CN101962388B - 乙酰胺衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于抗胃溃疡药物技术领域，提供具有式I结构的乙酰胺衍生物类化合物及其药学上可接受的盐，其中R¹，R²，R³的定义详见说明书所述。本发明还涉及上述化合物的制备方法，并同时公开了以该化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗胃溃疡药物方面的应用。

Description

乙酰胺衍生物及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗胃溃疡作用的化合物及其制备方法、含有它们的药物组合物和作为抗胃溃疡药物的用途。

背景技术

消化性溃疡是临床常见病和多发病，具有慢性病程、周期性发作、节律性上腹痛等特征。目前认为其成因是由于胃、十二指肠局部粘膜保护因子和粘膜损害因子平衡受到破坏所致。其保护因子主要包括粘液-粘膜屏障、粘膜血流和上皮细胞更新、前列腺素及表皮生长因子等；其损害因子包括胃酸-胃蛋白酶的消化作用、胃幽门螺杆菌、胃泌素和胃窦部滞留、饮食不节和失眠、饮酒、情绪应激、药物不良作用等。

消化性溃疡主要指胃溃疡和十二指肠溃疡。胃溃疡是一种常见的消化道疾病，发病率高达10％。胃溃疡的发病机制虽不完全清楚，但多数专家认为主要与胃粘膜损伤因子的侵袭和粘膜自身防卫能力降低，以及幽门螺杆菌感染有关。胃溃疡的临床治疗方面，主要有三种：抗酸疗法、受体阻断法、抑制酸泵法。

抗酸疗法是早期对胃溃疡的治疗，采用弱碱性的药物如碳酸氢钠、三硅酸镁、氢氧化铝和次硝酸铋等中和胃酸，使胃腔内pH值升高。这种疗法反而减弱了负反馈抑制胃酸分泌的作用，使壁细胞生成更多的胃酸，引起“反跳”。因此，此法基本上已被淘汰。

H₂受体阻断药(H₂RA)能选择性与组胺H₂-R结合，竞争性拮抗组胺H₂-R作用，从而抑制胃酸分泌，是目前临床应用最为广泛的抑酸剂。如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。

质子泵抑制剂是目前最强的一类胃酸抑制剂，可强烈抑制胃酸分泌，几乎完全抑制胃酸且作用持久，愈合作用强于H₂RA。如奥美拉唑、兰索拉唑、潘他拉唑。其中。奥美拉唑是由瑞典ASTRA公司研究开发的，对各种刺激因素引起的胃酸分泌增多均有强而持久的抑制作用，比仅能阻断组织兴奋引起的胃酸分泌的H₂受体阻断剂如西咪替丁和雷尼替丁等的疗效好，具有迅速缓解疼痛、疗程短、病变愈合率高的优点。且该药无严重的副作用，耐受性良好，是目前已发现的胃酸抑制剂中疗效最强者之一。

目前，鉴于质子泵抑制剂的抑制胃酸作用较H₂受体阻断剂强，因此会使自然的胃酸屏障减少，导致肠道致病菌的生长。

虽然治疗消化性溃疡的药物很多，治疗方案也呈多样化，近期疗效都较满意，但停药后仍难免复发，长期服药又有诸多不良反应，需要新的该类药物。

发明内容

本发明的一个目的在于，公开了一类乙酰胺衍生物及其药用盐。

本发明的另一个目的在于，公开了以一类乙酰胺衍生物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。

本发明的再一个目的在于，公开了乙酰胺衍生物及其药用盐的制备方法。

本发明还有一个目的在于，公开了乙酰胺衍生物及其药用盐作为抗胃溃疡药物方面的应用。

现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。

本发明具体涉及式I结构的化合物及其药学上可接受的盐：

R¹，R²为氢，C₁-C₄烷基，卤素原子，硝基，腈基，羟基，烷氧基；

R³为(a)其中R⁴，R⁵为氢，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄直链或支链烷基，该烷基可被卤素、羟基、腈基取代；

(b)

其中n＝5或6。

本发明所述的卤素原子可以是氟、氯、溴原子；C₁-C₄直链或支链烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基；C₁-C₄烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。

