CN102060842B - 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物 - Google Patents
3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102060842B CN102060842B CN 201110006972 CN201110006972A CN102060842B CN 102060842 B CN102060842 B CN 102060842B CN 201110006972 CN201110006972 CN 201110006972 CN 201110006972 A CN201110006972 A CN 201110006972A CN 102060842 B CN102060842 B CN 102060842B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- diketone
- dihydro
- isoindole
- oxo
- piperidines
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的多晶型物，此外，本发明还公开了其制备方法和药物组合物。
Description
本申请是2009年11月2日提交的申请号为200910210392.3、发明名称为“3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物”申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及药物化合物的多晶型，更具体地说，涉及3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的多晶型物，另外，本发明还涉及该多晶型物的制备方法及其药物组合物。
背景技术
Muller等在“Amino-substituted thalidomide analogs：Potent inhibitors ofTNF-αproduction”(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，Vol.9，Issue 11，1999年6月7日，pp1625-1630)和中国专利ZL97180299.8中描述了一种3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2，6-哌啶二酮，特别是3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮。2005年12月，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮，作为一种具有抗肿瘤性质的免疫调节剂在美国被批准上市，用于治疗骨髓增生异常综合症和多发性骨髓瘤。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮可用于治疗疾病和症状的例子包括但不限于：治疗骨髓增生性疾病、骨髓发育不良综合症、血管生成、癌症、疼痛、黄斑变性、骨髓发育不良综合症、石棉沉滞症、贫血症、神经系统疾病、睡眠不良、皮肤病、肺高血压、免疫缺陷疾病、寄生性疾病、中枢神经系统损伤等，即中国专利申请，申请号为97180299.8、98805614.3、03825761.0、03825567.7、03813733.X、03816899.5、200610150484.3、200380107531.0、200710103924.4、200380108093.X、200380108398.0、200480043341.1、200480038171.8、200480035556.9、200480020445.0、200480043535.1、200480040004.7、200480041252.3、200480042208.4、200580017546.7、200580016344.0、200580020628.7、200580037220.0、200580047364.4、200580046371.2、200580047031.1等，全部地引入这里作为参考。
美国细胞基因公司在中国专利申请文件CN 1871003A(公开号)中记载了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的八种多晶型物并提供的制备方法，其制备方法是将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮加入到3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮几乎不溶的水或有机溶媒中(如：己烷、甲苯、丙酮、乙腈、甲醇、乙酸乙酯)加热溶解后降温析出晶体或在固液二相的浆化体系中长时间搅拌转晶而得。
由于3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮几乎不溶于水或己烷、甲苯、丙酮、乙腈、甲醇、乙酸乙酯等有机溶媒，即使在加热情况下也需要使用大量(100倍以上)的溶媒，不利于工业化规模制备；另外，申请文件CN 1871003A这种方法不能使产品的外观色泽有所改善由原来的浅黄色变为白色或类白色；并且也没有考虑到在最终产品合成时应尽量避免使用对人体有害的(如甲苯、乙腈等)二类或二类以上有机溶剂以减少产品中会残留有机溶媒对人体造成的不良影响。
对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，药物的多晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。对于3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮而言，本领域存在着这样的需求：适于工业化规模生产、理化性能优异的新多晶型。
发明内容
本发明的发明人经大量的研究，令人惊奇地发现了新的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物，成功地解决了现有技术存在的不足，其具有理化性质优异、稳定性好、更适于工业化规模制备等优点。
本发明的目的是提供新的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物。
本发明的另一个目的是提供上述新多晶型物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供含有上述新多晶型物的药用组合物。
具体地说，本发明提供了一种半分子水且基本上不含其它溶剂的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物I。
本发明所提供的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮半水合物的多晶型物I，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在11.9±0.2和22.0±0.2有衍射峰，特别是，在15.6±0.2、22.5±0.2、23.8±0.2、26.4±0.2、27.5±0.2、29.1±0.2还有一个或多个(以任意组合，包括两个以上，或者全部)衍射峰；见图1。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮半水合物的多晶型物I
| 峰编号 | 2θ | Flex宽度 | d-值 | 强度 | L/LO |
| 1 | 11.940 | 0.212 | 7.4060 | 17891 | 84 |
| 2 | 13.020 | 0.235 | 6.7940 | 5996 | 28 |
| 3 | 13.780 | 0.188 | 6.4210 | 6550 | 31 |
| 6 | 15.620 | 0.235 | 5.6685 | 9017 | 42 |
| 9 | 17.960 | 0.259 | 4.9349 | 5895 | 28 |
| 10 | 19.080 | 0.235 | 4.6476 | 8374 | 39 |
| 11 | 19.480 | 0.235 | 4.5531 | 6273 | 30 |
| 12 | 20.580 | 0.235 | 4.3121 | 6162 | 29 |
| 15 | 21.980 | 0.235 | 4.0405 | 21530 | 100 |
| 16 | 22.520 | 0.259 | 3.9449 | 13747 | 64 |
| 18 | 23.760 | 0.259 | 3.7417 | 15053 | 70 |
| 19 | 24.400 | 0.212 | 3.6450 | 5016 | 24 |
| 21 | 26.440 | 0.282 | 3.3682 | 15819 | 74 |
| 22 | 27.520 | 0.353 | 3.2384 | 11455 | 54 |
| 23 | 29.060 | 0.306 | 3.0702 | 11190 | 52 |
| 24 | 30.980 | 0.306 | 2.8842 | 6238 | 29 |
| 25 | 32.000 | 0.376 | 2.7945 | 4934 | 23 |
| 26 | 33.040 | 0.306 | 2.7089 | 5313 | 25 |
| 28 | 34.440 | 0.259 | 2.6019 | 5469 | 26 |
