CN108727312B - 雷尼替丁口服制剂治疗糜烂性食管炎的新适应症 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种雷尼替丁及其制备方法，以及一种雷尼替丁制剂、复方制剂及其制备方法。其中，雷尼替丁的杂质含量低，稳定性高，且制备方法简单；由其制备的雷尼替丁制剂和复方制剂的生物利用度和安全性较高。本发明提供的雷尼替丁、雷尼替丁制剂及复方制剂，能够有效治疗和维持治疗糜烂性食管炎。

Description

雷尼替丁口服制剂治疗糜烂性食管炎的新适应症

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及雷尼替丁、雷尼替丁制剂、制备方法及其用途。

背景技术

雷尼替丁，又名呋喃硝胺，化学名为N'-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1，1-乙烯二胺盐酸盐，是一种强效组胺H2受体拮抗剂。能有效地抑制组胺、五肽胃泌素和氨甲酰胆碱刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶活性，主要用于胃酸过多、烧心的治疗，其抑制胃酸分泌的效价按摩尔计为西咪替丁的5～12倍。

随着社会的发展，生活节奏的加快，部分人群因不健康的生活方式(如：熬夜、情绪紧张、吸烟、饮酒等)导致胃肠疾病发作频繁，其发病率约占人口总数的10～20％，甚至有逐年升高的趋势。雷尼替丁在胃肠疾病人群中被广泛推广和使用，目前市售雷尼替丁多为片剂或胶囊剂。

糜烂性食管炎(erosive esophagitis，EE)是胃食管反流病的一种，指内镜下可见食管远段黏膜破损。糜烂性食管炎可合并食管狭窄、溃疡和消化道出血，严重危害人体健康。目前，尚无有效治疗糜烂性食管炎的药品。

另外，据相关研究指出，雷尼替丁对一些胃肠道黏膜破损严重的患者的疗效不显著，生物利用度较低，需要较长的治疗周期，且在治疗过程中容易引发其他并发症，如：会持续降低胃液酸度，导致细菌在胃肠道内繁殖，还会使食物内的硝酸盐还原为亚硝酸盐，形成N-亚硝基化合物，影响患者的身体健康；还会降低维生素B12的吸收，产生一些维生素B12缺乏引起的病症，如消化道溃疡、粘膜愈合缓慢等。

因此，目前亟需解决的问题是提供一种生物利用度和安全性高、治疗效果好的雷尼替丁制剂，且其制备方法简单可控。

发明内容

为了克服上述问题，本发明人进行了锐意研究，结果发现：在雷尼替丁制备过程中，通过缩短原料反应时间、增加重结晶的操作以及控制反应液滴加速率等操作，能有效减少相关杂质的含量，提高雷尼替丁的稳定性；同时将雷尼替丁制成制剂及复配成复方制剂，能够有效提高制剂的生物利用度和安全性，有利于延长药物作用时间，能够有效治疗和维持治疗糜烂性食管炎，从而完成了本发明。

具体来说，本发明的第一个目的在于提供一种雷尼替丁，其纯度大于99.0重量％。

其中，在雷尼替丁中，

杂质A

含量为0.05％～0.3重量％；

杂质B

含量为0.02～0.2重量％。

其中，在所述雷尼替丁中，还包括杂质C

含量为0.03％～0.2重量％。

本发明的第二个目的在于提供一种雷尼替丁的制备方法，所述方法包括以下步骤：

步骤I，将2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺和N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺分别溶于溶剂制成溶液，然后将两者混合，加热至一定温度进行反应；

步骤II，反应结束后，在反应液中加入盐酸，再进行萃取，分离得到有机相和水相；

步骤III，将水相进行处理，制备得到雷尼替丁。

本发明的第三个目的在于提供一种雷尼替丁制剂，其主要成分为上述的雷尼替丁，其中，所述雷尼替丁制剂的剂型包括口服制剂和注射剂，其中，所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、溶液剂。

本发明的第四个目的在于提供一种雷尼替丁复方制剂，其中，所述复方制剂由包括以下重量配比组分的原料制成：

雷尼替丁 100重量份，黏膜保护剂 0～60重量份，抑菌剂 0～30重量份；

优选地，所述复方制剂由包括以下重量配比组分的原料制成：

雷尼替丁 100重量份，黏膜保护剂 30～50重量份，抑菌剂 15～25重量份，阻断剂5～9重量份。

本发明的第五个目的在于提供一种雷尼替丁复方制剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：

步骤1，将雷尼替丁制备成含药素丸；

步骤2，将上述含药素丸制备成微丸，然后进行干燥处理；

步骤3，将黏膜保护剂、抑菌剂、阻断剂和添加剂混合，与步骤2干燥处理后的微丸混合，得到混合药剂；

步骤4，将上述制备的混合药剂分装，得到雷尼替丁口服制剂。

本发明的第六个目的在于提供上述雷尼替丁、雷尼替丁制剂及复方制剂在制备药物中的用途，优选地，所述药物用于治疗和维持治疗糜烂性食管炎。

本发明所具有的有益效果包括：

(1)本发明提供的雷尼替丁，杂质含量低，稳定性和释药性好；

(2)本发明提供的雷尼替丁的制备方法，步骤简单，操作方便，对设备的要求低，制得的雷尼替丁纯度高；

(3)本发明提供的雷尼替丁制剂，稳定性高，生物利用度高，用药安全性高；

(4)本发明提供的雷尼替丁复方制剂，添加的黏膜保护剂、抑菌剂和阻断剂均为天然物质，产品安全性高，副作用小；

(5)本发明提供的雷尼替丁复方制剂，黏膜保护剂能够避免常规黏膜保护药物导致的消化不良、胆汁反流等病症的出现，且能够减少服用雷尼替丁导致的维生素B12缺乏引起的消化道溃疡等疾病；

(6)本发明提供的雷尼替丁复方制剂，采用天然抑菌剂，能够在长期服药过程中保持抗幽门螺杆菌的活性；

(7)本发明提供的雷尼替丁复方制剂，添加了阻断剂，能够减缓长期服用雷尼替丁导致的体内N-消化物增多的症状，以减少亚硝基化合物对人体的危害；

(8)本发明提供的雷尼替丁、雷尼替丁制剂及复方制剂，稳定性高，药物作用时间长，能有效治疗和维持治疗糜烂性食管炎。

附图说明：

图1示出了本发明实验例2中血药浓度的检测结果图。

具体实施方式

下面通过优选实施方式和实施例对本发明进一步详细说明。通过这些说明，本发明的特点和优点将变得更为清楚明确。

在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。

第一方面，本发明提供了一种雷尼替丁，其纯度大于99.0重量％，其中，在所述雷尼替丁中，杂质A

其含量为0.05～0.3重量％，优选为0.05～0.2重量％，更优选为0.05～0.15重量％；

杂质B

其含量为0.02～0.2重量％，优选为0.02～0.15重量％，更优选为0.02～0.10重量％；和

杂质C

其含量为0.03～0.2重量％，优选为0.03～0.14重量％，更优选为0.03～0.12重量％。

在本发明中，所述杂质A、B和C的含量为其相对于雷尼替丁重量的百分比。

第二方面，本发明提供了一种雷尼替丁的制备方法，该方法包括以下步骤：

步骤I，将2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺和N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺分别溶于溶剂制成溶液，将两者混合，加热至一定温度进行反应。

根据本发明一种与优选的实施方式，所述溶剂为有机溶剂和/或水。

在进一步优选的实施方式中，所述溶剂为水，优选为蒸馏水。

在本发明中，杂质B

为未反应完全的2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺，本发明人经过研究发现，选择蒸馏水作为溶解原料的溶剂，有利于缩短反应时间，提高产率，使合成反应充分进行，因此能有效减少杂质B的含量，使终产物的颜色较浅。