本发明的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中部分化合物为：

1)N-甲基-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-苯基乙酰胺；

2)N-乙基-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-羟基苯基)乙酰胺；

3)N-丙基-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；

4)N-丁基-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氰基苯基)乙酰胺；

5)N-异丙基-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(4-氯苯基)乙酰胺；

6)N-叔丁基-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-甲基苯基)乙酰胺；

7)N-甲氧基-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(4-硝基苯基)乙酰胺；

8)N-(3-氯丙基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-苯基乙酰胺；

9)N-(2-溴乙基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-乙基苯基)乙酰胺；

10)N-(3-溴丙基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；

11)N-(2-羟乙基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(3，4-二羟基苯基)乙酰胺；

12)N-(1-羟基丙基-2-基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(3-乙氧基苯基)乙酰胺；

13)N，N-二(2-氰基乙基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-硝基苯基)乙酰胺；或

14)

本发明的具有式I结构的化合物，其药学上可接受的盐系指：本发明化合物与无机酸、有机酸成盐。其中特别优选的盐是：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、氨基酸盐、葡萄糖酸盐，等等。

本领域技术人员可以参考美国专利US 5,132,435(Bousquet et al.)的方法制得化合物1，式I化合物的制备路线如下：

将2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2-取代苯基乙酸甲酯溶于乙醇或甲醇等溶剂中，加入酸或碱的水溶液，回流反应，反应完毕蒸干溶剂。所得油状物水洗即得关键中间体2。然后将所得中间体2溶于二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中，加入催化量的EDC和DMAP，并将相应的胺滴加入反应体系，室温下搅拌反应，反应完毕蒸馏水洗涤反应液，有机层干燥，浓缩，硅胶柱层析分离即可得相应的式I化合物，其中各取代基的定义同前。

将反应制得各种中间体或所得产物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，滴加无机酸或有机酸，制成药学上可接受的盐。

具体是将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加盐酸乙醚至pH＝2，制成盐酸盐；或将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，加入等摩尔葡萄糖酸，加热搅拌得其葡萄糖酸盐；抑或将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加浓硫酸至pH＝3，制成硫酸盐，等等。

此类化合物对于治疗人类因胃溃疡引起的疾病是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配置直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。

本发明化合物的药物组合物制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节。通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～90％(重量)，另一优选的范围为0.5％～70％。

本发明的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐，在抗胃溃疡方面有明显的效果。

下面通过药效学实验进一步说明本发明化合物的抗胃溃疡作用。

对大鼠胃溃疡的作用试验：

乙酸灼烧性胃溃疡模型：

1.实验药物与试剂：

化合物1-14、化合物1的盐酸盐、化合物5的葡萄糖酸盐、化合物12的硫酸盐。

2.实验动物：

Wistar大鼠：150～200g，雌雄各半，中国医学科学院实验动物研究所提供，许可证号SCXK(京)2005-0013。

3.实验方法与结果：

取150～200g Wistar大鼠，雌雄各半，禁食48h，自由饮水。用乙醚麻醉大鼠，消毒，打开腹腔，暴露胃，在胃体部与幽门窦交界处用微量注射器在大鼠浆膜下0.4～0.5mm处注入10％醋酸0.05mL，空白对照组注入同等量的生理盐水，整复胃，缝合腹壁。术后大鼠自由饮水，次日开始正常饲养。

动物分组及给药：

将大鼠按性别和体重随机分18组，每组6只，分别为(1)模型组：造模，第3天开始用生理盐水灌胃；(2)化合物组：造模，第3天开始用化合物(0.2g/kg)灌胃。

第15天断头处死大鼠，开腹，结扎胃幽门和贲门，全胃取出。向胃内注入注入1％福尔马林10mL，再将胃浸泡于1％福尔马林液中10min以固定胃内外层。沿胃大弯剪开胃，将胃外翻，倒掉内容物用自来水轻轻冲洗去掉胃内容物，将胃展平于玻璃平板上，在注射乙酸溶液部位相应的粘膜面观察溃疡形成情况。

对大鼠乙酸烧灼型胃溃疡模型的影响

试验结果显示，大鼠胃浆膜下注射乙酸后，可使胃壁组织受损，溃疡呈圆形或椭圆形，中心凹陷，四周微隆起。各给药组均有不同程度的抗溃疡作用。各给药组的溃疡指数与模型组比较P均＜0.05。此结果表明，本发明的化合物对大鼠乙酸灼烧型胃溃疡模型具有明显的保护作用。