本发明所提供的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮半水合物的多晶型物I，其DSC扫描在第一个吸热峰的范围应在140～180℃之间，特别是在164.87℃左右有吸热峰，其第二吸热峰即最大吸热转变约在268.86℃。本发明的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮半水合物多晶型物I的DSC图谱见图3-1，TGA图谱见图3-2。
此外，本发明的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮半水合物多晶型物I用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约3561.4cm-1、3507.4cm-1、3424.2cm-1、3345.8cm-1、3091.0cm-1、2912.5cm-1、1697.8cm-1、1658.8cm-1、1610.0cm-1、1494.3cm-1、1349.5cm-1、1201.4cm-1处有吸收峰；见图2。
本发明的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮半水合物多晶型物I固体核磁共振碳谱图，其特征位移为在约δ(ppm)：22.25ppm、30.18ppm、43.63ppm、45.98ppm、50.45ppm、110.19ppm、111.24ppm、114.25ppm、115.06ppm、117.25ppm、118.18ppm、124.22ppm、125.20ppm、125.91ppm、126.88ppm、128.87ppm、129.93ppm、132.96ppm、133.88ppm、140.62ppm、143.27ppm、168.67ppm、170.13ppm、171.38ppm、173.44ppm、174.67ppm；见图4。
在本发明的实施方案中，本发明提供了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮半水合物多晶型物I，该方法包括如下步骤：
(1)将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮加入二甲基甲酰胺(DMF)或者二甲基亚砜(DMSO)的溶液中，其中：二甲基甲酰胺与3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的体积与质量比通常应大于1∶1；优选地，选自：二甲基甲酰胺与3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的体积与质量比大于2∶1；最优选地，选自：二甲基甲酰胺与3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的体积与质量比为3.5∶1至4∶1。其中：二甲基亚砜与3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的体积与质量比通常应大于1∶1；优选地，选自：二甲基亚砜与3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的体积与质量比大于1.5∶1；最优选地，选自：二甲基亚砜与3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的体积与质量比为2.5∶1至3∶1。在搅拌下加热使其溶解；
(2)滴加纯水或纯水与有机溶媒的混合溶剂体系；其中，纯水或纯水与有机溶媒的混合溶剂体的体积与二甲基甲酰胺以及二甲基亚砜的体积比通常应大于1∶1；优选地，选自：纯水或纯水与有机溶媒的混合溶剂体的体积与二甲基甲酰胺以及二甲基亚砜的体积比应大于2∶1；最优选地，选自：纯水或纯水与有机溶媒的混合溶剂体的体积与二甲基甲酰胺以及二甲基亚砜的体积比应大于3∶1。其中，所述有机溶媒为3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮不溶或微溶的一种或几种的混合溶剂，优选地，选自乙腈、三氯甲烷、环己烷、1，2-二氯乙烯、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环、2-乙氧基乙醇、乙二醇、正己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、四氢化萘、四氢呋喃、甲苯、1，1，2-三氯乙烯、二甲苯、丙酮、甲氧基苯、正丁醇、仲丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙基苯、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、正庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、丁酮、甲基异丁基酮、异丁醇、正戊烷、正戊醇、正丙醇、异丙醇、乙酸丙酯、1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙基酮、甲基四氢呋喃、石油醚；最优选地，选自：丙酮、甲氧基苯、正丁醇、仲丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙基苯、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、正庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、丁酮、甲基异丁基酮、异丁醇、正戊烷、正戊醇、正丙醇、异丙醇、乙酸丙酯、1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙基酮、甲基四氢呋喃、石油醚等中的一种或两种以上，使得混合溶剂体系为由水和有机溶媒组成的二元或二元以上混合体系。其中水与上述有机溶媒的重量比例通常应大于10％，优选地，选自：水与上述有机溶媒的重量比例大于20％，最优地，选自：水与上述有机溶媒的重量比例大于30％；
(3)在搅拌下缓缓降温使析出固体；
(4)回收固体，减压真空干燥。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种溶剂化3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物II，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图谱，以度表示的2θ在15.7±0.2和25.2±0.2有衍射峰，特别是，在7.8±0.2、8.6±0.2、14.2±0.2、17.1±0.2、17.9±0.2、18.8±0.2、21.4±0.2、21.9±0.2、22.6±0.2、23.4±0.2、24.2±0.2、27.1±0.2、29.3±0.2还有一个或多个(以任意组合，包括两个以上，或者全部)的衍射峰；见图13。
溶剂化的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮
多晶型物II
| 峰编号 | 2θ | Flex宽度 | d-值 | 强度 | L/LO |
| 1 | 7.780 | 0.212 | 11.3542 | 3887 | 35 |
| 2 | 8.580 | 0.259 | 10.2972 | 3889 | 35 |
| 4 | 14.180 | 0.259 | 6.2407 | 10819 | 95 |
| 5 | 14.600 | 0.188 | 6.0621 | 2759 | 25 |
| 6 | 15.040 | 0.235 | 5.8857 | 3457 | 31 |
| 7 | 15.680 | 0.212 | 5.6469 | 11410 | 100 |
| 8 | 16.360 | 0.212 | 5.4137 | 3413 | 30 |
| 9 | 17.060 | 0.212 | 5.1931 | 9678 | 85 |
| 10 | 17.920 | 0.259 | 4.9458 | 4770 | 42 |
| 11 | 18.760 | 0.235 | 4.7262 | 4035 | 36 |
| 12 | 19.520 | 0.212 | 4.5439 | 3733 | 33 |
| 13 | 19.920 | 0.235 | 4.4535 | 3350 | 30 |
| 14 | 21.400 | 0.212 | 4.1487 | 5096 | 45 |
| 15 | 21.940 | 0.259 | 4.0478 | 5065 | 45 |
| 16 | 22.580 | 0.235 | 3.9345 | 6307 | 56 |
| 17 | 23.380 | 0.376 | 3.8017 | 5613 | 50 |
| 18 | 24.160 | 0.235 | 3.6807 | 6624 | 59 |
| 19 | 24.540 | 0.235 | 3.6245 | 3649 | 32 |
| 20 | 25.160 | 0.235 | 3.5366 | 10617 | 94 |
| 21 | 26.800 | 0.188 | 3.3238 | 3634 | 32 |
| 22 | 27.060 | 0.188 | 3.2924 | 4818 | 43 |
| 24 | 29.300 | 0.259 | 3.0456 | 4521 | 40 |
| 26 | 30.480 | 0.212 | 2.9304 | 2319 | 21 |
| 27 | 30.860 | 0.235 | 2.8951 | 3105 | 28 |
本发明所提供的(乙腈)溶剂化3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物II，DSC扫描在140至170℃有第一吸热峰，优选地，约在152.73℃处有吸热峰，其第二吸热峰即最大吸热峰约在269.12℃；本发明的(乙腈)溶剂化3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物II的DSC图谱见图15-1，TGA图谱见图15-2。