根据本发明一种优选的实施方式，所述2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺溶液和N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺溶液的摩尔比为(1.0～3.0)：1，优选为(1.1～2.5)：1，更优选为(1.2～2.0):1。

在本发明中，杂质C

为未反应完全的N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺，本发明人经过研究发现，将2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺和N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺设定为(1.0～3.0)：1，优选为(1.1～2.5)：1，更优选为(1.2～2.0):1的摩尔比，能够使原料反应充分，剩余少，有效降低杂质B和杂质C的含量，从而提高制备得到的雷尼替丁的药物稳定性。

在进一步优选的实施方式中，所述2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺溶液和N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺溶液在搅拌状态下，以相同的体积滴加混合。

在更进一步优选的实施方式中，所述滴加为将述2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺溶液滴加至N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺溶液中，所述滴加速率为1.5～4mL/min，所述搅拌速率为100～250r/min。

本发明人经过研究发现，将原料溶液以滴加速率为1.5～4mL/min，搅拌速率为100～250r/min进行滴加混合，能够加速反应的进行，提高原料利用率，同时能够减少杂质B和C的含量。

优选地，所述滴加速率为2.0～3.5mL/min，所述搅拌速率为150～200r/min。

更优选地，所述滴加速率为2.2～2.6mL/min，所述搅拌速率为160～190r/min。

根据本发明一种优选的实施方式，所述加热至一定温度为加热至35～50℃，优选为38～47℃，更优选为40～45℃。

在进一步优选的实施方式中，所述加热为缓慢加热升温，所述升温为缓慢升温，升温速率为1～5℃/min。

在更进一步优选的实施方式中，所述升温速率为2～4℃/min。

在本发明中，杂质A

推断是因为反应过程中温度上升过快而产生的，因此，本发明优选将升温速率设为1～5℃/min，优选为2～4℃/min，能够减少杂质A的含量，提高产物的稳定性。

根据本发明一种优选的实施方式，在升温至预定温度后，保持反应时间为5～8小时，优选为6-7小时，如6.5小时。

本发明人经过研究发现，将反应时间设置为5～8小时，优选为6～7小时，如6.5h，有利于原料充分反应，提高转化率，，从而能够减少杂质B的产生。当反应时间少于5h时，反应不完全；当反应时间多于8h时，继续延长反应时间，由于产物的不稳定性，会导致在溶液状态的部分产物发生氧化分解，降低收率，且杂质B的含量会增多。

步骤II，反应结束后，在反应液中加入盐酸，再进行萃取，分离得到有机相和水相。

本发明人经过研究发现，由于雷尼替丁自身不稳定，在高温下容易产生氧化分解，产生杂质C，因此，本发明中优选采用萃取的方法得到雷尼替丁粗品，相对于现有技术中的减压蒸馏，能提高产物的稳定性，且在萃取的过程中有利于减少杂质C的产生。

根据本发明一种优选的实施方式，所述加入盐酸的浓度为1～3mol/L，优选为1.5～2.5mol/L，更优选为2mol/L。

在进一步优选的实施方式中，加入盐酸后调节反应液的pH至3～5，优选为3.5～4.5。

根据本发明一种优选的实施方式，所述进行萃取的萃取剂为二氯甲烷。

本发明人经过研究发现，采用二氯甲烷为萃取剂，在分离得到雷尼替丁后更容易除去，残留较少，使制得的产品纯度更高。

在进一步优选的实施方式中，所述加入的萃取剂与反应液的体积比为(10～15)：9，优选为(11～13)：9。

步骤III，对水相进行处理，制备得到雷尼替丁。

在本发明中，所述步骤III包括以下子步骤：

步骤III-1，调节水相的pH，再次进行萃取，分离得到有机相和水相。

根据本发明一种优选的实施方式，调节水相的pH至碱性，优选至9～10。

在进一步优选的实施方式中，采用碳酸钾溶液、碳酸钠溶液或磷酸溶液调节水相的pH，

优选采用碳酸钾溶液调节水相的pH。

在更进一步优选的实施方式中，所述碳酸钾溶液的质量分数为10～20％，优选为15％。

根据本发明一种优选的实施方式，所述再次萃取的萃取剂为二氯甲烷，所述萃取剂与水相的体积比为(3～5)：1，优选为4:1。

其中，再次萃取后得到有机相和水相。

步骤III-2，将步骤III-1得到的有机相进行干燥、过滤和浓缩，得到粘稠物。

根据本发明一种优选的实施方式，优选将无水硫酸镁与有机相充分混合，以除去有机相中的水分。

在本发明中，将干燥后的有机相过滤，然后浓缩，得到淡黄色粘稠物，为雷尼替丁粗品。

步骤III-3，将粘稠物溶解，结晶析出固体，经过滤、干燥得到雷尼替丁。

根据本发明一种优选的实施方式，采用正己烷和/或乙酸乙酯溶解粘稠物。

在进一步优选的实施方式中，采用正己烷和乙酸乙酯的混合物溶解粘稠物。

本发明人经过研究发现，采用正己烷和乙酸乙酯的混合物来溶解粘稠物，有利于雷尼替丁晶体的析出。

在更进一步优选的实施方式中，所述正己烷和乙酸乙酯的体积比为(3～7)：1，优选为(4～6)：1，更优选为5:1。

在本发明中，在溶解粘稠物后，于冰浴条件下搅拌，直至析出晶体。

其中，所述搅拌速率为150～200r/min。

根据本发明一种优选的实施方式，将析出的晶体再次溶解，优选溶于异丙醇中，蒸馏共沸脱水至不再有水馏出，搅拌，缓慢降温至0～3℃，使雷尼替丁晶体析出。

其中，所述蒸馏的温度为89～95℃，优选为91～93℃。

在进一步优选的实施方式中，将蒸馏脱水后的产物首先在100～120r/min的搅拌速率下以10～15℃/min的降温速率降至50摄氏度，再以4～6℃/min的降温速率降至20℃，恒温保持3h，最后在30～50r/min的搅拌速率下以4～6℃/min的降温速率降至0～3℃，再恒温保持4h，直至析出晶体。

在更进一步优选的实施方式中，将蒸馏脱水后的产物首先在110～115r/min的搅拌速率下以11～13℃/min的降温速率降至50摄氏度，再以4～6℃/min的降温速率降至20℃，恒温保持3h，最后在35～45r/min的搅拌速率下以4～6℃/min的降温速率降至0～3℃，再恒温保持4h，直至析出晶体。

本发明人经过研究发现，在进行重结晶的过程中，在不同的温度范围采用不同的降温速率，有利于去除雷尼替丁中的杂质A，提高雷尼替丁的纯度和药物稳定性。

根据本发明一种优选的实施方式，将重结晶得到的晶体进行洗涤，所述洗涤为用有机溶液洗涤。

优选地，所述有机溶液选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种。

在进一步优选的实施方式中，所述洗涤用有机溶液为无水乙醇，优选地，所述无水乙醇的温度为4～6℃。

在更进一步优选的实施方式中，所述洗涤次数为3～5次。

根据本发明一种优选的实施方式，所述干燥为真空干燥，所述干燥温度为25～32℃，干燥时间为3～6小时。

在进一步优选的实施方式中，所述干燥温度为28～30℃，干燥时间为4～5小时。

在更进一步优选的实施方式中，所述真空干燥的真空度为0.008～0.035MPa，优选为0.012～0.028MPa，更优选为0.015～0.025MPa。

本发明所述的雷尼替丁的制备方法，步骤简单，条件可控，中间产物少，能够有效降低杂质A、B和C的含量。

利用上述方法制备得到的雷尼替丁，其中，杂质A的含量能够控制在0.05～0.3％，杂质B含量能够控制在0.02～0.2％，杂质C的含量能够控制在0.03～0.2％。

