, 100%）
参考例１９３
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-N-{2-[(ピロリジン-1-イルスルホニル)カルバモイル]-1-ベンゾフラン-5-イル}-L-プロリンアミド
参考例８９−１と同様の方法で、参考例５３の化合物（150.0 mg, 0.239 mmol）と参考例１９２−２の化合物(53.8 mg, 0.358 mmol)から表題化合物を得た（69.0 mg, 38%）。
RT 5.875 min (Kinetex 1.7? C18 100A, 0.1%トリフルオロ酢酸 in 水/アセトニトリル, アセトニトリル1-99 % 7.0 min, 0.9 mL/min).
参考例１９４
tert-butyl [(1S)-1-(trans-4-{[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({1-メチル-2-[(ピロリジン-1-イルスルホニル)カルバモイル]-1H-インドール-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバメート
参考例８９−１と同様の方法で、参考例１４４の化合物（91.6 mg, 0.143 mmol）と参考例１９２−２の化合物 (43.0 mg, 0.286 mmol)から表題化合物を得た（113.7 mg, 100%）。
MS（ESI+）773（M+1, 100%）
参考例１９５
tert-butyl [(1S)-1-(trans-4-{[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({3-メチル-2-[(ピペリジン-1-イルスルホニル)カルバモイル]-1H-インドール-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバメート
参考例８９−１と同様の方法で、参考例９３（43.0 mg, 0.067 mmol）と参考例１８９−２ (15.6 mg, 0.094 mmol)から表題化合物を得た（14.2 mg, 27%）。
MS（ESI+）787（M+1, 71%）
参考例１９６
tert-ブチル {(1S)-1-[trans-4-({(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-[(2-{[ジ(プロパン-2-イル)スルファモイル]カルバモイル}-1H-インドール-5-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-イル}カルボニル)シクロヘキシル]-2-フルオロエチル}カルバメート
参考例８９−１と同様の方法で、参考例８１の化合物（100.0 mg, 0.160 mmol）と参考例１９６−２の化合物(58.0 mg, 0.319 mmol)から表題化合物を得た（4.6 mg, 3.6%）。
MS（ESI+）789（M+1, 100%）
参考例１９６−１
ベンジル [ジ(プロパン−２−イル)スルファモイル)カルバメート
参考例１０２−１と同様の方法で、市販のジイソプロピルアミン（715 mg, 7.07 mmol）から表題化合物を得た（1.86 g, 84%）。
MS（ESI+）315（M+1, 100%）
参考例１９６−２
Ｎ，Ｎ−ジプロパン−２−イルスルフリックジアミド
参考例５３−３と同様の方法で、参考例１９２−１の化合物（1.86 g, 5.92 mmol）から表題化合物を得た（1.02 g, 96%）。
MS（ESI+）181（M+1, 100%）
参考例１９７
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-N-(2-{[エチル (プロパン-2-イル)スルファモイル]カルボニル}-1-ベンゾフラン-5-イル)-L-プロリンアミド
参考例８９−１と同様の方法で、参考例５３の化合物（100.0 mg, 0.160 mmol）と参考例１９７−２の化合物(53.0 mg, 0.319 mmol)から表題化合物を得た（61.2 mg, 49%）。
MS（ESI+）776（M+1, 100%）
参考例１９７−１
ベンジル [エチル(プロパン−２−イル)スルファモイル)カルバメート
参考例１０２−１と同様の方法で、市販のＮ−エチルイソプロピルアミン（615.9 mg, 7.07 mmol）から表題化合物を得た（2.0 g, 94%）。
MS（ESI+）301（M+1, 100%）
参考例１９７−２
Ｎ−エチル−Ｎ−プロパン−２−イルスルフリックジアミド
参考例５３−３と同様の方法で、参考例１９７−１の化合物（2.0 g, 6.66 mmol）から表題化合物を得た（1.11 g, 100%）。
MS（ESI+）167（M+1, 100%）
参考例１９８
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-N-(2-{[ジ (プロパン-2-イル)スルファモイル]カルバモイル}-1-ベンゾフラン-5-イル)-L-プロリンアミド
参考例８９−１と同様の方法で、参考例５３の化合物（100.0 mg, 0.160 mmol）と参考例１９６−２の化合物(58.0 mg, 0.319 mmol)から表題化合物を得た（18.4 mg, 15%）。
MS（ESI+）790（M+1, 100%）
参考例１９９
3-メチルブチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.4 mg, 0.0310 mmol）から表題化合物を得た（17.9 mg, 79%）。
MS（ESI+）728（M+1, 100%）
参考例２００
テトラヒドロフラン-2-イルメチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.5 mg, 0.0312 mmol）から表題化合物を得た（12.2 mg, 53%）。
MS（ESI+）742（M+1, 52%）
参考例２０１
3-(モルホルン-4-イル)プロピル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１４１と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（71.6 mg, 0.109 mmol）と3-モルホリノプロパノール (47.4 mg, 0.327 mmol)から表題化合物を得た（77.6 mg, 91%）。
MS（ESI+）785（M+1, 100%）
参考例２０２