本发明所提供的(乙腈)溶剂化3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物II，用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约3466.9cm-1、3366.5cm-1、3223.8cm-1、3078.0cm-1、2957.2cm-1、2871.0cm-1、1687.2cm-1、1666.7cm-1、1346.5cm-1、1199.1cm-1处有吸收峰；见图14。
在本发明的实施方案中，本发明提供了溶剂化3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物II的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮加入无水二甲基甲酰胺(DMF)中，其中：无水二甲基甲酰胺与3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的体积与质量比通常为大于1∶1；优选地，选自：无水二甲基甲酰胺与3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的体积与重量比为大于2∶1；最优选地，选自：无水二甲基甲酰胺与3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的体积与重量比为大于3.5∶1至4∶1。在搅拌加热使其溶解；
(2)滴加数倍于二甲基甲酰胺体积的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮不溶或微溶的无水的有机溶媒。这里，有机溶媒与二甲基甲酰胺体积比通常应大于1∶1；优选地，选自有机溶媒与二甲基甲酰胺体积比大于2∶1，最优选地，选自有机溶媒与二甲基甲酰胺体积比大于3∶1。这里，所述的有机溶媒为3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮不溶的一种或两种以上混合溶剂，优选地，选自乙腈、三氯甲烷、环己烷、1，2-二氯乙烯、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环、2-乙氧基乙醇、乙二醇、正己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、四氢化萘、四氢呋喃、甲苯、1，1，2-三氯乙烯、二甲苯、丙酮、甲氧基苯、正丁醇、仲丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙基苯、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、正庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、丁酮、甲基异丁基酮、异丁醇、正戊烷、正戊醇、正丙醇、异丙醇、乙酸丙酯、1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙基酮、甲基四氢呋喃、石油醚；最优选地，选自：丙酮、甲氧基苯、正丁醇、仲丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙基苯、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、正庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、丁酮、甲基异丁基酮、异丁醇、正戊烷、正戊醇、正丙醇、异丙醇、乙酸丙酯、1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙基酮、甲基四氢呋喃、石油醚等的一种溶剂或两种以上的混合溶剂；
(3)搅拌下缓缓降温使析出固体；
(4)回收固体，减压真空干燥。
在本发明的实施方案中，本发明提供溶剂化3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的多晶型物III，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图谱，以度表示的2θ在17.4±0.2和24.5±0.2有衍射峰，特别是，在14.5±0.2、15.5±0.2、18.7±0.2、21.0±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2、24.0±0.2、25.3±0.2、27.8±0.2还有一个或多个(以任意组合，包括两个以上，或者全部)峰；见图24。
溶剂化的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮
多晶型物III
| 峰编号 | 2θ | Flex宽度 | d-值 | 强度 | L/LO |
| 1 | 7.660 | 0.165 | 11.5318 | 911 | 12 |
| 2 | 8.700 | 0.212 | 10.1555 | 970 | 13 |
| 3 | 13.980 | 0.212 | 6.3295 | 1777 | 24 |
| 4 | 14.480 | 0.212 | 6.1121 | 3334 | 44 |
| 6 | 15.440 | 0.212 | 5.7342 | 3384 | 45 |
| 7 | 15.720 | 0.165 | 5.6326 | 2108 | 28 |
| 8 | 16.300 | 0.212 | 5.4335 | 1679 | 23 |
| 9 | 17.340 | 0.235 | 5.1099 | 4285 | 57 |
| 10 | 17.780 | 0.235 | 4.9844 | 1551 | 21 |
| 11 | 18.140 | 0.212 | 4.8863 | 1585 | 21 |
| 12 | 18.640 | 0.212 | 4.7563 | 3080 | 41 |
| 13 | 19.380 | 0.188 | 4.5764 | 2319 | 31 |
| 14 | 20.200 | 0.329 | 4.3924 | 2199 | 29 |
| 15 | 20.920 | 0.235 | 4.2428 | 4001 | 53 |
| 16 | 21.820 | 0.188 | 4.0698 | 2919 | 39 |
| 17 | 22.120 | 0.188 | 4.0153 | 4094 | 54 |
| 18 | 22.740 | 0.235 | 3.9072 | 1962 | 26 |
| 19 | 23.540 | 0.235 | 3.7762 | 2590 | 35 |
| 20 | 24.020 | 0.282 | 3.7018 | 4122 | 55 |
| 21 | 24.520 | 0.282 | 3.6274 | 7608 | 100 |
| 22 | 25.240 | 0.235 | 3.5256 | 4272 | 57 |
| 23 | 27.760 | 0.235 | 3.2110 | 4234 | 56 |
| 24 | 29.540 | 0.212 | 3.0214 | 1965 | 26 |
| 25 | 30.040 | 0.235 | 2.9723 | 2254 | 30 |
| 26 | 30.300 | 0.212 | 2.9474 | 2162 | 29 |
| 30 | 35.700 | 0.306 | 2.5129 | 2036 | 27 |
本发明所提供的(丙酮)溶剂化的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物III的DSC图谱，其在150至200℃有第一吸热峰，优选地，优选地，在约188.96℃处有第一吸热转变，第二吸热峰即最大吸热峰约在268.19℃；本发明的(丙酮)溶剂化3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物III的DSC图谱见图26-1，TGA图谱见图26-2。
本发明的(丙酮)溶剂化3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物III用KBr压片测得的红外吸收图谱见图25，其特征为在约3466.7cm-1、3363.3cm-1、3228.2cm-1、3081.7cm-1、2958.5cm-1、2877.2cm-1、1688.5cm-1、1666.2cm-1、1609.1cm-1、1491.7cm-1、1347.3cm-1、1199.5cm-1处有吸收峰。
在本发明的实施方案中，本发明提供了溶剂化3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物III的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮加入无水二甲亚砜(DMSO)。其中：二甲亚砜与3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的体积与质量比为通常应大于1∶1；优选地，选自：二甲基甲酰胺与3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的体积与重量比大于2∶1；最优选地，选自：无水二甲基甲酰胺与3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的体积与重量比大于3∶1。在搅拌缓缓加热使其溶解；