第三方面，本发明提供了一种雷尼替丁的制剂，所述雷尼替丁制剂的剂型包括口服制剂和注射剂，其中，所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、溶液剂。

根据本发明一种优选的实施方式，所述雷尼替丁口服制剂由包括以下重量配比组分的原料制成：

雷尼替丁 100重量份，填充剂 20-50重量份，崩解剂 5-15重量份，润湿剂 10-30重量份，润滑剂 3-5重量份。

其中，所述填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、山梨醇、甘露醇、糊精、糖粉和磷酸二氢钙中的一种或多种；优选为微晶纤维素和甘露醇；

所述崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的一种或多种；优选为交联聚维酮；

所述润湿剂选自蒸馏水和/或乙醇；

所述润滑剂选自硬脂酸镁、聚乙二醇类或月桂醇硫酸镁中的一种或多种；优选为硬脂酸镁。

在进一步优选的实施方式中，所述雷尼替丁口服制剂的制备方法包括以下步骤：

步骤1，将各原料按比例搅拌均匀，制成湿颗粒；

步骤2，将湿颗粒加入烘箱干燥；

步骤3，将干燥颗粒过筛，然后总混；

步骤4，将总混颗粒制备得到雷尼替丁口服制剂。

其中，步骤2中，所述干燥为在50-60℃下干燥2-2.5h；步骤3中，所述干燥颗粒过筛为过30～35目筛，如32目。

第四方面，本发明还提供了一种雷尼替丁复方制剂，其由包括以下重量配比组分的原料制成：

雷尼替丁 100重量份

黏膜保护剂 0～60重量份

抑菌剂 0～30重量份，

优选为：

雷尼替丁 100重量份

黏膜保护剂 20～60重量份

抑菌剂 10～30重量份，

本发明人经过研究发现，在胃肠道疾病的治疗过程中，雷尼替丁主要通过抑制胃酸分泌来减少对损伤黏膜的刺激，而不能从根本上修复损伤黏膜。因此，本发明中，优选在雷体替丁制剂中添加具有黏膜修复作用的黏膜保护剂，以提高治疗效果。

此外，本发明人发现，胃肠道疾病患者多伴随有幽门螺杆菌感染，在雷尼替丁制剂中添加抑菌剂，有利于提高治疗效果。

优选地，所述雷尼替丁复方制剂由包括以下重量配比组分的原料制成：

雷尼替丁 100重量份，黏膜保护剂 20～60重量份，抑菌剂 10～30重量份，阻断剂4～10重量份。

在本发明中，为减少长期服用雷尼替丁导致的体内亚硝化作用，保证人体健康，优选在雷尼替丁制剂中添加阻断剂，以阻断患者体内亚硝基化合物的生成。

更优选地，所述雷尼替丁复方制剂由包括以下重量配比组分的原料制成：

雷尼替丁 100重量份，黏膜保护剂 30～50重量份，抑菌剂 15～25重量份，阻断剂5～9重量份。

还优选地，所述雷尼替丁复方制剂由包括以下重量配比组分的原料制成：

雷尼替丁 100重量份，黏膜保护剂 40～45重量份，抑菌剂 18～22重量份，阻断剂6～8重量份。

根据本发明一种优选的实施方式，所述黏膜保护剂为植物源成分。

本发明人经过研究发现，常用的黏膜保护药物，如胶体铋、硫糖铝、枸橼酸铋钾等，能吸附粘膜表面，中和胃酸，抑制消化道中酸性消化液的分泌，从而促进消化道黏膜上皮细胞的再生和修复。但这些黏膜保护药物均有可能导致腹泻或便秘，其是通过牺牲肠道功能来达到治疗黏膜病变的功能，产生消化不良、胆汁反流、饮食结构改变等损伤黏膜的因素，导致恶性循环，使疾病迁延不愈。

因此，本发明中优选选用植物源成分作为促进黏膜修复、再生的药物，其安全性高，无副作用，黏膜修复效果显着。

在进一步优选的实施方式中，所述黏膜保护剂为油橄榄叶提取物、覆盆子提取物、姜黄提取物、积雪草提取物、绞股蓝提取物或党参提取物中的一种或多种。

其中，所述各个植物源成分的提取物均为市售可得的物质醇提物，优选为乙醇提取物。

在更进一步优选的实施方式中，所述黏膜保护剂为油橄榄叶提取物、姜黄提取物或党参提取物中的一种或多种。

本发明人经过研究发现，油橄榄叶提取物含有酚(酪醇、羟基酪醇及其衍生物)、肉桂酸、黄酮类(芹菜素、木犀草素及其糖苷衍生物、芦丁、槲皮素)、木酚素、裂环烯醚萜(橄榄苦苷的裂环马钱子苷类似物、橄榄苦苷及其衍生物、橄榄酸)。

其中，橄榄苦苷和黄酮类具有强抗炎特性，能抑制部分炎症酶，促进损伤的黏膜修复愈合。

在本发明中，所述油橄榄叶提取物中橄榄苦苷的含量优选为20～40％，黄酮类的含量优选为40～50％。

姜黄提取物中的姜黄素是在姜黄的根茎中的一种色素，其具有抗氧化性、抗炎性、抗血管生成性、抗增殖性和促伤口愈合性，且在正常的细胞中没有细胞毒性，姜黄提取物可以在溃疡面抑制炎症反应的发生并对细胞具有保护作用。

在本发明中，所述姜黄提取物中姜黄素的含量在95％以上。

党参是多年生草本植物，其所含的化学成分种类繁多，包括糖类、三萜类、甾体类、生物碱类、木质素类及黄酮类等，具有调节胃收缩、保护胃肠道黏膜及抗溃疡等药理作用，其通过提高前列腺素的量来对抗胃泌素的泌酸作用，刺激胃粘膜合成和释放表皮生长因子。

在本发明中，通过加入植物源成分的黏膜保护剂，能够解决长期服用雷尼替丁导致的维生素B12缺乏引起的症状，能够有效促进胃肠道破损黏膜的修复和溃疡愈合。

本发明人经过研究发现，当加入的黏膜保护剂少于20重量份时，所述制剂的黏膜修复功效不显著；当加入的黏膜保护剂多于60重量份时，会影响雷尼替丁的生物利用度。

根据本发明一种优选的实施方式，所述抑菌剂为天然抑菌剂，优选为西蓝花提取物、丁香提取物、鸡骨草提取物、沙棘提取物、延胡索提取物、柴胡提取物、川芎提取物或云木香提取物中的一种或多种。

其中，所述各个天然抑菌剂均为市售可得的物质醇提物，优选为乙醇提取物。

本发明人经过研究发现，长期服用抑酸药物会导致细菌在胃肠道内繁殖，其中，幽门螺杆菌是慢性胃炎和胃、十二指肠溃疡等胃肠道疾病的主要致病原因。而抑制幽门螺杆菌的常用药物主要为克拉霉素、阿莫西林、四环素、甲硝唑等，长期服用会导致幽门螺杆菌产生耐药性。

因此，本发明中优选选择天然抑菌剂来抑制幽门螺杆菌，以高效、安全的提高制剂抗幽门螺杆菌的活性。

在进一步优选的实施方式中，所述抑菌剂为西蓝花提取物、丁香提取物、鸡骨草提取物、沙棘提取物、延胡索提取物或云木香提取物中的一种或多种。

在更进一步优选的实施方式中，所述抑菌剂为西蓝花提取物、丁香提取物或鸡骨草提取物中的一种或多种。

其中，西蓝花提取物中含有异硫氰酸酯，能够抑制幽门螺杆菌生长，西蓝花嫩芽中含有更多的异硫氰酸酯。

在本发明中，西蓝花提取物中异硫氰酸酯而得含量不低于10％。丁香提取物中主要包括丁香酚、乙酰丁香酚、丁香烯醇、丁香烯氧化物、水杨酸甲酯等成分，其中，丁香酚的含量较多，具有较强的抗幽门螺杆菌活性。