4-メトキシブチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.5 mg, 0.0312 mmol）と1-クロロ-4-メトキシブタン (6.0 mg, 0.046 mmol)から表題化合物を得た（16.0 mg, 69%）。
MS（ESI+）744（M+1, 100%）
参考例２０３
ブチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.2 mg, 0.031 mmol）とヨウ化ブチル（8.5 mg, 0.046 mmol）から表題化合物を得た（16.4 mg, 74%）。
MS（ESI+）714（M+1, 100%）
参考例２０４
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１７４−１の化合物（20.2 mg, 0.031 mmol）のDMF（2 mL）溶液に、炭酸カリウム (12.8 mg, 0.093 mmol), ヨウ化カリウム(1.0 mg, 0.003 mmol), 4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン (6.8 mg, 0.046 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（19.0 mg, 82%）。
MS（ESI+）771（M+1, 75%）
参考例２０５
ヘキシル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.2 mg, 0.0307 mmol）から表題化合物を得た（15.8 mg, 69%）。
MS（ESI+）742（M+1, 92%）
参考例２０６
シクロブチルメチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.8 mg, 0.0316 mmol）から表題化合物を得た（18.3 mg, 79%）。
MS（ESI+）726（M+1, 100%）
参考例２０７
[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキソ]メチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.9 mg, 0.0318 mmol）から表題化合物を得た（17.5 mg, 71%）。
MS（ESI+）772（M+1, 28%）
参考例２０８
プロピル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.8 mg, 0.0316 mmol）から表題化合物を得た（19.1 mg, 86%）。
MS（ESI+）700（M+1, 86%）
参考例２０９
メチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.1 mg, 0.031 mmol）とヨウ化メチル (2.5 μL, 0.04 mmol)から表題化合物を得た（18.7 mg, 90%）。
MS（ESI+）672（M+1, 100%）
参考例２１０
2-(モルホリン-4-イル)エチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.2 mg, 0.031 mmol）と４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩(7.4 mg, 0.04 mmol)から表題化合物を得た（18.9 mg, 79%）。
MS（ESI+）771（M+1, 100%）
参考例２１１
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.1 mg, 0.0306 mmol）と４‐（ブロモメチル）テトラヒドロ‐２H‐ピラン（6.03 mg, 0.034 mmol）から表題化合物を得た（12.5 mg, 54%）。
MS（ESI+）756（M+1, 71%）
参考例２１２
ペンチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.1 mg, 0.0306 mmol）と１‐ヨードペンタン（6.67 mg, 0.034 mmol）から表題化合物を得た（15.4 mg, 69%）。
MS（ESI+）728（M+1, 98%）
参考例２１３
シクロプロピルメチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.9 mg, 0.0318 mmol）から表題化合物を得た（15.5 mg, 69%）。
MS（ESI+）712（M+1, 100%）
参考例２１４
1-{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.1 mg, 0.0306 mmol）と１‐クロロエチル シクロヘキシル カルボネート（7.0 mg, 0.034 mmol）から表題化合物を得た（16.6 mg, 65%）。
MS（ESI+）828（M+1, 25%）
参考例２１５
1-{[(プロパン-2-イルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（82.2 mg, 0.125 mmol）と１‐クロロエチル プロパン‐２‐イル カルボネート（27.1 mg, 0.163 mmol）から表題化合物を得た（67.1 mg, 55%）。
MS（ESI+）788（M+1, 20%）
参考例２１６
3-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]プロピル5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（21.8 mg, 0.0331 mmol）と参考例２１６−１の化合物 (11.7 mg, 0.0495 mmol)から表題化合物を得た（18.3 mg, 68%）。
MS（ESI+）813（M+1, 100%）
参考例２１６−１
(2R,6S)-4-(3-ブロモプロピル)-2,6-ジメチルモルホリン
cis-2,6-ジメチルモルホリン (312 mg, 2.71 mmol)と1-ブロモ-3-クロロプロパン (213.3 mg, 1.35 mmol)のトルエン (1 ml)溶液を70 ℃で8時間撹拌した。反応溶液を放冷後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（141.2 mg, 44%）。
MS（ESI+）236, 238（M+1, 100%）
参考例２１７