(2)滴加数倍于二甲亚砜体积的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮不溶或微溶的无水的有机溶媒。这里，有机溶媒与二甲亚砜体积比通常应大于1∶1；优选地，选自有机溶媒与二甲亚砜体积比大于2∶1；最优选地，选自有机溶媒与二甲亚砜体积比大于3∶1。这里所述的有机溶媒为3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮不溶解的一种或两种以上混合溶剂，优选地，选自乙腈、三氯甲烷、环己烷、1，2-二氯乙烯、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环、2-乙氧基乙醇、乙二醇、正己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、四氢化萘、四氢呋喃、甲苯、1，1，2-三氯乙烯、二甲苯、丙酮、甲氧基苯、正丁醇、仲丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙基苯、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、正庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、丁酮、甲基异丁基酮、异丁醇、正戊烷、正戊醇、正丙醇、异丙醇、乙酸丙酯、1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙基酮、甲基四氢呋喃、石油醚；最优选地，选自：丙酮、甲氧基苯、正丁醇、仲丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙基苯、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、正庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、丁酮、甲基异丁基酮、异丁醇、正戊烷、正戊醇、正丙醇、异丙醇、乙酸丙酯、1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙基酮、甲基四氢呋喃、石油醚等中的一种或者两种以上的混合溶剂；
(3)搅拌下缓缓降温使析出固体；
(4)回收固体，减压真空干燥。
在本发明中，本发明所涉及的X-粉末衍射测试仪器及测试条件为：阳极转靶X-射线衍射仪D/max-2500/PC型(日本理学)；铜靶、石墨单色器、管电压40kv、管电流100mA、发散狭缝与防散射狭缝均为1°、接收狭缝为0.3mm、扫描速度5°/min、扫描范围3～40°。
本发明所涉及的DSC测试仪器及测试条件为：美国Perkin ElmerDiamond DSC；以10℃/min速度加热，从25℃至300℃。
本发明所涉及的TGA测试仪器及测试条件为：美国Perkin ElmerThermal Analysis Pyris 1TGA；以10℃/min速度加热，从25℃至500℃。
本发明所涉及的固体核磁共振测试仪器及测试条件为：仪器：BRUKER AVANCE III 400MHz宽腔固体核磁共振谱仪。测试条件：CP-MAS；方式：转速14000Hz；扫描次数1404次；弛豫延迟：40s；接触时间：2ms；13C频率：100.6234936MHz；1H频率：400.1413530MHz
本发明所涉及的有关物质检测条件及方法为：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.01mol/L磷酸二氢钾(用磷酸调节pH值至3.5)-甲醇-乙腈(80∶15∶5)为流动相；检测波长240nm；理论塔板数按3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮峰计算应不低于2000。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
溶出度的测定条件及方法：照中国药典2005年版二部附录X C第一法测定。
取本品，照溶出度测定法，以水500ml(5mg规格)和1000ml(10mg和25mg规格)为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液(5mg和10mg规格)；精密量取续滤液10ml，用水稀释至25ml，作为供试品溶液(25mg规格)。另精密称取3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮对照品适量，用水制成每1ml中约含3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮10μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在240nm波长处测定吸光度，按外标法以吸光度计算每粒(或片)的溶出量。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(半水合物)多晶型物I的特性
一、溶解性：参照中国药典2000年版二部凡例进行试验。方法：精密称取3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(半水合物)多晶型物I适量，缓慢加入一定量的溶剂，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，结果见表1。
表1 3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(半水合物)多晶型物I溶解度试验
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(半水合物)多晶型物I：N，N-二甲基甲酰胺中易溶；在二甲亚砜和冰醋酸中溶解；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中略溶；在0.1mol/L盐酸、乙腈、甲醇和丙酮溶液中微溶；在水、乙醇和乙酸乙酯中极微溶解。
二、稳定性
1、光照试验
将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(半水合物)多晶型物I均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，调节距离，使光照强度为4500±500Lx，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表2。10天的X-射线衍射图见图5；3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(半水合物)多晶型物I强光照射10天的DSC图见图6。
表2光照试验(4500±500lx)
注：温度变化23～26℃；相对湿度变化56％～63％
2、高温试验
将来3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(半水合物)多晶型物I原料放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表3。60℃考察10天的X-射线衍射图见图7；60℃考察10天的DSC图见图8。
表3高温试验(60℃)
注：相对湿度变化54％～62％
3、高湿试验
将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(半水合物)多晶型物I原料均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温(25℃左右)，相对湿度为75±5％的恒温恒湿培养箱中，分别于5，10天取样进行测定，并与0天的结果进行对照。结果见表4。相对湿度为75±5％高湿10天的X-射线衍射图见图9；DSC扫描图见图10-1；TGA图见10-2。
表4高湿试验(室温，相对湿度、75±5％)
注：温度变化23～26℃
4、加速试验
将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(半水合物)多晶型物I的原料用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于40±2℃，相对湿度为75±5％的恒温恒湿培养箱中，放置六个月，分别于1，2，3，6个月末取样检测，并与0月的结果进行对照。结果见表5。6个月的X-射线衍射图见图11；DSC扫描图见图12-1；TGA图见图12-2。
表5加速试验(40℃，相对湿度75％)
由上述结果可知，本发明得到的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(半水合物)多晶型物I在光照试验和高温试验中(60℃)，外观和含量均无较大改变，说明其性质稳定；本品在高湿试验中其外观和含量均没有明显变化，吸湿性很小。
本品在长期留样观察试验中，没有观察到晶型发生变化。所以试验表明此多晶型的结晶形态相对稳定。
此外，多晶型I失重(水)过程发生在100℃至180℃之间，可以判别为是分子间以范德华力作用结合的形式存在，根据3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物I的TGA扫描图(图3-2)计算失重：100.2825％-96.8165％＝3.466％，结果表明本发明的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物I为半水合物。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物II的特性：
一、溶解性：参照中国药典2000年版二部凡例进行试验。方法：精密称取(乙腈)溶剂化的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物II适量，缓慢加入一定量的溶剂，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，结果见表6。