具体实施方式

下面结合实例对本发明做进一步地说明。实例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。所述的化合物经高效液相色谱(HPLC)，薄层色谱(TLC)进行检测。随后可采用诸如红外光谱(IR)，核磁共振谱(¹H-NMR，¹³C-NMR)，质谱(MS)等进一步确证其结构。

参考实施例1：

中间体2-1

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.9g 2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2-苯基乙酸甲酯，用10mL乙醇将其溶解，搅拌下滴加22％氢氧化钠水溶液。滴完后回流反应3h(板层显示反应完全)。浓盐酸调溶液pH值至2，减压蒸尽溶剂，得油状产物。10mL氯仿提取，3×10mL水洗涤反应液，并用无水硫酸钠充分干燥，减压蒸尽氯仿，即得白色固体产物(HPLC：93.1％)。Rf＝0.32[单点，展开剂：无水乙醇]。

参照参考实施例1的方法即可方便制备化合物：中间体2-2～2-12。

实施例1：

N-甲基-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-苯基乙酰胺(化合物1)

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.73g(0.01mol)中间体2-1，用10mL三氯甲烷将其溶解，搅拌下加入DMAP 1.6g，继续于室温下搅拌约0.5h。将0.31g一甲胺分批加入反应体系，并加入2.3g EDC。加完，于25℃下继续反应7h(板层显示反应完全)。用3×15mL水洗涤反应液，分取三氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽三氯甲烷，得浅黄色油状物，硅胶柱层析得白色固体产物(HPLC：99.5％)。Rf＝0.47[单点，展开剂：v(三氯甲烷)∶v(甲醇)＝10∶1]，收率83.6％。¹H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.73～2.76(m，4H)，3.05(br，3H)，3.49(s，2H)，4.57(s，1H)，6.75～6.76(d，1H)，7.23～7.32(m，6H)，8.21(br，1H)。EI-MS(m/z)：286.0。

实施例2：

N-乙基-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-羟基苯基)乙酰胺(化合物2)

参照实施例1的方法，一乙胺代替一甲胺，与中间体2-2反应，硅胶柱层析得白色固体产物(HPLC：99.7％)。Rf＝0.41[单点，展开剂：v(三氯甲烷)∶v(甲醇)＝10∶1]，收率85.8％。¹H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.98～1.01(t，3H)，2.71～2.77(m，4H)，3.07～3.13(m，2H)，3.49(s，2H)，4.55(s，1H)，6.73～7.71(m，6H)，8.22～8.25(t，1H)。EI-MS(m/z)：315.6。

实施例3：

N-丙基-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(化合物3)

参照实施例1的方法，一丙胺代替一甲胺，与中间体2-3反应，硅胶柱层析得白色固体产物(HPLC：99.0％)。Rf＝0.44[单点，展开剂：v(三氯甲烷)∶v(甲醇)＝10∶1]，收率77.2％。¹H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.77～0.81(t，3H)，1.38～1.43(m，2H)，2.70～2.77(m，4H)，3.03～3.08(m，2H)，3.48(s，2H)，3.85(s，3H)，4.56(s，1H)，6.74～6.75(d，1H)，6.85～6.87(d，2H)，7.12～7.14(d，2H)，7.26～7.27(d，1H)，8.23～8.25(t，1H)。EI-MS(m/z)：343.9。

实施例4：

N-丁基-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-腈基苯基)乙酰胺(化合物4)

参照实施例1的方法，一丁胺代替一甲胺，与中间体2-4反应，硅胶柱层析得白色固体产物(HPLC：99.5％)。Rf＝0.48[单点，展开剂：v(三氯甲烷)∶v(甲醇)＝10∶1]，收率53.4％。¹H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.81～0.83(t，3H)，1.22～1.27(m，2H)，1.34～1.41(m，2H)，2.72～2.80(m，4H)，3.06～3.11(m，2H)，3.50(s，2H)，4.56(s，1H)，6.73～7.72(m，6H)，8.21～8.23(t，1H)。EI-MS(m/z)：352.7。

实施例5：

N-异丙基-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(4-氯苯基)乙酰胺(化合物5)