其中，丁香提取物中丁香酚的含量为15～25％。

鸡骨草提取物主要包括皂苷类、蒽醌类、甾醇类、黄酮类、氨基酸类和鞣酸等化合物，其中，黄酮类物质主要发挥抑制幽门螺杆菌的作用。

在本发明中，鸡骨草提取物中黄酮类的含量为60～80％。

本发明人经过研究发现，当抑菌剂的加入量低于10重量份时，抑制幽门螺杆菌的效果不明显；当抑菌剂的加入量高于30重量份时，会对胃肠道内的其他菌群活性有影响，容易导致肠道菌群失调。

根据本发明一种优选的实施方式，所述阻断剂为含有维生素C或黄酮类活性物质的天然物质，优选为银杏叶提取物、猕猴桃提取物、柠檬提取物、苦瓜提取物、草莓提取物、甘蓝提取物、刺梨提取物或甜橙提取物中的一种或多种。

其中，上述天然物质均为市售可得的物质水提物。

本发明人经过研究发现，维生素C与亚硝酸盐具有高度亲和力，在体内能防止亚硝化作用，从而阻断亚硝基化合物的生成；黄酮类活性物质具有较强的抗氧化作用，从而能够抑制氧自由基反应和脂质过氧化反应。

在本发明中，利用含有维生素C或黄酮类活性物质的天然物质作为阻断剂，阻断人体内N-亚硝基化合物的生成，能够减缓长期服用雷尼替丁导致的体内N-消化物增多的症状，以减少亚硝基化合物对人体的危害。

在进一步优选的实施方式中，所述阻断剂为银杏叶提取物、猕猴桃提取物、苦瓜提取物、草莓提取物、刺梨提取物或甜橙提取物中的一种或多种。

在更进一步优选的实施方式中，所述阻断剂为银杏叶提取物和/或刺梨提取物。

其中，银杏叶提取物的主要有效成分是黄酮类和萜烯类化合物，含有还原性羟基功能基团，具有较强的抗氧化作用，从而抑制氧自由基反应和脂质过氧化反应。

优选地，所述银杏叶提取物中黄酮类的含量为20％～30％，萜烯类化合物含量为6％～10％。

刺梨提取物的维生素含量较高，且含有较高的生物类黄酮，可以防止维生素C的氧化破坏，对N-亚硝基化合物的合成具有较高的阻断率。

本发明人经过研究发现，当加入的阻断剂的量低于4重量份时，对亚硝基化合物的阻断效果不明显；当加入的阻断剂的量高于10重量份时，阻断效果提升不显著，且会增加胃液的酸性，减弱雷尼替丁的抑酸效果。

本发明所提供的雷尼替丁复方制剂，配方简单，添加物质为天然成分，安全性高，配伍禁忌少，毒副作用小，生物利用度高且治疗效果好。

第五方面，本发明还提供了一种上述雷尼替丁复方制剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤1，将雷尼替丁制备成含药素丸；

步骤2，将上述含药素丸制备成微丸，然后进行干燥处理；

步骤3，将黏膜保护剂、抑菌剂、阻断剂和多种添加剂混合，与步骤2干燥处理后的微丸混合，得到混合药剂；

步骤4，将上述制备的混合药剂分装，得到雷尼替丁制剂。

具体地，进一步描述本发明所述雷尼替丁复方制剂的制备方法：

步骤1，将雷尼替丁制备成含药素丸。

根据本发明一种优选的实施方式，将雷尼替丁与填充剂、粘合剂混合，制备得到含药素丸。

在进一步优选的实施方式中，所述雷尼替丁与填充剂和粘合剂的重量比为100：(20～60)：(25～50)，优选为100：(30～50)：(30～45)，更优选为100：(35～45)：(33～40)。

根据本发明一种优选的实施方式，所述填充剂为乳糖、淀粉、磷酸氢钙、壳聚糖、蔗糖或微晶纤维素中的一种或多种。

在本发明中，所述填充剂主要填充和稀释雷尼替丁的作用，本发明对填充剂的来源没有特殊限制，均为市售可得。

在进一步优选的实施方式中，所述填充剂为乳糖、淀粉、蔗糖或微晶纤维素中的一种或多种。

在更进一步优选的实施方式中，所述填充剂为乳糖、淀粉、或微晶纤维素中的一种或多种。

根据本发明一种优选的实施方式，所述粘合剂为淀粉浆、乙醇、水、聚维酮醇溶液或羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。

其中，所述粘合剂主要起粘结作用，均为市售可得。

在进一步优选的实施方式中，所述粘合剂为淀粉浆、乙醇、水或聚维酮醇溶液中的一种或多种。

在更进一步优选的实施方式中，所述粘合剂为淀粉浆、乙醇或水中的一种或多种。

在本发明中，将重量配比的雷尼替丁、填充剂和粘合剂混合均匀后，制成软材，然后经流化床制成含药素丸。

其中，将得到的含药素丸过15～20目筛后，备用。

步骤2，将上述含药素丸制备成微丸，然后进行干燥处理。

在本发明中，所述微丸是通过在含药素丸外部包覆包衣材料制得。

本发明人经过研究发现，在所述雷尼替丁含药素丸外部包覆包衣材料，能够避免各种添加剂对主要药效的影响，提高了药物稳定性，且包衣材料能够掩盖雷尼替丁的气味，在服用过程中减少了呕吐副作用，提高了患者服药的顺应性。

根据本发明一种优选的实施方式，所述包衣材料为乙基纤维素、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素或聚丙烯树脂类聚合物中的一种或多种。

在进一步优选的实施方式中，所述包衣材料为乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素或聚丙烯树脂类聚合物中的一种或多种。

在更进一步优选的实施方式中，所述包衣材料为乙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素。

本发明人经过研究发现，乙基纤维素作为包衣材料，制得的微丸外观光洁，成膜均匀，控释效果好；羟丙基甲基纤维素具有很好的成膜性质，形成的膜有适当的强度，不易脆裂，性质稳定，易于溶解在胃肠液中。

根据本发明一种优选的实施方式，所述雷尼替丁与微丸包衣材料的重量比为100：(10～20)，优选为100：(12～18)，更优选为100：(14～16)。

在本发明中，所述微丸采用流化床底喷包衣方法制备，所述包衣液流速为1～4ml/min，包衣液温度为30～40℃，雾化压力为180～300Kpa。

本发明人经过研究发现，当包衣液温度低于30℃时，包衣进行不充分；当包衣液温度高于40℃时，容易产生静电现象，影响包衣质量。

此外，包衣液流速低于1ml/min时，会延长包衣时间，进而导致后续的包衣出现粘连现象；当包衣液的流速高于4ml/min时，会出现微丸粘丸的现象，此时，即使增加雾化压力和进风风量，也无法解决粘丸的问题。

优选地，所述包衣液流速为2～3ml/min，包衣液温度为33～37℃，雾化压力为200～250Kpa。

根据本发明一种优选的实施方式，对制备得到的微丸进行干燥处理，所述干燥温度为35～40℃，所述微丸干燥后的水分含量小于2.5％。

本发明人经过研究发现，对制备的得到的微丸进行干燥处理后再与黏膜保护剂、抑菌剂、阻断剂和添加剂等混合，有利于提高药物的稳定性和减少药物的稀释。

在进一步优选的实施方式中，制备得到的微丸的粒径为0.5～2.5mm。

其中，70％以上微丸的粒径为0.8～1.5mm，粒径为2.0～2.5mm的微丸少于5％。使得制备得到的雷尼替丁微丸具有较高的稳定性和均匀性。

步骤3，将黏膜保护剂、抑菌剂、阻断剂和添加剂混合，与步骤2干燥处理后的微丸混合，得到混合药剂。

根据本发明一种优选的实施方式，所述添加剂包括凝胶成型剂、固化剂、矫味剂和防腐剂。

在进一步优选的实施方式中，基于100重量份的雷尼替丁，所述凝胶成型剂、固化剂、矫味剂和防腐剂加入的量分别为(80～300)重量份、(5～40)重量份、(200～1000)重量份和(2～15)重量份。