表6 3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物II的溶解度试验
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物II在二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中易溶，在冰醋酸、0.1mol/L盐酸溶液中略溶；在乙腈、丙酮和0.1mol/L氢氧化钠溶液中微溶；在甲醇、乙醇和乙酸乙酯中极微溶解；在水中几乎不溶。
二、稳定性
1、光照试验
将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型II原料均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，调节距离，使光照强度为4500±500Lx，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表7。光照10天的X一射线衍射图见图16，光照10天的DSC扫描见图17。
表7光照试验(4500±500lx)
注：温度变化23～26℃；相对湿度变化56％～63％
2、高温试验
将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物II原料放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表8。高温10天的X-射线衍射图见图18；高温10天的DSC扫描图见图19。
表8高温试验(60℃)
注：相对湿度变化54％～62％
3、高湿试验
将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物II原料均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温(25℃左右)，相对湿度为75±5％的恒温恒湿培养箱中，分别于5，10天取样进行测定，并与0天的结果进行对照。结果见表9。高湿实验10天的X-射线衍射图见图20，高湿实验10天的DSC扫描图见图21-1，高湿实验10天的TGA扫描图见图21-2。
表9高湿试验(室温，相对湿度、75±5％)
注：温度变化23～26℃
4、加速试验
将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物II原料用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于40±2℃，相对湿度为75±5％的恒温恒湿培养箱中，放置六个月，分别于1，2，3，6个月末取样检测，并与0月的结果进行对照。结果见表10。40℃加速6个月的X-射线衍射图见图22，40℃加速6个月的DSC扫描图见图23-1，40℃加速6个月的TGA扫描图见图23-2。
表10加速试验(40℃，相对湿度75％)
由上述结果可知，本发明得到的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物II在光照试验和高温(60℃)试验中，外观和含量均无较大改变，说明其性质相对稳定；本品在高湿试验中其外观和含量均没有明显变化，但有较小的吸湿性；高湿的长期留样试验中观察到通过DSC扫描显示有少部分多晶型物II已开始向多晶型物I转化。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物III的特性：
一、溶解性：参照中国药典2000年版二部凡例进行试验。方法：精密称取(丙酮)溶剂化的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物III适量，缓慢加入一定量的溶剂，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，结果见表11。
表11 3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物III的溶解度试验
-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型III原料均匀分摊至敞口培3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物III在二甲亚砜和N，N-二甲基甲酰胺中溶解；在冰醋酸、0.1mol/L氢氧化钠溶液中略溶；在0.1mol/L盐酸、乙腈、甲醇和丙酮溶液中微溶；在水、乙醇和乙酸乙酯中极微溶解。
二、稳定性
1、光照试验
将3-(4-氨基-1养皿中，厚度≤5mm，调节距离，使光照强度为4500±500Lx，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表12。光照10天的X-射线衍射图见图27，光照10天的DSC扫描见图28。
表12光照试验(4500±500lx)
注：温度变化23～26℃；相对湿度变化56％～63％
2、高温试验
将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物III原料放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表13。高温10天的X-射线衍射图见图29，高温10天的DSC扫描图见图30。
表13高温试验(60℃)
注：相对湿度变化54％～62％
3、高湿试验
将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物III原料均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温(25℃左右)，相对湿度为75±5％的恒温恒湿培养箱中，分别于5，10天取样进行测定，并与0天的结果进行对照。结果见表14。高湿实验10天的X-射线衍射图见图31，高湿实验10天的DSC扫描图见图32-1，高湿实验10天的TGA扫描图见图32-2。
表14高湿试验(室温，相对湿度、75±5％)
注：温度变化23～26℃
4、加速试验
将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物III原料用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于40±2℃，相对湿度为75±5％的恒温恒湿培养箱中，放置六个月，分别于1，2，3，6个月末取样检测，并与0月的结果进行对照。结果见表15。40℃加速6个月的X-射线衍射图见图33；40℃加速6个月的DSC扫描图见图34-1，40℃加速6个月的TGA扫描图见图34-2。
表15加速试验(40℃，相对湿度75％)
由上述结果可知，本发明得到的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物III在光照试验和高温(60℃)试验中，外观和含量均无较大改变，说明其性质相对稳定；本品在高湿试验中其外观和含量均没有明显变化，但有很小的吸湿性。高湿的长期留样试验中观察到通过DSC扫描显示有少部分多晶型物III已开始向多晶型物I转化。
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供了含有上述三种3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物I、II、III的一种或两种以上以及药用赋形剂的药用组合物，优选地，该药用组合物含有3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物1-500mg，特别优选地，含有3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮约5、10、15、25毫克多晶型物。根据本领域现有技术的教导，并参考本发明所引用的专利，本发明的药用组合物可制成各种的剂型，并选择适宜的药用赋形剂。例如，根据待治疗疾病和对象，本发明的药用组合物，通过口服、肠胃外(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或灌注、皮下注射或灌注)、吸入喷雾、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给药，优选地，为口服固体制剂，例如片剂、颗粒剂或者胶囊。
本发明包含3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物的药用组合物，视需要还可含其它治疗成分。
本发明的药用组合物是每日一次或多次日剂量而给药的，日剂量约为0.10-500毫克/天，更优选为约1-250毫克/天。或者，隔天给药，约0.10-150毫克/天，或约1-250毫克/天。
本发明的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮可用于治疗疾病和症状的例子包括但不限于：治疗骨髓增生性疾病、骨髓发育不良综合症、血管生成、癌症、疼痛、黄斑变性、骨髓发育不良综合症、石棉沉滞症、贫血症、神经系统疾病、睡眠不良、皮肤病、肺高血压、免疫缺陷疾病、寄生性疾病、中枢神经系统损伤等，具体的方法和剂量可参考中国专利申请，申请号为97180299.8、98805614.3、03825761.0、03825567.7、03813733.X、03816899.5、200610150484.3、200380107531.0、200710103924.4、200380108093.X、200380108398.0、200480043341.1、200480038171.8、200480035556.9、200480020445.0、200480043535.1、200480040004.7、200480041252.3、200480042208.4、200580017546.7、200580016344.0、200580020628.7、200580037220.0、200580047364.4、200580046371.2、200580047031.1。