参照实施例1的方法，异丙胺代替一甲胺，与中间体2-5反应，硅胶柱层析得浅黄色固体产物(HPLC：99.1％)。Rf＝0.47[单点，展开剂：v(三氯甲烷)∶v(甲醇)＝10∶1]，收率64.3％。¹H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.04～1.09(m，6H)，2.75～2.78(m，4H)，3.5(s，2H)，3.86～3.91(m，1H)，4.55(s，1H)，6.73～6.74(d，1H)，7.26～7.35(m，5H)，8.06～8.08(d，1H)。EI-MS(m/z)：348.2。

实施例6：

N-叔丁基-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-甲基苯基)乙酰胺(化合物6)

参照实施例1的方法，叔丁胺代替一甲胺，与中间体2-6反应，硅胶柱层析得白色固体产物(HPLC：99.8％)。Rf＝0.50[单点，展开剂：v(三氯甲烷)∶v(甲醇)＝10∶1]，收率71.4％。EI-MS(m/z)：341.6。

实施例7：

N-甲氧基-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(4-硝基苯基)乙酰胺(化合物7)

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入3.18g(0.01mol)中间体2-7，用15mL二氯甲烷将其溶解，搅拌下加入DMAP 1.6g，继续于室温下搅拌约1h。将0.47g甲氧胺分批加入反应体系，并加入2.3g EDC。加完，于30℃下继续反应5h(板层显示反应完全)。用3×15mL水洗涤反应液，分取二氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，得黄色油状物，硅胶柱层析得黄色固体产物(HPLC：99.3％)。Rf＝0.42[单点，展开剂：v(三氯甲烷)∶v(甲醇)＝10∶1]，收率91.4％。¹H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.74～2.76(m，4H)，3.53(s，2H)，3.59(s，3H)，4.45(s，1H)，6.76～6.77(d，1H)，7.23～7.24(d，1H)，7.50～7.52(d，2H)，8.11～8.13(d，2H)，11.58(s，1H)。EI-MS(m/z)：346.6。

实施例8：

N-(3-氯丙基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-苯基乙酰胺(化合物8)

参照实施例7的方法，3-氯丙胺代替甲氧胺，与中间体2-1反应，硅胶柱层析得白色固体产物(HPLC：99.4％)。Rf＝0.49[单点，展开剂：v(三氯甲烷)∶v(甲醇)＝10∶1]，收率53.9％。EI-MS(m/z)：347.3。

实施例9：

N-(2-溴乙基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-乙基苯基)乙酰胺(化合物9)

参照实施例7的方法，2-溴乙胺代替甲氧胺，与中间体2-8反应，硅胶柱层析得浅黄色固体产物(HPLC：98.8％)。Rf＝0.45[单点，展开剂：v(三氯甲烷)∶v(甲醇)＝10∶1]，收率76.4％。EI-MS(m/z)：407.0。

实施例10：

N-(3-溴丙基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(化合物10)

参照实施例7的方法，3-溴丙胺代替甲氧胺，与中间体2-9反应，硅胶柱层析得浅黄色固体产物(HPLC：99.1％)。Rf＝0.44[单点，展开剂：v(三氯甲烷)∶v(甲醇)＝10∶1]，收率73.0％。EI-MS(m/z)：429.5。

实施例11：

N-(2-羟乙基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(3，4-二羟基苯基)乙酰胺(化合物11)

参照实施例7的方法，2-羟乙胺代替甲氧胺，与中间体2-10反应，硅胶柱层析得白色固体产物(HPLC：99.2％)。Rf＝0.45[单点，展开剂：v(三氯甲烷)∶v(甲醇)＝10∶1]，收率76.8％。¹H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.76～2.80(m，4H)，3.30～3.34(m，2H)，3.47～3.60(m，4H)，3.87～3.91(m，1H)，4.83(s，1H)，6.59～7.43(m，5H)，7.78～7.81(t，1H)，12.89～12.91(s，1H)，12.95～12.97(s，1H)。EI-MS(m/z)：348.4。

实施例12：

N-(1-羟基丙基-2-基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(3-乙氧基苯基)乙酰胺(化合物12)

参照实施例7的方法，2-胺基丙醇代替甲氧胺，与中间体2-11反应，硅胶柱层析得白色固体产物(HPLC：99.7％)。Rf＝0.41[单点，展开剂：v(三氯甲烷)∶v(甲醇)＝10∶1]，收率67.9％。EI-MS(m/z)：373.7。

实施例13：

N，N-二(2-腈基乙基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-硝基苯基)乙酰胺(化合物13)

参照实施例7的方法，N，N-二(腈乙基)胺代替甲氧胺，与中间体2-12反应，硅胶柱层析得黄色固体产物(HPLC：99.8％)。Rf＝0.49[单点，展开剂：v(三氯甲烷)∶v(甲醇)＝10∶1]，收率60.2％。¹H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.07～2.10(m，2H)，2.46～2.48(m，4H)，2.52～2.56(t，2H)，3.72～3.74(t，4H)，3.96(s，3H)，7.12～7.16(m，2H)，7.23(s，1H)，7.52～7.55(m，2H)，7.84～7.86(m，1H)，8.66(s，1H)。EI-MS(m/z)：424.0。

实施例14：

化合物14的合成

参照实施例7的方法，氮杂环庚烷代替甲氧胺，与中间体2-1反应，硅胶柱层析得白色固体产物(HPLC：98.9％)。Rf＝0.48[单点，展开剂：v(三氯甲烷)∶v(甲醇)＝10∶1]，收率73.6％。EI-MS(m/z)：354.7。

实施例15：

化合物1成盐酸盐：取化合物1白色固体产物2.0g，溶于10mL无水乙醚。冰水浴冷却至0℃，滴加25％盐酸乙醚溶液至pH为2，继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤，得白色固体。

实施例16：

化合物5成葡萄糖酸盐：取化合物5浅黄色固体产物2.0g，溶于15mL无水乙醇。加热至回流后加入等摩尔葡萄糖酸，继续于回流下搅拌反应约2h。反应完毕，于室温下静置24h。过滤，得浅黄色固体。

实施例17：

化合物12成硫酸盐：取化合物12白色固体产物2.0g，溶于20mL无水甲醇。冰水浴冷却至5℃，滴加浓硫酸溶液至pH为3，继续于冰水浴下搅拌约0.5h。过滤，得浅黄色固体。

为了更充分地说明本发明的乙酰胺衍生物类化合物的药物组合物，下面提供下列制剂实施例，所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何活性化合物，优选使用实施1-17中所描述的化合物。

实施例18：

用下述成分制备硬明胶胶囊：

将上述成分混合后，以460mg填充入硬明胶胶囊中。

实施例19：

用下述成分制备片剂：

将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2-3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整粒，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片。

实施例20：

注射液的制备：

取活性成分加入到已溶解山梨醇和丙二醇的注射用水中，加入药用碱调节pH值至4-8使其溶解。加入活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭、精滤、灌封、灭菌。

实施例21：

注射用冻干粉的制备：

化合物5的葡萄糖酸盐 100mg

药用碱              0.1-7％

甘露醇              55-85％

取活性成分加入注射用水，用药用碱调节pH值至4-8使其溶解。再加入甘露醇，按注射剂的要求进行高压灭菌，加入活性炭，采用微孔滤膜过滤，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得疏松块状物，封口，即得。

Claims (6)

1.以下化合物或其药学上可接受的盐：

1）N-甲基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-苯基乙酰胺；

2）N-乙基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-羟基苯基)乙酰胺；

3）N-丙基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；

4）N-丁基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氰基苯基)乙酰胺；

5）N-异丙基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(4-氯苯基)乙酰胺；

6）N-叔丁基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-甲基苯基)乙酰胺；

7）N-甲氧基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(4-硝基苯基)乙酰胺；

8）N-(3-氯丙基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-苯基乙酰胺；

9）N-(2-溴乙基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-乙基苯基)乙酰胺；

10）N-(3-溴丙基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2,3-二氟苯基)乙酰胺；

11）N-(2-羟乙基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(3,4-二羟基苯基)乙酰胺；

12）N-(1-羟基丙基-2-基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(3-乙氧基苯基)乙酰胺；

13）N,N-二(2-氰基乙基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-硝基苯基)乙酰胺；

14）

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为：权利要求1化合物与无机酸、有机酸成盐。

3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐。

4.权利要求1中化合物的制备方法，其特征在于：将2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)-2-取代苯基乙酸溶于二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中，加入EDC和DMAP，并将相应的胺滴加入反应体系，室温下搅拌反应，硅胶柱层析分离即可得相应的权利要求1化合物。

5.一种具有抗胃溃疡作用的药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1中化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。

6.权利要求1中化合物及其药学上可接受的盐在用于制备抗胃溃疡药物方面的应用。