3-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)プロピル5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（22.5 mg, 0.0342 mmol）と参考例２１７−１の化合物 (12.1 mg, 0.0512 mmol)から表題化合物を得た（21.7 mg, 78%）。
MS（ESI+）813（M+1, 100%）
参考例２１７−１
4-(3-ブロモプロピル)-2,2-ジメチルモルホリン
参考例２１６−１と同様の方法で、2,2-ジメチルモルホリン (309 mg, 2.68 mmol)と1-ブロモ-3-クロロプロパン (270.7 mg, 1.72 mmol)のから表題化合物を得た（131.6 mg, 32%）。
MS（ESI+）236, 238（M+1, 100%）
参考例２１８
3-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)プロピル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（27.4 mg, 0.0417 mmol）と参考例２１８−１の化合物 (12.8 mg, 0.0542 mmol)から表題化合物を得た（22.3 mg, 66%）。
MS（ESI+）813（M+1, 100%）
参考例２１８−１
4-(3-ブロモプロピル)-3,3-ジメチルモルホリン
参考例２１６−１と同様の方法で、3,3-ジメチルモルホリン (222 mg, 1.93 mmol)と1,3-ジブロモプロパン (195 mg, 0.964 mmol)から表題化合物を得た（33.1 mg, 15%）。
MS（ESI+）236, 238（M+1, 100%）
参考例２１９
4-(モルホリン-4-イル)ブチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１４１と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.0 mg, 0.03 mmol）と市販の４−モルフォリノブタン−１−オール (7.0 mg, 0.046 mmol)から表題化合物を得た（17.5 mg, 73%）。
MS（ESI+）800（M+1, 100%）
参考例２２０
2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（30.0 mg, 0.046 mmol）と市販の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド (8.4 mg, 0.068 mmol)から表題化合物を得た（26 mg, 76%）。
MS（ESI+）744（M+1, 100%）
参考例２２１
テトラヒドロフラン-3-イル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１４１と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.0 mg, 0.0304 mmol）から表題化合物を得た（12.0 mg, 54%）。
MS（ESI+）728（M+1, 100%）
参考例２２２
(3-メトキシシクロブチル)メチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１４１と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（87.7 mg, 0.133 mmol）と参考例２２２−３の化合物 (17.0 mg, 0.146 mmol)から表題化合物を得た（73.2 mg, 73%）。
MS（ESI+）756（M+1, 100%）
参考例２２２−１
ベンジル 3-ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート
3-ヒドロキシシクロブタンカルボン酸 (1.03 g, 8.87 mmol)のテトラヒドロフラン (15 ml) 溶液に、トリエチルアミン (1.d79 g, 17.7 mmol)、臭化ベンジル (1.05 ml, 8.83 mmol)を加え、室温で４日間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（516.9 mg, 28%）。

1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.39-7.31 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.22-4.15 (m, 1H), 2.71-2.57 (m, 3H), 2.24-2.15 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 1H).
参考例２２２−２
ベンジル 3-メトキシシクロブタンカルボキシレート
参考例２２２−１の化合物 (516.9 mg, 2.51 mmol)のDMF (5 ml) 溶液に、酸化銀 (1.1g, 4.75 mmol)、ヨウ化メチル (1.3 ml, 20.88 mmol) を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、セライトろ過、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（240.8 mg, 44%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ7.37-7.31 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.56-2.47 (m, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H).
参考例２２２−３
(3-メトキシシクロブチル)メタノール
参考例２２２−２の化合物 (224.5 mg, 1.02 mmol)のテトラヒドロフラン (3 ml) 溶液に、−78℃でジイソブチルアルミニウムハイドライド (1.02 M in hexane, 3 ml, 3.06 mmol)を滴下して加えた。−78℃で1時間撹拌後、反応溶液に硫酸ナトリウム・１０水和物 (9.92 g)を加え、徐々に室温へ昇温し、酢酸エチルを加えて、1時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（81.6 mg, 69%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ3.83-3.73 (m, 1H), 3.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.51 (brs, 1H).
実施例１
4-{cis-1-[trans-4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}安息香酸 トリフルオロ酢酸塩
参考例１の化合物（90.6 mg, 0.15 mmol）のクロロホルム（3 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（0.5 mL）を加え3時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、残渣にトルエン（2 mL）を加え減圧留去した。さらにクロロホルム（3 mL）とヘキサン（3 mL）を加え減圧留去することを2回繰り返すことにより表題化合物を得た（81.7 mg, 97%)。
RT 2.717 min (Shim-pack XR-ODS, 0.1%トリフルオロ酢酸 in 水/アセトニトリル, アセトニトリル1-99 % 7.0 min, 0.9 mL/min（条件Ａ）).
MS (ESI+) 450 (M+1, 100%)
実施例２
エチル 5-{cis-1-[trans-4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-1H-インドール-2-カルボキシレート 塩酸塩
参考例２の化合物（37.9 mg, 0.061 mmol）の1,4-ジオキサン（2 mL）溶液に、4 mol/L 塩酸/1,4-ジオキサン溶液（1 mL）を加え室温で4時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、残渣にトルエン（2 mL）を加え溶媒を減圧留去した。さらにクロロホルム（3 mL）とヘキサン（3 mL）を加え溶媒を減圧留去することを2回繰り返すことにより表題化合物を得た（34.1 mg, 100%）。
RT 3.168 min (条件Ａ). MS (ESI+) 517 (M+1, 100%)
実施例３
5-{cis-1-[trans-4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-1H-インドール-2-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例１と同様の方法で、参考例３の化合物（30.0 mg, 0.051 mmol）から、表題化合物を得た(28.0 mg, 100%)。
RT 2.739 min (条件Ａ). MS (ESI+) 489 (M+1, 100%)
実施例４
5-{cis-1-[trans-4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-1H-インドール-2-カルボキサミド 塩酸塩
実施例２と同様の方法で、参考例４の化合物（68.7 mg, 0.114 mmol）から、表題化合物を得た(50.9 mg, 86%)。
RT 2.640 min (条件Ａ). MS (ESI+) 488 (M+1, 100%)
実施例５
5-{cis-1-[trans-4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-N-メチル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-1H-インドール-2-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例１と同様の方法で、参考例５の化合物（22.8 mg, 0.038 mmol）から、表題化合物を得た(20.0 mg, 100%)。
RT 2.928 min (条件Ａ). MS (ESI+) 503 (M+1, 100%)
実施例６
4-{(2S,3S)-1-[trans-4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}安息香酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例１と同様の方法で、参考例６の化合物（62.0 mg, 0.102 mmol）から、表題化合物を得た（61.6 mg, 100%）。
RT 2.717 min (条件Ａ). MS (ESI+) 450 (M+1, 100%)
実施例７
メチル 4-{(2S,3S)-1-[trans-4-(1-アミノエチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-2-フルオロベンゾエート トリフルオロ酢酸塩
実施例１と同様の方法で、参考例７の化合物（88.5 mg, 0.149 mmol）から、表題化合物を得た（74.6 mg, 94%）。
RT 3.214 min (条件Ａ). MS (ESI+) 496 (M+1, 100%)
実施例８
4-{(2S,3S)-1-[trans-4-(1-アミノエチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-2-フルオロ安息香酸 塩酸塩
実施例２と同様の方法で、参考例８の化合物（32.1 mg, 0.0552 mmol）から、表題化合物を得た(34.8 mg, 100%)。
RT 2.885 min (条件Ａ). MS (ESI+) 482 (M+1, 100%)
実施例９
メチル 4-{(2S,3S)-1-[trans-4-(1-アミノエチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-3-メチルベンゾエート トリフルオロ酢酸塩
実施例１と同様の方法で、参考例９の化合物（37.4 mg, 0.0632 mmol）から、表題化合物を得た（32.7 mg, 85%）。
RT 3.201 min (条件Ａ). MS (ESI+) 492 (M+1, 100%)
実施例１０
4-{(2S,3S)-1-[trans-4-(1-アミノエチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-3-メチル安息香酸 塩酸塩
実施例２と同様の方法で、参考例１０の化合物（30.9 mg, 0.0535 mmol）から、表題化合物を得た（32.3 mg, 100%）。
RT 2.889 min (条件Ａ). MS (ESI+) 478 (M+1, 100%)
実施例１１
(2S,3S)-1-[trans-4-(1-アミノエチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-シクロヘキシル-N-(キノリン-6-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
参考例１１の化合物（40.5 mg, 0.0702 mmol）のクロロホルム（1 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（0.5 mL）を加え3時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、トルエン（2 mL）を加え減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題の化合物を得た（30.2 mg, 90%）。
RT 2.957 min (条件Ａ). MS（ESI+）477（M+1, 69%）
実施例１２〜１８
実施例１記載の方法に準じ、参考例１２〜１８の化合物から、実施例１２〜１８の化合物を得た。
実施例１９〜２４
実施例２記載の方法に準じ、参考例１９〜２４の化合物から、実施例１９〜２４の化合物を得た。
実施例２５
4-{cis-1-[trans-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}安息香酸
参考例１９と同様の方法で、参考例２５の化合物（31 mg, 0.043 mmol）から表題化合物を得た（25 mg, 83%）。
RT 3.439 min (条件Ａ). MS (ESI+) 451 (M+1, 100%)
実施例２６
(2S,3S)-1-[trans-4-(1-アミノプロピル)シクロヘキサンカルボニル]-3-シクロヘキシル-N-(キノリン-6-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド ２トリフルオロ酢酸塩
実施例１と同様の方法で、参考例２６の化合物 (60.0 mg, 0.102 mmol)から表題化合物を得た（52.0 mg, 71%）。
RT 3.171 min (条件Ａ). MS (ESI+) 491 (M+1, 78%)
実施例２７
4-{(2S,3S)-1-[trans-4-(1-アミノエチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド}-2-フルオロ安息香酸 塩酸塩
実施例２と同様の方法で、参考例２７の化合物（19.0 mg, 0.0323 mmol）から、表題化合物を得た（21.4 mg, 100%）。
RT 3.547 min (条件Ａ). MS (ESI+) 488 (M+1, 100%)
実施例２８〜４０
実施例１と同様の方法で、参考例２８〜４０の化合物から、実施例２８〜４０の化合物を得た。
実施例４１〜５７
実施例２と同様の方法で、参考例４１〜５５の化合物から、実施例４１〜５７の化合物を得た。
実施例５８
(2S,3R)-1-[trans-4-(1-アミノエチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-シクロヘキシル-N-(キノリン-6-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
実施例１１と同様の方法で、参考例５８の化合物（12.4 mg, 0.0215 mmol）から表題化合物を得た（9.2 mg, 90%）。
RT 3.541 min (条件Ａ). MS (ESI+) 477 (M+1, 64%)
実施例５９
(2S,3S)-1-[trans-4-(1-アミノ-2-フルオロエチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-シクロヘキシル-N-(2-ヒドロキシメチル-1-ベンゾフラン-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
参考例５９の化合物（29.2 mg, 0.0476 mmol）のクロロホルム（2 mL）溶液に、氷浴下、トリフルオロ酢酸（0.5 mL）を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にトルエン（2 mL）を加え溶媒を減圧留去した。さらにクロロホルム（2 mL）とヘキサン（2 mL）を加え溶媒を減圧留去することを2回繰り返した。残渣をメタノール（2 mL）に溶かし、炭酸カリウム（13.1 mg, 0.0948 mmol）を加え撹拌した。2時間後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで2回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（10.7 mg, 44%）。
RT 3.858 min (条件Ａ). MS (ESI+) 514 (M+1, 64%)
実施例６０〜６８
実施例２と同様の方法で、参考例４１−４、４２−４、４４−３、４６−１、４５−３、４７−５、４８−２、５０−３、および５２−３の化合物から実施例６０〜６８の化合物を得た。
実施例６９〜８２
実施例２と同様の方法で、参考例６０〜７３の化合物から実施例６９〜８２の化合物を得た。
実施例８３〜９５
実施例１と同様の方法で、参考例７４、２８−３、７５、２９−３、３０−３、３２−６、３５−２、３４−４、３７−６、３８−３、３９−５、７６および７７の化合物から実施例８３〜９５の化合物を得た。
実施例９６〜１１６
実施例１と同様の方法で、参考例７８〜９６、および参考例１４０の化合物から実施例９６〜１１６の化合物を得た。
実施例１１７〜１３０
実施例１と同様の方法で、参考例９７〜１１０の化合物から実施例１１７〜１３０の化合物を得た。
実施例１３１〜１３９
実施例１と同様の方法で、参考例１１１〜１１８、および参考例１５７の化合物から実施例１３１〜１３９の化合物を得た。
実施例１４０〜１５３
実施例１と同様の方法で、参考例１１９〜１３２の化合物から実施例１４０〜１５３の化合物を得た。
実施例１５４〜１６７
実施例１と同様の方法で、参考例１３３〜１４６の化合物から実施例１５４〜１６７の化合物を得た。
実施例１６８〜１８１
実施例１と同様の方法で、参考例１４７〜１６０の化合物から実施例１６８〜１８１の化合物を得た。
実施例１８２〜１９３
実施例１と同様の方法で、参考例１６１〜１７２の化合物から実施例１８２〜１９３の化合物を得た。
実施例１９４〜２０３
実施例１と同様の方法で、参考例１７３〜１８２の化合物から実施例１９４〜２０３の化合物を得た。
実施例２０４
3-ヒドロキシプロピル 5-[(2S,3S)-1-({trans-4-[(1S)-1-アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキシル}カルボニル)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
参考例１８３の化合物（33.7 mg, 0.0491 mmol）のクロロホルム（1 mL）溶液に、氷浴下、トリフルオロ酢酸（57 ?L）を加えた。氷浴下で2時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（10.8 mg, 38%）。
RT 4.167 min (条件Ｂ). MS (ESI+) 586 (M+1, 100%)
実施例２０５
(1R)-1-({[(1S)-1-(trans-4-{[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-{[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]カルバモイル}ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバモイル}オキシ)エチル 2-メチルプロパノエート
実施例１０５の化合物（15.0 mg, 0.0239 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液に、トリエチルアミン（3.3 μL, 0.0239 mmol）、文献既知（例えば、JP2012107006, WO 2010150840等）の(3S,4S)-1-[({(1R)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エトキシ}カルボニル)オキシ]-2,5-ジオキソピロリジン-3,4-ジイル ジベンゾエート（12.3 mg, 0.0239 mmol）を加えた。1時間撹拌後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（10.9 mg, 68%）。
RT 5.452 min (条件Ｂ). MS (ESI+) 670 (M+1, 100%)
実施例２０６
3-ヒドロキシプロピル 5-[(2S,3R)-1-({trans-4-[(1S)-1-アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキシル}カルボニルcarbonyl)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
実施例１７３の化合物（72.1 mg, 0.102 mmol）に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール (5 ml)に溶かし、水酸化パラジウム (70 mg)を加え、水素雰囲気下加熱還流した。反応溶液を放冷後、セライトろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（49.0 mg, 83%）。
RT 3.700 min (条件Ｂ). MS (ESI+) 579 (M+1, 100%)
実施例２０７
5-[(2S,3S)-1-({trans-4-[(1S)-1-アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキシル}カルボニル)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-カルボン酸
実施例１７９の化合物（24.7 mg, 0.0427 mmol）をメタノール (1 mL)、テトラヒドロフラン (1 mL)に溶かし、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（0.5 mL）を加えた。室温で4時間撹拌後、反応溶液にｐH6.8リン酸バッファーを加えてクロロホルム/メタノール(1:1)で2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去することで、表題化合物を得た(5.0 mg, 22%)。
RT 3.767 min (条件Ｂ). MS（ESI+）529 (M+1, 100%)
実施例２０８〜２１４
実施例１と同様の方法で、参考例１８４〜１９０の化合物から実施例２０８〜２１５の化合物を得た。
実施例２１５〜２２２
実施例１と同様の方法で、参考例１９１〜１９８の化合物から実施例２１５〜２２２の化合物を得た。
実施例２２３〜２３９
実施例２と同様の方法で、参考例１９９〜２１５の化合物から実施例２２３〜２３９の化合物を得た。
実施例２４０〜２４６
実施例２と同様の方法で、参考例２１６〜２２２の化合物から実施例２４０〜２４６の化合物を得た。
試験例１
In vitro activated factor XI (FXIa)阻害試験
0.35 μg/mLのヒトFXIaを145 mM NaCl、5 mM KCl、および1 mg/mL PEG8000（QIAGEN社製）を含む30 mM HEPES緩衝液、pH7.4中で基質、被験化合物とともに37℃で10分間反応させた。基質にはS-2366（pyroGlu-Pro-Arg-pNA・HCl）を最終濃度300 μMとなるように添加した。反応を進行させた後にOD 405 nmにおける吸光度を測定した。被験化合物非添加のOD変化を100%とし、OD値の上昇を50%抑制する濃度をIC50（nM）として算出した。
試験例２
ウサギin vivo抗血栓作用評価試験
ウサギ静脈血栓モデルは、Wienenら（Wienen W. et al., J. Thromb. Haemost. 5:1237-1242 (2007)）の報告を改良し作製した。雄性ウサギ（JW、2-4 kg）をイソフルラン（イソフルR, DSファーマーアニマルヘルス社製）吸入により麻酔した（導入麻酔：4%、持続麻酔：1.5-2.5%）。被験薬の静脈内投与及び採血のため、左大腿静脈及び左大腿動脈にそれぞれカテーテルを挿入した。顔面静脈の分枝から左外頸静脈を2 cm露出させ、微小血管分枝を結紮し、後顔面静脈にカテーテルを挿入した。前顔面静脈分枝及び顔面静脈分枝から2 cmの外頸静脈を動脈クレンメでとめ、後顔面静脈に留置したカテーテルから血液を除去した。血管内の血液を生理食塩水で洗浄後、0.5% polidocanol（Sigma社製）を注入し5分間放置することで血管内皮障害を惹起した。0.5% polidocanolを除去した後、血管内を生理食塩水で洗浄し、動脈クレンメを外した。顔面静脈分枝から2 cmの外頸静脈を注射針21G（Terumo社製）と一緒に絹糸で結紮し、血管内径を0.8 mmに狭窄した。血流再開25分後に顔面静脈分枝から2cmの外頸静脈を摘出し、血管内に形成した血栓の湿重量、乾燥重量を測定した。被験薬又は媒体は、血流再開2分前に投与した。
内因系凝固経路の指標として血液サンプルの活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）を測定するため、投与2分後に採血し、3.2%クエン酸ナトリウムを用いて血漿を調製した。37 ℃で7分間インキュベートした後、STA試薬セファスクリーン(aPTT測定用：ロシュ・ダイアグノスティックス社製)を等量添加し、3分間さらにインキュベートした。STA塩化カルシウム（ロシュ・ダイアグノスティックス社製）を等量添加し、凝固までの時間を測定した。
本試験において本発明化合物はaPTTを延長したことから、内因系凝固因子の一つであるFXIaの阻害を介し、血栓重量の低下を示したものと考えられ（表２４、図１、および図２参照）、新規抗凝固薬と成り得ることが期待される。
試験例３
エステル代謝安定性試験
（１）ヒト肝安定性試験
被験物質100μM DMSO溶液2μLにヒト肝S9（Xenotech社製、20mg/mL）5μL、500mM Kpi(pH7.4) 20?μL、5mM NADPH（オリエンタル酵母社製）水溶液 40?μL、イオン交換水133μLを混合した反応溶液を添加し、37℃で30分間インキュベートした。インキュベート後、600?Lのアセトニトリルを添加し、代謝反応を停止させた。LC（Shimadzu社製LC-20A）-MS(AB Sciex社製API4000)を用いて、被験物質の残存率を測定した。
（２）ヒト血漿中安定性試験
被験物質100μM DMSO溶液2μLにヒト血漿（コスモバイオ社製）198μLを添加し、37℃で30分間インキュベートした。インキュベート後、600μLのアセトニトリルを添加し、代謝反応を停止させた。LC（Shimadzu社製LC-20A）-MS(AB Sciex社製API4000)を用いて、被験物質の残存率を測定した。
これらの試験において本発明化合物は薬物代謝特性において優れており、意図するFXIa阻害活性等を有効に発揮することが期待される。
本発明化合物は、FXIa阻害活性および抗血液凝固作用を有するので、血栓症等の治療に有用である。

Claims (23)

  1. 式（６）：

    （式中、Ｒｘ、およびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、もしくは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか、またはこれらが一緒になって、置換されていてもよい３員〜６員のシクロアルカン環を形成してもよく；
    Ｒｃ１は、置換されていてもよい４員〜７員のシクロアルキル基、置換されていていてもよいフェニル基、置換されていていてもよいピリジル基、置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し；
    Ｒｄ１は、水素原子、または置換されていていてもよいＣ１−６アルキル基を表し；
    環Ｑ１は、下記式（７ａ）〜（７ｉ）：

    式中、Ｘ５２は、ＣＲ２２、またはＮを表し；
    Ｘ４２は、ＮＲ３２、Ｏ、またはＳを表し；
    Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ４３、およびＲ４４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し；
    Ｒ２２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し；
    Ｒ３２は、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し；
    Ｒｗは、水素原子、カルボキシル基、シアノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノカルボニル基、テトラゾリル基、５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜７員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す。）のいずれか一つで表される基を表す。）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
  2. Ｒｘ、およびＲｙが、それぞれ独立して、水素原子、もしくはＣ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であるか、またはこれらが一緒になって３員〜６員のシクロアルカン環（該環は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を形成してもよく；
    Ｒｃ１が、
    （１）シクロヘキシル基（該基は、
    （ａ）ハロゲン原子、
    （ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
    （ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
    （２）フェニル基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
    （３）ピリジル基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
    （４）４員〜７員の環状アミノ基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
    （５）ベンジルオキシ基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）であり；
    Ｒｄ１が、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり；
    Ｘ５２が、ＣＲ２２であり；
    Ｘ４２が、ＮＲ３２、Ｓ、またはＯであり；
    Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ４３、およびＲ４４が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはＣ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
    Ｒ２２が、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基であり；
    Ｒ３２が、水素原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
    Ｒｗが、
    （１）水素原子、
    （２）カルボキシル基、
    （３）シアノ基、
    （４）アミノカルボニル基（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル基（該アルキルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。）、
    （５）４員〜７員の環状アミノカルボニル基（該基は、
    （ａ）ハロゲン原子、
    （ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
    （ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
    （６）テトラゾリル基、
    （７）５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、
    （８）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    （９）ピリジルスルホニルアミノカルボニル基、
    （１０）モノ-もしくはジ-Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノカルボニル基、
    （１１）４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基、
    （１２）４員〜７員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基、
    （１３）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、
    （ａ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
    （ｂ）Ｃ３−７シクロアルコキシ、
    （ｃ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ、
    （ｄ）４員〜７員の環状アミノ、
    （ｅ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、
    （ｆ）４員〜７員の環状アミノカルボニル、
    （ｇ）Ｃ３−７シクロアルキル、または
    （ｈ）４員〜７員の飽和ヘテロ環（該基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
    で置換されていてもよい。）、