本发明的有益技术效果体现在：尽管现有技术CN 1871003A专利文献的报导了八种3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮8种多晶型物及其制备方法。但是，专利CN1871003A提供的制备3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的多晶型物通过试验得知其多晶型物A、B在0.1摩尔/升的稀盐酸以及氧化破坏实验中显示其化学稳定性差且该专利教导的转晶方法并不适于工业规模化生产。
现有技术CN 1871003A专利文献其制备方法是将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮加入到3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮几乎不溶的水或有机溶媒中(如：己烷、甲苯、丙酮、乙腈、甲醇、乙酸乙酯)加热溶解后降温析出晶体或长时间固液二相浆化搅拌转晶制得。
1、在专利文件US 5635517和中国专利申请CN 101080400A中制备目标物3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的最后一步化学反应是通过钯碳加氢还原硝基制得本目标化合物，正因为3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮在各种反应的溶剂体系中溶解性极差，极易导致该方法制得的产品中重金属超标；
2、由于3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮几乎不溶于水或以上所述的有机溶剂中，即使在加热情况下也需要使用大量(100倍以上)的溶媒，并且也没有考虑到在最终产品合成时应尽量避免使用对人体有害的(如甲苯、乙腈等)二类或二类以上有机溶剂以减少产品中会残留有机溶媒对人体造成的不良影响；
3、CN1871003A和CN 101080400A中所述的转晶方法不能使产品的外观色泽有所改善，如由原来的浅黄色变为白色或类白色；
4、以专利文件CN1871003A和CN 101080400A中教导的制备多晶型物的方法制得的多晶型物A、B在0.1mol/L的盐酸以及在氧化破坏中在较短时间内就极易破坏分解，化学稳定性很差。
5、CN1871003A和CN 101080400A中制备多晶型物时转晶工艺耗时长，可控性差，不适合工业化规模生产。
总之：CN1871003A和CN 101080400A制备多晶型的方法不适于工业生产。
然而，本发明提供了适于工业化生产的三种3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物，克服了现有技术中存在的问题。
本发明对3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的三种新多晶型物，其结晶条件充分考虑到3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮在绝大部分的溶剂中不溶解，难以提纯的特点，采用了简便易行的制备方法：
1、本发明制备工艺简单，十分易于操作，工业化生产方便，质量可控且制得的多晶型物稳定性好，适于长期贮放；
2、转晶方案很容易地去处了强极性的杂质使得有关物质可显著降低；
3、可显著地降低产品中重金属残留超标或过高的问题；
4、可显著改善产品的外观色泽，使产品的外观色泽从浅黄色变成白色或类白色；
5、本发明所公开的多晶型I在水和0.1mol/L的盐酸溶液以及氧化破坏实验中的稳定性相比于专利CN1871003A中公开的多晶型A的稳定好，在上述溶液中基本不破坏分解或分解程度明显小于CN1871003A中公开的多晶型物A。这使得本发明的多晶型物更加有益于制剂的要求；
6、本发明的制备多晶型的方法可大大降低转晶时有机溶剂使用量，降底了成本；
7、本发明的方法可选择性使用水或者毒性低的3类有机溶剂制备本发明的多晶型物，可避免了专利CN1871003A中使用对人体毒性较大的甲苯、甲乙酮等有机溶剂的残留对人体的毒害作用。
以上的优点使本发明有益于对产品的质量的显著提高并且更适宜于工业化生产。
附图说明
图1是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物I的XRPD图
图2是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物I的IR红外吸收光谱图
图3-1和图3-2分别是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物I的DSC扫描图和TGA扫描图
图4是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物I的固体核磁共振碳谱图
图5是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物I强光照射10天的XRPD图
图6是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物I强光照射10天DSC差热扫描图
图7是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物I的60℃考察10天XRPD图
图8是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物I的60℃考察10天DSC差热扫描图
图9是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物I高湿考察10天的XRPD图
图10-1和图10-2分别是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物I高湿考察10天DSC扫描图和TGA扫描图
图11是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物I置40℃环境中考察6月XRPD图
图12-1和图12-2分别是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物I置40℃ 6月的DSC扫描图和TGA扫描图
图13是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物II的XRPD图
图14是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物II的IR红外吸收光谱图
图15-1和图15-2分别是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物II的DSC扫描图和TGA扫描图
图16是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物II光照射10天的XRPD图
图17是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物II光照射10天DSC差热扫描图
图18是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物II的60℃10天XRPD图
图19是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物II的60℃10天DSC差热扫描图
图20是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物II高湿10天的XRPD图
图21-1和图21-2分别是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物II高湿10天DSC扫描图和TGA扫描图
图22是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物II置40℃6月留样XRPD图
图23-1和图23-2分别是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物II置40℃6月的DSC扫描图和TGA扫描图
图24是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物III的XRPD图
图25是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物III红外IR吸收光谱图
图26-1和图26-2分别是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物III的DSC扫描图和TGA扫描图
图27是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物III光照射10天的XRPD图
图28是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物III光照射10天DSC差热扫描图
图29是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物III的60℃10天XRPD图
图30是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物III的60℃10天DSC差热扫描图