本发明人经过研究发现，基于100重量份的雷尼替丁，当加入的凝胶成型剂的量低于80重量份时，制备的微丸无法均匀分散在凝胶中；当加入的凝胶成型剂的量高于1000重量份时，会造成药物的稀释，导致用药量不足。

在更进一步优选的实施方式中，基于100重量份的雷尼替丁，所述凝胶成型剂、固化剂、矫味剂和防腐剂加入的量分别为(120～250)重量份、(10～30)重量份、(400～800)重量份和(3～10)重量份。

优选地，基于100重量份的雷尼替丁，所述凝胶成型剂、固化剂、矫味剂和防腐剂加入的量分别为(150～200)重量份、(15～25)重量份、(500～700)重量份和(4～8)重量份。

根据本发明一种优选的实施方式，所述凝胶成型剂为卡拉胶、果胶、魔芋胶、明胶、黄原胶或琼脂中的一种或多种，

所述固化剂为氯化钙和/或氯化钾，

所述矫味剂为蔗糖、木糖醇、葡萄糖、阿斯巴甜、甜菊糖苷、甜蜜素或山梨醇中的一种或多种，和/或

所述防腐剂为对羟苯甲酸乙酯、羟苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸钾、丙酸钙、脱氢乙酸钠、双乙酸钠、苯甲酸、苯甲酸钠或乳酸钠中的一种或多种。

在进一步优选的实施方式中，所述凝胶成型剂为卡拉胶、果胶、魔芋胶或琼脂中的一种或多种，

所述固化剂为氯化钙和/或氯化钾，

所述矫味剂为蔗糖、木糖醇、葡萄糖或甜菊糖苷中的一种或多种，

所述防腐剂为羟苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸钾、双乙酸钠、苯甲酸或乳酸钠中的一种或多种。

其中，所述凝胶成型剂中的卡拉胶、果胶、魔芋胶或琼脂，均为低热能高膳食纤维的健康食品，其富含高膳食纤维和水溶性半纤维，在人体内极易被消化吸收，起到“胃肠清道夫”的作用。

根据本发明一种优选的实施方式，所述黏膜保护剂、抑菌剂、阻断剂和添加剂在与微丸进行混合前，需要分别过40～100目筛，优选过50～80目筛。

其中，将在混合前将各个组分过筛，有利于后续与微丸混合后搅拌均匀。

根据本发明一种优选的实施方式，将黏膜保护剂、抑菌剂、阻断剂、凝胶成型剂、固化剂、矫味剂和防腐剂分别过筛后，与步骤2制备的微丸混合，充分搅拌，使其混合均匀，制备得到微丸干凝胶混合药剂。

其中，将雷尼替丁复方制剂制备成微丸干凝胶的剂型，能够改善制剂的口感，提高患者服药顺应性；还能够使服用剂量准确，减少用药事故的发生。

本发明提供的雷尼替丁复方制剂，在服用时临时冲服即形成凝胶状的粘稠液体，服用方便，不会造成呕吐和窒息，且保证了服药剂量的准确性。

根据本发明另一种优选的实施方式，所述雷尼替丁复方制剂的制备包括以下步骤:

(i)将黏膜保护剂、抑菌剂、阻断剂、固化剂、矫味剂和防腐剂加入水中搅拌溶解，加入凝胶成型剂溶胀15～35min，与75～90℃水浴加热20～40min，搅拌溶解；

(ii)调节上述混合溶液的pH至5～7，然后趁热过筛；

(iii)在过筛后的溶液中加入雷尼替丁包衣微丸，搅拌均匀，即得微丸凝胶混合药剂。

其中，所述微丸凝胶制剂，能够改善制剂的口感，提高患者服药顺应性；还能够使服用剂量准确，减少用药事故的发生。

步骤4，将上述制备的混合药剂分装，得到雷尼替丁复方制剂。

在本发明中，为保证用药剂量的准确性及防止药物的二次污染，采用最小剂量对混合药剂进行单独包装，使得单次服用定量准确，剂量稳定，安全性高。

其中，所述雷尼替丁复方制剂的最小包装单位为1g/袋。

本发明提供的雷尼替丁复方制剂的制备方法，步骤简单，操作方便，对设备的要求低，生产效率高。

本发明还提供了上述制备的雷尼替丁复方制剂在治疗糜烂性食管炎中的用途。

本发明中所述的雷尼替丁复方制剂，其性状稳定，含量均匀，服用时凝胶可黏附于食管壁上，沿食管壁缓慢下流，在食管黏膜表面形成一定的食理屏障，制剂中的黏膜保护剂对于破损食管黏膜有保护和修复作用；同时，凝胶剂能中和一部分胃酸，降低胃上部及食管下端的酸度，微丸中的雷尼替丁主药能够发挥抑酸作用，进一步保护食管黏膜。此外，复方制剂中的抑菌剂还能够抑制幽门螺杆菌的活性，从根本上减少食管疾病的发生。

第六方面，本发明提供的雷尼替丁、雷尼替丁制剂和雷尼替丁复方制剂在制备治疗和维持治疗糜烂性食管炎的药物中的应用。

实施例

以下通过具体实例进一步描述本发明，不过这些实例仅仅是范例性的，并不对本发明的保护范围构成任何限制。

本发明所述实施例中所用原料均为市售所得：

2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺、N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺购自上海熹垣生物科技有限公司；油橄榄叶提取物、丁香提取物、银杏叶提取物、姜黄提取物、西蓝花提取物购自湖南朗林生物资源股份有限公司；SD大鼠、BALB/c小白鼠购自凯学生物科技(上海)有限公司。

实施例1雷尼替丁的制备

(1)将170g的2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺与90.3gN-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺分别溶于100ml蒸馏水中，制成溶液，取相同体积(分别取50mL)的配置好的溶液，以2.4mL/min的滴加速率，180r/min的搅拌速率进行滴加混合，混合完毕后，以2.5℃/min的升温速率升温至42℃，保持6小时，直至反应结束，得到橘黄色反应液；

(2)向上述反应液中加入50mL、2mol/L的盐酸，然后调节pH至3.5，再向反应液中加入200mL二氯甲烷进行萃取，混合均匀后，静置，分离得到有机相和水相，其中水相为180mL；采用15％的碳酸钾溶液调节水相的pH至9，然后加入720mL的二氯甲烷再次进行萃取，混合均匀后，静置，分离得到有机相和水相；

(3)向分离得到的有机相中加入无水硫酸镁进行干燥处理，然后经过滤、浓缩后，得到淡黄色粘稠物；

(4)将粘稠物溶解于正己烷(250mL)和乙酸乙酯(50mL)的混合液中，在冰浴条件下以180r/min的搅拌速率进行搅拌，直至析出晶体；

将析出的晶体重新溶解于200mL异丙醇中，然后于92℃下共沸脱水至不再有水馏出，然后在110r/min的搅拌速率下以12℃/min的降温速率降至50摄氏度，再以5℃/min的降温速率降至20℃，恒温保持3h，最后在40r/min的搅拌速率下以5℃/min的降温速率降至0～3℃，再恒温保持4h，直至析出晶体；

(5)将晶体用4℃的无水乙醇洗涤4次，然后在真空度为0.02MPa、29℃下干燥4小时，得到雷尼替丁。

其中，雷尼替丁中杂质A的含量为0.05％，杂质B的含量为0.03％，杂质C的含量为0.02％。

实施例2雷尼替丁制剂的制备

取实施例1制得的雷尼替丁100g，添加30g甘露醇，10g交联聚维酮，25g蒸馏水以及4g硬脂酸镁，混合均匀后，置于干燥箱中55℃下干燥2.5h；将干燥后的颗粒过32目筛，通过高效混合制粒机(HLSG-300P)进行总混，然后于摇摆式颗粒机(YK-160A)中制备成药物颗粒，再于胶囊充填机(ZANASI 40F)中进行胶囊填充，制成雷尼替丁胶囊。

实施例3雷尼替丁复方制剂的制备

(一)本实施例中雷尼替丁复方制剂由包括以下重量配比组分的原料制成：雷尼替丁100g，油橄榄叶提取物45g，丁香提取物20g，银杏叶提取物6g。

其中，雷尼替丁为实施例1制备得到，油橄榄叶提取物中橄榄苦苷的含量为30％，黄酮类的含量为45％；丁香提取物丁香酚的含量为20％；银杏叶提取物中黄酮类的含量为26％，萜烯类化合物含量为7％。

(二)制备方法：

(1)取实施例1制得的雷尼替丁100g，与40g乳糖和35g淀粉浆混合，搅拌均匀后，经流化床制成含药素丸，然后过20目筛备用。

(2)将上述含药素丸和15g乙基纤维素混合，置于流化床中，设置包衣液流速为2.5ml/min，温度为35℃，雾化压力为250Kpa，制备得到雷尼替丁包衣微丸。

(3)将45g油橄榄叶提取物、20g丁香提取物、6g银杏叶提取物、175g卡拉胶、20g氯化钾、600g蔗糖和6g对羟苯甲酸乙酯分别过60目筛，然后与雷尼替丁包衣微丸混合，充分搅拌混匀后，分装，得到雷尼替丁制剂。

其中，本实施例制备的雷尼替丁制剂为1g微丸干凝胶制剂中含有100mg的雷尼替丁。

实施例4

本实施例所用方法与实施例1相似，区别仅在于，步骤(1)中N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的添加量为113.3g。

其中，制备得到的雷尼替丁中杂质A、B和C的含量分别为0.05％、0.04％和0.03％。

实施例5

本实施例所用方法与实施例1相似，区别仅在于，步骤(1)中N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的添加量为58.8g。

其中，制备得到的雷尼替丁中杂质A、B和C的含量分别为0.05％、0.03％和0.04％。

实施例6

本实施例所用方法与实施例1相似，区别仅在于，步骤(1)中的滴加速率为1.5mL/min，所述搅拌速率为100r/min。

其中，制备得到的雷尼替丁中杂质A、B和C的含量分别为0.05％、0.04％和0.03％。

实施例7

本实施例所用方法与实施例1相似，区别仅在于，步骤(1)中的滴加速率为4mL/min，所述搅拌速率为250r/min。

其中，制备得到的雷尼替丁中杂质A、B和C的含量分别为0.05％、0.03％和0.03％。

实施例8

本实施例所用方法与实施例1相似，区别仅在于，步骤(1)中的升温速率为4℃/min。

其中，制备得到的雷尼替丁中杂质A、B和C的含量分别为0.07％、0.04％和0.03％。

实施例9

本实施例所用方法与实施例1相似，区别仅在于，步骤(1)中，升温至42℃后保持7小时。

其中，制备得到的雷尼替丁中杂质A、B和C的含量分别为0.08％、0.03％和0.05％。

实施例10

本实施例所用方法与实施例1相似，区别仅在于，步骤(4)中，将蒸馏脱水后的产物首先在120r/min的搅拌速率下以15℃/min的降温速率降至50摄氏度，再以6℃/min的降温速率降至20℃，恒温保持3h，最后在45r/min的搅拌速率下以6℃/min的降温速率降至0～3℃，再恒温保持4h，直至析出晶体。

其中，制备得到的雷尼替丁中杂质A、B和C的含量分别为0.06％、0.03％和0.06％。

实施例11

本实施例所用原料和方法与实施例3相似，区别仅在于，黏膜保护剂选用的是姜黄提取物(姜黄素含量为98％)。

实施例12

本实施例所用原料和方法与实施例3相似，区别仅在于，抑菌剂选用的是西蓝花提取物(异硫氰酸酯的含量为10％)。

实施例13

本实施例所用原料和方法与实施例3相似，区别仅在于，所述银杏叶提取物的加入量为8g。

对比例

对比例1

本对比例所用方法与实施例1相同，区别在于，步骤(1)中的反应时间为10小时。

对比例2

本对比例所用方法与实施例1相同，区别在于，步骤(2)中在调节pH至3.5后，向反应液中加入4-甲基戊-2-酮，于减压(34.65kPa)下共沸蒸馏除水，然后继续进行步骤(4)中的在110r/min的搅拌速率下以12℃/min的降温速率降至50摄氏度，再以5℃/min的降温速率降至20℃，恒温保持3h，最后在40r/min的搅拌速率下以5℃/min的降温速率降至0～3℃，再恒温保持4h，直至析出晶体。

对比例3

本对比例所用方法与实施例1相同，区别在于，步骤(4)中，在析出晶体后不再进行重结晶，直接进行步骤(5)。

对比例4

本对比例所用原料和方法与实施例3相似，区别仅在于，原料中的油橄榄叶提取物(黏膜保护剂)改变为胶体铋。

对比例5

本对比例所用原料和方法与实施例3相似，区别仅在于，原料中的丁香提取物(抑菌剂)改变为克拉霉素。

对比例6

本对比例所用原料和方法与实施例3相似，区别仅在于，原料中不含有银杏叶提取物(阻断剂)。

对比例7

本对比例所用原料和方法与实施例3相似，区别仅在于，银杏叶提取物(阻断剂)的加入量为12g。

对比例8

本对比例所用原料仅包括雷尼替丁，其制备方法与实施例3中的雷尼替丁复方制剂的制备方法相同，不加入油橄榄叶提取物、丁香提取物和银杏叶提取物。

对比例9

本对比例所用原料和方法与实施例3相似，区别仅在于，原料中不含有油橄榄叶提取物(黏膜保护剂)。

实验例

实验例1稳定性检测

依据《中国药典》2015版中的《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中规定的药物稳定性试验条件，对实施例1、7～10、对比例1～3中中制备的雷尼替丁和实施例2中制备的雷尼替丁胶囊剂进行加速稳定性(1月、2月、3月、6月)和长期稳定性(3月、6月、9月、12月)进行检测，结果如表1所示；

表1

由表1可知，本发明实施例1、7～10所述的方法制备得到的雷尼替丁及实施例2中制备的雷尼替丁胶囊在加速6个月内，长期12个月内，含量均未发生显著变化，表明利用本发明所述方法制得的雷尼替丁制剂的稳定性较好。

而且，对比例1所述方法制备得到的雷尼替丁中杂质B的含量明显高于实施例1中的，对比例2所述方法制备得到的雷尼替丁中杂质C的含量明显高于实施例1中的，对比例3所述方法制备得到的雷尼替丁中杂质A的含量明显高于实施例1中的，说明本发明所述雷尼替丁的制备方法在降低杂质A、B和C含量方面有显著效果。

此外，对实施例3、11和12所制得的雷尼替丁复方制剂的加速稳定性(1月、2月、3月、6月)和长期稳定性(3月、6月、9月、12月)进行检测，结果如表2所示：

表2

由表2可知，本发明实施例3、11和12制得的雷尼替丁复方制剂中的杂质及主要有效成分含量在加速6个月内，长期12个月内均未发生显著变化，表明利用本发明所述方法制得的复方制剂的稳定性较好。

实验例2血药浓度检测

(1)选取实施例2中的胶囊为样品，以市售雷尼替丁胶囊剂(佛山手心制药有限公司，C12200004668)为对照。

(2)选取健康男性志愿者20名，年龄(20±0.5)岁，体重(65±4)kg，身高(170±5)cm。受试前体检及血、尿常规，心、肝、肾功能等检查均正常，受试前两周及试验期间未服用任何药物，受试者均无烟酒嗜好。

将受试者随机分为2组，按自身交叉试验设计给药方案，两组之间的洗脱期为一周。禁食12小时后空腹口服药物，其中一组以240ml温开水送服300mg实施例2中的制剂，记为实验组；另外一组以240ml温开水送服300mg市售雷尼替丁胶囊，记为对照组。实验组和对照组在服药2h内禁食。

分别在服药前及服药后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12h的各个时刻，采集实验组和对照组受试者的静脉血3ml，测定血药浓度，结果如表3和图1所示：

表3

由表3和图1可知，本发明实施例2制得的雷尼替丁胶囊剂的血药浓度高于市售胶囊剂的浓度，表明本发明中的雷尼替丁制剂在患者体内的生物利用度得到显著提高。

实验例3黏膜修复检测

选取健康SD大鼠30只，随机分为5组(记为组1～组5)，适应性培养一周后，采用乙醇诱发胃粘膜损伤，建立模型。给药剂量按生药量计均为2.0g/kg/d(按雷尼替丁有效成分计算)，其中，组1～组4分别给予等量的实施例3、对比例4、对比例8和对比例9的制剂，组5给予等量的0.5％CMC-Na溶液。

以上各组每天灌胃1次，连续7d后脱颈处死大鼠，迅速剖腹取胃，结扎贲、幽门后完整取出鼠胃，沿胃大弯剪开大鼠胃壁，收集胃内容物置于离心管内，以3000rpm离心15min，取上清液测胃蛋白酶活力。用生理盐水冲洗胃壁，滤纸吸干，展平，观察并记录胃黏膜损伤程度，计算溃疡面积，结果见表4。

表4

组别	黏膜损伤面积(mm<sup>2</sup>)	胃蛋白酶活力(U)
			组1	45.21±10.82	1.20±0.84
组2	43.58±9.78	1.39±0.49
			组3	64.23±11.20	3.56±1.65
组4	59.48±12.74	2.98±1.26
			组5	96.48±25.24	8.56±1.76

此外，再次选取健康SD大鼠15只，随机分为3组(记为组6～组8)，适应性培养一周后，采用乙醇诱发胃粘膜损伤，建立模型。给药剂量按生药量计均为2.0g/kg/d(按雷尼替丁有效成分计算)，其中，组6和组7分别给予等量的实施例3和对比例4的制剂，组8给予等量的0.5％CMC-Na溶液。

以上各组每3天灌胃1次，连续6个月后脱颈处死大鼠，迅速剖腹取胃，结扎贲、幽门后完整取出鼠胃，沿胃大弯剪开大鼠胃壁，收集胃内容物置于离心管内，以3000rpm离心15min，取上清液测胃蛋白酶活力。用生理盐水冲洗胃壁，滤纸吸干，展平，观察并记录胃黏膜损伤程度，计算溃疡面积，结果如表5所示：

表5

组别	黏膜损伤面积(mm<sup>2</sup>)	胃蛋白酶活力(U)
			组6	5.42±2.12	1.01±0.25
组7	12.62±1.93	1.25±1.06
			组8	105.45±25.98	9.07±1.47

由表4和表5可知，实施例3的雷尼替丁复方制剂与其他组别相比表现为较强的抗胃溃疡作用，能够显著修复损伤的胃粘膜；对比例4与实施例3在短期内治疗胃粘膜损伤的效果差别不显著，但在长期的治疗过程中，实施例3的制剂修复胃粘膜的效果显著高于对比例4的，说明实施例3的雷尼替丁复方制剂能够减少长期服药的副作用，安全性较高。

实验例4阻断亚硝化反应的检测

选取50只健康6～8周龄BALB/c小白鼠，体重17～20g，适应性培养一周后，随机分为5组(组1～组5)，其中，组1灌胃实施例3制剂、亚硝酸钠和氨基比林的混合液(将1g实施例3所述制剂溶于亚硝酸钠和氨基比林的混合液中，按10ml/kg·d灌胃)；组2灌胃对比例6制剂、亚硝酸钠和氨基比林的混合液10ml/kg·d(同上)；组3灌胃对比例7制剂、亚硝酸钠和氨基比林的混合液10ml/kg·d(同上)；组4灌胃亚硝酸钠和氨基比林混合液的混合液10ml/kg·d；组5灌胃同体积0.9％的生理盐水。组1～组5均每天灌胃1次，连续灌胃5d，于第6天取小鼠眼球血，2500r/min离心20min分离制备血清，采用赖氏法在505nm下测定血清中谷丙氨酸酶的含量，检测结果如表6所示：

表6

组别	谷丙转氨酶
		组1	38.4512±1.0201
组2	122.5244±2.1170
		组3	39.2100±1.0352
组4	124.1083±3.0726
		组5	34.4573±1.0472

其中，在体内酸性环境中，亚硝酸盐与仲胺合成亚硝胺，亚硝胺通过血液循环进入肝细胞，破坏肝细胞，致使肝组织中的谷丙转氨酶进入血液中。

由表6可知，本发明实施例3中的制剂与对比例6相比，其灌胃处理的小鼠血液中的谷丙转氨酶的含量明显较低，说明实施例3的制剂对亚硝化反应的阻断率较高；实施例3与对比例7的阻断率差异不显著，说明制剂中阻断剂的加入量超过一定剂量后，阻断亚硝化反应的阻断率不会明显提升。

实验例5糜烂性食管炎的临床试验

(1)采用实施例2中的雷尼替丁胶囊剂进行糜烂性食管炎的临床实验：

选择40例患有糜烂性食管炎的患者，年龄为20～50岁，入选病例具有烧心、反酸或反食等症状，受试者在受试前体检及血、尿常规，心、肝、肾功能等检查均正常，受试前两周及试验期间未服用任何药物，受试者均无烟酒嗜好。

将受试者随机分为两组，一组经口服用本发明实施例2制备的雷尼替丁胶囊剂(记为实验组)，服药量按雷尼替丁有效成分计算为150mg，每天2次；一组经口服安慰剂(所述安慰剂为淀粉片，记为对照组)，服药量为150mg，每天2次，服药期间禁止服用其他影响治疗的药物。

给药六周后，按反流性食管炎诊断治疗指南中内镜诊断标准及分级标准，将反流性食管炎按食管黏膜在内镜下的表现分为0～Ⅲ级，其中：0级为正常(可有组织学改变)；Ⅰ级为点状或条状发红；II级为有条状发红、糜烂，并有融合，但并非全周性，融合＜75％；III级为病变广泛，发红、糜烂融合呈全周性，融合≥75％。通过内窥镜检查食管糜烂治疗情况，结果见表7。

表7用药前后食管炎内镜分级比较

由表7可知，实验组的40例患者，在治疗前，有0例0级、15例I级、22例II级和3例III级，经服用本发明实施例2制备的雷尼替丁胶囊剂后，有26例患者治愈(表现为0级)。

其中，治疗后内镜分级上升一级为有效(即由III级上升为II级、由II级上升为I级、由I级上升为0级)，上升两级及以上为显效(即由III级上升为I级或0级、由II级上升为0级)。

实验组中：26例治愈后表现为0级的患者中有15例为治疗前表现为I级的患者治愈(即为有效)，有11例为治疗前表现为II级的患者治愈(即为显效)，有0例为治疗前表现为III级的患者治愈；9例治疗后表现为Ⅰ级的患者中有9例为治疗前表现为II级的患者治愈(即为有效)；3例Ⅱ级患者中有2例为治疗前表现为II级的患者治愈，有1例为治疗前表现为III级的患者治愈(即为有效)。

对照组中：治愈后13例表现为I级的患者中治疗前表现为I级的患者有13例，治疗后25例表现为Ⅱ级的患者中治疗前表现为I级的患者有2例，表现为II级的患者有22例，表现为III级的患者有1例(即为有效)；治疗后2例为III级患者中治疗前表现为III级的患者有2例。

由上述可知，，实验组中显效11例，有效25例，，总有效率为90％，其中，总有效率＝(显效例数+有效例数)/(总例数)×100％；对照组中显效0例，有效1例，总有效率为2.5％。可知，实验组治疗糜烂性食管炎的效果明显好于对照组。

将上述已被治愈的26例患者随机分成两组，一组睡前服用雷尼替丁150mg(记为实验组)，另一组服用安慰剂(所述安慰剂为淀粉片，记为对照组)，连续服用6个月后，统计复发情况，结果如表8所示。

表8糜烂性食管炎复发率

	0-3个月	0-6个月
			实验组	8％	23％
对照组	15％	38％

由表8可知，本发明实施例2所述的雷尼替丁胶囊剂能够有效降低糜烂性食管炎的复发率，在糜烂性食管炎的维持治疗方面也有疗效。

(2)采用实施例3中的复方制剂进行糜烂性食管炎的临床实验：选择60例患有糜烂性食管炎和胃食管反流病(GERD)的患者，年龄为20～50岁，入选病例具有烧心、反酸或反食等症状。受试者在受试前体检及血、尿常规，心、肝、肾功能等检查均正常，受试前两周及试验期间未服用任何药物，受试者均无烟酒嗜好。

将受试者随机分为两组，一组经口服用本发明实施例3制备的雷尼替丁复方制剂(记为实验组)，服药量按雷尼替丁有效成分计算为150mg/d,每天2次；一组经口服安慰剂(所述安慰剂为淀粉片，记为对照组)，服药量为150mg，每天2次，服药期间禁止服用其他影响治疗的药物。

给药六周后，按反流性食管炎诊断治疗指南中内镜诊断标准及分级标准，将反流性食管炎按食管黏膜在内镜下的表现分为0～Ⅲ级，其中：0级为正常(可有组织学改变)；Ⅰ级为点状或条状发红；II级为有条状发红、糜烂，并有融合，但并非全周性，融合＜75％；III级为病变广泛，发红、糜烂融合呈全周性，融合≥75％。通过内窥镜检查食管糜烂治疗情况，结果见表9：

表9用药前后食管炎内镜分级比较

由表9可知，实验组的60例患者，在治疗前，有0例0级、15例I级、38例II级和7例III级，经服用本发明实施例3制备的雷尼替丁复方制剂后，有40例患者治愈(表现为0级)。

其中，实验组中：40例0级患者中有25例为治疗前表现为II级的患者治愈(即为显效)，有15例为治疗前表现为I级的患者治愈(即为有效)，有0例为治疗前表现为III级的患者治愈；15例Ⅰ级患者中有12例为治疗前表现为II级的患者治愈(即为有效)，有3例为治疗前表现为III级的患者治愈(即为显效)；3例Ⅱ级患者中有1例为治疗前表现为II级的患者，有2例为治疗前表现为III级的患者治愈(即为有效)；2例III级患者中有2例为治疗前为III级。

对照组中，治疗后14例表现为I级的患者中治疗前表现为I级的患者有14例，治疗后37例为Ⅱ级患者中治疗前表现为I级的患者有1例，表现为II级的患者有36例；治疗后9例为III级患者中治疗前表现为II级的患者有2例，表现为III级的患者有7例。

由上述可知，实验组中显效28例，有效29例，总有效率为95％；对照组中显效为0例，有效为0例。可以看出，实验组治疗糜烂性食管炎的效果明显好于对照组。

将上述已被治愈的40例患者随机分成两组，一组睡前服用雷尼替丁150mg(记为实验组)，另一组服用安慰剂(所述安慰剂为淀粉片，记为对照组)，连续服用6个月后，统计复发情况，结果如表10所示。

表10糜烂性食管炎复发率

	0-3个月	0-6个月
			实验组	15％	25％
对照组	25％	40％

由表10可知，本发明实施例3所述的雷尼替丁制剂能够有效降低糜烂性食管炎的复发率，能够维持治疗糜烂性食管炎。

以上结合具体实施方式和范例性实例对本发明进行了详细说明，不过这些说明并不能理解为对本发明的限制。本领域技术人员理解，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明技术方案及其实施方式进行多种等价替换、修饰或改进，这些均落入本发明的范围内。

Claims (2)

1.一种用于治疗和维持治疗糜烂性食管炎的雷尼替丁复方制剂的制备方法，所述复方制剂主要成分为所述的雷尼替丁组合物，其特征在于，所述复方制剂由以下重量配比组分的原料制成：

所述雷尼替丁纯度大于99.0重量％，在雷尼替丁组合物中包括，

杂质A

含量为0.05％～0.3重量％；

杂质B

含量为0.02～0.2重量％，

杂质C

含量为0.03％～0.2重量％；

所述雷尼替丁组合物由包括以下步骤的方法进行制备：

步骤I，将2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺和N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺分别溶于溶剂制成溶液，然后将两者混合，加热至一定温度进行反应；

所述2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺溶液和N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺溶液的摩尔比为(1.0～3.0)：1；

所述2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺溶液和N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺溶液在搅拌状态下滴加混合，

所述滴加为将述2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺溶液滴加至N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺溶液中，所述滴加速率为1.5～4mL/min，所述搅拌速率为100～250r/min；

所述加热的升温速率为1～5℃/min；

步骤II，反应结束后，在反应液中加入盐酸，再进行萃取，分离得到有机相和水相；

步骤III，将水相进行处理，制备得到雷尼替丁组合物；

所述步骤III包括以下子步骤：

步骤III-1，调节水相的pH，再次进行萃取，分离得到有机相和水相；

步骤III-2，将步骤III-1得到的有机相进行干燥、过滤和浓缩，得到粘稠物；

步骤III-3，将粘稠物溶解，结晶析出固体，经过滤、干燥得到雷尼替丁组合物；

步骤III-3中，将析出的晶体再次溶解，蒸馏共沸脱水至不再有水馏出，搅拌，首先在100～120r/min的搅拌速率下以10～15℃/min的降温速率降至50℃，再以4～6℃/min的降温速率降至20℃，恒温保持3h，最后在30～50r/min的搅拌速率下以4～6℃/min的降温速率降至0～3℃，再恒温保持4h，直至析出晶体，

所述雷尼替丁复方制剂的制备方法包括以下步骤：

步骤1，将雷尼替丁制备成含药素丸；

步骤2，将上述含药素丸制备成微丸，然后进行干燥处理；

步骤3，将黏膜保护剂、抑菌剂、阻断剂和添加剂混合，与步骤2干燥处理后的微丸混合，得到混合药剂；

步骤4，将上述制备的混合药剂分装，得到雷尼替丁口服制剂；

所述黏膜保护剂为油橄榄叶提取物。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3中，所述添加剂包括凝胶成型剂、固化剂、矫味剂和防腐剂，

基于100重量份的雷尼替丁，所述凝胶成型剂、固化剂、矫味剂和防腐剂加入的量分别为(80～300)重量份、(5～40)重量份、(200～1000)重量份和(2～15)重量份。

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