    （１４）下記式（４ｅ）：

    （式中、Ｒ６５は、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表す。）で表される基、または、
    （１５）下記式（５ｅ）：

    （式中、Ｘ５は単結合、または酸素原子を表し；
    Ｒ７５およびＲ８５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表し；
    Ｒ９５は、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ４−７シクロアルキル基を表す。）で表される基である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  3. 環Ｑ１が、式（７ａ）または（７ｃ）で表される基である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  4. 環Ｑ１が、式（７ａ）で表される基であり；Ｘ５２が、ＣＲ２２であり；Ｘ４２が、ＮＨ、またはＯであり；Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ２２が、それぞれ独立して、水素原子、またはハロゲン原子である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  5. Ｒｘ、およびＲｙが、それぞれ独立して、水素原子、またはメチル基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  6. Ｒｃ１が、
    （１）シクロヘキシル基（該基は、
    （ａ）ハロゲン原子、
    （ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
    （ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
    （２）フェニル基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
    （３）４員〜７員の環状アミノ基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  7. Ｒｃ１が、シクロヘキシル基（該基は、
    （ａ）ハロゲン原子、
    （ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
    （ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  8. Ｒｗが、
    （１）カルボキシル基、
    （２）テトラゾリル基、
    （３）５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、
    （４）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    （５）ピリジルスルホニルアミノカルボニル基、
    （６）モノ-もしくはジ-Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノカルボニル基、
    （７）４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基、
    （８）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、
    （ａ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
    （ｂ）Ｃ３−７シクロアルコキシ、
    （ｃ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ、
    （ｄ）４員〜７員の環状アミノ、
    （ｅ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、
    （ｆ）４員〜７員の環状アミノカルボニル、
    （ｇ）Ｃ３−７シクロアルキル、または
    （ｈ）４員〜７員の飽和ヘテロ環（該基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
    で置換されていてもよい。）、
    （９）下記式（４ｅ）：

    （式中、Ｒ６５は、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表す。）で表される基、または、
    （１０）下記式（５ｅ）：

    （式中、Ｘ５は単結合、または酸素原子を表し；
    Ｒ７５およびＲ８５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表し；
    Ｒ９５は、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ４−７シクロアルキル基を表す。）で表される基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  9. 下記式のいずれかで表される請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。




  10. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  11. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、FXIa阻害薬。
  12. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、抗血液凝固薬。
  13. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、血栓症の治療剤。
  14. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓症の治療剤。
  15. FXIa阻害薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
  16. 抗血液凝固薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
  17. 血栓症の治療剤を製造するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
  18. 血栓塞栓症の治療剤を製造するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
  19. 下記式で表される化合物、またはその薬学上許容される塩：
    。
  20. 下記式で表される化合物、またはその薬学上許容される塩：
    。
  21. 下記式で表される化合物、またはその薬学上許容される塩：
    。
  22. 下記式で表される化合物、またはその薬学上許容される塩：
    。
  23. 下記式で表される化合物、またはその薬学上許容される塩：
    。
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