图31是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物III高湿10天的XRPD图
图32-1和图32-2分别是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物III高湿10天DSC扫描图和TGA扫描图
图33是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物III置40℃6月XRPD图
图34-1和图34-2分别是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物III置40℃6月DSC扫描图和TGA扫描图
图35是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物I、II、III的红外对比图
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物的制备
实施例1
多晶型物I的制备：
将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮100克加入DMF400毫升(或者DMSO300毫升)的溶液中，搅拌加热使其溶解，滴加纯水1600毫升(或纯水1000毫升与有机溶媒600毫升的混合溶剂体系(如水与丙酮、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、异丙醇、甲醇、乙醇等3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮不溶的有机溶媒组成的二元或二元以上混合体系)，在搅拌下缓缓降温使析出固体，回收固体，减压真空干燥，制得3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型I。
DMF/水体系：产物称重78克，收率78％；
DMSO/水体系：产物称重90克，收率90％。
实施例2
多晶型物II的制备：
将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮100克加入无水DMF400毫升，搅拌加热使其溶解；滴加无水的乙醇1800毫升(或甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、乙腈等单一或混合溶剂1600-2000毫升)，搅拌下缓缓降温使析出固体，回收固体，减压真空干燥，制得3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物II。
产物称重72克，收率72％。
实施例3
多晶型物III的制备：
将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮100克加入无水DMSO 300毫升，搅拌缓缓加热使其溶解，滴加无水的乙醇2000毫升(其他可选用的有机溶媒如：甲醇、、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷等3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮不溶解的单一或混合溶剂)，搅拌下缓缓降温使析出固体，回收固体，减压真空干燥，制得3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物III。
产物称重：86克，收率86％。
实施例4
片剂的处方及制备工艺：
按下述方法用几种赋形剂将上述3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物I或II或III或I、II、III的任意比例混合物配制成每片含10mg的片剂。
含3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物I、II、III或上述三种多晶型物的任意比例的混合物的片剂的制造方法是将上述赋形剂与3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物I、II、III或上述三种多晶型物的任意比例的混合物混合均匀，加入10％PVP溶液适量，制成软材，过筛制粒，湿颗粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片。
多晶型物I的片剂---累积溶出度％
| 时间 | 1# | 2# | 3# | 4# | 5# | 平均％ | SD％ | RSD％ |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 5 | 64.40 | 65.14 | 69.30 | 60.78 | 70.55 | 66.0 | 3.94 | 5.97 |
| 10 | 97.72 | 96.74 | 99.01 | 97.49 | 99.00 | 98.0 | 0.99 | 1.01 |
| 20 | 98.85 | 96.49 | 98.54 | 97.94 | 87.07 | 95.8 | 4.95 | 5.17 |
| 30 | 97.98 | 96.99 | 100.27 | 98.03 | 97.55 | 98.2 | 1.25 | 1.27 |
| 45 | 96.76 | 95.27 | 97.51 | 96.59 | 96.83 | 96.6 | 0.82 | 0.84 |
| 60 | 97.08 | 94.62 | 96.16 | 96.59 | 96.73 | 96.2 | 0.96 | 1.00 |
实施例5
胶囊的处方及制备工艺：
按下述方法用几种赋形剂将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮I或II或III或上述多晶型物的任意比例混合物配制成每粒含10mg的胶囊。
含3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物I、II、III或上述三种多晶型物的任意比例的混合物的胶囊的制造方法是将上述赋形剂与3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物I、II、III或上述三种多晶型物的任意比例的混合物混合均匀，加入10％PVP溶液，制成湿颗粒，烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，插入胶囊制得。或不制粒，将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体与上述赋形剂混合均匀，过筛，直接插囊制得。
多晶型物I胶囊的累积溶出度％
| 时间 | 1# | 2# | 3# | 4# | 5# | 平均％ | SD％ | RSD％ |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 5 | 60.86 | 59.90 | 35.00 | 50.84 | 22.77 | 45.9 | 16.57 | 36.12 |
| 10 | 91.04 | 93.30 | 85.66 | 91.23 | 83.92 | 89.0 | 4.02 | 4.51 |
| 20 | 94.08 | 96.78 | 92.84 | 95.18 | 93.02 | 94.4 | 1.64 | 1.73 |
| 30 | 95.38 | 96.14 | 93.62 | 95.42 | 93.56 | 94.8 | 1.17 | 1.23 |
| 45 | 93.02 | 95.66 | 93.91 | 94.11 | 93.00 | 93.9 | 1.09 | 1.16 |
| 60 | 94.63 | 94.10 | 93.38 | 93.83 | 92.08 | 93.6 | 0.97 | 1.03 |
对比试验：
以CN 1871003A所公开方法制备3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物A、B(以下简称为“多晶型物A、B”)为代表，与本发明的多晶型物I(以下简称为“多晶型物I”)对比破坏实验的稳定性考察方法及结果：
表16多晶型物A、B与多晶型物I的破坏实验稳定性考察结果
实验方法：
酸破坏：取样品50mg，精密称定，置于100ml量瓶中，加0.1mol/L的盐酸溶液10ml，室温放置1小时后，加入等量的0.1mol/L的氢氧化钠溶液中和，再用流动相稀释至刻度，摇匀，高效液相色谱法检测。
氧化破坏：取样品50mg，精密称定，置于100ml量瓶中，，加入30％双氧水10ml，室温放置2小时后，用流动相稀释至刻度，摇匀，高效液相色谱法检测。
有关物质测定
高效液相色谱法的条件与系统适用性用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸二氢钾(用磷酸调节pH值至3.5)-甲醇-乙腈(80∶15∶5)为流动相；检测波长240nm；理论塔板数按来那度胺峰计算应不低于2000。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定法：取样品，加流动相溶解并制成每1ml中含0.5mg的溶液，量取20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按峰面积归一化法计算总杂及单个杂质。
实验结果表明，无论是在酸性条件下还是氧化条件下，本发明多晶型物I相比于多晶型物A、B更稳定，更适于制成药品。
Claims (6)
1.一种3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮丙酮化物的多晶型物，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图谱，具有下列衍射峰：
所述的多晶型物，其DSC图谱，吸热转变约在188.96℃有第一吸热峰，约在268.19℃有第二吸热峰。
2.根据权利要求1所述的多晶型物，其X-射线衍射图谱如图24所示。
3.根据权利要求1所述的多晶型物，用KBr压片测得的红外吸收图谱，在约3466.7cm-1、3363.3cm-1、3228.2cm-1、3081.7cm-1、2958.5cm-1、2877.2cm-1、1688.5cm-1、1666.2cm-1、1609.1cm-1、1491.7cm-1、1347.3cm-1、1199.5cm-1处有吸收峰。
4.权利要求1至3中任一权利要求所述多晶型物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮加入无水二甲亚砜，搅拌缓缓加热使其溶解；
(2)滴加无水的丙酮；
(3)搅拌下缓缓降温使析出固体；
(4)回收固体，减压真空干燥。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，步骤(1)中无水二甲亚砜与3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的体积与重量比为大于2∶1。
6.一种包含权利要求1至3中任一权利要求所述多晶型物的药物组合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110006972 CN102060842B (zh) | 2009-11-02 | 2009-11-02 | 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110006972 CN102060842B (zh) | 2009-11-02 | 2009-11-02 | 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009102103923A Division CN101696205B (zh) | 2009-11-02 | 2009-11-02 | 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102060842A CN102060842A (zh) | 2011-05-18 |
| CN102060842B true CN102060842B (zh) | 2013-05-08 |
Family
ID=43996364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201110006972 Active CN102060842B (zh) | 2009-11-02 | 2009-11-02 | 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102060842B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104072476B (zh) * | 2013-03-27 | 2018-08-21 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 泊马度胺晶型及其制备方法和用途 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1871003A (zh) * | 2003-09-04 | 2006-11-29 | 细胞基因公司 | 3－(4－氨基－1－氧代－1,3二氢－异吲哚－2－基)－哌啶－2,6－二酮的多晶型物 |
| CN101080400A (zh) * | 2004-09-03 | 2007-11-28 | 细胞基因公司 | 制备取代的2－(2,6－二氧代哌啶－3－基)－1－氧代异吲哚啉的方法 |
| CN101531653A (zh) * | 2008-03-13 | 2009-09-16 | 天津和美生物技术有限公司 | 3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型物及其制备和应用 |
-
2009
- 2009-11-02 CN CN 201110006972 patent/CN102060842B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1871003A (zh) * | 2003-09-04 | 2006-11-29 | 细胞基因公司 | 3－(4－氨基－1－氧代－1,3二氢－异吲哚－2－基)－哌啶－2,6－二酮的多晶型物 |
| CN101080400A (zh) * | 2004-09-03 | 2007-11-28 | 细胞基因公司 | 制备取代的2－(2,6－二氧代哌啶－3－基)－1－氧代异吲哚啉的方法 |
| CN101531653A (zh) * | 2008-03-13 | 2009-09-16 | 天津和美生物技术有限公司 | 3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型物及其制备和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102060842A (zh) | 2011-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101891738B (zh) | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 | |
| CN102086195B (zh) | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 | |
| CN102336801B (zh) | 醋酸阿比特龙多晶型物和药用组合物 | |
| IL263978A (en) | Amorphous has an amorphous formulation and solid pharmaceutical preparations that contain it and its uses | |
| Zhang et al. | New polymorphs of Huperzine A: preparation, structures, and physicochemical properties of anhydrous crystal forms | |
| CN107868044B (zh) | 一种非溶剂化晶体及其制备方法与应用 | |
| KR20080059244A (ko) | 이리노테칸 염산염의 신규의 결정형 | |
| CN101696205B (zh) | 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物 | |
| Rajbhar et al. | Formulation and evaluation of clarithromycin co-crystals tablets dosage forms to enhance the bioavailability | |
| CN101817813B (zh) | 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮晶体ⅳ及其药用组合物 | |
| CN102060842B (zh) | 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物 | |
| CN102127054B (zh) | 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物 | |
| CN102250084A (zh) | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 | |
| Chadha et al. | Crystal habit, characterization and pharmacological activity of various crystal forms of arteether | |
| CN105777651A (zh) | 聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶抑制剂的晶型及其制备方法和医药用途 | |
| CN103059013A (zh) | 达沙替尼一水合物的新晶形及其制备方法 | |
| CN111848580B (zh) | 含1,2,4-三嗪-3,5-二酮的喹啉类化合物的晶型及其制备方法和应用 | |
| EP3004104A1 (en) | Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihyrdroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| CN101781347B (zh) | 地西他滨多晶型物和药用组合物 | |
| CN114276358B (zh) | 羟考酮盐酸盐的多晶型物及其制备方法和用途 | |
| CN110483551B (zh) | 一种劳拉替尼游离碱的晶体 | |
| JP5589097B2 (ja) | ダサチニブ多結晶体、並びにその調製方法及び薬物組成物 | |
| CN103880833B (zh) | 达沙替尼一水合物的新晶形及其制备方法和药物组合物 | |
| KR20220113418A (ko) | 아세틸콜린에스테라제 억제제의 결정형 및 이의 제조 방법과 응용 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |