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CN101877966A - 类法尼醇x受体激动剂 - Google Patents

类法尼醇x受体激动剂 Download PDF

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CN101877966A
CN101877966A CN2008801047900A CN200880104790A CN101877966A CN 101877966 A CN101877966 A CN 101877966A CN 2008801047900 A CN2008801047900 A CN 2008801047900A CN 200880104790 A CN200880104790 A CN 200880104790A CN 101877966 A CN101877966 A CN 101877966A
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methyl
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methylethyl
isoxazolyl
compound
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A·A·阿克瓦比亚梅
D·N·迪顿
R·B·麦法戴恩
F·纳瓦斯三世
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SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
GlaxoSmithKline LLC
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Abstract

本发明涉及类法尼醇X受体(FXR，NR1H4)。FXR是核内受体类的配体活化转录因子的一员。更具体地说，本发明涉及可作用FXR激动剂使用的化合物，含有此类化合物的药物制剂及其治疗用途。公开了新的异噁唑化合物作为药物组合物的一部分用于治疗由FXR活性减小引起的病症，例如肥胖、糖尿病、淤胆性肝病、肝纤维变性和代谢综合症。

Description

类法尼醇X受体激动剂
发明背景
本发明涉及类法尼醇X受体(FXR，NR1H4)。更具体地说，本发明涉及可作为FXR的激动剂使用的化合物，含有此类化合物的药物制剂及其治疗用途。
FXR是核内受体类的配体活化的转录因子的一员。生理浓度的胆汁酸结合并激活FXR[Parks，D.J.等，1999 Science 284：1365-1368；Makishima，M.等，1999 Science 284：1362-1365]。胆汁酸是两亲性分子，它们形成胶束并将膳食脂质乳化。如果浓度足够高，这一性质还使胆汁酸具有细胞毒性，因此逐渐形成了保证胆汁酸浓度被严格控制的机制。FXR在控制胆汁酸体内稳态中起着关键作用[Makishima，M.2005 J.Pharmacol.Sci.97：177-183；Kuipers，F.等，2004 Rev.Endocrine Metab.Disorders 5：319-326]。
FXR被表达在肝、肠、肾和肾上腺中[Kuipers，F.等，2004 Rev.Endocrine Metab.Disorders 5：319-326]。肝细胞中的FXR靶基因包括微小异源二聚体伙伴(SHP，NR0B2)，它编码一种非典型的核内受体，该受体阻遏一些基因的转录，例如CYP7A1(编码胆固醇7α-羟化酶)，是胆固醇向胆汁酸转化中的第一步和速度限制步骤；CYP8B1(编码固醇12α-羟化酶)，它控制胆汁池的疏水性；和NTCP(编码Na+依赖性牛磺胆酸协同转运多肽，SLC 10A1)，它从肝门输入胆汁酸并系统循环到肝细胞中[Goodwin，B.等，  2000 Mol.Cell 6：517-526；delCastillo-Olivares，A.等，2001 Nucleic Acid Res.29：4035-4042；Denson，L.A.等，2001 Gastroenterology 121：140-147]。肝内被诱发的其它FXR靶基因包括将胆汁酸从肝细胞转运到胆汁中的小管转运蛋白BSEP(编码胆盐输出泵，ABCB11)，将磷脂从肝细胞转运至胆汁中的多抗药性P糖蛋白-3(MDR3)(编码小管磷脂翻转酶，ABCB4)，和将缀合胆红素、谷胱甘肽和谷胱甘肽缀合物转运至胆汁中的MRP2(编码多抗药性相关蛋白-2，ABCC2)[Ananth-anarayanan，M等，2001 J.Biol.Chem.276：28857-28865；Huang L.等，2003 J.Biol.Chem.278：51085-51090；Kast.H.R.等，2002 J.Biol.Chem.277：2908-2915]。
在肠中，FXR还诱发SHP的表达，它阻遏顶端钠离子依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT，SLC 10A2)基因的转录，该转运蛋白基因编码高亲和性钠离子依赖性胆汁酸转运蛋白，后者将胆汁酸从肠腔移至肠细胞中，作为胆汁酸的肠肝循环的一部分[Li，H.等，2005 Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver physiol.288：G60-G66]。回肠胆汁酸结合蛋白(IBABP)基因在肠细胞内的表达也受FXR激动剂的诱发[Grober，J等，1999 J.Biol.Chem.274：29749-29754]。这种回肠胆汁酸结合蛋白的功能还有待研究。
胆汁淤积是胆汁流动减小或停顿的一种状态。未解决的胆汁淤积导致肝损伤，例如在原发性胆汁性肝硬化(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)这两种淤胆性肝病中看到的肝损伤。FXR激动剂在淤胆性肝病的啮齿动物模型中已显示出会保护肝[Liu，Y.等，2003 J.Clin.Invest.112：1678-1687；Fiorucci，S.，等，2005 J.Pharmacol.Exp.Ther.313：604-612；Pellicciari，R.等，2002 J.Med.Chem.45：3569-3572]。
FXR还表达在肝星形细胞(HSC)中，HSC在纤维变性过程期间胞外基质的沉积中起一定作用。人工培养的HSC用FXR激动剂6-乙基鹅脱氧胆酸(6EtCDCA)处理会造成纤维变性标志物如α-平滑肌肌动蛋白和α1(I)胶原的表达减少。6EtCDCA还被报道能在多种啮动物模型中阻止肝纤维变性的发展和促进其消退[Fiorucci，S.等，2004Gastroenterology 127：1497-1512；Fiorucci，S.等，2005 J.Pharmacol.Exp.Ther.314：584-585]。根据Fiorucci等，这种抗纤维变性作用是由于Jun基因的SHP失活和随后的金属蛋白酶1组织抑制剂(TIMP1)通过TIMP1启动子上的活化蛋白1(AP1)结合位点的阻遏作用。
S.Kliewer在由美国肝病研究协会(AASLD)组织的消化系统疾病周(DDW)会(2005)上展示的数据表明，FXR被激动剂6W 4064活化在胆管结扎的胆汁淤积和肠细菌过度生长的小鼠模型中造成粘膜屏障改善和细菌过度生长减少。Kliewer博士的数据指示在用GW4064治疗的小鼠中移位到肠系膜淋巴结的细菌减少。在没有FXR的小鼠中GW4064的这一作用丧失[Inagaki，T.等，2006 Proc.Nat.Acad.Sci.，U.S.A.103：3920-3925].
FXR激动剂GW4064在施用于服用促结石形成的饮食的小鼠时，防止了胆汁中胆固醇结晶的形成。该化合物的这一作用在缺少FXR的小鼠中丧失。Moschetta，A.等，2004 Nat.Med.10：1352-1358。
已经提出GW4064会改善啮齿动物糖尿病和胰岛素抗性模型中的脂质与葡萄糖体内平衡及胰岛素敏感性。Chen及其同事[2006 Diabetes55 suppl.1：A200]证实，当对高脂饮食的小鼠施用时，GW4064减小体重和体内脂肪质量，血清葡萄糖、胰岛素、甘油三酯及总胆固醇。GW4064还会校正这些动物的葡萄糖不耐性。此外，GW4064在06/06小鼠中降低血清胰岛素浓度，改善葡萄糖耐量和提高胰岛素敏感性[Cariou，B等，2006，J.Biol.Chem.281：11039-11049]。在另一研究中报道了GW4064大大改善了糖尿病db/db小鼠的高血糖和高脂血症[Zhang，Y.等，2006Proc.Nat.Acad.Sci.，U.S.A.103：1006-1011]。
发明概要
在第一方面，本发明提供式(I)化合物及其可药用的盐：
Figure GPA00001037643900031
其中：
环A是苯基或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环或杂芳基，其中所述的苯基、杂环或杂芳基被R1取代，并任选地进一步被独立选择C1-6烷基、卤素和卤烷基的一或二个取代基取代；
R1选自-CO2H，-C(O)NH2，-CO2烷基，-CH2CH2CO2H，-CH2CH2CO2烷基，-NHC(O)CH3，-N(C(O)CH3)2，-N(SO2(F3)2，-OCF3和等效酸性基团(例如-NHSO2CF3或
Figure GPA00001037643900032
)；
Z1是-CH2-，-CO-，-NH-，-S-，-SO-或-SO2-；
a是0或1；
环B选自以下基团：
Figure GPA00001037643900041
Z2是-O-，-S-，-CH2-或-N(R5)-，其中R5是H或烷基；
R6选自烷基，2，2，2-三氟乙基，C3-6环烷基，烯基，C3-6环烯基和氟代C3-6环烷基；
R7是-C1-3亚烷基-；
Z3是-O-，-S(O)c-或-NH-，其中c是0、1或2；
d是e都是0，或者d是1和e是0或1；
环D选自C3-6环烷基和一个式D-i、D-ii、D-iii、D-iv或D-v部分
Figure GPA00001037643900051
其中
n是0，1，2或3；
各R8相同或不同，独立地选自卤素、烷基、烯基、-O-烷基、卤烷基、羟基取代的烷基以及-OCF3；
R9是-O-，-NH-或-S-。
在第二方面，本发明提供一种含有式(I)化合物的药物组合物。该组合物还可以含有可药用的载体或稀释剂。
在第三方面，本发明提供一种对于需要治疗的对象治疗由FXR活性降低引起的病症的方法。该方法包括向治疗对象施用治疗有效量的式
(I)化合物。
在第四方面，本发明提供一种对于需要治疗的对象治疗肥胖症的方法。该方法包括向治疗对象施用有效数量的式(I)化合物。
在第五方面，本发明提供一种对于需要治疗的对象治疗糖尿病的方法。该方法包括向治疗对象施用有效数量的式(I)化合物。
在第六方面，本发明提供一种对于需要治疗的对象治疗代谢综合症的方法。该方法包括向治疗对象施用治疗有效量的式(I)化合物。
在第七方面，本发明提供一种对于需要治疗的对象治疗淤胆性肝病的方法。该方法包括向治疗对象施用治疗有效量的式(I)化合物。
在第八方面，本发明提供一种对于需要治疗的对象治疗器官纤维变性的方法。该方法包括向治疗对象施用治疗有效量的式(I)化合物。在一项实施方案中，所述的器官纤维变性是肝纤维变性。
在第九方面，本发明提供一种对于需要治疗的对象治疗肝纤维变性的方法。该方法包括对治疗对象施用治疗有效量的式(I)化合物。
在第十方面，本发明提供一种制备式(I)化合物的方法。该方法包括以下步骤：
a)式(II)化合物
Figure GPA00001037643900061
与式(III)化合物反应以制备式(I)化合物
其中R1是-CO2烷基，-CH2CH2CO2烷基，-NHC(O)CH3或-OCF3；Z2是-O-，-NH-或-S-；所有其它变量均与以上对式(I)定义的相同。
在另一方面，本发明提供另一种制备式(I)化合物的方法。此方法包括以下步骤：
a)式(II)化合物
Figure GPA00001037643900063
与式(XLII)化合物反应以制备式(I)化合物，
Figure GPA00001037643900064
其中：
a是0；
Z2是-O-，-NH-或-S-；
X2是氯，碘，溴，三氟甲磺酸基，甲苯磺酸基，硝基苯磺酸基，苯磺酸基或甲磺酸基，(优选氯)；
R1是-CO2烷基，-CH2CH2CO2烷基，-NHC(O)CH3或-OCF3；
所有其它变量均与以上对式(I)的定义相同。
在另一方面，本发明提供了另一种制备式(I)化合物的方法。该方法包括以下步骤：
a)式(XIII)化合物
Figure GPA00001037643900071
与式(XLVII)的硼酸或硼酸酯化合物在Suzuki偶联条件下反应，制备式(I)化合物
Figure GPA00001037643900072
其中：
R1是-CO2烷基；
a是0；
X1是氯，溴，碘或三氟甲磺酸基；
环A是苯基或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述的苯基或杂芳基被R1取代，并任选地进一步被1或2个独立选择的C1-6烷基取代；
环B是B-i，B-ii，B-iii，B-iv，B-v，B-vi，B-vii，B-viii，B-ix，B-xiv，或B-xv；
R10是H或烷基；和
所有其它变量均与以上对式(I)的定义相同。
在另一方面，本发明提供另一种制备式(I)化合物的方法。该方法包括以下步骤：
a)式(XLIX)化合物
Figure GPA00001037643900081
与式(XV)的硼酸或硼酸酯化合物在Suzuki偶联条件下反应，制备式(I)化合物
Figure GPA00001037643900082
其中：
R1是-CO2烷基，-CH2CH2CO2烷基，-NHC(O)CH3或-OCF3；
环A是苯基或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其中该苯基或杂芳基被R1取代，并任选地进一步被1或2个独立选择的C1-6烷基取代；
环B是B-i，B-ii B-iii，B-iv，B-v，B-vi，B-vii，B-viii，B-ix，B-xiv或B-xv；
a是0；
R10是H或烷基；
X1是氯，溴，碘或三氟甲磺酸基；和
所有其它变量均与以上对式(I)定义的相同。
在另一方面，本发明提供另一种制备式(I)化合物的方法。该方法包括以下步骤：
a)式(LV)化合物
Figure GPA00001037643900091
与酸反应，制备式(LVI)化合物
Figure GPA00001037643900092
其中R1是-CO2烷基，所有其它变量均与以上对式(I)定义的相同；
b)式(LVI)化合物在Mitsunobu反应条件下与式D-i，D-ii-a或D-v-a的环D部分反应，制备式(I)化合物
其中：
R1是-CO2烷基；
Z3选自-O-，-S-，-NH-；
e是1；
环D是式D-i，D-ii-a或D-v-a的一个部分：
所有其它变量均与以上对式(I)定义的相同。
在另一方面，本发明提供另一种制备式(I)化合物的方法。该方法包括以下步骤：
a)式(LXXII)化合物
Figure GPA00001037643900101
与式(LVII)及任选地与碱进行缩合反应，制备式(I)化合物
Figure GPA00001037643900102
其中：
R1是-CO2烷基；
Z1是-CH2，-CO-或-SO2-；
a是1；
X4是碘，氯或溴(优选氯)；
环B是吲哚或苯并咪唑；和
所有其它变量均与以上对式(I)定义的相同。
在另一方面，本发明提供另一种制备式(I)化合物的方法。该方法包括以下步骤：
a)式(LXI)化合物
Figure GPA00001037643900103
与式(LVII-a)化合物及任选地与碱缩合，
Figure GPA00001037643900111
其中R1是-CO2烷基，所有其它变量均与以上对式(I)的定义相同，制得式(I-c)化合物
Figure GPA00001037643900112
在另一方面，本发明提供另一种制备式(I)化合物的方法。该方法的步骤包括：
a)式(LXIV)化合物
Figure GPA00001037643900113
与式(LXV)化合物反应
其中Z1是-NH-；
a是0或1；
R1是-CO2烷基；
所有其它变量均与以上对式(I)定义的相同；
反应形成中间体酰胺，将该中间体脱水，制得式(I-d)化合物
在另一方面，本发明提供另一种制备式(I)化合物的方法。该方法包括以下步骤：
a)式(II-b)化合物
Figure GPA00001037643900122
与式(LXVI)化合物反应，制备式(I)化合物
Figure GPA00001037643900123
其中：
R1是-CO2烷基；
Z2是-NH2-；
所有其它变量均与以上对式(I)定义的相同。
在另一方面，本发明提供一种用于治疗的式(I)化合物。本发明还提供一种用于治疗由治疗对象中FXR活性降低引起的病症的式(I)化合物；用于治疗肥胖症的式(I)化合物；用于治疗糖尿病的式(I)化合物；用于治疗代谢综合症的式(I)化合物；用于治疗淤胆性肝病的式(I)化合物；用于治疗器官纤维变性的式(I)化合物；和用于治疗肝纤维变性的式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物在制备用于治疗由治疗对象中FXR活性降低引起的病症的药物中的应用；式(I)化合物在制备用于治疗肥胖症的药物中的应用；式(I)化合物在制备用于治疗受治疗者中的糖尿病的药物中的应用；式(I)化合物在制备用于治疗受治疗者中代谢综合症的药物中的应用；式(I)化合物在制备用于治疗受治疗者中淤胆性肝病的药物中的应用；式(I)化合物在制备用于治疗受治疗者中器官纤维变性的药物中的应用；以及式(I)化合物在制备用于治疗受治疗者中肝纤维变性的药物中的应用。
在另一方面，本发明提供一种用于治疗由FXR活性减低引起的病症的含有式(I)化合物的药物组合物。
在另一方面，本发明提供一种用于治疗选自糖尿病、代谢综合症、淤胆性肝病和肝纤维变性的病症的含有式(I)化合物的药物组合物。
本发明的其它方面在下面对具体实施方案、实施例和权利要求的描述中加以说明。
优选实施方案详述
在本文中使用的“本发明化合物”或“式(I)化合物”或“(I-A)”等，是指式(I)(或(I-A)等)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物。类似地，关于可分离的中间体例如式(II)、(III)、(IV)、(V)、(XL)、(XLI)和(XLII)化合物，短语“式(数字)化合物”是指具有该化学式的化合物或其可药用盐或溶剂化物。
本文中使用的术语“烷基”指含1-8个碳原子的脂族直链或支链饱和烃链。本文中使用的“烷基”基团的实例包括但不限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，辛基等。
术语“卤烷基”在本文中使用时是指被一个或多个卤原子取代的以上定义的烷基。
术语“亚烷基”指直链或支链的烷基桥接基团，即，基团-烷基-，其中烷基的定义如上。
在本文中使用时，术语“卤”指任何卤原子，即，氟、氯、溴或碘。
在本文中使用时，术语“烯基”指脂族的直链或支链不饱和烃链，其中含2-8个碳原子和至少一个到至多三个碳-碳双键。在本文中使用的“烯基”的实例包括但不限于乙烯基和丙烯基。
在本文中使用时，术语“环烷基”指非芳族的单环碳环，环中有3-8个碳原子(除非指定另外的原子数)，并且没有碳-碳双键。“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。具体的环烷基包括C3-6环烷基。
在本文中使用时，“环烯基”一词指非芳族的单环碳环，环中有3-8个碳原子(除非指定另外的原子数)和1-3个碳-碳双键。“环烯基”的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。具体的环烯基包括C3-6环烯基。
在本文中使用时，术语“杂环”指含有一个或多个杂原子的环结构。
在本文中使用时，术语“杂芳基”指含有一个或多个杂原子的芳族环。
在本文中使用时，术语“任选地”意味着随后描述的事件可能发生或不发生，包括发生和不发生的事件。
本发明提供式(I)化合物及其可药用的盐：
其中：
环A是苯基或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环或杂芳基，其中该苯基、杂环或杂芳基被R1取代，并且任选地进一步被1或2个独立选自C1-6烷基、卤素和卤烷基的取代基取代；
R1选自-CO2H，-C(O)NH2，-CO2烷基，-CH2CH2CO2H，-CH2CH2CO2烷基，-NHC(O)CH3，-N(C(O)CH3)2，-N(SO2CF3)2，-OCF3和等效酸性基团(例如-NHSO2CF3或
Figure GPA00001037643900142
)；
Z1是-CH2-，-CO-，-NH-，-S-，-SO-或-SO2-；
a是0或1；
环B选自以下基团：
Z2是-O-，-S-，-CH2-或-N(R5)-，其中R5是H或烷基；
R6选自烷基，2，2，2-三氟乙基，C3-6环烷基，烯基，C3-6环烯基和氟代C3-6环烷基；
R7是-C1-3亚烷基-；
Z3是-O-，-S(O)c-，或-NH-，其中c是0、1或2；
d和e都是0，或者d是1，e是0或1；和
环D选自C3-6环烷基和式D-i、D-ii、D-iii、D-iv或D-v部分
Figure GPA00001037643900161
其中
n是0、1、2或3；
各R8相同或不同，独立地选自卤素、烷基、烯基、-O-烷基、卤烷基、羟基取代的烷基、以及-OCF3；
R9是-O-，-NH-或-S-。
在本发明的一项具体实施方案中，本发明提供式(I)化合物及其可药用的盐：
Figure GPA00001037643900162
其中：
环A选自：
Figure GPA00001037643900163
其中R1选自-CO2H，-C(O)NH2，-CO2烷基，-CH2CH2CO2H，-CH2CH2CO2烷基，-NHC(O)CH3，-N(C(O)CH3)2，-N(SO2CF3)2，-OCF3和等效酸性基团(例如-NHSO2CF3或
Figure GPA00001037643900171
)；
Y1选自CR2，N；
Y2选自CR2，N；
Y3选自O，S或NH；
Y4选自CH或N；
R2选自H，C1-6烷基，卤素，卤烷基；
Z是-CH2-，-CO-，-NH-，-S-，-SO-或-SO2-；
a是0或1；
环B选自以下基团：
Figure GPA00001037643900172
Figure GPA00001037643900181
Z2是-O-，-S-，-CH2或-N(R5)-，其中R5是H或烷基；
R6选自烷基，2，2，2-三氟乙基，C3-6环烷基，烯基，C3-6环烯基和氟代C3-6环烷基；
R7是-C1-3亚烷基-；
Z3是-O-，-S(O)c-或-NH-，其中c是0、1或2；
d和e都是0，或者d是1、e是0或1；
环D选自C3-6环烷基和式D-i、D-ii、D-iii、D-iv或D-v的部分
Figure GPA00001037643900182
其中
n是0、1、2或3；
各R8相同或不同，独立地选自卤素、烷基、烯基、-O-烷基、卤烷基、羟基取代的烷基、以及-OCF3；
R9是-O-，-NH-或-S-。
在一项实施方案中，环A是苯基或含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环或杂芳基，其中该苯基、杂环或杂芳基被R1取代，并任选地进一步被1或2个独立选自C1-6烷基、卤素和卤烷基的取代基取代。
在另一实施方案中，环A是苯基或含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环或杂芳基，其中该苯基、杂环或杂芳基被R1取代，并任选地进一步被独立选自C1-6烷基、卤素和卤烷基的一个取代基取代。
在另一实施方案中，环A是
Figure GPA00001037643900191
其中R1选自-CO2H，-C(O)NH2，-CO2烷基，-CH2CH2CO2H，-CH2CH2CO2烷基，-NHC(O)CH3，-N(C(O)CH3)2，-N(SO2CF3)2，-OCF3和等效酸性基团(例如-NHSO2CF3或
Figure GPA00001037643900192
)；
Y1选自CR2，N；
Y2选自CR2，N；
Y3选自O、S或NH；
Y4选自CH或N；
R2选自H，C1-6烷基，卤素，卤烷基。
在本发明的一项特定的实施方案中，环A是A-i：
Figure GPA00001037643900193
环A-i的具体实例包括但不限于
Figure GPA00001037643900194
在本发明的另一实施方案中，环A是A-ii：
Figure GPA00001037643900201
环A-ii的具体实例是
Figure GPA00001037643900202
在本发明的另一实施方案中，环A是A-iii：
环A-iii的具体实例包括但不限于
在本发明的另一实施方案中，环A是A-iv：
环A-iv的具体实例包括但不限于
在一项实施方案中，R1选自-CO2H，-C(O)NH2，-NHC(O)CH3和等效酸性基团，或它们的任何子集。在一项优选的实施方案中，R1是-CO2H或等效酸性基团。在另一优选的实施方案中，R1是-CO2H。
在一项实施方案中，R2选自H和C1-6烷基，例如-CH3或其任何子集。在一项优选的实施方案中，R2是H。
在本发明的一项实施方案中，Z1选自-CH2-，-CO-，-NH-和-SO2-，或其任何子集。在本发明的另一实施方案中，Z1是-CH2-或-NH-。在另一实施方案中，Z1是-CH2-。在另一实施方案中，Z1是-NH-。
在本发明的一项实施方案中，a是0。在另一实施方案中，a是1。
在本发明的一项实施方案中，环B选自以下基团：
Figure GPA00001037643900211
特定的实施方案由以上各个环Bs分别表示。
在本发明的一项实施方案中，环B选自以下基团：
Figure GPA00001037643900221
在本发明的一项优选实施方案中，环B是B-iv：
Figure GPA00001037643900231
在本发明的另一优选的实施方案中，环B是B-vi：
在本发明的一项实施方案中，Z2选自-O-，-CH2-和-N(H)-，或其任何子集。在一项优选的实施方案中，Z2是-O-。
在一项实施方案中，R6选自烷基、2，2，2-三氟乙基和C3-6环烷基，或其任何子集。定义R6的基团的具体实例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、异丁基、2，2，2-三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一项实施方案中，R6选自异丙基、异丁基、2，2，2-三氟乙基、环丙基、环丁基和环戊基，或其任何子集。在一项实施方案中，R6是异丙基、异丁基、环丙基或环丁基。在一项具体的实施方案中，R6是异丙基或异丁基。在一项优选的实施方案中，R6是异丙基。
在一项特定的实施方案中，本发明包括式I’化合物，其中d是0，e是0，因此环D与异噁唑环直接结合，如式(I’)中所示：
Figure GPA00001037643900233
其中所有的其它变量均与以上定义的相同，包括其特定的和优选的实施方案。
本发明还包括式(II”)化合物，其中d是1，e是0或1，因此环D与C1-3亚烷基(R7)(当e是0时)或Z3(当e是1时)结合，如式(I”)所示：
Figure GPA00001037643900241
其中所有其它变量均为以上定义的相同，包括其特定的和优选的实施方案。
在一项特定的实施方案中，本发明还包括其中d是1和R7优选是亚甲基或亚乙基的式(I)化合物。在另一实施方案中，d和e是1，R7优选是亚甲基。在又一实施方案中，d是1，e是1，Z3选自-O-、-S-和-NH-，或其任何子集。在一项特定的实施方案中，d是1，e是1，R7是亚甲基，Z3是-O-，如式(I”’)所示：
Figure GPA00001037643900242
其中所有其它变量均如以上定义。本发明包括式I”’化合物。
环D选自C3-6环烷基和一个选自式D-i、D-ii、D-iii、D-iv和D-v的部分：
Figure GPA00001037643900243
其中：
n是0，1，2或3；
各R8相同或不同，独立地选自卤素、烷基、烯基、-O-烷基、卤烷基、羟基取代的烷基、以及-OCF3；
R9是-O-，-NH-或-S-。
在一项实施方案中，环D是一个式D-i部分。在另一实施方案中，环D是式D-ii部分。在又一实施方案中，环D是式D-v部分。在一项特定的实施方案中，环D是一个式D-v部分，且R9是-S-。
在一项实施方案中，环D是一个式D-i部分，n是2或3，各R8相同或不同，独立地选自卤素和烷基。在一项特定的实施方案中，环D是式D-i部分，n是2或3，各R8相同，均为F、Cl、Br或甲基。在一项优选的实施方案中，环D是式D-i部分，n是2或3，各R8是Cl。
在一项特定的实施方案中，环D是式D-i部分，n是2，各R8同为卤素或烷基。在一项特定的实施方案中，环D是式D-i部分，n是2，各R8同为F，Cl或甲基。在优选的实施方案中，环D是式D-i部分，n是2，各R8是Cl。
在一项实施方案中，n是2，各R8相同或不同，独立地选自卤素，烷基，烯基，-O-烷基，卤烷基，羟基取代的烷基，以及-OCF3。
在一项实施方案中，n是1、2或3，各R8相同或不同，独立地选自卤素和烷基。在一项实施方案中，n是2，各R8相同，均为卤素或烷基。在另一项实施方案中，n是1、2或3，各R8相同或不同，独立地选自F、Cl、Br或甲基。在另一实施方案中，n是2或3，各R8相同，选自F、Cl、Br和甲基或其任何子集。在一项优选的实施方案中，n是1、2或3，各R8是Cl。在另一实施方案中，n是2或3，各R8均为Cl。在另一优选的实施方案中，n是2，各R8是Cl。
本发明的特定化合物的具体实例包括在以下实施例中列出的那些化合物及其可药用的盐。
一种优选的本发明化合物是3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸，及其可药用的盐。一个特定的实施方案是晶体形式的3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸或其可药用盐。一项优选的实施方案是3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸(即，该酸)。
某些式(I)化合物可以存在立体异构形式(例如，它们可以含有一个或多个不对称的碳原子)。这些个别的立体异构体(对映体和非对映体)及其混合物被包括在本发明的范围之内。本发明还包括式(I)表示的化合物的各个异构体与其中一个或多个手性中心倒转的异构体的混合物。
符合本发明的合适的可药用盐容易由本领域的技术人员确定，包括例如，由无机碱和有机碱制备的盐，例如以下无机碱：氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢化锂，氢化钠，氢化钾，碳酸锂，碳酸氢锂，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，以及叔丁醇钾；和以下有机碱：二乙胺，赖氨酸，精氨酸，胆碱，三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)，三乙醇胺，二乙醇胺和乙醇胺。
当用在药物中时，式(I)化合物的盐应当是可药用的，但是不可药用的盐可以方便地用来制备相应的游离碱或其可药用的盐。
在本文中使用时，术语“溶剂化物”指含有式(I)化合物或其可药用盐以及化学计量或非化学计量数量的溶剂的一种晶体形式。溶剂的实例包括水(因此产生水合物)，甲醇，乙醇或乙酸。在后文中，式(I)化合物是指该化合物的任何物理形式，除非指定了它的特定形式、盐或溶剂化物。
制备式(I)化合物的可药用盐的方法是本领域的常规方法。例如参见，Burger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery 5th Edition，Vol 1：Principles And Practice。
正如对于本领域技术人员显而易见的，在以下描述的制备式(I)化合物的方法中，某些中间体可以是该化合物的可药用盐的形式。上述术语当用于制备式(I)化合物的方法中使用的任何中间体时，具有前面对式(I)化合物所述的相同含义。制备这些中间体的可药用盐的方法是本领域已知的，与制备式(I)化合物的可药用盐的方法相似。
在一项实施方案中，式(I)化合物是FXR激动剂。在本文中使用时，“FXR激动剂”一词是指在下述的FXR辅因子募集试验中pEC50大于4的那些化合物。更具体地说，FXR激动剂是在下述的FXR辅因子募集试验中pEC50大于5的化合物。
式(I)化合物可用于治疗诸如哺乳动物，特别是人等治疗对象。特别是，式(I)化合物可用于治疗诸如哺乳动物，特别是人等治疗对象中由FXR活性减小引起的病症。本文中使用的术语“治疗”包括预防治疗对象中病症或疾病的症状发生，预防治疗对象中病症或疾病的症状复发，延缓治疗对象中病症或疾病的症状复发，降低治疗对象中病症或疾病的外表症状的严重性或频率，减缓或消除治疗对象中病症的进展以及部分或者完全消除疾病或病症的症状。
已报道由FXR活性降低引起的病症包括但不限于：血脂异常(Sinal，C.等，2000 Cell 102：731-744；Zhang，Y.等，2006 Proc.Nat.Acad.Sci.，U.S.A.，103：1006-1011)；心血管病，例如动脉粥样硬化(Hanniman，E.A.等，J.Lipid Res.2005，46：2595-2604)；肥胖症(Chen，L等，2006 Diabetes55 Suppl.1：A200；Cariou，B.等，2006 J.Biol.Chem.281：11039-11049；Rizzo，G.等，2006 Mol.Pharmacol.70：1164-1173)；糖尿病(Duran-Sandoval，D.，et al.，2004 Diabetes 53：890-898；Bilz，S.，et al.，2006 Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.290：E716-E722；Nozawa，H.，2005 Biochem.Biophys.Res.Commun.336：754-761；Duran-Sandoval，D.，et al.，2005 Biochimie 87：93-98；Claudel，T.，et al.，2005 Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.25：2020-2030；Duran-Sandoval，D.，et al.，2005 J.Biol.Chem.280：29971-29979；Savkur，R.S.，et al.，2005 Biochem.Biophys.Res.Commun.，329：391-396；Cariou，B.，et al.，2006 J.Biol.Chem.281：11039-11049；Ma，K.，et al.，2006 J.Clin.Invest.116：1102-1109；Zhang，Y.，et al.，2006 Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.103：1006-1011)；代谢综合症(Chen，L.等，2006 Diabetes 55 Suppl.1：A200)；肝部疾病，例如淤胆性肝病(Liu，Y.等，2003 J.Clin.Invest.112：1678-1687)和胆固醇胆石病(Moschetta，A.等，2004 Nat.Med.10：1352-1358)；器官纤维变性(Fiorucci，S.等，2004 Gastroenterology127：1497-1512和Fiorucci，S.等，2005 J.Pharmacol.Exp.Ther.314：584-595)，包括肝纤维变性(Fiorucci，S.等，2004 Gastroenterology127：1497-1512)；炎性肠病(Inagaki，T.等，2006 Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.103：3920-3925)；和肝再生(Huang，W.等，2006 Science312：233-236)。
式(I)化合物被认为可用于治疗受治疗者，例如哺乳动物，特别是人的血脂异常。本发明化合物目前被认为增加胆汁酸的流动。胆汁酸的流动增加改善了胆汁酸从肝向肠的流量。无FXR小鼠证实，FXR不仅在胆汁酸体内稳态中起一定作用，而且还通过对参与脂分解代谢和排泄的酶和转运蛋白的调节作用在脂质体内稳态中起一定作用。
式(I)化合物据信还可用于降低受治疗者，例如哺乳动物，特别是人的甘油三酯。本文中所说的“降低甘油三酯”意味着将需要治疗的对象中的甘油三酯降低到低于该治疗对象服用式(I)化合物之前的最初的甘油三酯水平。例如，式(I)化合物可以通过减少脂肪吸收，减少肝的甘油三酯产生或者减少肝的甘油三酯分泌，降低甘油三酯。式(I)化合物还可以降低血清甘油三酯和肝甘油三酯。
由于治疗血脂异常，式(I)化合物目前被认为可用于治疗受治疗者(例如哺乳动物，特别是人)中与高甘油三酯血和高胆固醇血有关的心血管病，例如动脉粥样硬化。式(I)化合物还被认为可用于治疗受治疗者(例如哺乳动物，特别是人)中非酒精性脂肪肝病和非酒精性脂肪肝炎(Chen，L等，2006 Diabetes 55 Suppl.1：A200；Watanabe，M等，2004J.Clin.Invest.，113：1408-1418)。
式(I)化合物可用于治疗受治疗者(例如哺乳动物，特别是人)的肥胖症。
式(I)化合物还可用于治疗受治疗者(例如哺乳动物，特别是人)的糖尿病。例如，式(I)化合物可用于治疗II型糖尿病。在高脂饮食诱发的胰岛素抗性、葡萄糖不耐受和肥胖小鼠模型中已观察到口服FXR激动剂GW4064对体重、葡萄糖耐量、血清葡萄糖、血清胰岛素、血清甘油三酯和肝甘油三酯含量的影响(Chen，L等，2006 Diabetes 55 Suppl.1：A200)。将雄性20-25g C57 BL小鼠(Charles River，Indianapolis，IN)在72°F和50％相对湿度下以12小时光暗周期圈养，并饲以标准的啮齿动物食物(Purina 5001，Harlan Teklad，Indianapolis，IN)或高脂饮食(TD93075，Harlan Teklad，Indianapolis，IN)7周。2周后，将高脂饮食的小鼠随机分成载体组或治疗组。在体重、体脂质量、血清葡萄糖和胰岛素以及葡萄糖耐量试验(GTT)中曲线下面积(AVC)方面，载体组和治疗组之间没有显著区别。从第4周开始，对小鼠每天2次口服载体或GW4064(100mg/kg)。食用标准的啮齿动物食物的小鼠也给予载体作为对照。在化合物治疗的第3周结束时，进行GTT并用定量磁共振(QMR)法测定身体成分。在研究结束时(化合物治疗的第4周)，从下腔静脉中抽取血样并收集组织样品用于进一步分析。在GTT期间用Bayer Glucometer
Figure GPA00001037643900281
XL测定血糖。血清化学物含量用InstrumentationLaboratory Ilab600TM临床化学分析仪(Instrumentation Laboratory，Boston，MA)测定。肝甘油三酯用甲酸-KOH皂化法和甘油三酯试验盒(GPO-TRINDER，Sigma Diagnostics，St.Louis，MO)测定。结果表明，GW4064降低了高脂饮食诱发的体重增加。据信此结果可能是由于脂肪质量减小。GW4064似乎还提高葡萄糖耐量，减少血清葡萄糖、胰岛素和甘油三酯，并降低肝甘油三酯含量。此外，Gariou及其同事用GW4064(30mg/kg)以腹膜内方式治疗雄性ob/ob小鼠(2006 J.Biol Chem.281：11039-11049)。GW4064治疗不改变体重及食物摄入。改管GW4064对ob/ob小鼠的空腹血糖没有作用，但它减小治疗组中的胰岛素浓度。GW4064治疗的ob/ob小鼠与对照物相比，还显示出葡萄糖耐量提高和胰岛素敏感性增强。在另一研究中，报道了GW4064显著改善了糖尿病db/db小鼠的高血糖和高脂血症(Zhang，Y等，2006 Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.103：1006-1011)。口服GW4064(30mg/kg，每天2次)治疗在db/db小鼠中降低血糖、血清β-羟基丁酸、甘油三酯、NEFA和总胆固醇。还证实了GW4064治疗增强了db/db小鼠的胰岛素信号传导和肝内的糖原储存。这些数据表明，FXR激动剂，包括式(I)化合物，可以用来治疗肥胖症、胰岛素抗性、葡萄糖不耐受、糖尿病、脂肪肝病和代谢综合症。
式(I)化合物还可用来治疗受治疗者(例如哺乳动物，特别是人)的代谢综合症。代谢综合症的特征是在一个人身上集合了多种代谢危险因子。它们包括肥胖(在腹部及其周围脂肪组织过多)，致动脉粥样硬化的血脂异常(高甘油三酯、高密度脂蛋白(HDL)胆固醇低和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇高)、高血压、胰岛素抗性或葡萄糖不耐受、血栓形成前期状态和炎症前期状态。患代谢综合症的人患上冠心病和动脉粥样硬化相关疾病(例如中风和外周血管病)以及II型糖尿病的风险增加。有几个关于代谢综合症的临床标准，包括ATP III、WHO和AACE(美国临床内分泌学协会)(见下面的表。关于评论，见Grundy，S.M.等，2004 Circulation 109：433-438)。本发明提供一种治疗以腹部肥胖、致动脉粥样硬化血脂异常和有或无葡萄糖不耐受的胰岛素抗性为特征的代谢综合症的方法，并可能有利于受治疗者中代谢综合症的其它组成部分。
表1.代谢综合症的ATP III临床鉴别
Figure GPA00001037643900301
表2.关于代谢综合症的WHO标准
  胰岛素抗性，用以下之一鉴定：·II型糖尿病·空腹葡萄糖耐量减低·糖耐量减低·或者对于空腹葡萄糖水平正常(＜110mg/dL)的人，葡萄糖摄入低于所研究的高胰岛素血、血糖正常条件的背景群体的最低四分位加上以下任何2个条件：·抗高血压药物治疗和/或高血压(≥140mm Hg收缩压或≥90mm
  Hg舒张压)·血浆甘油三酯≥150mg/dL(≥1.7mmol/L)·HDL胆固醇＜35mg/dL(＜0.9mmol/L)(男性)或＜39mg/dL(1.0mmol/L)(女性)·BMI＞30kg/m2和/或腰：臂比＞0.9(男性)，＞0.85(女性)·尿白蛋白排泄速度≥20μg/min或者白蛋白：肌酸比≥30mg/g
表3.胰岛素抗性综合症诊断的AACE临床标准
  危险因子分量    异常值切割点
  超重/肥胖       BMI≥25kg/m2甘油三酯高      ≥150mg/dL(1.69mmol/L)HDL胆固醇低男性            ＜40mg/dL(1.04mmol/L)女性            ＜50mg/dL(1.29mmol/L)血压高          ≥130/85mm Hg餐后2小时葡萄糖 ＞140mg/dL空腹葡萄糖      110至126mg/dL其它危险因子    II型糖尿病家族史，高血压，或者CVD多囊性卵巢综合症久坐的生活方式高龄II型糖尿病或CVD高风险人种
  *诊断取决于根据危险因子的临床判断
式(I)化合物据信可用于治疗游胆型肝病。例如，据信式(I)化合物可用于治疗原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎。因此，FXR是用于治疗多种淤胆型肝病和非酒精性脂肪肝炎的一个目标。式(I)化合物还被认为可用于治疗胆石。例如，式(I)化合物据信可用于治疗胆固醇胆石病。还认为式(I)化合物可用于降低肝脂累积。
还认为式(I)化合物可用于治疗器官纤维变性。纤维变性病可分为急性的或慢性的，但其共同特征是胶原过量积累和由于正常组织被纤维变性组织取代或代替而造成的功能丧失。纤维变性的急性形式包括对创伤、感染、手术、灼伤、辐射和化疗的响应。纤维变性的慢性形式可以是由于病毒感染、糖尿病、肥胖、脂肪肝、高血压、硬皮病和引发纤维变性的其它慢性病症的结果。
最常受纤维变性影响的器官包括肝，肾和肺。器官纤维变性可以造成器官功能的逐步丧失。腹膜后纤维变性(包括特发性腹膜后纤维变性)可能不是源自任何主要器官，但是会涉及并且不利地影响器官(例如肾)的功能。
因此，在本文中使用时，纤维变性一词是指所有已公认的纤维变性疾病，包括由于病理状况或疾病造成的纤维变性，由于物理创伤造成的纤维变性(“创伤性纤维化”)，由于辐射损伤造成的纤维变性，和由于接触化疗药物造成的纤维变性。本文中使用的术语“器官纤维变性”包括但不限于：肝纤维变性，肾纤维变性，肺纤维变性和肠纤维变性。
“创伤性纤维变性”包括但不限于手术(手术结疤)、偶发性物理创伤、灼伤和肥厚性结疤继发的纤维变性。
在一项实施方案中，式(I)化合物可用于治疗需要治疗的对象(特别是哺乳运动，例如人)中的肝纤维变性。本文中所说的“肝纤维变性”包括由于任何原因造成的肝纤维变性，包括但不限于：病毒诱发的肝纤维变性，例如由于乙型或丙型肝炎病毒引起的；接触酒精(酒精性肝病)，某些药物化合物(包括但不限于甲氨蝶呤)，某些化疗剂，大剂量长期摄入砷剂或维生素A，氧化应激，癌症放疗或某些工业化学品(包括但不限于四氯化碳和二甲基亚硝基胺)；和某些疾病，例如原发性胆汁性肝硬化，原发性硬化性胆管炎，脂肪肝，肥胖，非酒精性脂肪肝炎，囊性纤维变性，血色素沉着病，自身免疫性肝炎和脂肪肝炎。肝纤维变性的当前疗法主要针对除掉致病剂，例如，去除过多的铁(例如在血色素沉着病的情形)，减小病毒载量(例如在慢性病毒性肝炎的情形)，或者消除或减小对毒素的接触(例如在酒精性肝病的情形)。抗炎药物，例如皮质类固醇和秋水仙碱，也已知能用于治疗会导致肝纤维化的炎症。治疗肝纤维化的其它方法正在研发之中(例如参见Murphy，F.等，2002 Expert Opin.Invest.Drugs 11：1575-1585；Bataller，R.和Brenner，D.A.，2001 Sem.Liver Dis.21：437-451)。于是在另一实施方案中，本发明提供一种治疗受治疗者的肝纤维变性的方法，包括联合施用治疗有效量的式(I)化合物和可用来治疗与肝纤维变性有关的症状的另一种治疗药物。可用来治疗与肝纤维变性有关的症状的治疗药物的实例包括皮质类固醇和秋水仙碱。
与其它组织中的伤口愈合相似，肝对于肝细胞损伤的响应包括发炎和组织重建，伴有胞外基质在量和质方面的变化。胞外基质蛋白(包括I和III型胶原)的逐步积累通过形成纤维性疤痕最终使肝的构造变形，造成血流停顿和肝功能的最终退化(Bissell，D.M.and Maher，J.J.，″Hepatic Fibrosis and Cirrhosis.″Ed.Zakim，D.and Thomas，D.B.，4 ed.2 vols.Philadelphia：Saunders，2003.395-416，Hanauske-Abel，H.M.，″Fibrosis of the Liver：Representative Molecular Elements and Their Emerging Role As Anti-FibroticTargets.″Ed.Zakim，D.，and Thomas，D.B.，4 ed.2 vols.Philadelphia：Saunders，2003.347-394)。肝星形细胞(HSC)已被确认为肝中纤维变性过程的重要介体，并被认为是造成肝病中看到的过量胞外基质合成的主要原因。肝损伤会引起静息的HSC转化成活化的肌成纤维细胞样细胞，它们增殖、迁移、募集炎性细胞，并合成胶原和其它胞外基质蛋白(Bissell，D.M.and Maher，J.J.，″Hepatic Fibrosisand Cirrhosis.″Ed.Zakim，D.and Thomas，D.B.，4 ed.2 vols.Philadelphia：Saunders，2003.395-416，Hanauske-Abel，H.M.，″Fibrosis of the Liver：Representative Molecular Elements and Their Emerging Role As Anti-FibroticTargets.″Ed.Zakim，D.，and Thomas，D.B.，4 ed.2 vols.Philadelphia：Saunders，2003.347-394)。已报道各种细胞因子会激活HSC，包括转化生长因子β(TGFβ)。在肝损伤之后，HSC合成α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)作为迁移响应的一部分，因此在活跃的肝纤维发生区域可以看到α-SMA的显著累积(Bissell，D.M.and Maher，J.J.，″Hepatic Fibrosis and Cirrhosis.″Ed.Zakim，D.andThomas，D.B.，4 ed.2 vols.Philadelphia：Saunders，2003.395416，Hanauske-Abel，H.M.，″Fibrosis of the Liver：Representative Molecular Elements and Their EmergingRole As Anti-Fibrotic Targets.″Ed.Zakim，D.，and Thomas，D.B.，4 ed.2 vols.Philadelphia：Saunders，2003.347-394)。以胆管细胞损伤/增殖为特征的正常的上皮/间充质相互作用的紊乱也会导致胞外基质生成细胞增生和进行性纤维发生(Pinzani，M.等，2004 Digest.Liver Dis，36：231-242)。
正如本领域已知的，通常根据活检样本的组织检验，可以将肝纤维变性按严重程度临床分类成5个阶段(S0至S4)。S0表示没有纤维化，而S4代表肝硬化。虽然关于肝纤维变性的严重程度分级存在各种不同的标准，但一般来说，早期阶段的纤维变性是由在一个肝门(区域)中的分离的局部结疤区域确认的，而晚期阶段的纤维变性则由桥接性纤维化(结疤横跨肝区)判断。
式(I)化合物还可用于治疗受治疗者(例如哺乳动物，特别是人)中的炎性肠病。炎性肠病(IBD)定义为肠(大肠或小肠)的一组特发性复发性炎症。IBD的病因仍不清楚，可能与遗传、环境和免疫学等因素有关(Drossman，D.A 1999 Aliment Pharmacol.Ther.13(s2)：3-14；Danese，S.，et al.，2004 Autoimmunity Reviews 3：394-400；Stokkers，P.C.F.and Hommes，D.W.2004Cytokine 28：167-173.)。炎性肠病的最常见类型是溃疡性结肠炎和克隆恩病。
据信式(I)化合物还可用来增强受治疗者(例如哺乳动物，特别是人)的肝再生。例如，认为式(I)化合物可用于增强肝移植术的肝再生。
本发明提供了一种治疗需要治疗的对象(例如哺乳动物，特别是人)中由FXR活性减小引起的病症，特别是FXR激动剂在其中可能有用的病症的方法。本发明还提供式(I)化合物在制备药物方面的应用，该药物用于治疗需要治疗的对象(例如哺乳动物，特别是人)中由FXR活性减小引起的病症，特别是FXR激动剂在其中可能有用的病症。
本发明还提供一种降低需要治疗的对象(例如哺乳动物，特别是人)中的甘油三酯的方法。本发明还提供式(I)化合物在制备用于降低治疗对象中甘油三酯的药物方面的应用。在一项实施方案中，式(I)化合物是3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基)甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸或其可药用盐。在另一实施方案中，式(I)化合物是3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸或其可药用盐。
本发明提供一种治疗需要治疗的对象(例如哺乳动物，特别是人)中的肥胖症的方法。本发明还提供式(I)化合物在制备用于治疗受治疗者的肥胖症的药物方面的应用。在一项实施方案中，式(I)化合物是3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸或其可药用盐。在另一实施方案中，式(I)化合物是3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸或其可药用盐。
本发明提供一种治疗有需要的对象(例如哺乳动物，特别是人)中的糖尿病的方法。本发明还提供式(I)化合物在制备用于治疗受治疗者中糖尿病的药物方面的应用。在一项实施方案中，式(I)化合物是3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸或其可药用盐。在另一实施方案中，式(I)化合物是3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸或其可药用盐。
本发明提供一种治疗需要治疗的对象(例如哺乳动物，特别是人)中的代谢综合症的方法。本发明还提供式(I)化合物在制备用于治疗受治疗者的代谢综合症的药物方面的应用。在一项实施方案中，式(I)化合物是3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸或其可药用盐。在另一实施方案中，式(I)化合物是3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸或其可药用盐。
本发明提供一种治疗需要治疗的对象(例如哺乳动物，特别是人)的淤胆型肝病的方法。本发明还提供式(I)化合物在制备用于治疗受治疗者的淤胆型肝病的药物方面的应用。在一项实施方案中，式(I)化合物是3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸或其可药用盐。在另一实施方案中，式(I)化合物是3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸或其可药用盐。
本发明提供一种治疗有需要的对象(例如哺乳动物，特别是人)中器官纤维变性的方法。本发明还提供式(I)化合物在制备用于治疗受治疗者中器官纤维变性的药物方面的应用。在一项实施方案中，式(I)化合物是3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸或其可药用盐。在另一实施方案中，式(I)化合物是3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸或其可药用盐。
本发明提供一种治疗有需要的对象(例如哺乳动物，特别是人)中肝纤维变性的方法。本发明还提供式(I)化合物在制备用于治疗受治疗者中肝纤维变性的药物方面的应用。在一项实施方案中，式(I)化合物是3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸或其可药用盐。在另一实施方案中，式(I)化合物是3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸或其可药用盐。
本发明的所有这些方法都包括施用治疗有效量的式(I)化合物的步骤。在本文中使用时，术语“治疗有效量”指一定数量的式(I)化合物，它足以在服用该化合物的对象中达到所述的效果。因此，在治疗人类中由于FXR活性减小而引起的病症的方法中使用的治疗有效量的式(I)化合物，应是足以治疗人类中由于FXR活性减小引起的病症的某个数量。在人类中治疗糖尿病的方法中使用的治疗有效量的式(I)化合物应是足以治疗人的糖尿病的某个数量。在治疗人的代谢综合症的方法中使用的治疗有效量的式(I)化合物应是足以治疗人的代谢综合症的某个数量。在治疗人的器官(例如肝)纤维变性的方法中使用的治疗有效量的式(I)化合物，应是足以治疗人的器官纤维变性的某个数量。
为达到预期的治疗效果或生物学效果所需的式(I)化合物的数量将取决于多个因素，例如预定的用途，给药方法，服药者和所治疗的病症或疾病的类型和严重程度，并将最终由责任医师或兽医自行决定。通常，用于治疗由人的FXR活性减小引起的疾病或病症的典型日剂量，对于70kg的人，预期处在约0.01mg/kg至约100mg/kg的范围内。这一剂量可以作为单个单位剂量或几个分开的单位剂量给药，或以连续输注形式给药。类似的剂量可用于人的其它疾病、病症和疗法(包括糖尿病和肥胖症)的治疗。
对于在治疗中使用，治疗有效量的式(I)化合物可以以粗制化学品的形式给药，但是通常是作为药物组合物或制剂的活性成分。因此，本发明还提供了含有式(I)化合物的药物组合物。该药物组合物可以进一步含有一种或多种可药用的载体或稀释剂。载体和/或稀释剂在与制剂中其它或分相容方面必须是合格的，并且对接受者无害。在一项特定的实施方案中，该化合物是晶体形式。根据本发明的另一方面，还提供了制备药物制剂的方法，包括将式(I)化合物与一种或多种可药用的载体和/或稀释剂混合。
药物制剂可以以单位剂型的形式存在，每单位剂量中含有预定数量的活性成分。这样一个单位中可以含有治疗有效剂量的式(I)化合物或治疗有效剂量的几分之一，于是可以在给定时间服用多个单位剂型以达到所要求的治疗有效剂量。优选的单位剂量制剂是含有本文中上面陈述的日剂量或子剂量，或其适当分数的活性成分的制剂。另外，这类药物制剂可以用药学领域中众所周知的任何方法制备。
药物制剂可以适宜于通过任何合适的途径施用，例如口服(包括颊含或舌下)、经直肠、经鼻、局部(包括颊含，舌下或透皮)、阴道或非肠道(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径。这些制剂可以用药学领域中已知的任何方法制备，例如将活性成分与载体或赋形剂相结合。
适合口服用药的药物制剂可以是分离的单元形式，例如胶囊剂或片剂，粉剂或粒剂，在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂，可食的泡沫剂或蛋奶甜点，或者水包油型或油包水型液体乳剂。
例如，为了以片剂或胶囊的形式口服，可以将活性药物组分与一种口服的无毒性可药用的惰性载体，例如乙醇、甘油、水等，相结合。粉剂的制备方法是将化合物磨细到合适的细小尺寸，并与类似地磨细的药物载体例如可食用的碳水化合物(如淀粉或甘露醇)混合。增香剂、防腐剂、分散剂和着色剂也可以存在。
胶囊剂是通过制备如上所述的粉末混合物并用其填充成形的明胶外壳而制得的。在填充操作之前，可以向粉末混合物中先加入滑动剂和润滑剂，例如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。也可以加入崩解剂或增溶剂，例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以提高在胶囊被摄入时药物的有效利用率。
另外，如果希望或者需要，也可以向混合物中掺入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成的胶(例如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于：淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂的制备方法是，例如，制备粉末混合物，成粒或成浆，加入润滑剂和崩解剂并压制成片。粉末混合物的配制方法是将适当磨细的化合物与以上所述的稀释剂或基料混合，并任选地加入粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯基吡咯烷酮)、阻溶剂(例如石蜡)、吸收加速剂(例如季铵盐)和/或吸收剂(例如膨润土、高岭土或磷酸氢二钙)。粉末混合物可以通过用粘合剂(例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆或者纤维素材料或聚合材料的溶液)湿化并加压穿过筛子来成粒。作为成粒的另一方法，可以将粉末混合物用压片机粗略处理，生成物是成形不完美的破碎成颗粒的块料。可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油将该颗粒润滑，以防止粘结到成片模具上。然后将润滑过的混合物压制成片。本发明化合物还可以与一种自由流动的惰性载体结合并直接压制成片，不必经过成粒或浆化步骤，可以形成一个由虫胶密封涂层、糖或聚合物涂层以及蜡的抛光涂层构成的透明或不透明的保护涂层。这些涂层中可以加入染料以便区分不同的单位剂量。
口服的液体，例如溶液剂、糖浆剂和酏剂，可以配制成单位剂型，以便使指定量中含有预定数量的活性成分。糖浆剂可以通过将化合物溶解在适当增香的水溶液中配制，而酏剂则通过使用无毒性的酒精载体来制备。混悬剂可以通过将化合物分散在无毒性的载液中配制。也可以加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、风味添加剂(如薄荷油)或者天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂。
在适当时可以将用于口服给药的剂量单位制剂微胶囊化。也可以通过例如将颗粒物质包覆或嵌入聚合物、蜡等等之中，将制剂制备成延长或持久释放。
式(I)化合物也可以以脂质体释药体系的形式施用，例如小的单层囊泡，大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由多种磷脂，例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。
式(I)化合物也可以使用与化合物分子偶联的单克隆抗体作为专用的载体来递送。化合物还可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚，聚羟乙基天冬氨酰胺苯酚，或被棕榈酰基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。另外，可以将化合物与一类用于实现药物受控释放的可生物降解的聚合物偶联，例如，聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯，以及交联的或两亲的水凝胶嵌段共聚物。
适合透皮给药的药物组合物可以是分离的贴剂形式，以便与接受者的表皮保持长时间的紧密接触。例如，活性成分可以如1986Pharmaceutical Research 3：318中概括叙述的，利用离子导入法从贴剂中释放出来。
适合局部给药的药物组合物可以配制成软膏剂，乳膏剂，混悬剂，洗剂，粉剂，溶液剂，糊剂，凝胶剂，喷雾剂，气溶胶或油剂。
对于眼及其它外部组织(例如嘴和皮肤)的治疗，优选施用局部用油膏或乳膏形式的组合物。当配制成油膏剂时，活性成分可以与石蜡质或与水混溶的油膏基料一起使用。或者是，活性成分可以用油/水乳膏基料或水/油基料配制在乳膏剂中。
适合向眼局部给药的药物组合物包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，尤其是水基溶剂中。
适合向口内局部给药的药物组合物包括锭剂，软锭剂和漱口剂。
适合直肠给药的药物组合物可以是栓剂或灌肠剂。
适合经鼻给药的载体为固体的药物组合物包含粒度在例如约20-500微米的粗粉末，它以吸入的方式施用，即，由紧靠鼻子的粉末容器经由鼻道快速吸入。以喷鼻或滴鼻方式给药的其中载体是液体的合适制剂包括活性成分的水溶液或油溶液。
适合吸入给药的药物组合物包括细小颗粒的粉尘或雾，它们可以利用各种类型的定量加压雾化器、喷雾器或吹药器产生。
适合阴道给药的药物组合物可以是阴道栓剂、月经棉条、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂等形式。
适合非肠道给药的药物组合物包括水和非水无菌注射液，其中可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预定的接受者的血液等渗的溶质；以及水和非水无菌混悬剂，其中可含有悬浮剂和增稠剂。组合物可以存在于单剂量或多剂量容器内，例如密封的安瓿瓶和小瓶，并且可以在冷冻干燥的(冻干的)条件下储存，只需在使用前的即刻加入无菌的液体载体，例如注射用水。即席配制的注射用溶液和悬浮液可以由无菌的粉末、颗粒和片剂制备。
应该清楚，除了以上特别描述的成分，根据所研究的制剂的类型，组合物中还可以包含本领域中常用的其它试剂，例如适合口服的制剂可以含有增香剂。
在上述的治疗方法和应用中，式(I)化合物可以单独使用，与一种或多种其它式(I)化合物联合使用，或与其它治疗药物联合使用。因此，本发明还包括另含一种或多种治疗药物的药物组合物。在一项实施方案中，药物组合物中还含有一种或多种脂质调节剂。脂质调节剂的实例包括但不限于在授予GlaxoSmithKline的PCT出版物WO 02/24632中描述的肝X受体(LXR)激动剂。其它治疗药物的实例包括，但不限于，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，例如他汀类(阿托伐他汀，氟伐他汀，普伐他汀，洛伐他汀，西立伐他汀和尼伐他汀)；角鲨烯环氧酶抑制剂，角鲨烯合酶抑制剂，胆汁酸转运抑制剂(BATi)；人过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)γ激动剂，例如罗格列酮、曲格列酮、吡咯列酮和噻唑烷二酮；PPARα激动剂，例如氯贝特、非诺贝特和吉非贝剂；PPAR双重α/γ激动剂；环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，例如罗非考昔和塞来考昔；凝血酶抑制剂；酰基辅酶A；胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，包括选择性ACAT抑制剂；微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂；普罗布考，烟酸；胆固醇吸收抑制剂；胆汁酸螯合剂；LDL受体诱导物；血小板聚集抑制剂，例糖蛋白IIb/IIIa血纤蛋白原受体拮抗剂和阿斯匹林；维生素B6及其可药用盐；维生素B12；叶酸或其可药用盐或酯；抗氧化剂维生素，例如维生素C和D和β-胡罗卜素；β阻断剂；血管紧张肽II拮抗剂，例如氯沙坦；血管紧张肽转化酶抑制剂，例如依那普利和卡托普利；钙通道阻断剂，例如尼非地平和地尔硫
Figure GPA00001037643900401
；内皮素拮抗剂；LXR配体之外的增强ATP结合盒式传动子-A1基因表达的其它试剂；和二膦酸酯化合物，例如阿仑膦酸钠。
采用这些联合药物的方法和应用可以包括以任何次序顺序地或者在分离的或结合的药物组合物中同时地施用式(I)化合物和另一种治疗药物。当结合在同一组合物中时，应该理解，化合物必须是稳定的并且彼此相容和与组合物的其它组分相容，而且可以被配制用于给药。当分别配制时，它们可以以本领域时此类化合物已知的方式配制在任何合适的制剂中。
当式(I)化合物与其它治疗药物联合使用时，各化合物的剂量可以与该化合物单独使用时不同。本领域技术人员容易理解合适的剂量。式(I)化合物及其它治疗活性剂的合适剂量以及相对的用药时间应加以选择，以便达到所要求的联合疗效，这是在责任医师的专业知识和判断能力之内。
本发明化合物可以按照任何合适的有机化学方法制备。正如本领域技术人员显而易见和下面的方案中所描述的，各个反应中的步骤次序对于本发明方法的实施并非关键。在各方案中描述的反应步骤可以根据本领域技术人员的知识以任何合适的次序进行。
另外，对于本领域技术人员显而易见的是，某些反应步骤可能通过在反应前先接入保护基团而进行得最有效，该保护基团可以随后除去。保护基团的选择及其接入和去除的一般技术是在本领域人员的技能之内。本领域技术人员会理解，A环的一般环结构中代表的某些环系需要使用保护基团以减小不良的副反应发生的可能性。保护基团容易用文献中包括的方法接入，而在一旦不再需要时同样可以去除。需要保护基团的环系实例包括苯并咪唑，吲唑和吲哚。
根据一种方法，式(I)化合物可以用以下方案1中描述的方法制备。
方案1
Figure GPA00001037643900411
其中：R1is-CO2烷基，-CH2CH2CO2烷基，-NHC(O)CH3，或-OCF3；
Z2是-O-，-NH-或-S-；
所有其它变量均与以上对式(I)定义的相同。
一般，方案1中描述的制备式(I)化合物的方法包括以下步骤：
a)式(II)化合物与式(III)化合物反应，制备式(I)化合物；
b)任选地将式(I)化合物转化成可药用的盐；和
c)任选地将式(I)化合物或其可药用盐转化成另一种式(I)化合物或其可药用盐。
用任何合适的方法制备的式(I)化合物均可利用下文所述的技术和本领域的常规方法转化成另一种式(I)化合物或其可药用盐。
更具体地说，式(I)化合物可以通过式(II)化合物与式(III)化合物在三苯膦和偶氮二甲酸二烷基酯(例如偶氮二甲酸二异丙酯)在高温下反应制备。对于本领域技术人员显而易见的是，在Z2是N的场合，可能需要在进行Mitsunobu反应之前先用已知技术将式(II)化合物转化成三氟乙酰胺。该三氟乙酰胺可以在酯的皂化期间裂解，形成式(I)化合物。
式(III)化合物可以通过将式(IV)化合物还原制备。
Figure GPA00001037643900421
其中所有变量均与以上定义相同。
式(IV)化合物可以用还原剂(例如氢化二异丁基铝)在合适的溶剂(如四氢呋喃)中处理。
在另一实施方案中，式(IV)化合物可以先皂化形成相应的羧酸，然后用合适的还原剂(例如硼烷)还原，制备式(III)化合物。此外，该羧酸还可以先转化成混合酸酐，然后用还原剂如硼氢化钠还原，制备式(III)化合物。
式(IV)化合物可以用多条途径制备。在一项实施方案中，式(IV)化合物可以用包括以下步骤的方法制备：
1)将式(V)化合物氯化；和
2)用式(VI)的β酮酯环化。
Figure GPA00001037643900422
其中所有变量均定义如上。
此方法可按照Doyle，F.P.等，1963 J.Chem.Soc.5838-5845中所述方法进行。式(VI)的酯是市售商品，或可用常规方法制备。
式(V)化合物可以通过式(VII)化合物与羟胺缩合制备。
其中所有变量均定义如上。
适合此缩合反应的条件是本领域的常规条件。
在另一实施方案中，式(IV)化合物可以用包括以下步骤的方法制备：a)式(IX)化合物与氯化锡在式(XIII)化合物存在下反应，制得式(X)化合物，和b)式(X)化合物与羟胺反应，生成式(IV)化合物。参见Singh，B.和Lesher，G.Y.1978 Synthesis 829-830。
其中所有变量均定义如上。
式(IX)化合物可以从市场购得，或用文献中的方法制备。参见，Guo，H和Zhang，Y.2000 Syn-Commun.30：1879-1885。随后可以如上所述，用合适的还原剂，例如氢化二异丁基铝，将式(IV)化合物还原，制得式(III)化合物。
式(II-a)化合物可以通过式(XI)化合物与三溴化硼在溶剂(如二氯甲烷)中的溶液反应制备。任选地，随后可将该物质酯化，例如在合适的醇类溶剂中于酸催化剂(如硫酸)存在下加热。
Figure GPA00001037643900441
其中X3是甲基或苄基；R1是-CO2烷基、-CH2CH2CO2烷基、-NHC(O)CH3或-OCF3；所有其它的变量均定义如上。
式(XI)化合物可以通过式(XIII)化合物与式(XII)的硼酸或酯在标准的Suzuki反应条件下反应制备。式(XIII)和式(XII)化合物可以从商业来源购买，或者由本领域技术人员制备。
Figure GPA00001037643900442
其中：
X1是氯，溴，碘或三氟甲磺酸基；
环A是苯基或是含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其中该苯基或杂芳基被R1取代，并任选地进一步被1或2个独立选择的C1-6烷基取代；
环B是B-i，B-ii，B-iii，B-iv，B-v，B-vi，B-vii，B-viii，B-ix，B-xiv或B-xv；
a是0；
X3是甲基或苄基；
R10是H或烷基；
R1是-CO2烷基，-CH2CH2CO2烷基，-NHC(O)CH3或-OCF3；
所有其它变量均与以上定义的相同。
作为制备式(XI)化合物的方法的另一实例，可以通过式(XIV)化合物与式(XV)的硼酸或酯在标准的Suzuki反应条件下反应制备式(XI)化合物。式(XIV)和(XV)化合物可以从商业来源购买，或者由本领域技术人员制备。
Figure GPA00001037643900451
其中：
a是0；
环A是苯基或是含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其中该苯基或杂芳基被R1取代，并任选地进一步被1或2个独立选自C1-6烷基的取代基取代；
环B是B-i，B-ii，B-iii，B-iv，B-v，B-vi，B-vii，B-viii，B-ix，B-xiv，或B-xv；
X1是氯，溴，碘或三氟甲磺酸基；
X3是甲基或苄基；
R10是H或烷基；
R1是-CO2烷基，-CH2CH2CO2烷基，-NHC(O)CH3或-OCF3；
所有其它变量均与以上的相同。
作为制备式(XII)化合物的方法的一个实例，可以通过用碱(例如正丁基锂或二异丙基氨基化锂)将式(XVI)化合物去保护，并使生成的阴离子与硼酸三烷基酯(例如硼酸三异丙酯)反应，制备式(XII-b)化合物。式(XVI)化合物可以由本领域技术人员按照文献方法合成。
Figure GPA00001037643900452
其中：
Y5是-S-或NCO2tBu＝N(叔丁氧羰基)；
X3是甲基或苄基；和
所有其它变量均与以上定义的相同。
作为制备式(XI)化合物的方法的另一实例，可以通过式(XVII)化合物与式(XVIII)化合物缩合制备式(XI-a)化合物。
Figure GPA00001037643900461
其中：
X3是甲基或苄基；
R1是-CO2烷基，-CH2CH2CO2烷基，-NHC(O)CH3或-OCF3；
a是1；
Z1是-CH2-，-CO-或-SO2-；
所有其它变量均与以上定义的相同。
作为制备式(XI)化合物的方法的另一实例，可以通过式(XIX)化合物与苯基碘在碘化铜(I)存在下于溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中在高温下反应，合成式(XI-b)化合物。
Figure GPA00001037643900462
其中：
R1是-CO2烷基，-CH2CH2CO2烷基或-OCF3；
CuI是碘化铜(I)，DMF是N，N-二甲基甲酰胺；
m是0或1；
所有其它变量均与以上定义的相同。
式(XIX)化合物可通过式(XX)化合物在多磷酸存在下加热制备。
Figure GPA00001037643900463
其中PPA是多磷酸，m是0或1，所有其它变量均定义如上。
式(XX)化合物可以通过式(XXI)的胺与氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸异丁酯)在碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下于溶剂(例如二氯甲烷)中进行缩合反应合成。
Figure GPA00001037643900471
其中m是0或1，Et3N是三乙胺，所有其它变量均如以上定义。
作为制备式(XI)化合物的方法的另一实例，可以如下合成式(XI-c)化合物：将式(XXII)的苯胺与式(XXIII)的苄基溴在碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下于溶剂(如甲苯)中在高温下缩合，然后将形成的中间体与酸催化剂(例如三氟乙酸或对甲苯磺酸)一起在溶剂(例如甲苯或乙腈)中于室温或高温下搅拌。式(XXIII)化合物可以由本领域技术人员用文献方法制备。式(XXII)化合物可以由商业来源购买或由本领域技术人员制备。
Figure GPA00001037643900472
其中：
TFA是三氟乙酸，MeCN是乙腈；
R1是-CO2烷基，-CH2CH2CO2烷基，或-OCF3；
m是0或1；和
所有其它变量均如以上定义。
式(XXIII-a)化合物可以通过式(XXIV)化合物与亚硫酰溴在甲苯和醇的溶液中反应制备。式(XXIV)化合物可以由本领域技术人员按照文献方法制备。
其它的式(XXIII)化合物可以由本领域技术人员按照文献方法制备。
作为制备式(XI)化合物的方法的另一实例，式(XI-d)化合物可以通过式(XXV)的吲哚的阴离子与式(XXVI)化合物在碱(例如氢化钠)和溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)存在下反应制备。式(XXV)化合物可以从商业来源购买。式(XXVI)化合物可以从商业来源购买，或是由本领域技术人员合成。
Figure GPA00001037643900482
其中：
NaH是氢化钠；
R1是-CO2烷基或-OCF3；
各Rx相同或不同，独立地选自氢和甲基，并且至少一个Rx是氢；
Z1是-SO2-或CH2；
a是1；
X3是苄基和甲基；和
所有其它变量均如以上定义。
作为制备式(XI)化合物的方法的另一实例，式(XI-e)化合物可以通过式(XXVII)化合物与甲酸在高温下缩合制备。
Figure GPA00001037643900483
其中R1是-CO2烷基，-NHC(O)CH3或-OCF3；所有其它变量均定义如上。
式(XXVII)化合物可以通过式(XXIX)化合物用氯化锡(II)二水合物在适当的醇中于高温下还原制备。
Figure GPA00001037643900491
其中R1是-CO2烷基或-NHC(O)CH3，所有其它的变量均定义如上。
式(XXIX)化合物可以通过式(XXX)化合物与式(XXXI)的苄基溴在碱(例如碳酸钾)存在下于溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中在高温下缩合制备。式(XXX)和(XXXI)化合物可以从商业来源购买，或者由本领域技术人员合成。
Figure GPA00001037643900492
其中：R1是-CO2烷基，-CH2CH2CO2烷基，-NHC(O)CH3或-OCF3；所有其它变量均定义如上。
作为制备式(XI)化合物的方法的另一实例，式(XI-f)化合物可以通过式(XXXI)的苄基溴和式(XXXII)的吲哚在三氟甲磺酸锌(II)、二异丙基乙胺和碘化四丁铵存在下反应来合成。
Figure GPA00001037643900493
其中：
R1是-CO2烷基，-CH2CH2CO2烷基，-NHC(O)CH3或-OCF3；
X3是苄基或甲基；
OTf是三氟甲磺酸基；
Bu4NI是碘化四丁铵；
(iPr)2NEt是二异丙基乙胺；和
所有其它变量均如以上定义。
作为制备式(XI)化合物的方法的另一实例，式(XI-g)化合物可以通过式(XXXIII)的芳基溴与式(XXXIV)的硼酸或酯在标准的Suzuki反应条件下合成。例如，该反应可以在合适的钯络合物(例如四(三苯膦)合钯(0)及碱(例如碳酸钠)存在下于水和醚类溶剂(例如1，2-二甲氧基乙烷)的混合物中在高温下进行。式(XXXIII)化合物可以从商业来源购买，或者由本领域技术人员合成。
Figure GPA00001037643900501
其中R1是-CO2烷基，-CH2CH2CO2烷基，-NHC(O)CH3或-OCF3；X3是苄基或甲基；所有其它变量均定义如上。
式(XXXIII)化合物可以由式(XXXV)化合物与亚硝酸叔丁酯及溴化铜(II)在溶剂(例如乙腈)中反应制备。式(XXXV)化合物可以从商业来源购买，或是由本领域技术人员合成。
其中X3是苄基或甲基，所有其它变量均定义如上。
作为制备式(XI)化合物的方法的另一实例，式(XI-h)化合物可以通过式(XXXVI)的苯胺与式(XXXVII)的三氟甲磺酸酯或者芳基卤化物在合适的钯催化剂和碱存在下反应合成。例如，该反应可以在碳酸铯和合适的钯络合物(例如由三(二亚苯基丙酮)合二钯(0)及外消旋-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘络合形成的)存在下于溶剂(例如甲苯)中在高温下进行。式(XXXVI)化合物可以从商业来源购买，或者由本领域技术人员合成。
Figure GPA00001037643900511
式(XXXVII)化合物可以通过式(XXXVIII)的萘酚与三氟甲磺酸酐在吡啶/二氯甲烷溶液中反应合成。
Figure GPA00001037643900512
其中Tf2O是三氟甲磺酸酐，OTf是三氟甲磺酸基，所有其它的变量均如以上定义。
根据另一实施方案，式(I)化合物可以用以下方案2中所述的方法制备。
方案2
其中：
a是0；
Z2是-O-，-NH-或-S-；
X2是氯，碘，溴，三氟甲磺酸基，甲苯磺酸基，硝基苯磺酸基，苯磺酸基或甲磺酸基，(优选氯)；
R1是-CO2烷基，-CH2CH2CO2烷基，-NHC(O)CH3或-OCF3；
所有其它变量均与以上对式(I)定义的相同。
一般来说，方案2中所述的制备式(I)化合物的方法包括以下步骤：
a)式(II)化合物与式(XLII)化合物反应，制备式(I)化合物；
b)任选地将式(I)化合物转化成可药用的盐；和
c)任选地将式(I)化合物或其可药用盐转化成另一种式(I)化合物或其可药用盐。
用任何合适的方法制备的式(I)化合物均可以用下文描述的技术和本领域的常规方法转化成其可药用的盐，或转化成另一种式(I)化合物或其可药用的盐。
更具体地说，式(I)化合物可以制备如下：式(II)化合物与式(XLII)化合物在合适的碱(例如碳酸铯或碳酸钾)存在下，于极性非质子溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中在室温或高温下反应。
式(XLII)化合物可以由式(III)化合物与合适的试剂反应制备，以得到具有所要的离去基团(X2)的化合物。
Figure GPA00001037643900521
其中所有变量均定义如上。
在其中X2是卤素的实施方案中，该反应通过将式(III)化合物卤化来完成。本领域常用的任何合适的卤化试剂均可用于该反应。合适的卤化剂的实例包括，但不限于，亚硫酰氯和二氯化三苯磷。反应通常在非极性溶剂(例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷)中于室温下进行。
在其中X2是三氟甲磺酸基、甲苯磺酸基或甲磺酸基的实施方案中，该反应可以按照常规方法进行。参见Vedejs，E.等，1977 J.Org.Chem.42：3109-3113；Handy.S.T.等，2004 J.Org.Chem.69：2362-2366；和Copp，F.C.等，1955 J.Chem.Soc.2021-2027。
式(III)化合物可以如先前所述地制备。
式(XI-j)化合物可以由式(XLIII)的芳基溴与式(XLIV)的硼酸或酯在标准的Suzuki偶联条件下反应制备。任选地，可以用氢和碳载钯催化剂将式(XI-j)化合物还原成相应的1，3-二氢-1H-茚。
Figure GPA00001037643900531
其中R10是烷基或H，所有其它变量均定义如上。
式(XLIV)的硼酸可以从商业来源购买。
式(XLIII)的芳基溴可以通过式(XLV)化合物用酸在高温下脱水制备。
Figure GPA00001037643900532
式(XLV)化合物可以通过用还原剂(例如硼氢化钠)还原式(XLVI)化合物制备。
Figure GPA00001037643900533
式(XLVI)化合物可以按照文献方法合成。
本领域技术人员能够理解，其中R1是-NH(SO2CF3)或-N(SO2CF3)2的式(I)化合物可以按照方案2用NH2代替式(II)化合物中的R1来合成。随后可按照所述进行方案2中所示的置换反应以得到中间体苯胺，它可以在降低的温度下与三氟甲磺酸酐反应，得到其中R1是-NH(SO2CF3)或-N(SO2CF3)2的式(I)化合物。按照类似的方式，通过前述的中间体苯胺与乙酰氯反应，可以得到其中R1是-NHC(O)CH3或-N(C(O)CH3)2的式(I)化合物。
在另一实施方案中，式(I)化合物可以按照方案3中所述制备。
方案3
Figure GPA00001037643900541
其中：
R1是-CO2烷基；
a是0；
X1是氯，溴，碘或三氟甲磺酸基；
环A是苯基或含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其中该苯基或杂芳基被R1取代，并且任选地进一步被1或2个独立选择的C1-6烷基取代；
环B是B-i，B-ii，B-iii，B-iv，B-v，B-vi，B-vii，B-viii，B-ix，B-xiv或B-xv；
R10是H或烷基；
所有其它变量均与以上对式(I)定义的相同。
一般，方案3的方法包括以下步骤：
a)式(XIII)化合物与式(XLVII)的硼酸或酯在Suzuki偶联条件下反应，制备式(I)化合物；
b)任选地将式(I)化合物转化成可药用的盐；和
c)任选地将式(I)化合物或其可药用盐转化成另一种式(I)化合物或其可药用盐。
更具体地说，式(I)化合物可以通过式(XIII)化合物与式(XLVII)化合物在常规的Suzuki偶联反应条件下反应制备。例如，该反应可以在合适的钯络合物(例如四(三苯膦)合钯(0))和碱(例如碳酸钠)存在下于水和醚类溶剂(例如1，2-二甲氧基乙烷)的混合物中在高温下进行。式(XIII)化合物可以是市售品或者由本领域的技术人员制备。
式(XLVII)化合物可以通过式(XLVIII)化合物与式(XLII)化合物在碱(例如碳酸铯或碳酸钾)存在下反应制备。该反应可以在极性非质子溶剂中，例如在N，N-二甲基甲酰胺中进行。
Figure GPA00001037643900551
其中：
X2是氯，碘，溴，三氟甲磺酸基，甲苯磺酸基，硝基苯磺酸基，苯磺酸基或甲磺酸基，(优选氯)；
R10是烷基；和
所有其它变量均定义如上。
式(XLVIII)化合物可以利用本领域技术人员已知的技术合成，或从市场购买。式(XLII)化合物可以如上所述地制备。
在另一实施方案中，式(I)化合物可以按照方案4中所述制备。
方案4
Figure GPA00001037643900552
其中：
R1是-CO2烷基，-CH2CH2CO2烷基，-NHC(O)CH3或-OCF3；
环A是苯基或含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其中该苯基或杂芳基被R1取代，并任选地进一步被1或2个独立选择的C1-6烷基取代；
环B是B-i，B-ii，B-iii，B-iv，B-v，B-vi，B-vii，B-viii，B-ix，B-xiv或B-xv；
a是0；
R10是H或烷基；
X1是氯，溴，碘或三氟甲磺酸基；和
所有其它变量均与以上对式(I)定义的相同。
一般，方案4的方法包括以下步骤：
a)式(XLIX)化合物与式(XV)的硼酸或酯在Suzuki偶联条件下反应，制备式(I)化合物；
b)任选地将式(I)化合物转化成其可药用的盐；和
c)任选地将式(I)化合物或其可药用盐转化成另一种式(I)化合物或其可药用盐。
更具体地说，式(I)化合物可以通过式(XLIX)化合物与式(XV)化合物在常规的Suzuki偶联反应条件下反应制备。例如，该反应可以在合适的钯络合物(例如四(三苯膦)合钯(0))和碱(例如碳酸钠)存在下于水和醚类溶剂(例如1，2-二甲氧基乙烷)的混合物中于高温下进行。式(XV)化合物可以从商业来源购买，或是由本领域技术人员制备。
更具体地，式(XLIX)化合物可以通过式(L)化合物与式(III)化合物在三苯膦和偶氮二甲酸二烷基酯(例如偶氮二甲酸二异丙酯)存在下于高温下反应制备。
Figure GPA00001037643900561
其中：
X1是氯，溴，碘或三氟甲磺酸基；
Z2是-O-或-S-；和
所有其它的变量均定义如上。
对于本领域技术人员显而易见的是，在Z2是N的情形，可能需要先将式(L)化合物用已知技术转化成三氟乙酰胺，然后再进行Mitsunobu反应。该三氟乙酰胺在酯的皂化期间可以被裂解，形成式(XLIX)化合物。
式(L)化合物可以用本领域技术人员已知的技术合成或是从市场购买。式(III)化合物可以如上所述地制备。
作为另一实例，式(XLIX)化合物可以通过式(XLII)化合物与式(L)化合物在碱(例如碳酸铯)存在下于溶剂(例如二甲基甲酰胺)中反应制备。
Figure GPA00001037643900571
其中所有变量均定义如上。
式(L)化合物可以用本领域技术人员已知的技术合成或从市场上购买。式(XLIII)化合物可以如上所述地制备。
作为另一实例，式(XLIX)化合物可以通过将式(LI)化合物的溶液和酸(例如对甲苯磺酸)在装有Dean Stark分水器的烧瓶中回流制备。
Figure GPA00001037643900572
其中所有变量均定义如上。
式(LI)化合物可以通过用还原剂(例如硼氢化钠)还原式(LII)化合物制备。
其中所有变量均定义如上。
式(LII)化合物可以通过式(LIII)化合物与溴化铜(II)在溶剂(例如氯仿)中反应制备。
Figure GPA00001037643900582
其中所有变量均定义如上。
式(LIII)化合物可以由式(LIV)的酚与式(III)的醇在标准的Mitsunobu偶联条件下反应制备。式(LIV)化合物可以从市场购买，或是由本领域技术人员合成。式(III)化合物可以如上所述地制备。
其中所有变量均定义如上。
本领域技术人员会理解，其中R1是-NH(SO2CF3)或-N(SO2CF3)2的式(I)化合物可以按照方案4使用NH2代替式(XV)化合物中的R1来制备。然后按照所述进行方案4中所示的Suzuki偶联反应，得到的中间体可以在降低的温度下与三氟甲磺酸酐反应，得到其中R1是-NH(SO2CF3)或-N(SO2CF3)2的式(I)化合物。按照类似的方式，通过前述中间体苯胺与乙酰氯反应可以得到其中R1是-NHC(O)CH3或-N(C(O)CH3)2的式(I)化合物。
在另一实施方案中，式(I)化合物可以用以下方案5中描述的方法制备。
方案5
Figure GPA00001037643900591
其中：
R1是-CO2烷基；
Z3选自-O-，-S-，-NH-；
e是1；
环D是一个式D-i、D-ii-a或D-v-a部分：
Figure GPA00001037643900592
所有其它变量均定义如上。
一般，根据方案5的制备式(I)化合物的方法包括以下步骤：
a)式(LV)化合物与酸反应，制备式(LVI)化合物；
b)式(LVI)化合物在Mitsunobu反应条件下与式D-i、D-ii-a或D-v-a的环D部分反应，制备式(I)化合物；
c)任选地将式(I)化合物转化成其可药用的盐；和
d)任选地将式(I)化合物或其可药用盐转化成另一种式(I)化合物或其可药用盐。
更具体地说，式(LVI)化合物可以通过式(LV)化合物与酸反应制备。该反应可以在溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中进行。适合用于此反应的酸对于本领域技术人员是显而易见的，包括但不限于三氟乙酸。形成的式(LVI)醇化合物可以与合适的式D-i、D-ii-a或D-v-a的环D部分在常规的Mitsunobu反应条件下反应。例如，此反应可以在溶剂(例如二氯甲烷或甲苯)中与三苯膦和偶氮二羧酸二烷基酯(例如偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二叔丁酯)进行，制备式(I)化合物。本领域技术人员会理解，可能必需先将苯胺环D部分转化成三氟乙酰胺，然后再进行形成式(I)化合物的Mitsunobu反应。
在该酯水解成酸时，所述的三氟乙酰胺可以水解成相应的胺和三氟乙酸。
在另一实施方案中，式(I)化合物可以按方案6中所述制备
方案6
Figure GPA00001037643900601
其中：
R1是-CO2烷基；
Z1是-CH2-，-CO-或-SO2-；
a是1；
X4是碘，氯或溴(优选氯)；
环B是吲哚或苯并咪唑；和
所有其它变量均定义如上。
一般，方案6的方法包括以下步骤：
a)式(LXXII)化合物与式(LVII)化合物缩合，任选地有碱存在，制备式(I)化合物；
b)任选地将式(I)化合物转化成其可药用的盐；和
c)任选地将式(I)化合物或其可药用盐转化成另一种式(I)化合物或其可药用盐。
更具体地说，式(I-a)化合物可以通过式(LXXII)化合物与式(LVII-a)化合物反应制备。例如，该反应可以在合适的碱(例如碳酸铯)存在下于二甲基甲酰胺中在高温下进行。式(LXXII)化合物可从市场购买，或者由本领域技术人员合成。
Figure GPA00001037643900611
其中：
R1是-CO2烷基；
Z1是-CH2-；
a是1；
X4是氯、溴或碘；和
所有其它变量均定义如上。
本领域技术人员能够理解，其中R1是四唑的式(I-a)化合物可以按照方案6用腈代替式(XIII)化合物中的R1制备。形成的中间体随后可与叠氮化钠及氯化铵在高温下反应，形成所要的四唑。
式(LVII)化合物可以由式(LVIII)化合物与式(III)化合物在三苯膦和偶氮二甲酸二烷基酯(例如偶氮二甲酸二异丙酯)存在下于高温下反应制备。
其中所有变量均定义如上。
式(LVIII)化合物可以用本领域技术人员已知的技术合成，或从市场购买。式(III)化合物可以如上所述地制备。
例如，式(XIII-a)化合物可以通过式(LIX)化合物与甲醇钠在甲醇中于较低温度下反应合成。
Figure GPA00001037643900622
其中Y3是-O-或-S-，所有其它变量均定义如上。
式(LIX)化合物可以通过式(LX)化合物与甲醇钠在甲醇中于低温下反应，然后与半胱氨酸加成来制备。
或者是，式(I-b)化合物可以通过式(LXXII)化合物与式(LVII-a)化合物、三氟甲磺酸锌、Bu4NI及二异丙基乙胺反应制备。
Figure GPA00001037643900631
其中：
Z1是-CH2-；
a是1；
X4是氯，溴或碘；
OTf是三氟甲磺酸基；
Bu4NI是碘化四丁铵；
(iPr)2NEt是二异丙基乙胺；
所有其它变量均定义如上。
在另一实施方案中，式(I)化合物可以用以下方案7中所述的方法制备。
方案7
Figure GPA00001037643900632
其中R1是-CO2烷基，所有其它变量定义如上。
一般，方案7的方法包括以下步骤：
a)将式(LXI)化合物与式(LVII-a)化合物缩合，任选地加碱，制备式(I-c)化合物；
b)任选地将式(I-c)化合物转化成可药用的盐；和
c)任选地将式(I-c)化合物或其可药用盐转化成另一种式(I-c)化合物或其或药用盐。
式(LVII-a)化合物可以如上所述地制备。式(LXI)化合物可以通过式(LXII)化合物与式(LXIII)化合物反应制备。式(LXII)和(LXIII)化合物可自商业来源购买。
Figure GPA00001037643900641
其中R1是-CO2烷基。
在另一实施方案中，式(I)化合物可以用以下方案8中描述的方法制备。
方案8
其中：
Z是-NH-；
a是0或1；
R1是-CO2烷基；
DCC是N，N-二环己基碳化二亚胺；
HOBt是1-羟基苯并三唑；和
所有其它变量均与以上对式(I)的定义相同。
一般，方案8中所述的制备式(I-d)化合物的方法包括以下步骤：
a)式(LXIV)化合物与式(LXV)化合物反应，制备中间体酰胺，并将该中间体脱水以制备式(I-d)化合物；
b)任选地将式(I-d)化合物转化成其可药用的盐；和
c)任选地将式(I-d)化合物或其可药用盐转化成另一种式(I-d)化合物或其可药用盐。
用任何合适的方法制备的式(I-d)化合物均可用以下描述的技术和本领域的常规技术转化成其可药用的盐，或转化成另一种式(I-d)化合物或其可药用的盐。
更具体地说，式(I-d)化合物可以制备如下：将式(LXIV)化合物与式(LXV)化合物利用多种已知的酰胺键形成反应之一偶联，形成中间体酰胺。该酰胺随后可通过与酸(例如丙酸)一起加热，进行脱水成环反应。
式(LXV)化合物可以通过式(LXVI)化合物与三乙胺甲酸盐和2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中于高温下反应制备。
Figure GPA00001037643900651
其中所有变量均定义如上。
式(LXVI)化合物可以用氧化剂(例如氯铬酸吡啶鎓盐)将式(III)化合物在溶剂(如二氯甲烷)中氧化制备。式(III)化合物可以按上述制备。
Figure GPA00001037643900652
其中PCC是氯铬酸吡啶鎓盐，所有其它变量均定义如上。
式(LXIV-a)化合物可以通过用氢和催化剂(例如钯/碳)将式(LXVII)还原来合成。
Figure GPA00001037643900661
式(LXVII)化合物可以通过式(LXIX)和(LXVIII)化合物用钯催化剂在标准的Suzuki条件下于高温下反应来合成。式(LXIX)和(LXVIII)化合物可以从商业来源购买，或是由本领域技术人员合成。
更具体地说，式(LXVII)化合物可以通过式(LXVIII)化合物和式(LXIX)化合物在四(三苯膦)合钯(0)和碳酸钠水溶液存在下于溶剂(例如1，2-二甲氧基乙烷)中在85-90℃反应制备。
Figure GPA00001037643900662
其中：
环A是苯基或含1、2、3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其中该苯基或杂芳基被R1取代，并任选地进一步被1或2个独立选择的C1-6烷基取代；
R1是-CO2烷基；和
所有其它变量均定义如上。
式(LXIV-b)化合物可以通过式(LXX)的苯胺与式(LXXI)化合物在合适的钯催化剂及碱存在下反应来合成。例如，该反应可以在碳酸铯和合适的钯络合物(例如由三(二亚苯基丙酮)合二钯(0)及外消旋-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘形成的)存在下在溶剂(如甲苯)中于高温下进行。形成的中间体随后可用氢和钯催化剂(例如碳载钯)还原，得到式(LXIV-b)化合物。式(LXX)和式(LXXI)化合物可以从商业来源购买或者由本领域技术人员合成。
其中：
环A是苯基或含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中该苯基或杂芳基被R1取代，并任选地进一步被1或2个独立选择的C1-6烷基取代；
R1是-CO2烷基；
X3是苄基；
所有其它变量均定义如上。
在另一实施方案中，式(I)化合物可以用方案9中描述的方法制备。
方案9
Figure GPA00001037643900672
其中：
R1是-CO2烷基；
Z2是-NH-；
SnBu2Cl2是二氯化二丁基锡；
PhSiH3是苯基硅烷；
THF是四氢呋喃；和
所有其余变量均与以上对式(I)定义的相同。
一般，方案9中描述的制备式(I)化合物的方法包括以下步骤：
a)式(II-b)化合物与式(LXVI)化合物反应，制备式(I)化合物；
b)任选地将式(I)化合物转化成其可药用的盐；和
c)任选地将式(I)化合物或其可药用盐转化成另一种式(I)化合物或其可药用的盐。
用任何合适的方法制备的式(I)化合物均可利用本文中下面描述的技术和本领域的常规方法转化成其可药用的盐，或转化成另一种式(I)化合物或其可药用的盐。
更具体地说，式(I)化合物可以通过式(II-b)化合物和式(LXVI)化合物在二氯化二丁锡和苯基硅烷存在下于室温或高温下反应制备。
式II-b化合物可以由式(XV-a)的硼酸酯或硼酸与式(LXX)的芳基卤化物或三氟甲磺酸酯在标准的Suzuki偶联条件下反应合成。
Figure GPA00001037643900681
其中R1是-CO2烷基，所有其它变量均定义如上。
根据这些实例和本文中包含的公开内容，本领域技术人员容易将式(I)化合物转化成其它的式(I)化合物或其盐。例如，式(I)化合物的酯可以按照实施例1-11、13-25、33-45和47-60，转化成式(I)化合物的酸。
以下实施例仅供示例说明，而并非是以任何方式限制本发明，本发明由权利要求项限定。
在实施例中，以下术语具有所指定的含义：
Et＝乙基；
g＝克；
mg＝毫克；
h＝小时；
min＝分钟；
L＝升；
mL＝毫升；
M＝摩尔浓度；
mol＝摩尔；
mmol＝毫摩尔；
N＝当量浓度；
～＝大约；
HPLC＝高效液相色谱；
NMR＝核磁共振；
H＝氢原子；
Hz＝赫兹；mHz＝兆赫兹；
DMSO＝二甲基亚砜；
当在实施例中使用时，4-(氯甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)异噁唑可以用与下面所述相似的步骤制备：
在室温和氮气下，将亚硫酰氯(123ml，202g，1.7mol)于30分钟内和搅拌下逐滴加到苯并三唑(202g，1.7mol)在二氯甲烷(550mL)中的悬浮液中。将形成的黄色溶液转移到加液漏斗中，在1小时内逐滴加到搅拌中的[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲醇(372g，1.3mol，Maloney，P.R.等，2000 J.Med.Chem.43：2971-2974)在二氯甲烷(975mL)中的溶液。将反应温度逐渐升至最高28℃。1小时后将形成的悬浮液过滤，除去苯并三唑盐酸盐。将滤液用水(2×1L)、1NNaOH(1L)和水(1L)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色油状的4-(氯甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)异噁唑(413g，80％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.64(m，3H)，4.47(s，2H)，3.45(m，1H)，1.31(d，J＝7Hz，6H).ES-LCMS m/z 305(M+H)+.
实施例1：3-{[5-({[3-{[(2，6-二甲基苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸
Figure GPA00001037643900701
(a)(1，1-二甲基乙基)氧乙醛肟
Figure GPA00001037643900702
在0℃下于大约45分钟内，向搅拌中的乙二醇叔丁醚(27.5mL，209mmol)和三乙胺(87.5mL，628mmol)在二氯甲烷(600mL)中的溶液加入已经搅拌了约25分钟的三氧化硫-吡啶络合物(100g，628mmol)在二甲基亚砜(600mL)中的溶液。将该混合物温热至室温并搅拌6小时，然后倒入乙醚中，用10％柠檬酸水溶液洗3次，然后用盐水洗，浓缩。残余物用乙醇(2.65L)溶解，过滤到搅拌下的盐酸羟胺(16.0g，230mmol)和氢氧化钠(9.20g，230mmol)在水(125mL)中的溶液里。将该溶液加热至约90℃并搅拌约17小时。然后将混合物浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，用含氯化钠的水洗2次。合并的水层用乙酸乙酯反萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥，浓缩，并用色谱法纯化(硅胶，15％乙酸乙酯/己烷)，得到(1，1-二甲基乙基)氧乙醛肟(8.59g，31％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.02(s，0.5H)，10.73(s，0.5H)，7.25(t，J＝6Hz，0.5H)，6.67(t，J＝4Hz，0.5H)，4.11(d，J＝4Hz，1H)，3.89(d，J＝6Hz，1H)，1.12(s，9H).
1b)3-{[(1，1-二甲基乙基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑羧酸甲酯
Figure GPA00001037643900711
向(1，1-二甲基乙基)氧乙醛肟(8.59g，65.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液加入N-氯代丁二酰亚胺(8.45g，65.5mmol)。将该溶液搅拌约1小时，倒入乙醚中用水洗2次。含粗制的亚氨酰氯的有机层随后用盐水洗，用硫酸镁干燥并浓缩。然后向异丁酰乙酸甲酯(8.86mL，78.6mmol)在四氢呋喃(40mL)中的0℃溶液中加入0.5M的甲醇钠/甲醇溶液(157mL，78.6mmol)。搅拌约5分钟后，将以上的亚氨酰氯加到四氢呋喃(30mL)中。观察到固体沉淀，加完后将混合物搅拌并温热至室温过夜，然后将溶液倒入乙醚中，用含氯化钠的水洗，用硫酸镁干燥并浓缩，得到3-{[(1，1-二甲基乙基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑羧酸甲酯(10.6g，63％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.52(s，2H)，3.77(s，3H)，3.67(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.25(d，J＝7Hz，6H)，1.18(s，9H).
1c)[3-{[(1，1-二甲基乙基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲醇
Figure GPA00001037643900712
在0℃下向3-{[(1，1-二甲基乙基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑羧酸甲酯(21.5g，84.2mmol，按照实施例1b中描述的通用步骤制备)在四氢呋喃(250mL)中的溶液慢慢加入1.5M的氢化二异丁基铝的甲苯溶液(185mL，278mmol)。将溶液慢慢温热至室温过夜，然后再冷却至0℃，逐滴加入约250mL的10％Rochelle盐溶液，随后加入约300mL乙酸乙酯。加入另一份250mL 10％Rochelle盐溶液和500mL乙酸乙酯，将混合物在0℃搅拌约20分钟，然后在室温搅拌约4小时。将混合物过滤，分离两层，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，浓缩，用色谱法纯化(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)，得到[3-{[(1，1-二甲基乙基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲醇(15.2g，91％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.76(t，J＝5Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.32(d，J＝5Hz，2H)，3.24(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.21(d，J＝7Hz，6H)，1.18(s，9H).
1d)4-(氯甲基)-3-{[(1，1-二甲基乙基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)异噁唑
在0℃向[3-{[(1，1-二甲基乙基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑]甲醇(2.85g，12.5mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液逐滴加入亚硫酰氯(0.915mL，12.5mmol)。将溶液搅拌并温热至室温约1小时，然后浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液洗2次，盐水洗1次，用硫酸镁干燥并浓缩，得到4-(氯甲基)-3-{[(1，1-二甲基乙基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)异噁唑(3.04g，99％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.67(s，2H)，4.45(s，2H)，3.32(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.23(d，J＝7Hz，6H)，1.21(s，9H).
1e)3-{[5-({[3-{[(1，1-二甲基乙基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯
向3-[(5-羟基-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(3.31g，11.7mmol，可按照实施例59b中所述的通用步骤制备)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液加入碳酸铯(5.74g，17.6mmol)，将该混合物在65-70℃搅拌约45分钟。然后在65℃加入4-(氯甲基)-3-{[(1，1-二甲基乙基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)异噁唑(3.04g，12.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液。将混合物在65℃搅拌过夜，然后倒入水-盐水混合物中，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用盐水洗，用硫酸镁干燥，浓缩。粗物质用色谱法纯化(硅胶，0-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到3-{[5-({[3-{[(1，1-二甲基乙基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(4.12g，72％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.81-7.75(m，2H)，7.47-7.39(m，3H)，7.28(d，J＝9Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.75-6.73(m 1H)，6.39(s，1H)，5.44(s，2H)，4.90(s，2H)，4.41(s，2H)，3.79(s，3H)，3.26(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.16(d，J＝7Hz，6H)，1.10(s，9H).
If)3-{[5-({[3-(羟甲基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643900732
向3-{[5-({[3-{[(1，1-二甲基乙基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(1.34g，2.73mmol)在二氯甲烷(135mL)中的溶液加入三氟乙酸(135mL，640mmol)，搅拌该溶液1小时。然后将溶液浓缩，残余物用乙酸乙酯稀释，加入碳酸氢钠水溶液搅拌。加入固体碳酸氢钠直到pH略呈碱性。分层，有机层再用碳酸氢钠水溶液洗一次，用硫酸镁干燥并浓缩。粗物质用色谱法纯化(硅胶，0-40％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到3-{[5-({[3-(羟甲基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(381mg，32％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.82-7.75(m，2H)，7.48-7.38(m，3H)，7.28(d，J＝9Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.76-6.74(m，1H)，6.40(s，1H)，5.45(s，2H)，5.38(br s，1H)，4.93(s，2H)，4.51(br s，2H)，3.79(s，3H)，3.25(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.16(d，J＝7Hz，6H).APCI-LCMS m/z 457(M+Na)+.
1g)3-{[5-({[3-{[(2，6-二甲基苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643900741
向2，6-二甲基苯酚(20mg，0.16mmol)、三苯膦(43mg，0.16mmol)和3-{[5-({[3-(羟甲基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(71mg，0.16mmol)在甲苯(2.5mL)中的溶液加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.029mL，0.16mmol)。将溶液在微波反应器中于90℃加热10分钟，然后吸附到硅胶上，用色谱法纯化(硅胶，0-15％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到3-{[5-({[3-{[(2，6-二甲基苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(34mg，39％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.95-7.90(m，2H)，7.35(t，J＝8Hz，1H)，7.20-7.11(m，4H)，6.99-6.81(m，4H)，6.49(s，1H)，5.33(s，2H)，5.00(s，2H)，4.94(s，2H)，3.89(s，3H)，3.25(七重峰，J＝7Hz，1H)，2.23(s，6H)，1.33(d，J＝7Hz，6H).APCI-LCMS m/z 539(M+H)+.
1h)3-{[5-({[3-{[(2，6-二甲基苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸
Figure GPA00001037643900751
向3-{[5-({[(2，6-二甲基苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(34mg，0.063mmol)在1∶1的四氢呋喃-甲醇(1.5mL)中的溶液加入1N氢氧化钠(0.11mL，0.11mmol)。将溶液于微波反应器中在120℃加热500秒。再加入1N氢氧化钠(0.11mL)，将溶液在微波反应器中于120℃加热500秒。将溶液浓缩，依次加入水和1N盐酸(0.22mL，0.22mmol)。该溶液用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸镁干燥并浓缩，得到3-{[5-({[3-{[(2，6-二甲基苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸(29mg，88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01-7.74(m，2H)，7.39(t，J＝8Hz，1H)，7.26-7.24(m，1H)，7.18-7.12(m，3H)，6.99-6.82(m，4H)，6.50(s，1H)，5.35(s，2H)，5.01(s，2H)，4.94(s，2H)，3.26(七重峰，J＝7Hz，1H)，2.23(s，6H)，1.33(d，J＝7Hz，6H).HRMS(ESI)C32H32N2O5计算值：525.2389(M+H)+，实验值：525.2394(M+H)+.
实施例2：3-[(5-{[(5-(1-甲基乙基)-3-{[(2，4，6-三氟苯基)氧]甲基}-4-异噁唑基)甲基]氧}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸
Figure GPA00001037643900761
2a)3-[(5-{[(5-(1-甲基乙基)-3-{[(2，4，6-三氟苯基)氧]甲基}-4-异噁唑基)甲基]氧}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643900762
使用2，4，6-三氟苯酚(24mg，0.16mmol)，按照与以上实施例1g中制备3-{[5-({[3-{[(2，6-二甲基苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯相似的步骤，得到3-[(5-{[(5-(1-甲基乙基)-3-{[(2，4，6-三氟苯基)氧]甲基}-4-异噁唑基)甲基]氧}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(43mg，47％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.94-7.90(m，2H)，7.34(t，J＝8Hz，1H)，7.20-7.11(m，4H)，6.83-6.80(m，1H)，6.62(t，J＝8Hz，2H)，6.49(s，1H)，5.32(s，2H)，5.19(s，2H)，5.05(s，2H)，3.89(s，3H)，3.25(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.31(d，J＝7Hz，6H).APCI-LCMS m/z 565(M+H)+.
2b)3-[(5-{[(5-(1-甲基乙基)-3-{[(2，4，6-三氟苯基)氧]甲基}-4-异噁唑基)甲基]氧}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸
使用3-[(5-{[(5-(1-甲基乙基)-3-{[(2，4，6-三氟苯基)氧]甲基}-4-异噁唑基)甲基]氧}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(43mg，0.076mmol)，按照与以上实施例1h中制备3-{[5-({[3-{[(2，6-二甲基苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸相似的步骤，得到3-[(5-{[(5-(1-甲基乙基)-3-{[(2，4，6-三氟苯基)氧]甲基}-4-异噁唑基)甲基]氧}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸(18mg，43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01-7.94(m，2H)，7.38(t，J＝8Hz，1H)，7.23-7.11(m，4H)，6.83-6.80(m，1H)，6.61(t，J＝8Hz，2H)，6.50(s，1H)，5.34(s，2H)，5.19(s，2H)，5.05(s，2H)，3.24(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.31(d，J＝7Hz，6H).HRMS(ESI)C30H25F3N2O5计算值：551.1794(M+H)+，实验值：551.1790(M+H)+.
实施例3：3-[(5-{[(5-(1-甲基乙基)-3-{[(2，4，6-三氟苯基)氧]甲基}-4-异噁唑基)甲基]氧}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸
Figure GPA00001037643900772
3a)3-[(5-{[(5-(1-甲基乙基)-3-{[(2，4，6-三氟苯基)氧]甲基}-4-异噁唑基)甲基]氧}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643900781
使用2，4，6-三氟苯酚(32mg，0.16mmol)，按照与以上实施例1g中用来制备3-{[5-({[3-{[(2，6-二甲基苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯相似的步骤，得到3-[(5-{[(5-(1-甲基乙基)-3-{[(2，4，6-三氯苯基)氧]甲基}-4-异噁唑基)甲基]氧}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(23mg，23％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.94-7.90(m，2H)，7.34(t，J＝8Hz，1H)，7.27-7.11(m，6H)，6.84-6.81(m，1H)，6.49(s，1H)，5.32(s，2H)，5.15(s，2H)，5.09(s，2H)，3.89(s，3H)，3.26(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.33(d，J＝7Hz，6H).APCI-LCMS m/z 613(M+H)+.
3b)3-[(5-{[(5-(1-甲基乙基)-3-{[(2，4，6-三氯苯基)氧]甲基}-4-异噁唑基)甲基]氧}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸
Figure GPA00001037643900782
向3-[(5-{[(5-(1-甲基乙基)-3-{[(2，4，6-三氟苯基)氧]甲基}-4-异噁唑基)甲基]氧}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(23mg，0.037mmol)在1∶1的四氢呋喃-甲醇(1.5mL)中的溶液加入1N氢氧化钠(0.11mL，0.11mmol)。将该溶液在微波反应器中于120℃加热500秒。将溶液浓缩，依次加水和1N盐酸(0.11mL，0.11mmol)。将溶液用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸镁干燥并浓缩，得到3-[(5-{[(5-(1-甲基乙基)-3-{[(2，4，6-三氯苯基)氧]甲基}-4-异噁唑基)甲基]氧}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸(21mg，88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01-7.94(m，2H)，7.39(t，J＝8Hz，1H)，7.26-7.12(m，6H)，6.85-6.82(m，1H)，6.49(s，1H)，5.35(s，2H)，5.16(s，2H)，5.09(s，2H)，3.26(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.33(d，J＝7Hz，6H).HRMS(ESI)C30H25Cl3N2O5计算值：599.0907(M+H)+，实验值：599.0903(M+H)+.
实施例4：3-{[5-({[3-{[(2，6-二氯苯基)氨基]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸
Figure GPA00001037643900791
4a)N-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure GPA00001037643900792
在0℃下向2，6-二氯苯胺(243mg，1.50mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液逐滴加入三氟乙酸酐(0.254mL，1.80mmol)。将烧瓶置于冷浴中并搅拌溶液约2小时，然后在室温下搅拌约1小时。将溶液浓缩，残留物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液洗，用硫酸镁干燥，浓缩后得到N-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(359mg，93％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.58(s，1H)，7.62(d，J＝8Hz，1H)，7.48-7.44(m，2H).
4b)3-{[5-({[3-{[(2，6-二氯苯基)(三氟乙酰基)氨基]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643900801
向N-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(42mg，0.16mmol)、三苯膦(42mg，0.16mmol)和3-{[5-({[3-(羟甲基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(70mg，0.16mmol)在甲苯(2.5mL)中的溶液加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.029mL，0.16mmol)。将该溶液在微波反应器中于90℃加热10分钟。将溶液吸附在硅胶上用色谱法纯化(硅胶，0-25％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到3-{[5-({[3-{[(2，6-二氯苯基)(三氟乙酰基)氨基]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(56mg，0.083mmol)。APCI-LCMS m/z 674(M+H)+。
4c)3-{[5-({[3-{[(2，6-二氯苯基)氨基]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸
Figure GPA00001037643900811
向3-{[5-({[3-{[(2，6-二氯苯基)(三氟乙酰基)氨基]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(56mg，0.083mmol)在1∶1的四氢呋喃-甲醇(1.5mL)中的溶液加入1N氢氧化钠(0.25mL，0.25mmol)。将该溶液在微波反应器中于120℃加热500秒。将溶液浓缩，依次加入1N盐酸(0.25mL，0.25mmol)和乙酸乙酯。将混合物用盐水洗，浓缩后得到3-{[5-({[3-{[(2，6-二氯苯基)氨基]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸(29mg，58％，为0.4乙酸乙酯化物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.94(br s，2H)，8.00(d，J＝8Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.38(t，J＝8Hz，1H)，7.24(d，J＝7Hz，1H)，7.19(d，J＝8Hz，2H)，7.15-7.11(m，3H)，6.84-6.77(m，2H)，6.50(d，J＝4Hz，1H)，5.34(s，2H)，4.89(s，2H)，4.60(s，2H)，3.20(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.31(d，J＝7Hz，6H).HRMS(ESI)C30H27Cl2N3O4计算值：564.1457(M+H)+，实验值：564.1453(M+H)+.
实施例5：3-{[5-({[3-{[(2，6-二溴苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸
Figure GPA00001037643900812
5a)3-{[5-({[3-{[(2，6-二溴苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643900821
使用2，6-二溴苯酚(41mg，0.16mmol)，按照与以上实施例1g中制备3-{[5-({[3-{[(2，6-二甲基苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯使用的相似步骤制备。纯化后得到的物质用色谱法纯化(5％甲醇，20％二氯甲烷和75％己烷无梯度洗脱)，得到3-{[5-({[3-{[(2，6-二溴苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(49mg，0.073mmol)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.93(d，J＝8Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.47(d，J＝8Hz，2H)，7.36(d，J＝3Hz，1H)，7.22-7.16(m，2H)，7.14-7.10(m，2H)，6.88-6.82(m，2H)，6.48(d，J＝3Hz，1H)，5.32(s，2H)，5.18(s，2H)，5.15(s，2H)，3.89(s，3H)，3.28(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.34(d，J＝7Hz，6H).APCI-LCMS m/z 669(M+H)+.
5b)3-{[5-({[3-{[(2，6-二溴苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸
使用3-{[5-({[3-{[(2，6-二溴苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(49mg，0.073mmol)和0.22mL 1N NaOH，按照以上在实施例1h中用来制备3-{[5-({[3-{[(2，6-二甲基苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸的相似步骤，并在结束时用0.22mL 1N盐酸中和，得到3-{[5-({[3-{[(2，6-二溴苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸(33mg，69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.46(d，J＝8Hz，2H)，7.38(t，J＝8Hz，1H)7.25-7.21(m，2H)，7.14-7.11(m，2H)，6.85(t，J＝8Hz，2H)，6.50(d，J＝3Hz，1H)，5.34(s，2H)，5.18(s，2H)，5.15(s，2H)，3.28(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.34(d，J＝7Hz，6H).HRMS(ESI)C30H26Br2N2O5计算值：653.0287(M+H)+，实验值：653.0283(M+H)+.
实施例6：3-({5-[({5-(1-甲基乙基)-3-[(1，3-噻唑-2-基硫代)甲基]-4-异噁唑基}甲基)氧]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸
Figure GPA00001037643900831
6a)3-({5-[({5-(1-甲基乙基)-3-[(1，3-噻唑-2-基硫代)甲基]-4-异噁唑基}甲基)氧]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643900832
使用1，3-噻唑-2(3H)-硫酮(19mg，0.16mmol)，按照以上实施例1g中用来制备3-{[5-({[3-{[(2，6-二甲基苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯的相似步骤，得到3-({5-[({5-(1-甲基乙基)-3-[(1，3-噻唑-2-基硫代)甲基]-4-异噁唑基}甲基)氧]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸甲酯(43mg，50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.93(d，J＝8Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.60(d，J＝3Hz，1H)，7.34(t，J＝8Hz，1H)，7.20-7.10(m，5H)，6.80(dd，J＝2,9Hz，1H)，6.48(d，J＝3Hz，1H)，5.32(s，2H)，4.93(s，2H)，4.51(s，2H)，3.89(s，3H)，3.18(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.29(d，J＝7Hz，6H).LRMS APCI-LCMS m/z 534(M+H)+.
6b)3-({5-[({5-(1-甲基乙基)-3-[(1，3-噻唑-2-基硫代)甲基]-4-异噁唑基}甲基)氧]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸
按照与以上实施例1h用来制备3-{[5-({[3-{[(2，6-二甲基苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸相似的步骤，使用3-{5-[({5-(1-甲基乙基)-3-[(1，3-噻唑-2-基硫代)甲基]-4-异噁唑基}甲基)氧]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸甲酯(43mg，0.081mmol)、0.24mL 1N氢氧化钠，并在结束时用0.24mL盐酸中和，得到3-({5-[({5-(1-甲基乙基)-3-[(1，3-噻唑-2-基硫代)甲基]-4-异噁唑基}甲基)氧]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸(22mg，49％，为0.35乙酸乙酯化物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.64(d，J＝3Hz，1H)，7.37(t，J＝8Hz，1H)，7.25-7.22(m，1H)，7.17-7.10(m，4H)，6.80(d，J＝2,9Hz，1H)，6.48(d，J＝3Hz，1H)，5.33(s，2H)，4.93(s，2H)，4.49(s，2H)，3.18(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.28(d，J＝7Hz，6H).HRMS(ESI)C27H25N3O4S2计算值：520.1365(M+H)+，实验值：520.1364(M+H)+.
实施例7：3-[(5-{[(5-(1-甲基乙基)-3-{2-[(三氟甲基)氧]苯基}-4-异噁唑基)甲基]氧}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸
Figure GPA00001037643900851
7a)2-[(三氟甲基)氧]苯甲醛肟
Figure GPA00001037643900852
向2-三氟甲氧基苯甲醛(2.00mL，14.01mmol)在乙醇(20mL)中的溶液逐滴加入盐酸羟胺(1.07g，15.40mmol)和氢氧化钠(0.67g，16.75mmol)在水(10mL)中的溶液。将该混合物在35℃搅拌6小时。冷却时将混合物浓缩。加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到2.55g(89％)固体形式的2-[(三氟甲基)氧]苯甲醛肟。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.41(s，1H)，7.88(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.33-7.27(3H).
7b)N-羟基-2-[(三氟甲基)氧]苯甲亚胺酰氯
Figure GPA00001037643900861
向2-[(三氟甲基)氧]苯甲醛肟(1.00g，4.87mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液加入N-氯代丁二酰亚胺(0.65g，4.90mmol)。室温下搅拌该混合物过夜。将混合物倒入水中，用乙醚萃取。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到0.93g(79％)N-羟基-2-[(三氟甲基)氧]苯甲亚胺酰氯固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.32(s，1H)，7.60(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.38-7.31(m，2H).
7c)5-(1-甲基乙基)-3-[(三氟甲基)氧]苯基}-4-异噁唑羧酸甲酯
Figure GPA00001037643900862
在0℃下向异丁酰乙酸甲酯(0.75mL，5.27mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液逐滴加入0.5M的氢氧化钠甲醇溶液(10.5mL)。搅拌5分钟后，加入N-羟基-2-[(三氟甲基)氧]苯甲亚胺酰氯(0.93g，3.88mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜后浓缩，加水，滤出形成的沉淀并在高真空下干燥，得到1.07g(67％)5-(1-甲基乙基)-3-{2-[(三氟甲基)氧]苯基}-4-异噁唑羧酸甲酯固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.54-7.49(m，2H)，7.39-7.31(m，2H)，3.85-3.75(m，1H)，3.67(s，3H)，1.40(d，J＝7Hz，6H).
7d)(5-(1-甲基乙基)-3-{2-[(三氟甲基)氧]苯基}-4-异噁唑基)甲醇
Figure GPA00001037643900871
在0℃下将氢化二异丁基铝在甲苯中的1.5M溶液(2.2mL，3.30mmol)逐滴加入到5-(1-甲基乙基)-3-{2-[(三氟甲基)氧]苯基}-4-异噁唑羧酸甲酯(0.51g，1.56mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液中。将混合物温热至室温，搅拌4小时。加入Rochelle盐，搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残留物用硅胶色谱法纯化，用10％-35％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到0.178g(38％)(5-(1-甲基乙基)-3-{2-[(三氟甲基)氧]苯基}-4-异噁唑基)甲醇，为油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58(dd，J＝7,2Hz，1H)，7.55-7.49(m，1H)，7.43-7.36(m，2H)，4.42(s，2H)，3.38-3.27(m，1H)，1.41(d，J＝7Hz，6H).
7e)3-[(5-{[(5-(1-甲基乙基)-3-{2-[(三氟甲基)氧]苯基}-4-异噁唑基)甲基]氧}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643900881
将3-[(5-羟基-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(0.167g，0.59mmol，可按照实施例59b中所述的通用步骤制备)，(5-(1-甲基乙基)-3-{2-[(三氟甲基)氧]苯基}-4-异噁唑基)甲醇(0.171g，0.567mmol)，聚合物结合的三苯膦(0.30g，0.63mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.11mL，0.56mmol)在二氯甲烷(8mL)中的混合物于室温下搅拌3天。滤出聚合物，用二氯甲烷洗该树脂。将滤液浓缩，残留物用硅胶色谱法纯化，用25-50％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到0.21g(67％)3-[(5-{[(5-(1-甲基乙基)-3-{2-[(三氟甲基)氧]苯基}-4-异噁唑基)甲基]氧}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯，为油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.92(d，J＝7.81Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.38-7.29(m，3H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝3Hz，1H)，7.06(d，J＝9Hz，1H)，6.99(d，J＝2Hz，1H)，6.67(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.42(d，J＝3Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.79(s，2H)，3.89(s，3H)，3.36-3.25(m，1H)，1.37(d，J＝7Hz，6H).
7f)3-[(5-{[(5-(1-甲基乙基)-3-{2-[(三氟甲基)氧]苯基}-4-异噁唑基)甲基]氧}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸
Figure GPA00001037643900882
向3-[(5-{[(5-(1-甲基乙基)-3-{2-[(三氟甲基)氧]苯基}-4-异噁唑基)甲基]氧}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(0.18g，0.33mmol)在四氢呋喃和甲醇混合物(4∶2mL)中的溶液加入1N氢氧化钠水溶液(0.65mL，0.65mmol)。将该混合物在65℃加热3小时。冷却时，用1M盐酸水溶液将混合物酸化，用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗，用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残留物用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到0.118g(65％)3-[(5-{[(5-(1-甲基乙基)-3-{2-[(三氟甲基)氧]苯基}-4-异噁唑基)甲基]氧}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.61-7.54(m，1H)，7.51-7.44(m，1H)，7.41-4.30(m，3H)，7.25-7.19(m，1H)，7.12(d，J＝3Hz，1H)，7.06(d，J＝9Hz，1H)，7.00(d，J＝2Hz，1H)，6.68(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.43(d，J＝3Hz，1H)，5.32(s，2H)，4.80(s，2H)，3.36-3.25(m，1H)，1.37(d，J＝7Hz，6H).ESI-LCMS m/z 551(M+H)+.
实施例8：3-{[6-({[3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸
Figure GPA00001037643900891
8a)3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑羧酸
Figure GPA00001037643900901
在搅拌下向3，5-二氯-4-吡啶甲醛肟(1.94g，10.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液加入N-氯代丁二酰亚胺(1.36g，10.2mmol)，将溶液在65℃的油浴中加热1.5小时，倒入水中并用乙醚萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到粗制的甲亚胺酰氯。在0℃和搅拌下，向异丁酰乙酸甲酯(1.7mL，12.3mmol)在四氢呋喃(2.5mL)中的溶液加入0.5N的甲醇钠/甲醇溶液(24.6mL，12.3mmol)。将溶液搅拌10分钟，然后加入粗制的3，5-二氯-N-羟基-4-吡啶甲亚胺酰氯在四氢呋喃(8.1mL)中的溶液。将该溶液在室温下搅拌过夜，然后浓缩，残留物分配在水和乙酸乙酯中。有机层用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残留物用色谱法纯化(硅胶，己烷至1∶9的乙酸乙酯/己烷)。将含中间体的级分合并和浓缩。残留物与甲醇共沸，然后用四氢呋喃(11mL)和甲醇(5.5mL)稀释。加入1N氢氧化钠溶液(3.3mL)，将溶液在微波反应器中于100℃加热500秒。该溶液用1N盐酸中和，浓缩得到白色固体。残留物在水中浆化和过滤，得到3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑羧酸(0.57g，18％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.39(s，1H)，8.81(s，2H)，3.82(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.34(d，J＝7Hz，6H).
8b)[3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲醇
Figure GPA00001037643900902
在搅拌下向3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑羧酸(0.54g，1.8mmol)在四氢呋喃(9mL)中的溶液加入三乙胺(0.25mL，1.8mmol)。将溶液在冰浴中冷却，然后加入1N的氯甲酸异丙酯/甲苯溶液(1.8mL，1.8mmol)。将溶液搅拌30分钟，然后过滤到硼氢化钠(91mg，2.4mmol)的水(0.62mL)溶液中。将该混合物温热至室温并搅拌3天。将混合物过滤，滤液分配在盐水和乙酸乙酯中。有机层用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残留物用色谱法纯化(硅胶，己烷至2∶3的乙酸乙酯/己烷)，得到[3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲醇(0.32g，57％，为0.3乙酸乙酯化物)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.79(s，2H)，4.96(t，J＝5Hz，1H)，4.20(d，J＝5Hz，2H)，3.35(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.29(d，J＝7Hz，6H).
8c)3-{[6-({[3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643900911
将[3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲醇(152mg，0.53mmol)、三苯膦(139mg，0.53mmol)、3-[(6-羟基-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(150mg，0.53mmol)在甲苯(4.5mL)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.104mL，0.53mmol)中的混合物在微波反应管中于85℃加热500秒。将该混合物在85℃再加热500秒，然后浓缩，残留物用色谱法纯化(硅胶，己烷至2∶3乙酸乙酯/己烷)。将含产物的级分合并和浓缩，得到3-{[6-({[3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(65mg，22％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.76(s，2H)，7.80(d，J＝7Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.45-7.39(m，3H)，7.20(d，J＝9Hz，1H)，6.92(d，J＝2Hz，1H)，6.42(dd，J＝2,9Hz，1H)，6.32(d，J＝3Hz，1H)，5.41(s，2H)，4.83(s，2H)，3.78(s，3H)，3.40(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.27(d，J＝7Hz，6H).
8d)3-{[6-({[3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸
Figure GPA00001037643900921
将1N氢氧化钠溶液(200μL，200μmol)和3-{[6-({[3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(61mg，11mmol)在甲醇(0.5mL)和四氢呋喃(1mL)中的混合物在微波反应器中于100℃加热1000秒。用1N盐酸将混合物中和，浓缩，残留物用乙酸乙酯萃取，浓缩后得到61mg(99％，为0.25乙酸乙酯化物)3-{[6-({[3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.32(br s，1H)，8.76(s，2H)，7.77(d，J＝7Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.44(d，J＝3Hz，1H)，7.42-7.35(m，2H)7.20(d，J＝9Hz，1H)，6.92(d，J＝2Hz，1H)，6.42(dd，J＝2,9Hz，1H)，6.32(d，J＝3Hz，1H)，5.40(s，2H)，4.83(s，2H)，3.40(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.27(d，J＝7Hz，6H).HRMS C28H23Cl2N3O4 m/z 536.1144(M+H)+ 计算值；536.1140(M+H)+ 实验值。
实施例9：4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸
Figure GPA00001037643900931
9a)4-[6-(甲氧基)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯
Figure GPA00001037643900932
将[6-(甲氧基)-1-苯并噻吩-2-基]硼酸(按照实施例36c中描述的通用步骤制备)(0.35g，1.68mmol)、4-碘代苯甲酸乙酯(0.32mL，1.92mmol)、碳酸钠(2M)(2mL，4mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(0.080g，0.07mmol)和甲苯(10mL)混合，并在氮气氛和搅拌下加热回流过夜。将反应混合物分配在乙酸乙酯和水中，分离出有机相，用硫酸镁干燥，过滤。将滤液浓缩，得到粗产物。该粗产物用快速色谱法在硅胶上纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度(100∶0至80∶20)洗脱，得到0.19g(36％)4-[6-(甲氧基)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯，为白色固体。该固体在放置时变成浅粉红色。
1H NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.07(d，J＝8Hz，2H)，7.72(d，J＝8Hz，2H)，7.67(d，J＝9Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.31(d，J＝2Hz，1H)，6.99(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.40(q，J＝7Hz，2H)，3.89(s，3H)，1.41(t，J＝7Hz，3H).ES-LCMS：m/z 313(M+H)+.
9b)4-(6-羟基-1-苯并噻吩-2-基)苯甲酸乙酯
Figure GPA00001037643900941
在氮气氛和搅拌下，向4-[6-(甲氧基)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯(0.19g，0.61mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰-水冷却的溶液慢慢地逐滴加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)(2.4mL，2.4mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1.5小时，然后倒在冰上，分配在水和乙酸乙酯之中。分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到浅黄色固体。粗产物用快速色谱法在硅胶上纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至80∶20)，得到0.090g(49％)4-(6-羟基-1-苯并噻吩-2-基)苯甲酸乙酯，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6；400MHz)：δ9.79(s，1H)，7.98(d，J＝8Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.82(d，J＝8Hz，2H)，7.66(d，J＝9Hz，1H)，7.28(d，J＝2Hz，1H)，6.88(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.31(q，J＝7Hz，2H)，1.31(t，J＝7Hz，3H).
9c)4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯
在0℃和搅拌下向4-(6-羟基-1-苯并噻吩-2-基)苯甲酸乙酯(0.086g，0.288mmol)、[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲醇(00825g，0.288mmol)和三苯膦(0.076g，0.288mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.057mL，0.288mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后自冰浴中取出并在室温下搅拌。在室温下搅拌1天后，将反应混合物浓缩得到油状物。该油状物粗品用梯度为0-20％乙酸乙酯的己烷∶乙酸乙酯纯化，得到0.092g(56％)4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.99(d，J＝9Hz，2H)，7.90(s，1H)，7.83(d，J＝9Hz，2H)，7.67(d，J＝9Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.53(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.48(d，J＝2Hz，1H)，6.78(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.89(s，2H)，4.31(q，J＝7Hz，2H)，3.47(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.34-1.29(m，9H)
9d)4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸
Figure GPA00001037643900951
室温下将4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯(0.086g，0.15mmol)和1N氢氧化锂(1mL)在四氢呋喃(1.5mL)中搅拌24小时。向反应混合物中加入1，4-二氧六环(1.5mL)，将反应混合物搅拌4小时后浓缩，然后用硫酸氢钠饱和溶液和乙酸乙酯稀释。分层，乙酸乙酯层用水洗，随后用盐水洗。水层用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗。将有机级分合并，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩成粉末。将该粉末在60℃干燥过夜，得到0.0696g(85％)4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.97(d，J＝8Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.81(d，J＝9Hz，2H)，7.67(d，J＝9Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.53(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.48(d，J＝2Hz，1H)，6.78(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.89(s，2H)，3.47(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.32(d，J＝7Hz，6H).HRMS C28H21Cl2NO4S m/z 538.0647(M+H)+ 计算值；538.0660(M+H)+ 实验值。
实施例10：3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]羰基}苯甲酸
Figure GPA00001037643900961
10a)3-{[5-(甲氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基}苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643900962
室温下向3-[(甲氧基)羰基]苯甲酸(1g，5.55mmol)在二氯甲烷(16mL)中的浆体慢慢加入草酰氯(0.97mL，11.1mmol)，随后加入N，N-二甲基甲酰胺(2滴)。将反应混合物在室温下搅拌1小时后浓缩，得到3-(氯羰基)苯甲酸甲酯，用1H NMR测定其纯度约为80％。此不纯的3-(氯羰基)苯甲酸甲酯不经纯化直接使用。将氢化钠(60％油分散体)(0.25g，6.18mmol)用己烷洗，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)。将该浆体冷却至0℃。向该氢化钠悬浮液中慢慢加入5-(甲氧基)-1H-吲哚(0.65g，4.43mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液，将混合物搅拌约15分钟。向反应混合物中慢慢加入3-(氯羰基)苯甲酸甲酯(1.1g，5.54mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液，将其在0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水稀释，随后加乙酸乙酯。分离出有机层，依次用水和盐水洗几次，用硫酸镁干燥，过滤后浓缩。该粗产物用快速色谱法在硅胶上纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0-35％乙酸乙酯)，得到0.86g(63％)3-{[5-(甲氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基}苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.21(m，2H)，8.16(d，J＝9Hz，1H)，8.00(d，J＝8Hz，1H)，7.73(t，J＝8Hz，1H)，7.34(d，J＝4Hz，1H)，7.19(d，J＝3Hz，1H)，6.97(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.68(d，J＝4Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.79(s，3H).
10b)3-[(5-羟基-1H-吲哚-1-基)羰基]苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643900971
向3-{[5-(甲氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基}苯甲酸甲酯(0.86g，2.78mmol)在二氯甲烷(25mL)中的-60℃溶液慢慢加入1M三溴化硼(11mL，11.1mmol)。将反应混合物在-60℃搅拌30分，然后在0℃搅拌3.5小时。将反应混合物倒入冰中，搅拌几分钟，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗物质在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(梯度0-50％乙酸乙酯)洗脱，得到0.618g(75％)3-[(5-羟基-1H-吲哚-1-基)羰基]苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.38(s，1H)，8.22(m，2H)，8.11(d，J＝9Hz，1H)，8.02(d，J＝8Hz，1H)，7.76(dd，J＝8，8Hz，1H)，7.29(d，J＝4Hz，1H)，6.99(d，J＝2Hz，1H)，6.84(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.64(d，J＝4Hz，1H)，3.90(s，3H).
10c)5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚
Figure GPA00001037643900981
在0℃和搅拌下，向3-[(5-羟基-1H-吲哚-1-基)羰基]苯甲酸甲酯(0.3g，1.02mmol)、[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲醇(按照Maloney，P.R等在2000 J.Med.Chem.43：2971-2974中所述的通用步骤制备)(0.29g，1.02mmol)和三苯膦(0.266g，1.02mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合物慢慢加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.2mL，1.02mmol)。室温下搅拌2天后，将反应混合物浓缩。粗制的油状物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用梯度为0-25％乙酸乙酯的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到不纯的3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]羰基}苯甲酸甲酯。该酯在使用前不再纯化。将3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]羰基}苯甲酸甲酯(0.35g，0.621mmol)和1N氢氧化锂(0.9mL，0.9mmol)在1，4-二氧六环(2mL)中搅拌40分钟。将反应混合物浓缩，向残留物中加入乙酸乙酯。用水洗乙酸乙酯相，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用梯度为0-70％二氯甲烷的己烷∶二氯甲烷洗脱，得到0.137g(55％)5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚。[注：预期的产物是3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]羰基}苯甲酸。将这里得到的物质按照以下步骤中所述进行酰化和水解。]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，7.61(m，2H)，7.52(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.23(t，J＝3Hz，1H)，7.16(d，J＝9Hz，1H)，6.90(d，J＝2Hz，1H)，6.48(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.24(m，1H)，4.73(s，2H)，3.39(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.28(d，J＝7Hz，6H).
10d)1，3-苯二羧酸1，1-二甲基乙酯甲酯
Figure GPA00001037643900991
在室温和搅拌下，于1小时内向间苯二甲酸单甲酯(2g，11.1mmol)在甲苯(21mL)中的溶液加入N，N-二甲基甲酰胺缩二叔丁醇(10.6mL，44.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加热回流24小时。向反应混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺缩二叔丁醇(5mL，21mmol)，继续回流24小时。将反应混合物冷却至室温，然后依次用5％碳酸钠和乙酸乙酯稀释。乙酸乙酯层用5％碳酸钠洗2次，随后用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤后浓缩成油状物。该粗物质在硅胶上用快速色谱法纯化，使用梯度为0-20％乙酸乙酯的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到0.5g(19％)1，3-苯二羧酸1，1-二甲基乙酯甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.40(s，1H)，8.13(m，2H)，7.64(t，J＝8Hz，1H)，3.86(s，3H)，1.54(s，9H).
10e)3-{[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}苯甲酸
Figure GPA00001037643901001
将1，3-苯二羧酸1，1-二甲基乙酯甲酯(0.5g，2.12mmol)和1N氢氧化锂(2mL，2mmol)在1，4-二氧六环(2mL)中于室温下搅拌过夜。将反应混合物在60℃加热30分钟，加入氢氧化锂(1N，2mL，2mmol)，在60℃继续加热1.5小时。将反应混合物浓缩，依次用乙酸乙酯和硫酸氢钠饱和溶液稀释。分离有机相，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到0.3g(64％)3-{[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}苯甲酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.25(s，1H)，8.40(s，1H)，8.12(dd，J＝8Hz，2H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，1.54(s，9H).
10f)3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]羰基}苯甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure GPA00001037643901002
在0℃向3-{[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}苯甲酸(0.15g，0.675mmol)在二氯甲烷(7mL)中的溶液慢慢加入草酰氯(0.088mL，1.01mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液。向该反应混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(2滴)，在0℃搅拌30分后浓缩，得到0.13g 3-(氯羰基)苯甲酸1，1-二甲基乙酯。它在使用前不再纯化。将氢化钠(60％油分散体)(0.021g，0.518mmol)用己烷洗，加入N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。将氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的浆体冷却至0℃，慢慢加入5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚(0.13g，0.324mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液并搅拌约15分钟。向此反应混合物中加入3-(氯羰基)苯甲酸1，1-二甲基乙酯(0.097g，0.405mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液，在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌48小时。将反应混合物依次用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤后浓缩。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用梯度为0-30％乙酸乙酯的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到0.037g(19％)3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]羰基}苯甲酸1，1-二甲基乙酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.14(m，2H)，8.08(d，J＝9Hz，1H)，7.94(m，1H)，7.69(m，1H)，7.61(m，2H)，7.53(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.30(d，J＝4Hz，1H)，7.07(d，J＝3Hz，1H)，6.76(dd，J＝9,3Hz，1H)，6.61(dd，J＝4,1Hz，1H)，4.85(s，2H)，3.45(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.53(s，9H)，1.31(d，J＝7Hz，6H).
10g)3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]羰基}苯甲酸
Figure GPA00001037643901011
在0℃下向3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]羰基}苯甲酸1，1-二甲基乙酯(0.035g，0.058mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液缓慢加入三氟乙酸(1mL)。将反应混合物搅拌3小时，然后浓缩。粗产物溶在甲苯中，将溶液浓缩，得到的胶状物溶在甲醇中，将溶液浓缩。粗物质用反相制备型HPLC纯化，用含0.05％三氟乙酸作为调节剂的乙腈∶水梯度洗脱(50-100％乙腈)，得到0.016g(50％)3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]羰基}苯甲酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.32(s，1H)，8.18(m，2H)，8.07(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝8Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.62(m，2H)，7.53(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.33(d，J＝4Hz，1H)，7.07(d，J＝2Hz，1H)，6.76(dd，J＝9,3Hz，1H)，6.61(d，J＝4Hz，1H)，4.85(s，2H)，3.45(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.31(d，J＝7Hz，6H).HRMS C29H22Cl2N2O5 m/z549.0984(M+H)+ 计算值；549.0987(M+H)+ 实验值。
实施例11：3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯甲酸
Figure GPA00001037643901021
11a)2-溴-6-(甲氧基)-1，3-苯并噻唑
Figure GPA00001037643901022
在0℃下向溴化铜(II)(0.74g，3.33mmol)在乙腈(12.5mL)中的溶液加入亚硝酸叔丁酯(0.495mL，4.16mmol)。通过加液漏斗向此混合物中分批加入2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑(0.5g，2.77mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时，经过硅藻土垫过滤，该过滤垫依次用乙醚和乙酸乙酯洗。滤液依次用1N盐酸和盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到0.57g(84％)2-溴-6-(甲氧基)-1，3-苯并噻唑。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.85(d，J＝9Hz，1H)，7.68(d，J＝3Hz，1H)，7.10(dd，J＝9,3Hz，1H)，3.80(s，3H).
11b)3-[6-(甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643901031
向2-溴-6-(甲氧基)-1，3-苯并噻唑(0.57g，2.34mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(0.108g，0.093mmol)、乙二醇二甲醚(14mL)和2N碳酸钠(11mL，22mmol)的浆体中加入{3-[(甲氧基)羰基]苯基}硼酸(0.5g，2.80mmol)，将反应混合物在80℃加热1小时，冷却至室温后依次用乙酸乙酯和水稀释。分离乙酸乙酯层，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用梯度为0-30％乙酸乙酯的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到0.37g(53％)3-[6-(甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.57(t，J＝2Hz，1H)，8.27(d，J＝8Hz，1H)，8.08(d，J＝8Hz，1H)，7.98(d，J＝9Hz，1H)，7.74(d，J＝3Hz，1H)，7.70(t，J＝8Hz，1H)，7.15(dd，J＝9,3Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.84(s，3H).
11c)3-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)苯甲酸
Figure GPA00001037643901032
在-12℃(冰-丙酮浴)下向3-[6-(甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯甲酸甲酯(0.37g，1.24mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)(4.94mL，4.94mmol)。将反应混合物搅拌4小时，其间浴温升至0℃。撤除冷浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。将水层和有机层独立地过滤以得到固体，将固体在75℃干燥过夜，得到0.236g(67％)3-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.33(s，1H)，9.93(s，1H)，8.52(s，1H)，8.20(d，J＝7Hz，1H)，8.04(d，J＝8Hz，1H)，7.87(d，J＝9Hz，1H)，7.66(t，J＝8Hz，1H)，7.42(d，J＝2Hz，1H)，7.00(d，J＝9Hz，1H).
11d)3-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643901041
向3-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)苯甲酸(0.236g，0.870mmol)在甲醇(8mL)中的浆体慢慢加入亚硫酰氯(0.13mL，1.74mmol)，将反应混合物在75℃加热过夜。然后冷却至室温和浓缩。粗产物用5％碳酸氢钠稀释，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到0.24g(97％)3-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.95(s，1H)，8.54(t，J＝2Hz，1H)，8.23(d，J＝8Hz，1H)，8.07(d，J＝8Hz，1H)，7.88(d，J＝9Hz，1H)，7.69(t，J＝8Hz，1H)，7.43(d，J＝2Hz，1H)，7.00(dd，J＝9,2Hz，1H)，3.90(s，3H).
11e)3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯甲酸
Figure GPA00001037643901051
将3-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.12g，0.421mmol)、[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲醇(0.12g，0.421mmol)(按照Maloney，P.R.等在2000 J.Med.Chem.43：2971-2974中所述的通用步骤制备)和三苯膦(0.11g，0.421mmol)在0℃下于二氯甲烷(8mL)中搅拌，然后向该溶液混合物中慢慢加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.083mL，0.421mmol)。室温下搅拌4天后，将反应混合物浓缩得到油状物。该粗制的油状物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用梯度为0-30％乙酸乙酯的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到0.17g(73％)不纯的3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯甲酸甲酯。该不纯的酯使用前不再纯化。将3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯甲酸甲酯(0.17g，0.307mmol)和1N氢氧化锂(0.43mL，0.43mmol)在室温下于1，4-二氧六环(2mL)中搅拌过夜。将反应混合物浓缩并用乙酸乙酯稀释，随后用水和5％硫酸氢钠稀释。分层，有机层用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。向该物质中依次加入5％碳酸氢钠和1N氢氧化钠，然后用乙醚洗此混合物。用6N盐酸将水层酸化，滤出沉淀。将从滤液中得到的该物质用反相制备型HPLC纯化，使用乙腈∶水梯度洗脱(0％至50％乙腈，含0.05％三氟乙酸作为调节剂)，得到0.028g(12％)3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯甲酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6：δ13.32(s，1H)，8.52(t，J＝1Hz，1H)，8.23(d，J＝8Hz，1H)，8.06(d，J＝8Hz，1H)，7.89(d，J＝9Hz，1H)，7.67(t，J＝8Hz，1H)，7.63(d，J＝3Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.60(s，1H)，7.53(m，J＝9,7Hz，1H)，6.91(dd，J＝9,3Hz，1H)，4.91(s，2H)，3.47(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.32(d，J＝7Hz，6H).HRMS C27H20Cl2N2O4S m/z 559.14100(M+H)+ 计算值；559.14088(M+H)+ 实验值。
实施例12：5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-{[3-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基}-1H-吲哚
Figure GPA00001037643901061
12a)5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚
Figure GPA00001037643901062
将1H-吲哚-5-酚(0.58g，4.4mmol)、[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲醇(按照Maloney，P.R.等，2000 J.Med.Chem.43：2971-2974中所述的通用步骤制备)(1.25g，4.4mmol)和聚合物结合的三苯膦(1mmol/g)(4.36g，4.4mmol)在二氯甲烷(35mL)中于0℃和冰浴内搅拌，然后向反应混合物中慢慢加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.86mL，4.4mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。在0℃搅拌约10分钟后，撤除冰浴，将反应混合物在室温下搅拌3天后，将反应混合物过滤，浓缩。粗制的油状物用快速色谱法在硅胶上纯化，使用梯度为0-25％乙酸乙酯的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到不纯的产物，将其在硅胶上再次用快速色谱法纯化，使用己烷∶二氯甲烷梯度洗脱(0-50％二氯甲烷)，得到0.72g(41％)5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.87(s，1H)，7.62(m，2H)，7.52(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.23(t，J＝3Hz，1H)，7.16(d，J＝9Hz，1H)，6.90(d，J＝2Hz，1H)，6.48(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.73(s，2H)，3.39(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.27(d，J＝7Hz，6H).
12b)3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲腈
Figure GPA00001037643901071
将氢化钠(60％油分散体)(0.017g，0.430mmol)用己烷洗。向氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的悬浮液加入5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚(0.15g，0.374mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液。将该反应混合物搅拌几分钟，然后加入3-(溴甲基)苯甲腈(0.081g，0.415mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液，在室温下继续搅拌24小时。将反应混合物依次用水和乙酸乙酯稀释。分层，乙酸乙酯层用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0-30％乙酸乙酯)，得到0.143g(75％)3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲腈。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.60(d，J＝1Hz，1H)，7.58(s，2H)，7.50(m，2H)，7.45(d，J＝3Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.24(d，J＝9Hz，1H)，6.94(d，J＝2Hz，1H)，6.51(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.33(d，J＝4Hz，1H)，5.39(s，2H)，4.74(s，2H)，3.35(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.24(d，J＝7Hz，6H).
12c)5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-{[3-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基}-1H-吲哚
Figure GPA00001037643901081
将3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲腈(0.14g，0.271mmol)、叠氮化钠(0.0194g，0.298mmol)和氯化铵(0.016g，0.298mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物于封管内在100℃加热48小时。将反应混合物用水稀释，接着加入5N盐酸至pH 4(石蕊试纸)。该酸性混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物用反相制备型HPLC纯化，使用乙腈∶水梯度洗脱(0％-50％乙腈，含0.05％三氟乙酸作调节剂)，得到0.012g(7.9％)5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-{[3-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基}-1H-吲哚。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.87(m，2H)，7.59(m，2H)，7.49(m，3H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，7.24(d，J＝9Hz，1H)，6.94(d，J＝3Hz，1H)，6.50(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.33(dd，J＝3，1Hz，1H)，5.44(s，2H)，4.73(s，2H)，3.36(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.24(d，J＝7Hz，6H).HRMS C29H24Cl2N6O2 m/z559.14100(M+H)+ 计算值；559.14088(M+H)+ 实验值。
实施例13：4-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643901091
13a)4-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯甲酯
Figure GPA00001037643901092
将氢化钠(60％油分散体)(0.017g，0.430mmol)用己烷洗。向该氢化钠中依次加入N，N-二甲基甲酰胺(1mL)和5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚(0.15g，0.374mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液。将反应混合物搅拌几分钟，然后加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.095g，0.415mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液，室温下搅拌该反应混合物24小时。将反应混合物用水稀释，随后加乙酸乙酯。分层，乙酸乙酯层依次用水和盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到0.205(100％)4-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.84(d，J＝8Hz，2H)，7.59(m，2H)，7.51(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.42(d，J＝3Hz，1H)，7.18(t，J＝9Hz，3H)，6.95(d，J＝2Hz，1H)，6.49(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.33(dd，J＝3,1Hz，1H)，5.42(s，2H)，4.73(s，2H)，3.79(s，3H)，3.36(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.25(d，J＝7Hz，6H).
13b)4-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸
Figure GPA00001037643901101
向4-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(0.205g.0.374mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液加入1N氢氧化锂(0.52mL)。室温下搅拌该反应混合物24小时。加入1，4-二氧六环(1mL)，继续搅拌24小时。将一部分反应混合物(0.3mL)在微波反应器中于100℃加热500秒，然后加入1N氢氧化锂(0.1mL)，将该反应混合物在微波反应器中于100℃再加热500秒。向剩余的反应混合物中加氢氧化锂(1N)(0.7mL)，在微波反应器中于100℃加热500秒。将两部分反应混合物合并，再加热500秒。加入氢氧化锂(1N)(0.75mL，0.75mmol)，在100℃继续加热1000秒。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯、水和5％硫酸氢钠稀释。分离出乙酸乙酯层，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗物质在硅胶上用快速色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇梯度洗脱(0至5％甲醇)，得到部分纯化的物质。该不纯的产物在硅胶上用快速色谱法再次纯化，使用二氯甲烷∶甲醇梯度洗脱(0至1％甲醇)，得到0.080g(40％)4-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.87(s，1H)，7.82(d，J＝8Hz，2H)，7.59(m，2H)，7.51(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.43(d，J＝3Hz，1H)，7.18(m，3H)，6.95(d，J＝2Hz，1H)，6.49(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.33(d，J＝4Hz，1H)，5.41(s，2H)，4.73(s，2H)，3.37(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.26(d，J＝7Hz，6H).HRMS C29H24Cl2N2O4 m/z 535.11900(M+H)+ 计算值；535.11861(M+H)+ 实验值。
实施例14：3-{[5-({[3-{[(2，6-二氯-4-氟苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸
Figure GPA00001037643901111
14a)3-{[5-({[3-{[(2，6-二氯-4-氟苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643901112
将3-{[5-({[3-(羟甲基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(按照实施例1f中所述的通用步骤制备)(0.1g，0.230mmol)、2，6-二氯-4-氟苯酚(0.0417g，0.230mmol)和三苯膦(0.06g，0.23mmol)在甲苯(2.5mL)中搅拌，然后向反应混合物中加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.045mL，0.23mmol)。将反应混合物在微波反应器中于90℃加热10分钟。然后将其浓缩，粗制的油状物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0至30％乙酸乙酯)，得到0.090g(65％)3-{[5-({[3-{[(2，6-二氯-4-氟苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.81(d，J＝7Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.52(d，J＝8Hz，2H)，7.47(m，1H)，7.41(m，2H)，7.29(d，J＝9Hz，1H)，7.15(d，J＝2Hz，1H)，6.75(dd，J＝9,3Hz，1H)，6.39(d，J＝3Hz，1H)，5.45(s，2H)，5.07(s，2H)，5.03(s，2H)，3.78(s，3H)，3.35(m，1H)，1.21(d，J＝7Hz，6H).
14b)3-{[5-({[3-{[(2，6-二氯-4-氟苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸
Figure GPA00001037643901121
向3-{[5-({[3-{[(2，6-二氯-4-氟苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(0.0867g，0.145mmol)、四氢呋喃(2.3mL)和甲醇(1.1mL)的溶液加入1N氢氧化钠(0.435mL，0.435mmol)。将反应混合物在微波反应器中于120℃加热500秒。将反应混合物浓缩，依次加水和1N盐酸(0.5mL)稀释。该酸性溶液用乙醚萃取。分离出有机层并浓缩，得到0.0774g(91％)3-{[5-({[3-{[(2，6-二氯-4-氟苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.94(s，1H)，7.78(d，J＝7Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.52(d，J＝8Hz，2H)，7.47(d，J＝3Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.30(d，J＝9Hz，1H)，7.15(d，J＝2Hz，1H)，6.75(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.39(d，J＝3Hz，1H)，5.44(s，2H)，5.07(s，2H)，5.03(s，2H)，3.35(m，1H)，1.21(d，J＝7Hz，6H).HRMSC30H25Cl2FN2O5 m/z 583.1203(M+H)+ 计算值；583.1187(M+H)+ 实验值。
实施例15：3-{[5-({[3-{[(2，6-二氯苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸
Figure GPA00001037643901131
15a)3-{[5-({[3-{[(2，6-二氯苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643901132
将3-{[5-({[3-(羟甲基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(按照实施例1f中所述的通用步骤制备)(0.1g，0.230mmol)，2，6-二氯苯酚(0.038g，0.230mmol)和三苯膦(0.06g，0.23mmol)在甲苯(2.5mL)中搅拌，然后加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.045mL，0.23mmol)。将反应混合物在微波反应器中于90℃加热10分钟后浓缩，粗制的油状物用快速色谱法在硅胶上纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0-30％乙酸乙酯)，得到0.090g(68％)3-{[5-({[3-{[(2，6-二氯苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.81(m，1H)，7.75(s，1H)，7.43(m，5H)，7.29(d，J＝9Hz，1H)，7.17(m，2H)，6.75(dd，J＝9,3Hz，1H)，6.39(d，J＝3Hz，1H)，5.45(s，2H)，5.09(s，2H)，5.04(s，2H)，3.78(s，3H)，3.35(m，1H)，1.21(d，J＝7Hz，6H).
15b)3-{[5-({[3-{[(2，6-二氯苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸
Figure GPA00001037643901141
向3-{[5-({[3-{[(2，6-二氯苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(0.09g，0.155mmol)、四氢呋喃(2.5mL)和甲醇(1.2mL)的溶液中加入1N氢氧化钠(0.47mL，0.466mmol)。将反应混合物在微波反应器中于120℃加热500秒。将反应混合物浓缩，然后依次用水和1N盐酸(0.5mL)稀释。该溶液用乙醚萃取。分离有机相并浓缩，得到0.0771g(88％)3-{[5-({[3-{[(2，6-二氯苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.77(d，J＝7Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.46(m，3H)，7.38(m，2H)，7.30(d，J＝9Hz，1H)，7.17(m，2H)，6.75(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.39(d，J＝3Hz，1H)，5.43(s，2H)，5.10(s，2H)，5.04(s，2H)，3.36(m，1H)，1.21(d，J＝7Hz，6H).HRMSC30H26Cl2N2O5 m/z 565.1297(M+H)+ 计算值；565.1295(M+H)+ 实验值。
实施例16：4-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸
Figure GPA00001037643901151
16a)5-(甲氧基)-1-苯并噻吩
Figure GPA00001037643901152
向5-溴-1-苯并噻吩(3g，14.1mmol)和甲醇(32mL)的浆体依次加入甲醇钠(25％w/w甲醇溶液)(32mL，140mmol)和溴化铜(I)(0.2g，1.4mmol)。将反应混合物回流搅拌1.5小时后冷却至室温，加入铜(0.087g，1.37mmol)。将反应混合物加热回流4天，然后冷却至室温并浓缩之。依次用冰水和乙醚稀释，分离乙醚层，依次用水和盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗物质在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0-10％乙酸乙酯)，得到1.2g(52％)5-(甲氧基)-1-苯并噻吩。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.83(d，J＝9Hz，1H)，7.71(d，J＝5Hz，1H)，7.39(d，J＝2Hz，1H)，7.35(d，J＝6Hz，1H)，6.97(dd，J＝9,2Hz，1H)，3.78(s，3H)
16b)[5-(甲氧基)-1-苯并噻吩-2-基]硼酸
Figure GPA00001037643901161
向5-(甲氧基)-1-苯并噻吩(1.13g，6.88mmol)在四氢呋喃(38mL)中的-60℃溶液慢慢加入正丁基锂(2.5M己烷溶液)(3.05mL，7.57mmol)。将反应混合物在-60℃搅拌约15分钟，然后于35分钟内加入硼酸三异丙酯(1.8mL，7.91mmol)。撤除冷却浴，将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后依次用1N盐酸(30mL)和乙酸乙酯稀释。分离乙酸乙酯层，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到1.3g(91％)[5-(甲氧基)-1-苯并噻吩-2-基]硼酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.83(d，J＝9Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.45(s，1H)，6.99(dd，J＝9,2Hz，1H)，3.79(t，J＝2Hz，3H).
16c)4-[5-(甲氧基)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯
Figure GPA00001037643901162
向[5-(甲氧基)-1-苯并噻吩-2-基]硼酸(1.3g，6.25mmol)和甲苯(30mL)的溶液中加入4-碘苯甲酸乙酯(1.59mL，9.37mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(0.29g，0.25mmol)和2M碳酸钠(7.1mL，13.75mmol)。将反应混合物加热回流4小时，然后在室温下搅拌3天，再加热2小时。将反应混合物冷却至室温，依次用乙酸乙酯和水稀释。分离乙酸乙酯层，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0-10％乙酸乙酯)，得到0.32g(16％)4-[5-(甲氧基)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.02(d，J＝9Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.88(m，3H)，7.38(d，J＝2Hz，1H)，7.02(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.32(q，J＝7Hz，2H)，3.81(s，3H)，1.32(t，J＝7Hz，3H).
16d)4-(5-羟基-1-苯并噻吩-2-基)苯甲酸乙酯
Figure GPA00001037643901171
向4-[5-(甲氧基)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯(0.23g，0.736mmol)在二氯甲烷中的0℃溶液慢慢加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)(2.95mL，2.95mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5小时，然后倒入冰水中搅拌几小时。向该混合物中加入乙酸乙酯，分层。乙酸乙酯层用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0-40％乙酸乙酯)，得到0.14g(64％)4-(5-羟基-1-苯并噻吩-2-基)苯甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.52(s，1H)，8.00(d，J＝9Hz，2H)，7.87(m，3H)，7.75(d，J＝9Hz，1H)，7.18(d，J＝2Hz，1H)，6.88(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.31(q，J＝7Hz，2H)，1.32(t，J＝7Hz，3H).
16e)4-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯
Figure GPA00001037643901172
将4-(5-羟基-1-苯并噻吩-2-基)苯甲酸乙酯(0.14g，0.469mmol)、[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲醇(按照Maloney，P.R等，2000 J.Med.Chem.43：2971-2974中所述的通用步骤制备)(0.134g，0.469mmol)和聚合物结合的三苯膦(3mmol/g)(0.16g，0.469mmol)在二氯甲烷(5mL)中于0℃下搅拌，然后向反应混合物中慢慢加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.094mL，0.469mmol)。将反应混合物温热至室温，室温下搅拌3天后将反应混合物过滤和浓缩。粗制的油状物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0至30％乙酸乙酯)，得到0.116g(44％)4-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.02(m，2H)，7.86(m，3H)，7.79(d，J＝9Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.52(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.28(d，J＝3Hz，1H)，6.80(dd，J＝9,3Hz，1H)，4.87(s，2H)，4.31(q，J＝7Hz，2H)，3.46(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.32(d，J＝7Hz，6H)，1.32(t，J＝7Hz，3H).
16f)4-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸
Figure GPA00001037643901181
向4-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯(0.116g，0.205mmol)在四氢呋喃(2mL)和甲醇(1.2mL)中的溶液加入1N氢氧化钠(0.43mL，0.43mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时后浓缩，然后依次用1N盐酸和乙酸乙酯稀释。分离乙酸乙酯层，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到0.103g(94％)4-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.02(s，1H)，7.99(d，J＝9Hz，2H)，7.84(m，3H)，7.79(d，J＝9Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.52(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.27(d，J＝2Hz，1H)，6.79(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.87(s，2H)，3.46(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.32(d，J＝7Hz，6H).HRMS C28H21Cl2NO4S m/z 538.0647(M+H)+ 计算值；538.0642(M+H)+ 实验值。
实施例17：5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-3-吡啶羧酸
Figure GPA00001037643901191
17a)5-[6-(甲氧基)-2-萘基]-3-吡啶羧酸甲酯
Figure GPA00001037643901192
向5-溴-3-吡啶羧酸甲酯(1.12g，5.55mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(0.21g，0.185mmol)、乙二醇二甲醚(25mL)和2N碳酸钠(22mL，44mmol)的浆体中加入[6-(甲氧基)-2-萘基]硼酸(1g，4.6mmol)，将反应混合物在80℃加热1小时。冷却至室温后，依次用水和乙酸乙酯稀释。分层，乙酸乙酯层用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物用热的二氯甲烷湿磨，过滤，将滤液浓缩得到固体，用热的二氯甲烷湿磨。将滤液浓缩，得到的固体在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0至30％乙酸乙酯)。将从两次湿磨中收集的固体与从快速色谱得到的产物合并，得到1.14g(84％)5-[6-(甲氧基)-2-萘基]-3-吡啶羧酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.25(d，J＝2Hz，1H)，9.06(d，J＝2Hz，1H)，8.58(t，J＝2Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.95(m，2H)，7.90(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.38(d，J＝3Hz，1H)，7.21(dd，J＝9,3Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.88(s，3H).
17b)5-(6-羟基-2-萘基)-3-吡啶羧酸甲酯
Figure GPA00001037643901201
在0℃下向5-[6-(甲氧基)-2-萘基]-3-吡啶羧酸甲酯(1.14g，3.89mmol)在二氯甲烷(45mL)中的溶液慢慢加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)(16mL，16mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3小时，然后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。向得到的固体加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液，将该混合物搅拌几分钟，然后分层，乙酸乙酯层用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。向该固体中加入乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和溶液，将混合物于室温下搅拌过夜。分离乙酸乙酯层，浓缩，向得到的固体加入热二氯甲烷、甲醇和乙酸乙酯的混合物。滤出静置时形成的沉淀，滤液在硅胶上用快速色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇梯度洗脱(0至1％甲醇)。色谱法得到的不纯级分再次用梯度为0至1％甲醇的二氯甲烷∶甲醇纯化。将两次快速色谱柱得到的纯产物级分合并，得到0.29g(27％)5-(6-羟基-2-萘基)-3-吡啶羧酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.90(s，1H)，9.23(d，J＝2Hz，1H)，9.04(d，J＝2Hz，1H)，8.56(t，J＝2Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.88(d，J＝9Hz，1H)，7.81(d，J＝1Hz，2H)，7.16(m，1H)，7.13(m，1H)，3.92(s，3H).
17c)4-(氯甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)异噁唑
Figure GPA00001037643901211
将[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲醇(按照Maloney，P.R.等，2000 J.Med.Chem.43：2971-2974描述的通用步骤制备)(0.14g，0.489mmol)在二氯乙烷(2mL)中的溶液加到亚硫酰氯(0.18g，2.45mmol)在二氯乙烷(1mL)中的溶液里，将反应混合物搅拌2小时后浓缩，得到0.142g(95％)4-(氯甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)异噁唑。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.66(m，2H)，7.59(dd，J＝9，7Hz，1H)，4.47(s，2H)，3.45(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.31(d，J＝7Hz，6H).
17d)5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-3-吡啶羧酸甲酯
Figure GPA00001037643901212
将5-(6-羟基-2-萘基)-3-吡啶羧酸甲酯(0.13g，0.465mmol)和碳酸铯(0.21g，0.652mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中于65℃加热45分钟，向该反应混合物中加入4-(氯甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)异噁唑(0.142g，0.465mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液，并继续在65℃加热24小时。将反应混合物冷却至室温，然后依次加水和乙酸乙酯。分离乙酸乙酯层，依次用水和盐水洗几次，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇梯度洗脱(0至1％甲醇)，得到0.21g(84％)5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-3-吡啶羧酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.23(d，J＝2Hz，1H)，9.05(d，J＝2Hz，1H)，8.56(t，J＝2Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.88(m，3H)，7.61(m，2H)，7.52(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.33(d，J＝2Hz，1H)，6.95(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.92(s，3H)，3.51(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.34(d，J＝7Hz，6H).
17e)5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-3-吡啶羧酸
Figure GPA00001037643901221
向5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-3-吡啶羧酸甲酯(0.21g，0.384mmol)在四氢呋喃(4mL)和甲醇(2mL)中的溶液加入1N氢氧化钠(0.79mL)，将反应混合物在65℃加热1.5小时，冷却至室温后浓缩。该粗产物用1N盐酸酸化至pH 3(石蕊试纸)，用乙酸乙酯萃取。分离乙酸乙酯层，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。向产物中加入热的二氯甲烷和甲醇，减压除去溶液，得到0.166g(81％)5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-3-吡啶羧酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.54(s，1H)，9.20(d，J＝2Hz，1H)，9.03(d，J＝2Hz，1H)，8.54(t，J＝2Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.86(m，3H)，7.61(m，2H)，7.52(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.32(d，J＝3Hz，1H)，6.95(dd，J＝9,3Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.51(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.34(d，J＝7Hz，6H).HRMS C29H22Cl2N2O4 m/z 533.1035(M+H)+ 计算值；533.1037(M+H)+ 实验值。
实施例18：6-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-吡啶羧酸
Figure GPA00001037643901231
18a)6-[6-(甲氧基)-2-萘基]-2-吡啶羧酸甲酯
Figure GPA00001037643901232
向6-溴-2-吡啶羧酸甲酯(1.12g，5.55mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(0.21g，0.185mmol)、乙二醇二甲醚(25mL)和2N碳酸钠(22mL，44mmol)的浆体中加入[6-(甲氧基)-2-萘基]硼酸(1g，4.6mmol)，将反应混合物在80℃加热1小时。冷却至室温后，依次用水和乙酸乙酯稀释。分层，乙酸乙酯层用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物用热二氯甲烷湿磨，过滤得到产物。将滤液浓缩，形成的固体用热二氯甲烷湿磨，过滤得到第二批产物，两次湿磨总计得到0.32g产物。将第二次湿磨的滤液浓缩并在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0至30％乙酸乙酯)，得到另一份产物，共得到0.936g(58％)6-[6-(甲氧基)-2-萘基]-2-吡啶羧酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.61(s，1H)，8.32(dd，J＝8，1Hz，1H)，8.24(dd，J＝9,2Hz，1H)，8.08(t，J＝8Hz，1H)，7.96(m，3H)，7.37(d，J＝2Hz，1H)，7.20(dd，J＝9,2Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H).
18b)6-(6-羟基-2-萘基)-2-吡啶羧酸甲酯
Figure GPA00001037643901241
在0℃向6-[6-(甲氧基)-2-萘基]-2-吡啶羧酸甲酯(0.4g，1.36mmol)在二氯甲烷(19mL)中的溶液加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)(5.6mL，5.6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌50分钟，倒入冰-水中并搅拌几分钟，然后依次加入乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和溶液。分层，乙酸乙酯层用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。得到的固体依次用热二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇湿磨。滤出最终得到的固体，干燥后得到0.56g 6-(6-羟基-2-萘基)-2-吡啶羧酸甲酯和6-(6-羟基-2-萘基)-2-吡啶羧酸的混合物。向此混合物(0.56g，2.11mmol)在甲醇(19mL)中的溶液慢慢加入亚硫酰氯(0.31g，4.22mmol)，将反应混合物在75℃加热24小时。冷却至室温后浓缩，向粗产物中加乙酸乙酯，随后加碳酸氢钠饱和溶液和1N氢氧化钠至pH 8(石蕊试纸)。分离乙酸乙酯层，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤后浓缩。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0至50％乙酸乙酯)，得到0.3g(79％)6-(6-羟基-2-萘基)-2-吡啶羧酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.92(s，1H)，8.55(s，1H)，8.29(d，J＝8Hz，1H)，8.17(dd，J＝9,2Hz，1H)，8.06(t，J＝8Hz，1H)，7.97(d，J＝8Hz，1H)，7.89(d，J＝9Hz，1H)，7.80(d，J＝9Hz，1H)，7.13(td，J＝8,2Hz，2H)，3.92(s，3H).
18c)6-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-吡啶羧酸甲酯
Figure GPA00001037643901251
6-(6-羟基-2-萘基)-2-吡啶羧酸甲酯(0.15g，0.537mmol)和碳酸铯(0.245g，0.752mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中于65℃加热45分钟。向反应混合物中加入4-(氯甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)异噁唑(0.164g，0.537mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液，在65℃继续加热24小时。将反应混合物冷却至室温，然后依次加水和乙酸乙酯稀释。分离乙酸乙酯层，用水洗几次，随后用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0至50％乙酸乙酯)，得到0.165g(56％)6-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-吡啶羧酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.57(s，1H)，8.30(d，J＝8Hz，1H)，8.22(dd，J＝9,2Hz，1H)，8.08(t，J＝8Hz，1H)，7.99(m，1H)，7.89(d，J＝9Hz，1H)，7.84(d，J＝9Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.52(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.32(d，J＝2Hz，1H)，6.94(dd，J＝9,3Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.92(s，3H)，3.50(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.34(d，J＝7Hz，6H).
18d)6-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-吡啶羧酸
向6-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-吡啶羧酸甲酯(0.157g，0.287mmol)在四氢呋喃(3mL)和甲醇(1.5mL)中的溶液加入1N氢氧化钠(0.6mL，0.6mmol)，将反应混合物在65℃搅拌1小时，冷却至室温后浓缩。粗产物用1N盐酸酸化至pH 6(石蕊试纸)，用乙酸乙酯萃取。分离乙酸乙酯层，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到0.16g(100％)6-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-吡啶羧酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.17(s，1H)，8.63(s，1H)，8.28(m，2H)，8.06(t，J＝8Hz，1H)，7.97(d，J＝8Hz，1H)，7.88(d，J＝9Hz，1H)，7.83(d，J＝9Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.52(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.32(d，J＝2Hz，1H)，6.94(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.50(七重峰，J＝8Hz，1H)，1.34(d，J＝7Hz，6H).HRMS C29H22Cl2N2O4 m/z 533.10294(M+H)+ 计算值；533.10299(M+H)+ 实验值。
实施例19：5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-吡啶羧酸
Figure GPA00001037643901261
19a)5-[6-(甲氧基)-2-萘基]-2-吡啶羧酸甲酯
Figure GPA00001037643901262
向5-溴-2-吡啶羧酸甲酯(1g，4.6mmol)、四(三苯膦)化钯(0)(0.21g，0.185mmol)、乙二醇二甲醚(25mL)和2N碳酸钠(22mL，44mmol)的浆体中加入[6-(甲氧基)-2-萘基]硼酸(1.12g，5.55mmol)，将反应混合物在80℃加热1小时，冷却至室温，依次加水和乙酸乙酯稀释。分离乙酸乙酯层，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物部分地溶解在二氯甲烷中，过滤。将滤液在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0至30％乙酸乙酯)，得到0.127g 5-[6-(甲氧基)-2-萘基]-2-吡啶羧酸甲酯。水层用1N盐酸酸化至pH 6(石蕊试纸)，用乙酸乙酯萃取。分离乙酸乙酯层，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。该粗产物用热二氯甲烷湿磨，得到0.22g 5-[6-(甲氧基)-2-萘基]-2-吡啶羧酸。向5-[6-(甲氧基)-2-萘基]-2-吡啶羧酸(0.219g，0.784mmol)在甲醇(7mL)中的溶液慢慢加入亚硫酰氯(0.114mL，1.57mmol)。将反应混合物在75℃加热2天，冷却至室温后浓缩。粗产物依次加碳酸氢钠饱和溶液和乙酸乙酯稀释。分层，乙酸乙酯层用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤后浓缩，得到0.16g 5-[6-(甲氧基)-2-萘基]-2-吡啶羧酸甲酯。这得到总计0.287g(21％)5-[6-(甲氧基)-2-萘基]-2-吡啶羧酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.16(d，J＝2Hz，1H)，8.38(dd，J＝8,2Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.14(d，J＝8Hz，1H)，7.94(m，3H)，7.38(d，J＝2Hz，1H)，7.22(dd，J＝9,3Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.89(s，3H).
19b)5-(6-羟基-2-萘基)-2-吡啶羧酸甲酯
Figure GPA00001037643901271
向5-[6-(甲氧基)-2-萘基]-2-吡啶羧酸甲酯(0.28g，0.955mmol)在二氯甲烷(18mL)中的0℃浆体中慢慢加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)(5mL，5mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后倒入冰水中，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液，将该混合物搅拌几分钟。分层，乙酸乙酯层用盐水洗，用硫酸镁干燥后浓缩。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0至50％乙酸乙酯)，得到0.14g(53％)5-(6-羟基-2-萘基)-2-吡啶羧酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.94(s，1H)，9.13(d，J＝2Hz，1H)，8.35(dd，J＝8,2Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.12(d，J＝8Hz，1H)，7.87(d，J＝9Hz，1H)，7.82(s，2H)，7.16-7.15(m，1H)，7.13(dd，J＝9,2Hz，1H)，3.89(s，3H).
19c)5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-吡啶羧酸甲酯
Figure GPA00001037643901281
将5-(6-羟基-2-萘基)-2-吡啶羧酸甲酯(0.14g，0.501mmol)和碳酸铯(0.23g，0.702mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.3mL)中于65℃加热45分钟。向该反应混合物中加入4-(氯甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)异噁唑(0.153g，0.501mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液，并将反应混合物在65℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温，依次加入和乙酸乙酯稀释。分离乙酸乙酯层，用水洗几次，随后用盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0至50％乙酸乙酯)。将此物质溶在乙酸乙酯中用水洗几次，将乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到0.118g(43％)5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-吡啶羧酸甲酯。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.14(d，J＝3Hz，1H)，8.36(dd，J＝8,2Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.13(d，J＝8Hz，1H)，7.88(m，3H)，7.61(m，2H)，7.52(dd，J＝7,2Hz，1H)，7.33(d，J＝2Hz，1H)，6.96(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.89(s，3H)，3.50(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.34(d，J＝7Hz，6H).
19d)5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-吡啶羧酸
Figure GPA00001037643901291
将5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-吡啶羧酸甲酯(0.116g，0.212mmol)和1N氢氧化钠(0.45ml，0.45mmol)在四氢呋喃(2.2mL)和甲醇(1.1mL)中于65℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩。粗产物用1N盐酸稀释，用乙酸乙酯萃取。分离乙酸乙酯层，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。该粗产物依次用热二氯甲烷、己烷和甲醇湿磨，然后将其过滤并干燥，得到0.044g(39％)5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-吡啶羧酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.18(br s，1H)，9.11(d，J＝2Hz，1H)，8.34(dd，J＝8,2Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.11(d，J＝8Hz，1H)，7.88(m，3H)，7.61(m，2H)，7.52(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.33(d，J＝2Hz，1H)，6.96(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.51(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.34(d，J＝7Hz，6H).HRMSC29H22Cl2N2O4 m/z 533.10294(M+H)+ 计算值；533.10279(M+H)+ 实验值。
实施例20：4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-吡啶羧酸
Figure GPA00001037643901301
20a)4-[6-(甲氧基)-2-萘基]-2-吡啶羧酸
Figure GPA00001037643901302
向4-溴-2-吡啶羧酸(1g，4.95mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(0.23g，0.198mmol)、乙二醇二甲醚(27mL)和2N碳酸钠(24mL)的浆体中加入[6-(甲氧基)-2-萘基]硼酸(1.2g，5.94mmol)，将反应混合物在80℃加热4天。然后冷却至室温，依次加水和乙酸乙酯稀释。分层，将水层酸化至pH 5(石蕊试纸)，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤后浓缩。粗产物用热二氯甲烷洗，得到0.85g(62％)4-[6-(甲氧基)-2-萘基]-2-吡啶羧酸。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.73(d，J＝5Hz，1H)，8.41(s，2H)，8.03(d，J＝5Hz，1H)，7.98(d，J＝9Hz，1H)，7.94(d，J＝3Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.22(dd，J＝9,2Hz，1H)，3.88(s，3H).
20b)4-[6-(甲氧基)-2-萘基]-2-吡啶羧酸甲酯
向4-[6-(甲氧基)-2-萘基]-2-吡啶羧酸(0.85g，3.04mmol)在甲醇(27mL)中的浆体中慢慢加入亚硫酰氯(0.44mL，6.09mmol)，将反应混合物在75℃加热2天。冷却至室温后浓缩，粗产物用碳酸氢钠饱和溶液与乙酸乙酯稀释。将混合物搅拌几分钟，然后分层，乙酸乙酯层用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到0.26g(29％)4-[6-(甲氧基)-2-萘基]-2-吡啶羧酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.76(d，J＝5Hz，1H)，8.42(s，2H)，8.08(dd，J＝5,2Hz，1H)，7.96(m，3H)，7.39(d，J＝2Hz，1H)，7.23(dd，J＝9，2Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.89(s，3H).
20c)4-(6-羟基-2-萘基)-2-吡啶羧酸甲酯
Figure GPA00001037643901311
在0℃下向4-[6-(甲氧基)-2-萘基]-2-吡啶羧酸甲酯(0.26g，0.886mmol)在二氯甲烷(13mL)中的溶液慢慢加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)(3.55mL，3.55mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层分离，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到不纯的0.4g 4-(6-羟基-2-萘基)-2-吡啶羧酸。向4-(6-羟基-2-萘基)-2-吡啶羧酸(0.4g，1.51mmol)在甲醇(14mL)中的浆体慢慢加入亚硫酰氯(0.22mL，3.02mmol)，将反应混合物在75℃加热24小时，然后在室温下3天。将反应混合物浓缩，粗产物用碳酸氢钠饱和溶液和乙酸乙酯稀释。分层，乙酸乙酯层用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0至50％乙酸乙酯)，得到0.10g(40％)4-(6-羟基-2-萘基)-2-吡啶羧酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.98(s，1H)，8.75(d，J＝5Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.35(s，1H)，8.05(d，J＝5Hz，1H)，7.92(d，J＝9Hz，1H)，7.85(m，2H)，7.15(m，2H)，3.91(s，3H).
20d)4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-吡啶羧酸甲酯
Figure GPA00001037643901321
将4-(6-羟基-2-萘基)-2-吡啶羧酸甲酯(0.10g，0.365mmol)和碳酸铯(0.168g，0.511mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.7mL)中于65℃加热1小时。向该反应混合物中加入4-(氯甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)异噁唑(0.111g，0.365mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液，并在65℃继续加热24小时。将反应混合物冷却至室温，依次加水和乙酸乙酯稀释。分离乙酸乙酯层，用水洗几次，随后用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到0.17g(85％)4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-吡啶羧酸甲酯。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.76(d，J＝5Hz，1H)，8.39(d，J＝6Hz，2H)，7.87(t，J＝9Hz，1H)，7.92(dd，J＝5,3Hz，2H)，7.60(m，3H)，7.57-7.49(m，1H)，7.34(d，J＝2Hz，1H)，6.96(dd，J＝9,3Hz，1H)，4.96(s，2H)，3.91(s，3H)，3.51(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.34(d，J＝7Hz，6H).
20e)4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-吡啶羧酸
Figure GPA00001037643901322
室温下将4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-吡啶羧酸甲酯(0.17g，0.311mmol)和1N氢氧化钠(0.66mL)在四氢呋喃(3.2mL)和甲醇(1.6mL)中搅拌过夜。将反应混合物浓缩，粗产物用1N盐酸稀释至pH 4(石蕊试纸)。该酸性混合物用乙酸乙酯萃取。分层，将水层的pH用1N氢氧化钠调节至大约6(石蕊试纸)，过滤。将固体干燥，得到0.010g(6％)4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-吡啶羧酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.75(d，J＝5.13Hz，1H)，8.40(d，J＝5Hz，2H)，8.05(d，J＝5Hz，1H)，7.92(t，J＝8Hz，2H)，7.86(m，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.52(m，1H)，7.34(d，J＝2Hz，1H)，6.96(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.96(s，2H)，3.51(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.34(d，J＝7Hz，6H).HRMS C29H22Cl2N2O4 m/z533.10294(M+H)+ 计算值；533.10297(M+H)+ 实验值。
实施例21：2-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-4-吡啶羧酸
Figure GPA00001037643901331
21a)2-[6-(甲氧基)-2-萘基]-4-吡啶羧酸甲酯
Figure GPA00001037643901332
向2-溴-4-吡啶羧酸(1.2g，5.94mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(0.23g，0.198mmol)、乙二醇二甲醚(27mL)和2N碳酸钠(24mL)的浆体加入[6-(甲氧基)-2-萘基]硼酸(1g，4.95mmol)，将反应混合物在80℃加热24小时。冷却至室温后，依次加水和乙酸乙酯稀释。分层，水层用1N盐酸酸化至约pH 5(石蕊试纸)，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层过滤，得到0.02g 2-[6-(甲氧基)-2-萘基]-4-吡啶羧酸，滤液用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到1.3g 2-[6-(甲氧基)-2-萘基]-4-吡啶羧酸。将该物质合并，得到总计1.32g(96％)2-[6-(甲氧基)-2-萘基]-4-吡啶羧酸，1H NMR指示有少量杂质。向2-[6-(甲氧基)-2-萘基]-4-吡啶羧酸(1.09g，3.90mmol)在甲醇(35mL)中的浆体中加入亚硫酰氯(0.57mL，7.80mmol)，将反应混合物在75℃加热2天，冷却至室温后浓缩，粗产物用5％碳酸氢钠和乙酸乙酯稀释。将该混合物搅拌几分钟，然后分层，乙酸乙酯层用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗物质在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0至30％乙酸乙酯)，得到0.597g(52％)2-[6-(甲氧基)-2-萘基]-4-吡啶羧酸甲酯。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.88(d，J＝5Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.43(s，1H)，8.23(dd，J＝9,2Hz，1H)，8.00(d，J＝9Hz，1H)，7.92(d，J＝9Hz，1H)，7.77(d，J＝7Hz，1H)，7.36(d，J＝2Hz，1H)，7.20(dd，J＝9,3Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.88(s，3H).
21b)2-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-4-吡啶羧酸甲酯
Figure GPA00001037643901341
0℃下向2-[6-(甲氧基)-2-萘基]-4-吡啶羧酸甲酯(0.59g，2.01mmol)在二氯甲烷(29.5mL)中的溶液慢慢加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)(8.05mL，8.05mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。然后倒入冰水中搅拌几分钟。向该含水混合物中加入1N氢氧化钠至pH 8(石蕊试纸)，用乙酸乙酯萃取该碱性混合物。分离乙酸乙酯层，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得到0.5g不纯的2-(6-羟基-2-萘基)-4-吡啶羧酸甲酯。将2-(6-羟基-2-萘基)-4-吡啶羧酸甲酯(0.25g，0.895mmol)和碳酸铯(0.41g，1.25mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在65℃加热1小时。向该反应混合物中加4-(氯甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)异噁唑(0.273g，0.895mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液，并在65℃继续加热24小时。将反应混合物冷却至室温，依次加水和乙酸乙酯稀释。分离乙酸乙酯层，用水洗几次，随后用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗制的油状物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0-30％乙酸乙酯)，得到0.13g(27％)2-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-4-吡啶羧酸甲酯。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.87(d，J＝5Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.41(s，1H)，8.21(d，J＝7Hz，1H)，7.93(d，J＝9Hz，1H)，7.82(d，J＝9Hz，1H)，7.77(d，J＝5Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.52(m，1H)，7.32(s，1H)，6.94(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.93(s，3H)，3.50(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.34(d，J＝7Hz，6H).
21c)2-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-4-吡啶羧酸
将2-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-4-吡啶羧酸甲酯(0.13g，0.237mmol)和1N氢氧化钠(0.5mL)在四氢呋喃(2.5mL)和甲醇(1.23mL)中于室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，粗制的产物用1N盐酸稀释至pH 4(石蕊试纸)。该酸性混合物用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层分离，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将粗物质溶在甲醇和二氯甲烷中。滤出立即形成的沉淀，用二氯甲烷洗，干燥，得到0.028g(22％)2-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-4-吡啶羧酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.74(s，1H)，8.84(d，J＝5Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.21(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.92(d，J＝9Hz，1H)，7.82(d，J＝9Hz，1H)，7.75(dd，J＝5,1Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.52(m，1H)，7.31(d，J＝2Hz，1H)，6.93(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.50(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.34(d，J＝7Hz，6H).HRMSC29H22Cl2N2O4 m/z 533.1035(M+H)+ 计算值；533.1039(M+H)+ 实验值。
实施例22：4-{6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯甲酸
Figure GPA00001037643901361
22a)4-{[(6-溴-2-萘基)氧]甲基}-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)异噁唑
将6-溴-2-萘酚(2g，8.97mmol)和碳酸铯(4.1g，12.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物于65℃加热45分钟。向该反应混合物中加入4-(氯甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)异噁唑(2.73g，8.97mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液，在65℃继续加热24小时。将反应混合物冷却至室温，依次加水和乙酸乙酯稀释。分离乙酸乙酯层，用水洗几次，随后用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0-50％乙酸乙酯)，得到2.6g(59％)4-{[(6-溴-2-萘基)氧]甲基}-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)异噁唑。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(d，J＝2Hz，1H)，7.73(d，J＝9Hz，1H)，7.66(d，J＝9Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.51(m，2H)，7.29(d，J＝2Hz，1H)，6.93(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.91(s，2H)，3.48(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.32(d，J＝7Hz，6H).
22b)4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯甲酸
Figure GPA00001037643901371
向4-{[(6-溴-2-萘基)氧]甲基}-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)异噁唑(0.1g，0.204mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(0.009g，0.008mmol)、乙二醇二甲醚(1.1mL)和2N碳酸钠(1mL，2mmol)的浆体加入4-(二羟基硼烷基)苯甲酸(0.041g，0.244mmol)，将反应混合物在80℃加热24小时，然后冷却至室温，依次加水和乙酸乙酯稀释。向该混合物中加1N盐酸直至达到酸性的pH(石蕊试纸)，然后分层。乙酸乙酯层用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0-50％乙酸乙酯)，得到不纯的产物，在硅胶上用快速色谱法将其再次纯化，使用二氯甲烷∶甲醇梯度洗脱(0-5％甲醇)，得到0.019g(18％)4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯甲酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.95(s，1H)，8.20(s，1H)，8.02(d，J＝8Hz，2H)，7.87(m，5H)，7.61(m，2H)，7.52(m，1H)，7.31(s，1H)，6.93(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.51(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.34(d，J＝6Hz，6H).HRMS C30H23Cl2NO4 m/z 532.1082(M+H)+ 计算值；532.1072(M+H)+ 实验值。
实施例23：3-{4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯基}丙酸
Figure GPA00001037643901381
23a)3-{4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯基}丙酸
Figure GPA00001037643901382
向4-{[(6-溴-2-萘基)氧]甲基}-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)异噁唑(按照实施例22a所述的通用步骤制备)(0.15g，0.305mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(0.014g，0.0122mmol)、乙二醇二甲醚(1.65mL)和2N碳酸钠(1.5mL，3mmol)的浆体中加入3-[4-(二羟基硼烷基)苯基]丙酸(0.071g，0.366mmol)，将反应混合物在80℃加热2小时。冷却至室温后，依次加水和乙酸乙酯稀释。将该混合物用1N盐酸酸化至pH约为4(石蕊试纸)，分层。乙酸乙酯层用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇梯度洗脱(0-5％甲醇)，得到不纯的产物，将其在硅胶上用快速色谱法再次纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0-50％乙酸乙酯)，得到0.047g(27％)3-{4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯基}丙酸。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.12(s，1H)，8.05(s，1H)，7.77(m，3H)，7.65(d，J＝8Hz，2H)，7.61(m，2H)，7.52(m，1H)，7.31(d，J＝8Hz，2H)，7.27(s，1H)，6.90(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.50(七重峰，J＝7Hz，1H)，2.84(t，J＝8Hz，2H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，1.33(d，J＝7Hz，6H).HRMS C32H27Cl2NO4 m/z 560.1395(M+H)+ 计算值；560.1393(M+H)+ 实验值。
实施例24：6-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-3-吡啶羧酸
Figure GPA00001037643901391
24a)6-[6-(甲氧基)-2-萘基]-3-吡啶羧酸
Figure GPA00001037643901392
向6-溴-3-吡啶羧酸(1.2g，5.94mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(0.23g，0.198mmol)、乙二醇二甲醚(27mL)和2N碳酸钠(24mL，48mmol)的浆体加入[6-(甲氧基)-2-萘基]硼酸(1g，4.95mmol)，将反应混合物在80℃加热3小时，然后冷却至室温，依次加水和乙酸乙酯稀释。分层后用1N盐酸将水层酸化至pH 5(石蕊试纸)，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液合并，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得到0.49g(36％)6-[6-(甲氧基)-2-萘基]-3-吡啶羧酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.32(br s，1H)，9.14(dd，J＝2,1Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.33(dd，J＝8,2Hz，1H)，8.25(dd，J＝9,2Hz，1H)，8.21(dd，J＝8,1Hz，1H)，7.97(d，J＝9Hz，1H)，7.93(d，J＝9Hz，1H)，7.37(d，J＝3Hz，1H)，7.21(dd，J＝9,3Hz，1H)，3.89(s，3H).
24b)6-[6-(甲氧基)-2-萘基]-3-吡啶羧酸甲酯
向6-[6-(甲氧基)-2-萘基]-3-吡啶羧酸(0.49g，1.75mmol)在甲醇(16mL)中的浆体慢慢加入亚硫酰氯(0.26mL，3.51mmol)，将反应混合物在75℃加热2周。冷却至室温后浓缩。粗产物用5％碳酸氢钠和乙酸乙酯稀释。将该混合物搅拌几分钟，分层。乙酸乙酯层用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到0.154g(30％)6-[6-(甲氧基)-2-萘基]-3-吡啶羧酸甲酯。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.16(d，J＝2Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.36(dd，J＝8,2Hz，1H)，8.25(m，2H)，7.98(d，J＝9Hz，1H)，7.93(d，J＝9Hz，1H)，7.37(d，J＝2Hz，1H)，7.21(dd，J＝9,3Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H).
24c)6-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-3-吡啶羧酸甲酯
Figure GPA00001037643901411
在0℃下向6-[6-(甲氧基)-2-萘基]-3-吡啶羧酸甲酯(0.154g，0.525mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液慢慢加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)(2.1mL，2.10mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后倒入冰-水中搅拌几分钟。用1N氢氧化钠将该含水混合物的pH调节至8左右(石蕊试纸)，用乙酸乙酯萃取。分离乙酸乙酯层，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到0.130g(88％)不纯的6-(6-羟基-2-萘基)-3-吡啶羧酸甲酯。将6-(6-羟基-2-萘基)-3-吡啶羧酸甲酯(0.13g，0.465mmol)和碳酸铯(0.21g，0.652mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中于65℃加热1小时。向反应混合物中加入4-(氯甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)异噁唑(0.142g，0.465mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液，在65℃继续加热3小时。将反应混合物冷却至室温，依次加水和乙酸乙酯稀释。分离乙酸乙酯层，用水洗几次，随后用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗制的油状物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0-50％乙酸乙酯)，得到0.095g(38％)6-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-3-吡啶羧酸甲酯。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.15(s，1H)，8.66(s，1H)，8.35(d，J＝9Hz，1H)，8.23(m，2H)，7.90(d，J＝9Hz，1H)，7.83(d，J＝9Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.52(m，1H)，7.33(s，1H)，6.94(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.96(s，2H)，3.89(s，3H)，3.50(七重峰，J＝6Hz，1H)，1.34(d，J＝7Hz，6H).
24d)6-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-3-吡啶羧酸
Figure GPA00001037643901421
将6-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-3-吡啶羧酸甲酯(0.095g，0.174mmol)和1N氢氧化钠(0.37mL)在室温下于四氢呋喃(1.8mL)和甲醇(0.9mL)中搅拌过夜。将反应混合物浓缩并用1N盐酸稀释至pH 4(石蕊试纸)。该酸性的含水混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇梯度洗脱(0-10％甲醇)，得到0.016g(17％)6-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-3-吡啶羧酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.36(s，1H)，9.13(d，J＝2Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.32(dd，J＝9,2Hz，1H)，8.23(d，J＝9Hz，1H)，8.19(d，J＝8Hz，1H)，7.90(d，J＝9Hz，1H)，7.83(d，J＝9Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.52(m，1H)，7.32(d，J＝3Hz，1H)，6.94(dd，J＝9,3Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.50(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.34(d，J＝7Hz，6H).HRMS C29H22Cl2N2O4 m/z 533.1035(M+H)+ 计算值；533.1033(M+H)+ 实验值。
实施例25：5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-噻吩羧酸
Figure GPA00001037643901422
25a)5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-噻吩羧酸
Figure GPA00001037643901431
向4-{[(6-溴-2-萘基)氧]甲基}-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)异噁唑(按照实施例22a)所述的通用步骤制备)(0.2g，0.407mmol)、乙酸钯(II)(0.0045g，0.0204mmol)、三邻甲苯基膦(0.0124g，0.0407mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(26mL)和2N碳酸钠(0.53mL，1.06mmol)的浆体中加入5-(二羟基硼烷基)-2-噻吩羧酸(0.105g，0.611mmol)，将反应混合物在80℃加热3小时。冷却至室温后，经硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯洗过滤垫。将滤液依次用水和盐水洗几次，然后用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶丙酮梯度洗脱(0-50％丙酮)，得到0.008g(3.7％)5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-噻吩羧酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.11(s，1H)，8.19(s，1H)，7.83(d，J＝9Hz，1H)，7.78(m，2H)，7.72(dd，J＝4,2Hz，1H)，7.62(m，3H)，7.52(m，1H)，7.30(s，1H)，6.93(d，J＝9Hz，1H)，4.93(m，2H)，3.50(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.33(d，J＝7Hz，6H).HRMSC28H21Cl2NO4S m/z 538.0647(M+H)+ 计算值；538.0646(M+H)+ 实验值。
实施例26：N-{3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯基}-1，1，1-三氟-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺
26a)6-(3-氨基苯基)-2-萘酚
Figure GPA00001037643901442
向6-溴-2-萘酚(0.68g，3.04mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(0.14g，0.122mmol)、乙二醇二甲醚(17mL)和2N碳酸氢钠(15mL，30mmol)的浆体中加入(3-氨基苯基)硼酸(0.5g，3.65mmol)，将反应混合物在80℃加热2小时，冷却至室温，依次加水和乙酸乙酯稀释。分离出乙酸乙酯层，依次用水和盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。向粗产物中加入二氯甲烷，随后加入热甲醇。沉淀立即形成，将混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩，形成的固体用热二氯甲烷和甲醇湿磨。将两次湿磨得到的固体合并，得到0.384g(54％)6-(3-氨基苯基)-2-萘醇。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.72(s，1H)，7.92(s，1H)，7.79(d，J＝9Hz，1H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.59(m，1H)，7.8(m，3H)，6.91(s，1H)，6.84(d，J＝8Hz，1H)，6.53(d，J＝8Hz，1H)，5.13(s，2H).
26b)3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯胺
Figure GPA00001037643901451
将6-(3-氨基苯基)-2-萘酚(0.38g，1.62mmol)和碳酸铯(0.74g，2.26mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5.5mL)中的混合物在65℃加热1小时。向反应混合物中加入4-(氯甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)异噁唑(0.49g，1.62mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液，并在65℃继续加热3小时。将反应混合物冷却至室温，依次加水和乙酸乙酯稀释。分离乙酸乙酯层，用水洗几次，随后用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗制的油状物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0-30％乙酸乙酯)，得到0.49g(60％)3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.94(s，1H)，7.78(d，J＝9Hz，1H)，7.75(d，J＝9Hz，1H)，7.64(dd，J＝9，1.71Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.52(m，1H)，7.26(d，J＝2Hz，1H)，7.09(t，J＝8Hz，1H)，6.89(m，2H)，6.85(m，1H)，6.54(d，J＝8Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.93(s，2H)，3.49(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.33(d，J＝7Hz，6H).
26c)N-{3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯基}-1，1，1-三氟-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺
Figure GPA00001037643901452
在-78℃向3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯胺(0.1g，0.199mmol)和三乙胺(0.042mL，0.298mmol)在二氯甲烷(1.1mL)中的溶液慢慢加入三氟甲磺酸酐(0.033mL，0.199mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，依次加入乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和溶液。分离乙酸乙酯层，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗物质在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0-30％乙酸乙酯)，得到不纯的产物，将其在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶二氯甲烷梯度洗脱(0-30％二氯甲烷)，得到0.0845g(56％)N-{3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯基}-1，1，1-三氟-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.19(s，1H)，8.11(m，2H)，7.88-7.78(m，3H)，7.72(m，1H)，7.66(m，1H)，7.61(m，2H)，7.52(m，1H)，7.32(d，J＝2Hz，1H)，6.94(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.51(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.34(d，J＝7Hz，6H).
实施例27：N-乙酰基-N-{3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基}氧)-2-萘基]苯基}乙酰胺
Figure GPA00001037643901461
27a)N-乙酰基-N-{3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯基}乙酰胺
在0℃向3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯胺(实施例26b)(0.1g，0.199mmol)和N-甲基吗啉(0.044mL，0.397mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液慢慢加入乙酰氯(0.017mL，0.238mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。室温下搅拌反应混合物1小时，依次加二氯甲烷和水稀释。分离二氯甲烷层，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗物质在硅胶上快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0-50％乙酸乙酯)，得到0.036g(31％)N-乙酰基-N-{3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯基}乙酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.16(s，1H)，7.82(m，4H)，7.73(m，1H)，7.61(m，2H)，7.54(m，2H)，7.29(d，J＝2Hz，1H)，7.26(d，J＝7Hz，1H)，6.92(dd，J＝9,3Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.50(七重峰，J＝7Hz，1H)，2.21(s，6H)，1.33(d，J＝7Hz，6H).HRMSC33H29Cl2N2O4 m/z 587.15007(M+H)+ 计算值；587.14989(M+H)+ 实验值。
实施例28：N-{3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯基}-1，1，1-三氟甲磺酰胺
28a)N-{3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯基}-1，1，1-三氟甲磺酰胺
在-78℃向3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯胺(实施例26b))(0.1g，0.199mmol)和三乙胺(0.042mL，0.298mmol)在二氯甲烷(1.1mL)中的溶液慢慢加入三氟甲磺酸酐(0.033mL，0.199mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌约20分钟，然后依次加水和乙酸乙酯稀释。分离乙酸乙酯层，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0-30％乙酸乙酯)，得到0.045g N-{3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯基}-1，1，1-三氟甲磺酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.03(br s，1H)，8.05(d，J＝1Hz，1H)，7.82(m，2H)，7.69(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.65(d，J＝7Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.56(t，J＝2Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.29(d，J＝2Hz，1H)，7.23(d，J＝7Hz，1H)，6.92(dd，J＝9,3Hz，1H)，4.94(s，2H)，3.50(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.34(d，J＝7Hz，6H).HRMSC30H23Cl2F3N2O4S m/z 635.0786(M+H)+ 计算值；635.0788(M+H)+ 实验值。
实施例29：N-{3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯基}乙酰胺
Figure GPA00001037643901491
29a)N-{3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯基}乙酰胺
Figure GPA00001037643901492
向4-{[(6-溴-2-萘基)氧]甲基}-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)异噁唑(实施例22a)(0.1g，0.204mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(0.009g，0.008mmol)、乙二醇二甲醚(1.1mL)和2N碳酸钠(1mL，2mmol)的浆体中加入[3-(乙酰氨基)苯基]硼酸(0.044g，0.244mmol)，将反应混合物在80℃加热14时。冷却至室温后依次加水和乙酸乙酯稀释。分层，乙酸乙酯层用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0-30％乙酸乙酯)，得到0.032g(29％)N-{3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯基}乙酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.02(s，1H)，8.00(s，1H)，7.96(s，1H)，7.81(t，J＝9Hz，2H)，7.68(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.53(m，2H)，7.38(m，2H)，7.28(d，J＝2Hz，1H)，6.91(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.94(s，2H)，3.50(七重峰，J＝7Hz，1H)，2.05(s，3H)，1.34(d，J＝7Hz，6H).HRMS C31H26Cl2N2O3 m/z 545.1399(M+H)+ 计算值；545.1403(M+H)+ 实验值。
实施例30：3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-{[(6-{3-[(三氟甲基)氧]苯基}-2-萘基)氧]甲基}异噁唑
30a)3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-{[(6-{3-[(三氟甲基)氧]苯基}-2-萘基)氧]甲基}异噁唑
Figure GPA00001037643901502
向4-{[(6-溴-2-萘基)氧]甲基}-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)异噁唑(实施例22a)(0.1g，0.204mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(0.009g，0.008mmol)、乙二醇二甲醚(1.1mL)和2N碳酸钠(1mL，2mmol)的浆体中加入{3-[(三氟甲基)氧]苯基}硼酸(0.05g，0.244mmol)，将反应混合物在80℃加热1小时，然后冷却至室温，依次加水和乙酸乙酯稀释。分层，乙酸乙酯层用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0-50％乙酸乙酯)，得到0.0588g(50％)3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-{[(6-{3-[(三氟甲基)氧]苯基}-2-萘基)氧]甲基}异噁唑。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.18(s，1H)，7.82(m，4H)，7.72(s，1H)，7.60(m，3H)，7.52(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.30(d，J＝2Hz，1H)，6.93(dd，J＝9,3Hz，1H)，4.94(s，2H)，3.50(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.34(d，J＝7Hz，6H).HRMSC30H22Cl2F3NO3 m/z 572.1007(M+H)+ 计算值；572.1012(M+H)+ 实验值。
实施例31：N-{4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯基}乙酰胺
Figure GPA00001037643901511
31a)N-{4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯基}乙酰胺
Figure GPA00001037643901512
向4-{[(6-溴-2-萘基)氧]甲基}-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)异噁唑(实施例22a)(0.1g，0.204mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(0.009g，0.008mmol)、乙二醇二甲醚(1.1mL)和2N氢氧化钠(1mL，2mmol)的浆体中加入[4-(乙酰氨基)苯基]硼酸(0.044g，0.244mmol)，将反应混合物在80℃加热一小时，冷却至室温后，依次加水和乙酸乙酯稀释。分层，乙酸乙酯层用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0-30％乙酸乙酯)，得到0.054g(49％)N-{4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯基}乙酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.01(s，1H)，8.04(s，1H)，7.77(m，3H)，7.68(m，4H)，7.61(m，2H)，7.52(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.26(d，J＝2Hz，1H)，6.89(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.50(七重峰，J＝7Hz，1H)，2.04(s，3H)，1.33(d，J＝7Hz，6H).HRMSC31H26Cl2N2O3 m/z 545.13932(M+H)+ 计算值；545.13944(M+H)+ 实验值。
实施例32：N-{4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯基}-1，1，1-三氟甲磺酰胺
Figure GPA00001037643901521
32a)4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯胺
Figure GPA00001037643901522
向4-{[(6-溴-2-萘基)氧]甲基}-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)异噁唑(实施例22a)(0.2g，0.407mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(0.0188g，0.016mmol)、乙二醇二甲醚(2.2mL)和2N碳酸钠(2mL，4mmol)的浆体中加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(0.107g，0.489mmol)，将反应混合物在80℃加热1小时，冷却至室温后依次加水和乙酸乙酯稀释。分层，乙酸乙酯层用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0-30％乙酸乙酯)，得到不纯的产物。将此物质溶在乙酸乙酯中，用水洗几次。分层，有机层用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到0.090g(44％)4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.90(s，1H)，7.74-7.63(m，3H)，7.61(m，2H)，7.51(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.43(d，J＝9Hz，2H)，7.21(d，J＝3Hz，1H)，6.85(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.63(d，J＝9Hz，2H)，5.21(s，2H)，4.90(s，2H)，3.49(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.33(d，J＝7Hz，6H).
32b)N-{4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯基}-1，1，1-三氟甲磺酰胺
在-78℃向4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯胺(0.09g，0.179mmol)和三乙胺(0.037mL，0.268mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液慢慢加入三氟甲磺酸酐(0.030mL，0.179mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌约15分钟，依次加水和乙酸乙酯稀释。乙酸乙酯层用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0-30％乙酸乙酯)，得到0.061g(54％)N-{4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯基}-1，1，1-三氟甲磺酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.08(s，1H)，7.78(m，5H)，7.61(m，2H)，7.52(m，1H)，7.33(d，J＝8Hz，2H)，7.28(d，J＝2Hz，1H)，6.91(dd，J＝9,3Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.50(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.33(d，J＝7Hz，6H).HRMS C30H23Cl2F3N2O4Sm/z 635.0786(M+H)+ 计算值；635.0803(M+H)+ 实验值。
实施例33：3-[7-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯甲酸
Figure GPA00001037643901541
33a)三氟甲磺酸7-(甲氧基)-2-萘基酯
Figure GPA00001037643901542
在0℃下向7-(甲氧基)-2-萘酚(1.5g，8.61mmol)和吡啶(4.2mL，51.7mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液加入三氟甲磺酸酐(1.74mL，10.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后依次加水和乙醚稀释。乙醚层用水洗几次，随后用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗制的油状物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0-30％乙酸乙酯)，得到2.7g(100％)三氟甲磺酸7-(甲氧基)-2-萘基酯，含少量杂质。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.02(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝2Hz，1H)，7.92(d，J＝9Hz，1H)，7.48(d，J＝3Hz，1H)，7.38(dd，J＝9,3Hz，1H)，7.25(dd，J＝9,3Hz，1H)，3.87(s，3H).
33b)3-[7-(甲氧基)-2-萘基]苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643901543
向三氟甲磺酸7-(甲氧基)-2-萘基酯(2.7g，8.82mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(0.41g，0.353mmol)、乙二醇二甲醚(47.5mL)和2N碳酸钠(43mL，86mmol)的浆体中加入{3-[(甲氧基)羰基]苯基}硼酸(1.9g，10.58mmol)，将反应混合物在80℃加热一小时。冷却至室温后，依次加水和乙酸乙酯稀释。有机层依次用水和盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0-30％乙酸乙酯)，得到2.25g(88％)3-[7-(甲氧基)-2-萘基]苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.31(t，J＝2Hz，1H)，8.17(d，J＝2Hz，1H)，8.07(m，1H)，7.97(m，1H)，7.94(d，J＝9Hz，1H)，7.85(d，J＝9Hz，1H)，7.67(m，2H)，7.45(d，J＝2Hz，1H)，7.17(dd，J＝9,3Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)
33c)3-(7-羟基-2-萘基)苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643901551
在0℃下向3-[7-(甲氧基)-2-萘基]苯甲酸甲酯(2.25g，7.70mmol)在二氯甲烷(113mL)中的溶液慢慢加入三溴化硼(1M二氯甲烷)(31mL，31mmol)。将反应混合物在0℃搅拌约2小时，然后倒入冰水中搅拌几分钟。分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0-30％乙酸乙酯)，得到1.9g(89％)3-(7-羟基-2-萘基)苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.81(s，1H)，8.28(s，1H)，8.04(m，1H)，8.02(s，1H)，7.95(d，J＝8Hz，1H)，7.86(d，J＝9Hz，1H)，7.77(d，J＝9Hz，1H)，7.63(t，J＝8Hz，1H)，7.58(d，J＝9Hz，1H)，7.23(d，J＝2Hz，1H)，7.09(dd，J＝9,2Hz，1H)，3.88(s，3H).
33d)3-[7-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643901561
将3-(7-羟基-2-萘基)苯甲酸甲酯(0.15g，0.54mmol)和碳酸铯(0.25g，0.755mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物于65℃加热1小时。向该反应混合物中加4-(氯甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)异噁唑(0.16g，0.54mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液，在65℃继续加热4小时。将反应混合物冷却至室温，依次加水和乙酸乙酯稀释。分离乙酸乙酯层，依次用水和盐水洗几次，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗制的油状物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0-30％乙酸乙酯)，得到0.145g(49％)3-[7-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.29(s，1H)，8.05(m，2H)，7.97(d，J＝8Hz，1H)，7.90(d，J＝9Hz，1H)，7.78(d，J＝9Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.67(s，1H)，7.63(d，J＝1Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.53(m，1H)，7.39(d，J＝2Hz，1H)，6.92(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.89(s，3H)，3.50(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.34(d，J＝7Hz，6H).
33e)3-[7-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯甲酸
Figure GPA00001037643901562
将3-[7-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯甲酸甲酯(0.145g，0.265mmol)和1N氢氧化钠(0.56mL)在四氢呋喃(2.8mL)和甲醇(1.4mL)中于室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，然后依次用1N盐酸和乙酸乙酯稀释。分离出有机层，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇梯度洗脱(0-5％甲醇)，得到0.074g(53％)3-[7-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯甲酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.10(s，1H)，8.29(s，1H)，8.05(s，1H)，8.01(d，J＝9Hz，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.89(d，J＝9Hz，1H)，7.78(d，J＝9Hz，1H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.62(m，3H)，7.53(m，1H)，7.38(d，J＝2Hz，1H)，6.92(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.50(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.34(d，J＝7Hz，6H).
实施例34：2-氯-5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯甲酸
Figure GPA00001037643901571
34a)2-氯-5-[6-(甲氧基)-2-萘基]苯甲酸乙酯
Figure GPA00001037643901572
向5-溴-2-氯苯甲酸乙酯(0.21mL，1.24mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(0.057g，0.050mmol)、乙二醇二甲醚(6.6mL)和2N碳酸钠(6mL，12mmol)的浆体中加入[6-(甲氧基)-2-萘基]硼酸(0.3g，1.49mmol)，将反应混合物在80℃加热1小时。冷却至室温后依次用水和乙酸乙酯稀释。分离出有机层，用水洗，随后用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物在硅胶上用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0-30％乙酸乙酯)，得到0.43g(100％)2-氯-5-[6-(甲氧基)-2-萘基]苯甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.21(s，1H)，8.12(d，J＝2Hz，1H)，7.96(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.90(s，1H)，7.80(d，J＝9Hz，1H)，7.66(d，J＝9Hz，1H)，7.35(d，J＝2Hz，1H)，7.19(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.35(q，J＝7Hz，2H)，3.87(s，3H)，1.33(t，J＝7Hz，3H).
34b)2-氯-5-(6-羟基-2-萘基)苯甲酸乙酯
Figure GPA00001037643901581
在0℃下向2-氯-5-[6-(甲氧基)-2-萘基]苯甲酸乙酯(0.42g，1.23mmol)在二氯甲烷(18mL)中的溶液慢慢加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)(4.93mL，4.93mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。分离出有机层，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0-30％乙酸乙酯)，得到0.399g(99％)2-氯-5-(6-羟基-2-萘基)苯甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.86(s，1H)，8.14(s，1H)，8.10(d，J＝2Hz，1H)，7.94(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.85(d，J＝9Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.72(m，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.13(m，1H)，7.11(m，1H)，4.35(q，J＝7Hz，2H)，1.33(t，J＝7Hz，3H).
34c)2-氯-5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯甲酸乙酯
Figure GPA00001037643901591
将2-氯-5-(6-羟基-2-萘基)苯甲酸乙酯(0.15g，0.459mmol)和碳酸铯(0.209g，0.643mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.1mL)中的混合物于65℃加热1小时。向该反应混合物中加入4-(氯甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)异噁唑(0.14g，0.459mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液，在65℃继续加热24小时。将反应混合物冷却至室温，依次加水和乙酸乙酯稀释。分离乙酸乙酯层，依次用水和盐水洗几次，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗制的油状物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0-30％乙酸乙酯)，得到0.18g(66％)2-氯-5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.17(s，1H)，8.10(d，J＝2Hz，1H)，7.94(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.84(d，J＝9Hz，1H)，7.79(m，2H)，7.66(d，J＝9Hz，1H)，7.62(d，J＝1Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.52(m，1H)，7.30(d，J＝2Hz，1H)，6.93(dd，J＝9,3Hz，1H)，4.94(s，2H)，4.35(q，J＝7Hz，2H)，3.50(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.33(m，9H).
34d)2-氯-5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯甲酸
Figure GPA00001037643901601
将2-氯-5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯甲酸乙酯(0.18g，0.303mmol)和1N氢氧化钠(0.64mL，0.64mmol)在四氢呋喃(3mL)和乙醇(1.6mL)中于室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，依次加1N盐酸和乙酸乙酯稀释。分离出有机层，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇梯度洗脱(0-5％甲醇)，得到0.124g(72％)2-氯-5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯甲酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.50(s，1H)，8.17(s，1H)，8.11(d，J＝2Hz，1H)，7.91(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.84(d，J＝9Hz，1H)，7.79(m，2H)，7.63(m，2H)，7.60(s，1H)，7.51(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.30(d，J＝2Hz，1H)，6.92(dd，J＝9,3Hz，1H)，4.94(s，2H)，3.50(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.34(d，J＝7Hz，6H).HRMS C30H22Cl3NO4 m/z 566.0693(M+H)+ 计算值；566.0698(M+H)+ 实验值。
实施例35：5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-氟苯甲酸
Figure GPA00001037643901602
35a)2-氟-5-[6-(甲氧基)-2-萘基]苯甲酸
向5-溴-2-氟苯甲酸(0.45g，2.06mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(0.095g，0.083mmol)、乙二醇二甲醚(11mL)和2N碳酸钠(10mL，20mmol)的浆体中加入[6-(甲氧基)-2-萘基]硼酸(0.5g，2.48mmol)，将反应混合物在80℃加热2小时。冷却至室温后依次用水和乙酸乙酯稀释。分层后将水层用1N盐酸酸化至pH 2(石蕊试纸)。酸性的水相用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液合并，用水洗，随后用盐水洗，用硫酸镁干燥，经硅藻土垫过滤后浓缩，得到0.53g(72％)2-氟-5-[6-(甲氧基)-2-萘基]苯甲酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.38(s，1H)，8.18(dd，J＝7,2Hz，1H)，8.16(d，J＝1Hz，1H)，8.02(m，1H)，7.92(d，J＝7Hz，1H)，7.90(d，J＝6Hz，1H)，7.78(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.42(dd，J＝11,9Hz，1H)，7.34(d，J＝2Hz，1H)，7.18(dd，J＝9,2Hz，1H)，3.87(s，3H).
35b)2-氟-5-[6-(甲氧基)-2-萘基]苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643901612
向2-氟-5-[6-(甲氧基)-2-萘基]苯甲酸(0.53g，1.79mmol)在甲醇(16mL)中的浆体慢慢加入亚硫酰氯(0.26mL，3.58mmol)，将反应混合物在75℃加热过夜。冷却至室温后浓缩。粗产物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0至30％乙酸乙酯)，得到0.427g(77％)2-氟-5-[6-(甲氧基)-2-萘基]苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.20(dd，J＝7，2Hz，1H)，8.17(d，J＝12Hz，1H)，8.07(m，1H)，7.92(d，J＝5Hz，1H)，7.90(d，J＝4Hz，1H)，7.78(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.47(dd，J＝11,9Hz，1H)，7.35(d，J＝3Hz，1H)，7.19(dd，J＝9,3Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H).
35c)2-氟-5-(6-羟基-2-萘基)苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643901621
在0℃向2-氟-5-[6-(甲氧基)-2-萘基]苯甲酸甲酯(0.427g，1.38mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液慢慢加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)。将反应混合物在0℃搅拌4小时后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。分离出有机层，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0至30％乙酸乙酯)，得到0.304g(75％)2-氟-5-(6-羟基-2-萘基)苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.84(s，1H)，8.18(dd，J＝7,3Hz，1H)，8.10(d，J＝2Hz，1H)，8.04(m，1H)，7.85(d，J＝9Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.71(dd，J＝9,2Hz，H)，7.46(dd，J＝11，9Hz，1H)，7.13(m，1H)，7.10(m，1H)，3.88(s，3H).
35d)5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-氟苯甲酸甲酯
将2-氟-5-(6-羟基-2-萘基)苯甲酸甲酯(0.15g，0.506mmol)和碳酸铯(0.23g，0.708mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.3mL)中的混合物于65℃加热1小时。向该反应混合物中加入4-(氯甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)异噁唑(0.154g，0.506mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液，在65℃继续加热24小时。将反应混合物冷却至室温，依次加水和乙酸乙酯稀释。分离乙酸乙酯层，用水洗几次，随后用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗制的油状物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(0至30％乙酸乙酯)，得到0.186g(65％)5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-氟苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.18(dd，J＝7,2Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.04(m，1H)，7.84(d，J＝9Hz，1H)，7.79(m，2H)，7.61(m，2H)，7.52(m，1H)，7.46(m，1H)，7.30(d，J＝2Hz，1H)，6.92(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.94(s，2H)，3.88(s，3H)，3.50(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.34(d，J＝7Hz，6H).
35e)5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-氟苯甲酸
Figure GPA00001037643901632
将5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-氟苯甲酸甲酯(0.18g，0.319mmol)和1N氢氧化钠(0.68mL，0.68mmol)在四氢呋喃(3.3mL)和甲醇(1.7mL)中于室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，依次加入1N盐酸和乙酸乙酯稀释。分离出有机层，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到0.159g(91％)5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-氟苯甲酸。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.39(s，1H)，8.16(dd，J＝7,2Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.00(m，1H)，7.84(d，J＝9Hz，1H)，7.79(m，2H)，7.61(m，2H)，7.52(m，1H)，7.41(m 1H)，7.29(d，J＝2Hz，1H)，6.92(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.94(s，2H)，3.50(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.34(d，J＝7Hz，6H).HRMS C30H22Cl2FNO4 m/z 550.0988(M+H)+ 计算值；550.0989(M+H)+ 实验值。
实施例36：3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸
Figure GPA00001037643901641
36a)1-{[2，2-双(乙氧基)乙基]硫代}-3-(甲氧基)苯
Figure GPA00001037643901642
1-{[2，2-双(乙氧基)乙基]硫代}-3-(甲氧基)苯按照S.L.Graham等(1989 J.Med.Chem.32：2548-2554)所述的通用步骤，使用溴乙醛缩二乙醇(11mL，73.1mmol)、3-甲氧基苯硫醇(10mL，80.6mmol)、碳酸钾(11.2g，81mmol)和丙酮(100mL)制备，得到18.82g 1-{[2，2-双(乙氧基)乙基]硫代}-3-(甲氧基)苯，为黄色液体。该粗产物在使用前不再纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.18(t，J＝8Hz，1H)，6.94(m，2H)，6.71(dd，J＝8,2Hz，1H)，4.65(t，J＝6Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.67(m，2H)，3.55(m，2H)，3.13(d，J＝6Hz，2H)，1.20(t，J＝7Hz，6H).
36b)6-(甲氧基)-1-苯并噻吩
Figure GPA00001037643901651
6-(甲氧基)-1-苯并噻吩按照S.L.Graham等(1989 J.Med.Chem.32：2548-2554)所述的通用步骤加以修改来制备，并按照K.Takeuchi等(1999 Bioorg.Med.Chem.Lett.9：759-764)所述进行纯化。在室温和氮气氛下，向三氟化硼·乙醚化物(9.7mL，76.8mmol)在二氯甲烷(1000mL)中的溶液于搅拌下很慢地逐滴加入1-{[2，2-双(乙氧基)乙基]硫代}-3-(甲氧基)苯(18.8g)在二氯甲烷(150mL)中的溶液。将反应混合物搅拌30分，向此搅动的反应混合物中慢慢加入碳酸氢钠饱和水溶液，在室温下搅拌3天。向此反应混合物中慢慢地再加入500mL碳酸氢钠饱和水溶液，搅拌1小时。分离出有机相，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到深棕橙色的粗产物。将该粗产物在硅胶上用快速色谱法部分纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(95∶5)洗脱，得到8.3g 6-(甲氧基)-1-苯并噻吩)和4-(甲氧基)-1-苯并噻吩的约3∶1的混合物。在硅胶上用快速色谱法将该3∶1的混合物纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至95∶5)未能将所要的6-位异构体纯化。该不纯的产物在硅胶上用己烷作为洗脱剂进行快速色谱法纯化，得到4.86g(两步产率40％)6-(甲氧基)-1-苯并噻吩，为无色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69(d，J＝9Hz，1H)，7.35(d，J＝2Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.00(dd，J＝9,2Hz，1H)，3.87(s，3H).
36c)[6-(甲氧基)-1-苯并噻吩-2-基]硼酸
将6-(甲氧基)-1-苯并噻吩(3.5g，21.3mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液于干冰/丙酮浴中冷却到-60℃至-70℃之间，在氮气氛和搅拌下慢慢地逐滴加入正丁基锂溶液(1.6M己烷溶液)(14.8mL，23.7mmol)。该反应混合物在加入正丁基锂时变成粘稠的悬浮液，手动旋转该反应混合物以促进混合。一旦加完正丁基锂，立即将反应混合物在-60℃和-75℃之间搅拌30分钟并不时旋动。向此冷悬浮液中慢慢加入硼酸三异丙酯(5.6mL，24.3mmol)。在加硼酸三异丙酯期间手动旋转该反应混合物，但在接近加完时反应混合物变成很稠的块体。将其温热至0℃，分配在乙酸乙酯和1N盐酸之间。分离出有机相，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到浅黄色固体的粗产物。该固体用己烷∶乙醚(1∶1)湿磨，得到1.92g(43％)[6-(甲氧基)-1-苯并噻吩-2-基]硼酸，为浅黄色粉末。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.79(d，J＝9Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.52(d，J＝2Hz，1H)，6.97(dd，J＝9,2Hz，1H)，3.81(s，3H).ESI-LCMS m/z 207(M-H)-.
36d)3-[6-(甲氧基)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯
Figure GPA00001037643901662
将[6-(甲氧基)-1-苯并噻吩-2-基]硼酸(1.2g，5.77mmol)、3-碘苯甲酸乙酯(1.1mL，6.53mmol)、碳酸钠(2M)(6mL，12mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(0.241g，0.21mmol)和甲苯(30mL)混合，并在氮气氛和搅拌下加热回流3小时。将反应混合物在室温下放置过夜，然后分配在乙酸乙酯和水中。分离出水层并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液合并，用硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得到油状物。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至95∶5)，得到0.90g(50％)3-[6-(甲氧基)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.19(s，1H)，8.00(d，J＝8Hz，1H)，7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.74(d，J＝9Hz，1H)，7.60(t，J＝8Hz，1H)，7.57(d，J＝2Hz，1H)，7.01(dd，J＝9，2Hz，1H)，4.35(q，J＝7Hz，2H)，3.82(s，3H)，1.33(t，J＝7Hz，3H).ESI-LCMS m/z 313(M+H)+.
36e)3-(6-羟基-1-苯并噻吩-2-基)苯甲酸乙酯
Figure GPA00001037643901671
在氮气氛和搅拌下，向冰水冷却的3-[6-(甲氧基)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯(0.269g，0.86mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液慢慢加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1M)(3.4mL，3.4mmol)。将反应混合物在冷却下搅拌2小时，然后倒在冰上，在室温下搅拌。该含水混合物用乙酸乙酯萃取。有机相分离后用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到浅棕色固体。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至60∶40)，得到0.198g(77％)3-(6-羟基-1-苯并噻吩-2-基)苯甲酸乙酯，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.73(s，1H)，8.17(s，1H)，7.97(d，J＝8Hz，1H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.65(d，J＝9Hz，1H)，7.58(t，J＝8Hz，1H)，7.28(d，J＝2Hz，1H)，6.87(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.34(q，J＝7Hz，2H)，1.33(t，J＝7Hz，3H).
30f)3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯
Figure GPA00001037643901681
在氮气氛和搅拌下，向3-(6-羟基-1-苯并噻吩-2-基)苯甲酸乙酯(0.198g，0.66mmol)、[3-(2，6-二氯苯基)-5(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲醇(按照Maloney，P.R.等，2000 J.Med.Chem.43：2971-2974中所述的通用步骤制备)(0.19g，0.66mmol)、三苯膦(0.172g，0.66mmol)和二氯甲烷(10mL)的冰水冷却的混合物中慢慢地逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.13g，0.66mmol)在二氯甲烷(0.13mL)中的溶液。将反应混合物在冷却下搅拌10分钟，撤除冰水浴。将反应混合物在室温和氮气氛下搅拌过夜后浓缩，粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至75∶25)，得到0.251g油状物，它在放置时部分固化。将该油状物溶于二氯甲烷和乙腈中，将溶液浓缩，得到0.246g 3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.32(s，1H)，7.97(d，J＝8Hz，1H)，7..81(d，J＝8Hz，1H)，7.60(d，J＝9Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.47(t，J＝8Hz，1H)，7.41(d，J＝8Hz，2H)，7.32(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.17(d，J＝2Hz，1H)，6.85(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.42(q，J＝7Hz，2H)，3.35(七重峰，J＝7H，1H)，1.43(d，J＝7Hz，6H)，1.42(t，J＝7Hz，3H).ESI-LCMS m/z566(M+H)+.
36g)3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸
在搅拌下向3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯(0.217g，0.38mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液逐滴加入1N氢氧化锂溶液(1mL，1mmol)。将反应混合物在氮气氛下于室温下搅拌过夜。向此反应混合物中加入四氢呋喃(1mL)，继续搅拌4天。将反应混合物浓缩，残留物分配在乙酸乙酯(15mL)、水(5mL)和饱和硫酸氢钠溶液(0.20mL)之中。分离出有机相，用水(3mL)洗，随后用氯化钠饱和溶液(3mL)洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到0.203g(99％)3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸，为油状物，它在放置时固化，形成白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.15(br s，1H)，8.16(s，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.50-7.66(m，5H)，7.47(s，1H)，6.77(d，J＝9Hz，1H)，4.88(s，2H)，3.46(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.32(d，J＝7Hz，6H).HRMS C28H22NO4SCl2 m/z 538.0647(M+H)+ 计算值；538.0657(M+H)+ 实验值。
实施例37：3-[2-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氨基)-1，3-苯并噻吩-6-基]苯甲酸
Figure GPA00001037643901701
37a)3-(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643901702
将2-氨基-6-溴苯并噻唑(1.75g，7.6mmol)、(3-甲氧羰基苯基)硼酸(1.8g，10mmol)、碳酸钠(2M)(7mL，14mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(0.48g，0.42mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(75mL)混合，并在氮气氛下于85℃加热搅拌4小时。将反应混合物在室温放置过夜，向其中加入四(三苯膦)合钯(0)(0.10g，0.087mmol)，将反应混合物在85℃加热3小时，然后在室温下放置3天。向反应混合物中加入四(三苯膦)合钯(0)(0.146g，0.126mmol)和碳酸钠(2M)(20mL，40mmol)，在氮气氛下于85℃加热3小时。然后冷却至室温，分配在水和乙酸乙酯中。分离出水相并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液合并，用饱和氯人钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到红橙色液体，它在放置时部分固化。向该粗产物中加入乙酸乙酯，将该混合物加热，减压除去溶剂。向粗产物中加入二氯甲烷、甲醇和乙酸乙酯。将该悬浮液过滤，得到0.179g 3-(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)苯甲酸甲酯，为米色固体。将滤液吸附在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷，随后用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)，最后用乙酸乙酯洗脱，得到0.377g 3-(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)苯甲酸甲酯，为棕色固体，总产量0.556g(26％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.17(s，1H)，8.03(d，J＝2Hz，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)，7.52-7.59(m，4H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，3.86(s，3H).ESI-LCMS m/z285(M+H)+.
37b)3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑甲醛
Figure GPA00001037643901711
在室温和氮气氛下，向氯铬酸吡啶鎓盐(0.363g，1.68mmol)和硫酸镁(0.542g，4.5mmol)在二氯甲烷(5mL)中的浑浊混合物中于搅拌下慢慢加入[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲醇(按照Maloney，P.R.等，2000 J.Med.Chem.43：2971-2974中所述的通用步骤制备)(0.224g，0.78mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。2小时后，反应混合物用乙醚(10mL)稀释，经硅胶垫过滤。将滤液浓缩，得到0.181g(82％)3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑甲醛，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.69(s，1H)，7.41-7.50(m，3H)，3.79(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.50(d，J＝7Hz，6H).ESI-LCMS m/z 284(M+H)+.
37c)3-[2-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基]苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643901712
在室温和氮气氛下，向3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑甲醛(0.172g，0.61mmol)和3-(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)苯甲酸甲酯(0.173g，0.61mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物于搅拌下依次加入二氯化二丁锡(0.012g，0.039mmol)和苯基硅烷(0.08mL，0.65mmol)。约15分钟后，向反应混合物中加入四氢呋喃(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。薄层色谱指示只有起始物存在。将反应混合物在75℃加热过夜，然后在室温下冷却，向其中加入二氯化二丁锡(0.0136g，0.045mmol)，随后加入苯基硅烷(0.08mL，0.65mmol)。将反应混合物在氮气氛下于75℃加热和搅拌过夜，然后在室温下冷却并吸附在硅胶上。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(100∶0至75∶25)梯度洗脱，得到0.016g(9％)3-[2-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氨基)-1，3-苯并噻吩-6-基]苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.25(s，1H)，8.01(d，J＝8Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.76(d，J＝8Hz，1H)，7.55-7.61(m，2H)，7.51(t，J＝8Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.30(m，1H)，4.36(s，2H)，3.95(s，3H)，3.42(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.46(d，J＝7Hz，6H).ESI-LCMS m/z 552(M+H)+.
37d)3-[2-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氨基)-1，3-苯并噻吩-6-基]苯甲酸
Figure GPA00001037643901721
向3-[2-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氨基)-1，3-苯并噻吩-6-基]苯甲酸甲酯(0.014g，0.025mmol)中依次加入四氢呋喃(0.2mL)和氢氧化锂(1M)(0.10mL，0.10mmol)。室温下搅拌该浅黄色的溶液过夜。反应混合物的ES-LCMS指示反应尚未完全。向反应混合物中加入四氢呋喃(0.10mL)，在室温下搅拌8小时。向该反应混合物中加四氢呋喃(0.10mL)，在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，粗产物分配在乙酸乙酯(15mL)和水(5mL)及饱和硫酸氢钠溶液(0.20mL)中。分离有机相，依次用水(3mL)和氯化钠饱和溶液(3mL)洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到白色固体。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到2mg预期产物，为白色固体。向该硅胶柱加入甲醇，快速洗脱额外的化合物，得到另外10mg预期产物，为白色固体。将两批产物分别溶在二氯甲烷中，加入少量甲醇以使固体完全溶解。将第二批的溶液过滤以除去可能存在的微量硅胶。将该滤液与第一批的溶液合并，减压除去溶剂，得到0.008g(59％)3-[2-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基]硼酸，为白色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.18(t，J＝6Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.92(s，1H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.66(br s，1H)，7.53(m，2H)，7.38-7.48(m，3H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，4.27(d，J＝6Hz，2H)，3.59(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.36(d，J＝7Hz，6H).HRMS C27H22N3O3SCl2 m/z 538.0759(M+H)+ 计算值；538.0761(M+H)+ 实验值。
实施例38：3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯甲酸
Figure GPA00001037643901731
38a)3-[6-(甲氧基)-2-萘基]苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643901741
将2-溴-6-甲氧基萘(0.824g，3.48mmol)、(3-甲氧羰基苯基)硼酸(0.57g，3.17mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(0.217g，0.188mmol)、碳酸钠(2M)(6.4mL，12.8mmol)和甲苯(20mL)在圆底烧瓶中混合，在氮气氛和搅拌下加热回流3小时。将反应混合物在室温下放置过夜，向其中加入(3-甲氧羰基苯基)硼酸(0.496g，2.7mmol)，在氮气氛下加热回流2小时。将反应混合物在室温下冷却，分配在水和乙酸乙酯中。分离出有机相，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩后得到粗产物。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(100∶0至80∶20)梯度洗脱，得到0.335g(36％)3-[6-(甲氧基)-2-萘基]苯甲酸甲酯，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.38(s，1H)，8.05(m，2H)，7.89(d，J＝8Hz，1H)，7.82(t，J＝8Hz，2H)，7.73(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.54(t，J＝8Hz，1H)，7.19(m，2H)，3.96(s，3H)，3.94(s，3H).ESI-LCMS m/z 293(M+H)+.
38b)3-(6-羟基-2-萘基)苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643901742
在氮气氛和搅拌下，向3-[6-(甲氧基)-2-萘基]苯甲酸甲酯(0.224g，0.766mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰水冷却的溶液中慢慢地逐滴加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)(3.2mL，3.2mmol)。90分钟后，将反应混合物倒在冰上，将混合物分配在水和乙酸乙酯中。分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到金黄色油状物，它在放置时固化。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至75∶25)，得到0.12g(56％)3-(6-羟基-2-萘基)苯甲酸甲酯，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.38(s，1H)，8.02(m，2H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)，7.82(d，J＝9Hz，1H)，7.77(d，J＝9Hz，1H)，7.72(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.54(t，J＝8Hz，1H)，7.18(d，J＝2Hz，1H)，7.14(dd，J＝9,3Hz，1H)，4.95(br s，1H)，3.96(s，3H).ESI-LCMS m/z 277(M-H)-.
38c)3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643901751
在氮气氛和搅拌下，向3-(6-羟基-2-萘基)苯甲酸甲酯(0.12g，0.43mmol)、[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲醇(按照Maloney，P.R等，2000 J.Med.Chem.43：2971-2974中所述的通用步骤制备)(0.13g，0.45mmol)和三苯膦(0.12g，0.46mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰水冷却的混浊混合物中慢慢地逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.085mL，0.43mmol)在二氯甲烷(0.2mL)中的溶液。将反应混合物在冷却下搅拌10分钟，撤除冰水浴。将反应混合物在室温和氮气氛下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，粗产物在硅胶上用快速色谱法部分纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(100∶0至75∶50)梯度洗脱，得到0.013g 3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯甲酸甲酯白色无定形固体及0.247g不纯的产物。该不纯的产物在硅胶上用二氯甲烷作为洗脱剂以快速色谱法纯化，得到0.126g(总产量，0.139g(59％))3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯甲酸，为粘稠的无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.36(s，1H)，8.02(d，J＝8Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)，7.70-7.76(m，3H)，7.53(t，J＝8Hz，1H)，7.40(d，J＝8Hz，2H)，7.31(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.05(m，1H)，7.04(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.86(s，2H)，3.96(s，3H)，3.39(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.44(d，J＝7Hz，6H).ESI-LCMS m/z 546(M+H)+和568(M+Na)+.
38d)3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯甲酸
Figure GPA00001037643901761
在室温和氮气氛下，向3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯甲酸甲酯(0.113g，0.21mmol)在四氢呋喃(1.6mL)中的溶液于搅拌下慢慢地逐滴加入氢氧化锂溶液(1N)(0.75mL，0.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，减压下部分浓缩，残留物分配在水(5mL)、乙酸乙酯(15mL)和硫酸氢钠饱和溶液(0.2mL)中。分离有机相，用水(3mL)洗，随后用饱和氯化钠溶液(3mL)洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到无定形固体。向该固体中加入乙腈(约2mL)。滤出白色的固体并在约75℃真空干燥，得到0.067g(60％)3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.03(br s，1H)，8.27(s，1H)，8.15(s，1H)，8.00(d，J＝8Hz，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，7.86(d，J＝9Hz，1H)，7.81(m，2H)，7.61(m，3H)，7.52(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.30(d，J＝2Hz，1H)，6.93(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.94(s，2H)，3.50(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.34(d，J＝7Hz6H).HRMS C30H24Cl2NO4 m/z 532.1082(M+H)+ 计算值；532.1088(M+H)+ 实验值
实施例39：3-(2-{2-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]乙基}-1，3-苯并噁唑-5-基)苯甲酸
Figure GPA00001037643901771
39a)3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑甲醛
Figure GPA00001037643901772
在室温和氮气氛下，向氯铬酸吡啶鎓盐(1.28g，5.94mmol)和硫酸镁(2.0g，16.6mmol)在二氯甲烷(20mL)中的悬浮液于搅拌下在30分钟内慢慢地逐滴加入[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲醇(按照Maloney，P.R.等，2000 J.Med.Chem.43：2971-2974中所述的通用步骤制备)(0.766g，2.68mmol)的溶液。将反应混合物搅拌75分钟，用乙醚(30mL)稀释，经硅胶垫层过滤。该硅胶垫层用乙醚洗，将滤液浓缩，得到0.692g(91％)3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑甲醛，为浅绿色油状物，它固化形成浅绿色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.66(s，1H)，7.45(m，2H)，7.39(dd，J＝10,7Hz，1H)，3.76(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.47(d，J＝7Hz，6H).
39b)3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]丙酸
Figure GPA00001037643901781
将3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑甲醛(0.293g，1.03mmol)、甲酸三乙胺缓冲液(0.77mL)(通过在搅拌下向三乙胺(1.0mL)中加入甲酸(0.67mL)制备)、2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(0.156g，1.08mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.77mL)在圆底烧瓶中混合，并在氮气氛下将该溶液在95℃至100℃于搅拌下加热5小时。将反应混合物在室温下放置过夜。加水，用1N盐酸将pH调节至约为1(石蕊试纸)。该酸性的含水混合物用二氯甲烷萃取，有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩后得到0.81g金黄色液体。该粗产物与先前反应中类似地制备的0.070g粗产物合并，在硅胶上用快速色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至98∶2)梯度洗脱，得到0.301g(79％，两个反应)3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]丙酸，为米色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42(m，2H)，7.34(dd，J＝9,7Hz，1H)，3.24(七重峰，J＝7Hz，1H)，2.58(t，J＝8Hz，2H)，2.34(t，J＝8Hz，2H)，1.38(d，J＝7Hz，6H).ESI-LCMS m/z 326(M-H)-.
39c)4’-羟基-3’-硝基-3-联苯基羧酸甲酯
Figure GPA00001037643901791
将4-溴-2-硝基苯酚(0.624g，2.86mmol)、(3-甲氧羰基苯基)硼酸(0.632g，3.51mmol)、碳酸钠(2M)(2mL，4mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(0.198g，0.17mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(20mL)混合，在氮气氛下于85-90℃加热搅拌。1小时后，向反应混合物中加入碳酸钠(2M)(6mL，12mmol)，继续加热3小时。撤除油浴，将反应混合物在室温下放置过夜，然后分配在水和乙酸乙酯中。分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到粗产物。该粗产物在硅胶上用快速色谱法部分纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(100∶0至70∶30)梯度洗脱，得到黄色油状物，它在放置时部分固化。将该不纯的产物溶在乙醚中，用氢氧化钠(1N)洗此溶液。分层后，用1N盐酸将碱性水相的pH调节至约1(石蕊试纸)。此酸性水相用乙醚萃取。有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到0.116g 4’-羟基-3’-硝基-3-联苯基羧酸甲酯和4’-羟基-3’-硝基-3-联苯基羧酸的混合物，用ES-LCMS测定二者比例约为1∶9(对于羧酸酯和羧酸，ES-LCMS m/z分别为272(M-H)-和258(M-H)-)。向4’-羟基-3’-硝基-3-联苯基羧酸甲酯和4’-羟基-3’-硝基-3-联苯羧酸的1∶9混合物(0.114g)中加入甲醇(15mL)和浓硫酸(5滴)。在氮气氛下将该反应混合物于搅拌下加热回流3.75小时，然后在室温下冷却。将反应混合物分配在水和乙酸乙酯中，分离有机相，用水洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到0.113g(14％)4’-羟基-3’-硝基-3-联苯基羧酸甲酯，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.61(s，1H)，8.36(d，J＝2Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.05(d，J＝8Hz，1H)，7.87(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，7.54(t，J＝8Hz，1H)，7.27(d，J＝9Hz，1H)，3.96(s，3H).ESI-LCMS m/z 272(M-H)-.
39d)3’-氨基-4’-羟基-3’-联苯基羧酸甲酯
Figure GPA00001037643901801
向4’-羟基-3’-硝基-3-联苯基羧酸甲酯(0.11g，0.40mmol)在乙醇(10mL)中的悬浮液加入10％碳载钯(Degussa型；50％重量的水)(0.023g)。将烧瓶抽真空并充入氮气(3次)，抽空，然后经气囊充入氢。将反应混合物在氢气氛下于室温搅拌过夜。反应混合物经硅藻土垫过滤，滤垫用乙醇洗。将滤液浓缩，得到0.10g 3’-氨基-4’-羟基-3-联苯基羧酸甲酯，为浅褐色固体。该化合物使用前不作进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.36(br s，1H)，8.05(s，1H)，7.80(dd，J＝10,7Hz，2H)，7.52(t，J＝8Hz，1H)，6.98(d，J＝2Hz，1H)，6.79(dd，J＝8,2Hz，1H)，6.74(d，J＝8Hz，1H)，5.17(br s，1H)，4.33(br s，～0.5H)，3.86(s，3H).ESI-LCMS m/z 244(M+H)+.
39e)3-(2-{2-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]乙基}-1，3-苯并噁唑-5-基)苯甲酸
Figure GPA00001037643901802
将3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]丙酸(实施例39(b))(0.135g，0.41mmol)、三乙胺(0.06mL，0.43mmol)和二氯甲烷(5mL)的混合物用干冰/丙酮浴冷却到-5℃至-15℃(浴温)。在氮气氛和搅拌下，向此冷的混合物中慢慢地逐滴加入氯甲酸异丁酯(0.055mL，0.42mmol)。将反应混合物在-5℃至-15℃(浴温)搅拌30分钟，经过加液漏斗向冷的反应混合物中分批加入轻微浑浊的3’-氨基-4’-羟基-3-联苯基羧酸甲酯(0.10g，0.41mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。加液漏斗用二氯甲烷(1mL)冲洗，并入冷的反应混合物中。将反应混合物在氮气氛下慢慢温热至室温过夜，然后分配在二氯甲烷和水中。分离有机相并过滤，得到0.055g白色固体状中间体酰胺(即，3’({3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]丙酰}氨基)-4’-羟基-3-联苯基羧酸甲酯)。滤液用饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液分成两等分体积。两份溶液分别浓缩，得到两批(0.068和0.069g)粗制的3’-({3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]丙酰}氨基)-4’-羟基-3-联苯基羧酸甲酯，为绿色固体。向粗制的3’-({3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]丙酰}氨基)-4’-羟基-3-联苯基羧酸甲酯(0.069g)中加入丙酸(0.5mL)。将该反应混合物在氮气氛和搅拌下于135-150℃加热2.5小时。用电喷雾LCMS对反应混合物的分析表明，中间体酰胺环化形成了3-(2-{2-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基}-1，3-苯并噁唑-5-基)苯甲酸甲酯。将反应混合物在室温下放置。向第二批粗制的3’-({3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]丙酰}氨基)-4’-羟基-3-联苯基羧酸甲酯(0.068g)中加入丙酸(0.5mL)，将该反应混合物在135-150℃加热2.5小时。撤除油浴，将反应混合物在室温下放置过夜。将含有3-(2-{2-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]乙基}-1，3-苯并噁唑-5-基)苯甲酸甲酯的两份反应混合物合并，分配在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯中。分离出有机相，用硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩后得到橙色油状物。将该油状物在硅胶上用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)进行快速色谱分离，随后用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)在第二只柱子上分离，实现部分纯化，得到不纯的3-(2-{2-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]乙基}-1，3-苯并噁唑-5-基)苯甲酸甲酯。将该不纯的酯(0.026g)溶于四氢呋喃(0.40mL)，加入1N氢氧化锂(0.2mL)，将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后分配在水(10mL)、乙酸乙酯(30mL)和饱和硫酸氢钠溶液(0.4mL)中。分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到粗制的3-(2-{2-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]-1，3-苯并噁唑-5-基}苯甲酸，为油状物(0.029g)。试图利用反相制备型HPLC，使用乙腈∶水(50∶50至100∶0)梯度洗脱和0.05％三氟乙酸作为调节剂，对约10％的粗产物进行纯化，但未获成功。将余下的90％粗制的3-(2-{2-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]乙基}-1，3-苯并噁唑-5-基)苯甲酸加到快速硅胶柱上，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1至97∶3)梯度洗脱，得到不纯的产物。该不纯的产物用反相制备型HPLC纯化，采用乙腈∶水(30∶70至70∶30)梯度洗脱，使用0.1％甲酸作为调节剂，得到3.3mg 3-(2-{2-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]乙基}-1，3-苯并噁唑-5-基)苯甲酸，为米色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.33(m，1H)，8.08(d，J＝8Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.34(m，1H)3.27(七重峰，J＝7Hz，1H)，2.88-3.00(m，4H)，1.37(d，J＝7Hz，6H).AP-LCMS m/z 521(M+H)+.
实施例40：3-{[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-萘基]氨基}苯甲酸
Figure GPA00001037643901821
40a)三氟甲磺酸6-(甲氧基)-1-萘基酯
Figure GPA00001037643901822
向6-(甲氧基)-1-萘酚(0.167g，0.96mmol)在二氯甲烷(5mL)中的冰水冷却的溶液中慢慢加入吡啶(0.47mL，5.8mmol)。将溶液搅拌几分钟，然后在氮气和搅拌下慢慢加入三氟甲磺酸酐(0.2mL，1.2mmol)。将反应混合物在冰水浴中搅拌2.5小时，然后分配在乙醚和1N盐酸中。分离有机相，用饱和氯化钠洗，用硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩后得到深棕色液体。该粗产物用快速色谱法在硅胶上纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(100∶0至90∶10)梯度洗脱，得到0.238g(81％)三氟甲磺酸6-(甲氧基)-1-萘基酯，为白色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，J＝9Hz，1H)，7.74(d，J＝8Hz，1H)，7.43(t，J＝8Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.18(d，J＝2Hz，1H)，3.94(s，3H).ES-LCMS m/z 305(M-H)-.
40b)3-{[6-(甲氧基)-1-萘基]氨基}苯甲酸乙酯
Figure GPA00001037643901831
将三氟甲磺酸6-(甲氧基)-1-萘基酯(0.050g，0.16mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(0.0067g，0.007mmol)、外消旋-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(0.006g，0.0096mmol)、碳酸铯(0.088g，0.27mmol)、3-氨基苯甲酸乙酯(0.035mL，0.24mmol)和甲苯(2mL)混合，并在搅拌下将反应混合物在氮气氛下加热回流21小时。撤除油浴，将反应混合物在室温下放置。重复此反应，将三氟甲磺酸6-(甲氧基)-1-萘基酯(0.168g，0.55mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(0.022g，0.024mmol)、外消旋-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(0.022g，0.035mmol)、碳酸铯(0.294g，0.90mmol)、3-氨基苯甲酸乙酯(0.12mL，0.80mmol)和甲苯(7mL)混合并加热回流20小时。将两份反应混合物合并，分配在乙酸乙酯和1N盐酸(25mL)中。分离有机相，用饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到粗产物。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至80∶20)，得到0.16g(两个反应，70％)3-{[6-(甲氧基)-1-萘基]氨基}苯甲酸乙酯，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.90(d，J＝9Hz，1H)，7.64(d，J＝2Hz，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.37(t，J＝8Hz，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.17(d，J＝3Hz，1H)，7.13(dd，J＝9,3Hz，1H)，7.08(dd，J＝8,2Hz，1H)，4.35(q，J＝7Hz，2H)，3.93(s，3H)，1.36(t，J＝7Hz，3H).ES-LCMS m/z 322(M+H)+.
40c)3-[(6-羟基-1-萘基)氨基]苯甲酸乙酯
Figure GPA00001037643901841
在氮气氛和搅拌下，向3-{[6-(甲氧基)-1-萘基]氨基}苯甲酸乙酯(0.16g，0.50mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰水冷却的溶液慢慢地逐滴加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)(2mL，2mmol)。3.5小时后，向反应混合物中慢慢加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)(0.76mL，0.76mmol)。将反应混合物在冷却下搅拌1小时。撤除冰水浴，将反应混合物在室温下搅拌约1小时，然后倒在水上，将混合物分配在水和二氯甲烷中。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液合并，用硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩后得到深橙色油状物。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷洗脱，得到3-[(6-羟基-1-萘基)氨基]苯甲酸乙酯，为发浑的黄色油状物。[注：该产物从柱中洗脱很快，可能是因为粗产物是以在乙酸乙酯、二氯甲烷和甲醇中的溶液的形式施加在硅胶前置柱上。]将产物溶在乙酸乙酯中，用硫酸镁将溶液干燥，过滤，滤液浓缩后得到0.053g 3-[(6-羟基-1-萘基)氨基]苯甲酸乙酯，为浑浊的黄色油状物。1H NMR指示存在杂质。该物质使用前不作进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.92(d，J＝9Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.36(t，J＝8Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.21(d，J＝7Hz，1H)，7.18(d，J＝3Hz，1H)，7.08(dd，J＝9,3Hz，2H)，4.35(q，J＝7Hz，2H)，1.36(t，J＝7Hz，3H).ES-LCMS m/z 306(M-H)-；308(M+H)+.
40d)3-{[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-萘基]氨基}苯甲酸乙酯
Figure GPA00001037643901851
在搅拌下向3-[(6-羟基-1-萘基)氨基]苯甲酸乙酯(0.053g，0.17mmol)、[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲醇(按照Maloney，P.R.等，2000 J.Med.Chem.43：2971-2974中所述的通用步骤制备)(0.058g，0.20mmol)和三苯膦(0.053g，0.20mmol)在二氯甲烷(6mL)中的冰水冷却的溶液逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.04mL，0.20mmol)在二氯甲烷(0.05mL)中的溶液。用二氯甲烷(0.1mL)冲洗装有偶氮二羧酸二异丙酯的注射器和玻璃小瓶，将该溶液加到反应混合物中。12分钟后，撤除冰水浴，将黄色的溶液在室温和氮气氛下搅拌过夜，然后浓缩，粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至80∶20)，得到0.037g(37％)3-{[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-萘基]氨基}苯甲酸乙酯，为黄色油状物。1H NMR指示存在杂质。此物质使用前不作进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.84(d，J＝9Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.20-7.43(m，7H)，7.05(m，2H)，6.96(dd，J＝9,3Hz，1H)，4.85(s，2H)，4.34(q，J＝7Hz，2H)，3.37(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.44(d，J＝7Hz，6H)，1.36(t，J＝7Hz，3H).ES-LCMSm/z 575(M+H)+.
40e)3-{[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-萘基]氨基}苯甲酸
在搅拌下向3-{[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-萘基]氨基}苯甲酸乙酯(0.037g，0.064mmol)在四氢呋喃(0.80mL)中的溶液加入氢氧化锂溶液(1N)(0.25mL，0.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后在60℃加热3小时。向反应混合物中加入四氢呋喃(0.5mL)，再继续加热4小时。然后在室温下放置过夜，向其中加四氢呋喃(0.5mL)，在60℃加热8小时。将反应混合物在室温下放置约1.5天，然后在60℃加热。反应混合物的ES-LCMS分析指示，在60℃加热15小时后反应约完成85％。向该反应混合物中加四氢呋喃(0.2mL)和氢氧化锂(1N)(0.05mL，0.05mmol)。将反应混合物在60℃加热7小时，然后在室温下放置过夜。向反应混合物中加氢氧化锂溶液(1N)(0.1mL)，加热回流10小时，然后在室温下放置过夜。将反应混合物分配在乙酸乙酯(20mL)、水(5mL)和饱和硫酸氢钠溶液(0.2mL)中。分离出有机相，用水(3mL)洗，随后用饱和氯化钠溶液(4mL)洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到油状的粗产物。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，先用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)，随后用己烷∶乙酸乙酯(1∶2)，最后用乙酸乙酯洗脱，得到0.013g 3-{[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-萘基]氨基}苯甲酸。用乙酸乙酯∶甲醇(95∶5)从柱中洗脱另一份产物。将两批产物合并，在高真空下于75℃干燥，得到0.019g(54％)3-{[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-萘基]氨基}苯甲酸，为棕色无定形固体。[注：另一份产物是依次用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)和甲醇从柱上洗脱。将含产物的级分合并和浓缩，残留物溶在二氯甲烷中并将溶液过滤。将滤液浓缩，得到另一份0.016g3-{[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-萘基]氨基}苯甲酸(只用TLC测定)]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.83(d，J＝9Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.34-7.40(m 3H)，7.21-7.31(m，3H)，7.09(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.06(d，J＝3Hz，1H)，6.97(dd，J＝3,9Hz，1H)，4.86(s，2H)，3.37(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.43(d，J＝7Hz，6H).HRMSC30H25Cl2N2O4 m/z 547.1191(M+H)+ 计算值；547.1182(M+H)+ 实验值.
实施例41：3-[(2-{2-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]乙基}-1，3-苯并噁唑-7-基)氨基]苯甲酸
Figure GPA00001037643901871
41a)1-溴-3-硝基-2-[(苯甲基)氧]苯
Figure GPA00001037643901872
将2-溴-6-硝基苯酚(1.59g，7.29mmol)、苄基溴(0.87mL，7.32mmol)、碳酸钾(2.5g，18.1mmol)和乙腈(15mL)在圆底烧瓶内混合，并在氮气氛和搅拌下将混合物在70℃加热3小时。将反应混合物在室温下放置过夜，然后分配在乙酸乙酯和水中。分离有机相，用氯化钠饱和溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到2.12g(94％)1-溴-3-硝基-2-[(苯甲基)氧]苯，为黄色液体，它在放置时固化成黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.83(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.78(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.35-7.43(m，3H)，7.15(t，J＝8Hz，1H)，5.19(s，2H).
41b)3-({3-硝基-2-[(苯甲基)氧]苯基}氨基)苯甲酯乙酯
Figure GPA00001037643901881
将1-溴-3-硝基-2-[(苯甲基)氧]苯(0.81g，2.63mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(0.098g，0.107mmol)、外消旋-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联苯(0.096g，0.154mmol)、碳酸铯(1.33g，4.08mmol)、3-氨基苯甲酸乙酯(0.59mL，3.95mmol)和甲苯(35mL)混合，并将反应混合物在搅拌下于100℃加热6小时。将反应混合物在室温下放置过夜，在100℃加热22.5小时，然后在室温下放置。将反应混合物分配在乙酸乙酯和水中，分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到深棕色液体。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至80∶20)，得到0.61g 3-({3-硝基-2-[(苯甲基)氧]苯基}氨基)苯甲酸乙酯，为粘稠的橙色油状物。1H NMR指示产物纯度约为85％摩尔。该产物直接使用，不作进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.37(s，1H)，7.61(s，1H)，7.46(m，2H)，7.38(m，2H)，7.19-7.28(m，7H)，4.94(s，2H)，4.27(q，J＝7Hz，2H)，1.28(t，J＝7Hz，3H).AP-LCMS m/z 415(M+Na)+.
41c)3-[(3-氨基-2-羟基苯基)氨基]苯甲酸乙酯
向在圆底烧瓶内的3-({3-硝基-2-[(苯甲基)氧]苯基}氨基)苯甲酸乙酯(0.61g)在乙醇(10mL)中的溶液加入10％碳载钯(Degussa型，约50％重量的水)(0.068g)。将圆底烧瓶抽空并充入氮气几次，然后抽空并用气囊充入氢气。将反应混合物在氢气氛下于室温下搅拌过夜。28小时后，反应混合物经硅藻土垫过滤，滤垫用乙醇洗。将滤液经过第二个硅藻土垫过滤，滤垫用乙醇洗。将滤液浓缩(水浴温度约40℃)，得到0.32g粗制的3-[(3-氨基-2-羟基苯基)氨基]苯甲酸乙酯，为深棕色油状物。1H NMR和AP-LCMS指示产物含有乙醇和一种或多种杂质。该产物直接使用，不作进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.39(m，2H)，7.21(m，2H)，7.00(m，1H)，6.53(t，J＝8Hz，1H)，6.36(d，J＝8Hz，2H)，4.23(q，J＝7Hz，2H)，1.25(t，J＝7Hz，3H).AP-LCMS m/z273(M+H)+.
41d)3-{[3-({3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]丙酰}氨基)-2-羟基苯基]氨基}苯甲酸乙酯
Figure GPA00001037643901891
将3-[(3-氨基-2-羟基苯基)氨基]苯甲酸乙酯(0.16g)(不纯)、1，3-二环己基碳二亚胺(0.114g，0.55mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.070g，0.52mmol)、3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]丙酸(实施例39(b)，0.133g，0.405mmol)和乙腈(14mL)在圆底烧瓶中混合，并在室温和氮气氛下将反应混合物搅拌20小时。将反应混合物浓缩，粗产物分配在水和乙酸乙酯中。分离有机相，用饱和氯化钠溶液洗。将水层和饱和氯化钠洗液合并，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液合并，用硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩后得到深棕色油状物。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至60∶40)，得到0.090g 3-{[3-({3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]丙酰}氨基)-2-羟基苯基]氨基}苯甲酸乙酯，为棕橙色油状物。1H NMR和ES-LCMS指示该产物含有溶剂和杂质。此化合物直接使用，不作进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.92(s，1H)，7.76(s，1H)，7.59(d，J＝8Hz，1H)，7.27-7.48(m，6H)，7.11(d，J＝7Hz，1H)，6.75(t，J＝8Hz，1H)，6.42(d，J＝7Hz，1H)，4.35(q，J＝7Hz，2H)，3.24(七重峰，J＝7Hz，1H)，2.75(t，J＝7Hz，2H)，2.38(t，J＝7Hz，2H)，1.37(t，J＝7Hz，3H)，1.31(d，J＝7Hz，6H).
41e)3-[(2-{2-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]乙基}-1，3-苯并噁唑-7-基)氨基]苯甲酸乙酯
Figure GPA00001037643901901
将3-{[3-({3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]丙酰}氨基)-2-羟基苯基]氨基}苯甲酸乙酯(0.0035g)和丙酸(0.10mL)混合，在氮气氛和搅拌下将反应混合物在130℃至150℃加热1.5小时。ES-LCMS指示形成了所要的产物。向该反应混合物中加入3-{[3-({3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]丙酰}氨基)-2-羟基苯基]氨基}苯甲酸乙酯(0.086g)和丙酸(1mL)，在氮气氛下于135℃加热2.5小时。冷却至室温后，小心地分配在碳酸氢钠饱和溶液和乙酸乙酯中(小心！会放出相当大量的二氧化碳)。分离出有机相，用水洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到深棕-橙色油状物。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至80∶20)，得到0.055g(从1-溴-3-硝基-2-[(苯甲基)氧]苯算起为7.4％)的3-[(2-{2-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]乙基}-1，3-苯并噁唑-7-基)氨基]苯甲酸乙酯为无定形固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.74(m，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.31-7.23(m，3H)，7.19(t，J＝8Hz，1H)，7.14(dd，J＝8,1Hz，1H)，5.92(br s，1H)，4.37(q，J＝7Hz，2H)，3.25(七重峰，J＝7Hz，1H)，2.85-2.94(m，4H)，1.38(t，J＝7Hz，3H)，1.36(d，J＝7Hz，6H).
41f)3-[(2-{2-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]乙基}-1，3-苯并噁唑-7-基)氨基]苯甲酸
Figure GPA00001037643901911
室温下向3-[(2-{2-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]乙基}-1，3-苯并噁唑-7-基)氨基]苯甲酸乙酯(0.055g，0.097mmol)在四氢呋喃(0.40mL)中的溶液于搅拌下加入氢氧化锂(1N)(0.40mL，0.40mmol)。将反应混合物搅拌1小时，向其中加入四氢呋喃(0.40g)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物的ES-LCMS分析指示反应约完成了15％。将一小份反应混合物(0.05mL)转移到高压玻璃管中，用四氢呋喃(0.05mL)稀释。将稀释的小份液体在密封的压力管中于60℃加热5小时。该加热液样的ES-LCMS分析指示反应完成了约70％。将稀释的小份液体与原始的反应混合物合并，加入四氢呋喃(1mL)。在氮气氛和搅拌下将反应混合物在60℃加热过夜，然后分配在水(5mL)、乙酸乙酯(20mL)和硫酸氢钠饱和溶液(0.2mL)中。分离有机相，用水(3mL)洗，随后用饱和氯化钠溶液(3mL)洗，用硫酸镁干燥，过滤。将滤液浓缩得到油状物，该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇梯度洗脱(100∶0至98∶2)，得到0.023g3-[(2-{2-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]乙基}-1，3-苯并噁唑-7-基)氨基]苯甲酸，为米色无定形固体，还得到第二批0.0067g白色无定形固体3-[(2-{2-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]乙基}-1，3-苯并噁唑-7-基)氨基]苯甲酸，总产量0.0297g(57％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.76(br s，1H)，8.56(s，1H)，7.61(d，J＝2Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.29(t，J＝8Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.12(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.08(dd，J＝6,3Hz，1H)，3.30(m，1H)，2.82(t，J＝7Hz，2H)，2.75(t，J＝7Hz，2H)，1.20(d，J＝7Hz，6H).HRMS C28H24Cl2 N3O4 m/z 536.1144(M+H)+ 计算值；536.1146(M+H)+ 实验值.
实施例42：3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯甲酸
Figure GPA00001037643901921
42a)3-({[4-(甲氧基)-2-硝基苯基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643901922
在110℃和搅拌下向碳酸钾(2.4g，17.4mmol)和4-甲氧基-2-硝基苯胺(2.33g，13.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的悬浮液于氮气氛下慢慢加入(3-溴甲基)苯甲酸甲酯(3.85g，16.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。将反应混合物在110℃加热4小时，然后在室温下冷却。将反应混合物分配在水和二氯甲烷中。分离有机相，依次用水和饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到粗制的3-({[4-(甲氧基)-2-硝基苯基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯，为红橙色液体。为试图还原硝基，将粗制的3-({[4-(甲氧基)-2-硝基苯基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯溶在乙醇(75mL)中，向该溶液加入10％碳载钯(Degussa型，约50％重量水)(1.3g)。将烧瓶抽真空，然后充入氮气(3次)。将烧瓶抽真空并用气囊充入氢气。反应混合物在室温下搅拌2.5小时。ES-LCMS分析指示发生明显的去苄基化反应，得到4-(甲氧基)-2-硝基苯胺。将此反应混合物经硅藻土垫过滤。硅藻土垫依次用乙醇、水和乙酸乙酯洗。乙酸乙酯滤液用水洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到0.91g(21％)3-({[4-(甲氧基)-2-硝基苯基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯，为红橙色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.37(m，1H)，8.01(s，1H)，7.97(d，J＝8Hz，1H)，7.65(d，J＝3Hz，1H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，7.43(t，J＝8Hz，1H)，7.07(dd，J＝9,3Hz，1H)，6.72(d，J＝9Hz，1H)，4.59(d，J＝6Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.78(s，3H).ES-LCMS m/z 317(M+H)+.
42b)3-({[2-氨基-4-(甲氧基)苯基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643901931
将3-({[4-(甲氧基)-2-硝基苯基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯(0.79g，2.5mmol)、氯化锡(II)二水合物(2.6g，11.5mmol)和乙醇(30mL)混合，反应混合物在氮气氛下加热搅拌回流3.5小时。将反应混合物在室温下冷却，然后在冰-水浴中冷却。向冷的反应混合物中于搅拌下慢慢加入碳酸氢钠饱和溶液(60mL)。将反应混合物转移到分液漏斗中用乙酸乙酯萃取。分离出有机相，用氯化钠饱和溶液洗。将水相与氯化钠饱和溶液洗液合并，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液合并，用硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩后得到0.659g(92％)3-({[2-氨基-4-(甲氧基)苯基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯，为粘稠的橙色油状物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.06(s，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.59(d，J＝8Hz，1H)，7.40(t，J＝8Hz，1H)，6.60(d，J＝9Hz，1H)，6.36(d，J＝3Hz，1H)，6.28(dd，J＝9,3Hz，1H)，4.29(s，2H)，3.91(s，3H)，3.72(s，3H).ES-LCMS m/z 287(M+H)+.
42c)3-{[5-(甲氧基)1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643901941
将3-({[2-氨基-4-(甲氧基)苯基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯(0.64g，2.24mmol)溶在甲酸(96％)(12mL)中，在氮气氛和室温下搅拌该溶液过夜。在室温下减压除去甲酸。粗产物分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和溶液中(小心有气体放出！)。分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到0.572g(86％)3-{[5-(甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯，为红橙色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.93(s，2H)，7.40(t，J＝8Hz，1H)，7.30(m 2H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，7.89(dd，J＝9,2Hz，1H)，5.37(s，2H)，3.90(s，3H)，3.86(s，3H).ES-LCMS m/z 297(M+H)+.
42d)3-[(5-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643901942
在氮气氛和搅拌下，向冰-水冷却的3-{[5-(甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(0.618g，2.1mmol，得自多批产物)在二氯甲烷(20mL)中的溶液慢慢地逐滴加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)(8.4mL，8.4mmol)。将反应混合物在冷却下搅拌1.25小时，然后倒入冰水中，并用二氯甲烷淋洗该圆底烧瓶。将二氯甲烷淋洗液倒入所述冰水中。尽管用二氯甲烷多次淋洗，圆底烧瓶中仍残留着深紫色固体。ES-LCMS分析指示该深紫色固体是产物和3-[(5-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸的混合物。向深紫色固体中加入甲醇(25mL)和硫酸(5滴)，将其在氮气氛和搅拌下加热回流过夜。将反应混合物浓缩，并将深紫色的残留物分配在碳酸氢钠饱和溶液和乙酸乙酯中。分离有机相，用氯化钠饱和溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到粗产物。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，依次用二氯甲烷和二氯甲烷∶甲醇(96∶4)洗脱，得到0.25g(42％)3-[(5-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.01(s，1H)，8.26(s，1H)，7.84(m，2H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，7.47(t，J＝8Hz，1H)，7.21(d，J＝9Hz，1H)，6.93(d，J＝2Hz，1H)，6.66(dd，J＝9,2Hz，1H)，5.48(s，2H)，3.80(s，3H).ES-LCMS m/z 283(M+H)+.
42e)3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯甲酸
Figure GPA00001037643901951
在氮气氛和搅拌下，向3-[(5-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(0.13g，0.46mmol)、三苯膦(0.134g，0.51mmol)和[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲醇(按照Maloney.P.R.等，2000 J.Med.Chem.43：2971-2974中所述通用步骤制备)(0.145g，0.51mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰-水冷却的混合物慢慢地逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.10mL，0.51mmol)在二氯甲烷(0.2mL)中的溶液。将反应混合物在冰-水浴中搅拌5分钟后撤除冰-水浴。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后吸附在硅胶上，用快速色谱法将产物部分纯化，使用二氯甲烷∶氨的甲醇溶液(2M)梯度洗脱(100∶0至97.5∶2.5)，得到0.28g 3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯和三苯基氧化膦的混合物。向圆底烧瓶内不纯的3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(0.28g)在1，4-二氧六环(2.5mL)中的溶液在室温和搅拌下逐滴加入氢氧化锂(1N)(0.75mL，0.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后浓缩。向残留物中加水(5mL)，该水溶液用乙醚洗2次。反应烧瓶用水(1mL)淋洗，将该溶液加到洗过的水相中。该水溶液用乙醚洗，向洗过的水溶液中依次加入硫酸氢钠饱和溶液(0.2mL)和乙酸乙酯(20mL)。将混合物转移到分液漏斗中，分离有机相。有机相依次用水(3mL)和饱和氯化钠溶液(3mL)洗，在有机相中有固体沉淀，将其过滤，得到的固体用水洗后干燥，得到0.027g 3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯甲酸，为米色固体。将有机滤液用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，干燥后得到0.035g 3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯甲酸，为米色固体。总产量为0.062g(25％)。[注：在将固体转移到小瓶之后用二氯甲烷和甲醇淋洗烧瓶，回收到约0.006g另一份产物]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.97(br s，1H)，8.32(s，1H)，7.81(d，J＝7Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.56(m，2H)，7.48(m，2H)，7.43(t，J＝8Hz，1H)，7.27(d，J＝9Hz，1H)，7.09(d，J＝2Hz，1H)，6.58(dd，J＝9,2Hz，1H)，5.48(s，2H)，4.78(s，2H)，3.38(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.26(d，J＝7Hz，6H).ES-LCMS m/z 534(M-H)-.
实施例43：3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}苯甲酸
43a)3-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643901972
将3-(氯磺酰基)苯甲酸(2.13g，9.65mmol)、亚硫酰氯(8mL，110mmol)和二氯乙烷(8mL)在圆底烧瓶中混合，将反应混合物在氮气氛下加热回流1小时。撤除油浴，将反应混合物在室温下冷却后浓缩，形成的棕橙色液体用甲苯稀释。减压除去甲苯，得到粗制的3-(氯磺酰基)苯甲酰氯，为棕橙色液体。将粗制的3-(氯磺酰基)苯甲酰氯在冰水浴中冷却，加入冷甲醇(16mL)。将冷的反应混合物搅拌10分钟。撤除冰-水浴，将反应混合物在室温下搅拌15分钟，加入冰冷的水(16mL)。将形成的悬浮液过滤，得到浅棕色固体。用冰冷的水洗该固体，真空干燥过夜，得到1.03g 3-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯，为浅棕色固体。含水的滤液用二氯甲烷萃取，有机萃取液用氯化钠饱和溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到0.833g 3-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯，为油状物，它在放置时固化，得到浅棕色固体，总产量为1.86g(82％)3-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.69(m，1H)，8.40(d，J＝8Hz，1H)，8.22(d，J＝8Hz，1H)，7.73(t，J＝8Hz，1H)，3.99(s，3H).
43b)3-({5-[(苯甲基)氧]-1H-吲哚-1-基}磺酰基)苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643901981
向一只3口圆底烧瓶中加入氢化钠(60％油悬浮体)(0.143g，3.58mmol)，用己烷洗，将该固体在冰水浴中冷却。在氮气氛和搅拌下向洗过的氢化钠中慢慢加入5-苄氧基吲哚(0.515g，2.31mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。将反应混合物在搅拌下冷却10分钟，然后加入3-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(0.762g，3.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。撤除冰水浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后分配在水和乙酸乙酯中，分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到棕橙色液体。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至60∶40)，得到0.352g(36％)3-({5-[(苯甲基)氧]-1H-吲哚-1-基}磺酰基)苯甲酸甲酯，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.51(m，1H)，8.18(d，J＝8Hz，1H)，8.00(d，J＝8Hz，1H)，7.89(d，J＝9Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.30-7.43(m，5H)，7.03(m，2H)，6.60(d，J＝4Hz，1H)，5.05(s，2H)，3.93(s，3H).ES-LCMS m/z 444(M+Na)+.
43c)3-[(5-羟基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643901982
在搅拌下向3-({5-[(苯甲基)氧]-1H-吲哚-1-基}磺酰基)苯甲酸甲酯(0.16g，0.38mmol)在二氯甲烷(8mL)中用干冰/丙酮冷却到-60℃至-65℃的溶液慢慢地逐滴加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)(2mL，2mmol)。将反应混合物在-55℃至-65℃于氮气氛下搅拌0.5小时。将干冰/丙酮浴换成冰水浴，搅拌反应混合物2小时。将反应混合物倒在冰上，将停止反应的反应混合物转移到分液漏斗中。水相混合物用二氯甲烷萃取。分离有机相，用氯化钠饱和溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到油状物。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至60∶40)，得到0.082g(65％)3-[(5羟基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]苯甲酸甲酯，为油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl)：δ8.50(s，1H)，8.18(d，J＝8Hz，1H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.86(d，J＝9Hz，1H)，7.51(m，2H)，6.92(d，J＝2Hz，1H)，6.85(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.57(d，J＝4Hz，1H)，4.62(br s，1H)，3.92(s，3H).ES-LCMS m/z 332(M+H)+.
43d)3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643901991
在室温和氮气氛下向3-[(5-羟基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]苯甲酸甲酯(0.08g，0.24mmol)、[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲醇(按照Maloney，P.R.等，2000 J.Med.Chem.43：2971-2974中所述的通用步骤制备)(0.074g，0.26mmol)、三苯膦(0.067g，0.255mmol)和二氯甲烷(8mL)的混合物于搅拌下慢慢地逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.05mL，0.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，浓缩，粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶二氯甲烷(1∶4)洗脱，得到0.095g(66％)3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}苯甲酸甲酯，为无定形固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.48(s，1H)，8.17(d，J＝8Hz，1H)，7.98(d，J＝8Hz，1H)，7.81(d，J＝9Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.35(m，2H)，7.29(m，1H)，6.83(d，J＝2Hz，1H)，6.78(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.53(d，J＝4Hz，1H)，4.71(s，2H)，3.92(s，3H)，3.28(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.36(d，J＝7Hz，6H).ES-LCMS m/z 599(M+H)+.
43e)3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}苯甲酸
Figure GPA00001037643902001
将3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}苯甲酸甲酯(0.086g，0.14mmol)、氢氧化锂(1N)(0.20mL，0.20mmol)和1，4-二氧六环(2mL)混合，将反应混合物在室温下搅拌3.5小时。向反应混合物中加入氢氧化锂(1N)(0.05mL，0.05mmol)，继续搅拌3小时。向反应混合物中依次加水(3mL)、硫酸氢钠饱和溶液(0.10mL)和乙酸乙酯(10mL)。将混合物转移到分液漏斗中，分层。有机相依次用水(2mL)和氯化钠饱和溶液(2mL)洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩成油状物。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇梯度洗脱(100∶0至95∶5)，得到0.02g 3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}苯甲酸，为无定形固体。将流出快速色谱柱的不纯级分浓缩，残留物用反相制备型HPLC纯化，用乙腈∶水梯度洗脱(50∶50至100∶0，使用0.05％三氟乙酸作为调节剂)。将含产物的HPLC级分合并，冷冻，置于冷冻干燥器中。在冷冻干燥期间固体部分地熔化，因此将冷冻的物质熔化，形成的溶液减压浓缩。将从制备型HPLC纯化步骤得到的产物溶在二氯甲烷中，将溶液浓缩，得到另外的0.029g 3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}苯甲酸，为白色无定形固体，总产量0.049g(60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.53(d，J＝2Hz，1H)，8.22(d，J＝8Hz，1H)，8.04(d，J＝8Hz，1H)，7.82(d，J＝9Hz，1H)，7.55(t，J＝8Hz，1H)，7.52(d，J＝4Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.28(dd，J＝9,7Hz，1H)，6.84(d，J＝2Hz，1H)，6.79(dd，J＝9,3Hz，1H)，6.55(d，J＝4Hz，1H)，4.72(s，2H)，3.29(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.37(d，J＝7Hz，6H).HRMS C28H23Cl2N2O6S m/z 585.0654(M+H)+ 计算值；585.0658(M+H)+ 实验值.
实施例44：3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基]苯甲酸
Figure GPA00001037643902011
44a)2-甲基-4-(甲氧基)苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643902012
在室温和氮气氛下，向4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(1.0g，6mmol)和甲醇(50mL)的混合物中于搅拌下逐滴加入亚硫酰氯(1.3mL，17.8mmol)。将反应混合物加热回流3小时，然后在室温下冷却，浓缩得到浅黄色液体。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到1.11g(100％)2-甲基-4-(甲氧基)苯甲酸甲酯，为无色液体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.81(d，J＝9Hz，1H)，6.86(d，J＝3Hz，1H)，6.83(dd，J＝9,3Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.75(s，3H)，2.49(s，3H).ES-LCMS m/z 181(M+H)+.
44b)2-(溴甲基)-4-(甲氧基)苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643902021
将2-甲基-4-(甲氧基)苯甲酸甲酯(1.1g，6.1mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(1.2g，6.74mmol)、过氧化苯甲酰(0.073g，0.30mmol)和四氯化碳(40mL)混合，在氮气氛和搅拌下加热回流24小时。将反应混合物在室温下冷却，经过硅藻土垫过滤。用乙酸乙酯洗滤垫，将滤液浓缩得到粗产物，将其在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶二氯甲烷梯度洗脱(100∶0至50∶50)，得到0.95g(60％)2-(溴甲基)-4-(甲氧基)苯甲酸甲酯，该油状物固化成白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98(d，J＝9Hz，1H)，6.96(d，J＝3Hz，1H)，6.85(dd，J＝9,3Hz，1H)，4.96(s，2H)，3.90(s，3H)，3.86(s，3H).
44c)3-(5-羟基-1-氧代-1，3-二羟基-2H-异吲哚-2-基)苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643902022
将2-(溴甲基)-4-(甲氧基)苯甲酸甲酯(0.876g，3.38mmol)、3-氨基苯甲酸甲酯(0.52g，3.43mmol)、三乙胺(1mL，7.17mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)在密封的玻璃管内混合，反应混合物在微波反应器内于150℃加热搅拌20分钟，然后在室温下冷却，浓缩得到油状物。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至50∶50)，得到0.692g 4-(甲氧基)-2-[({3-[(甲氧基)羰基]苯基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯。这一未环化的中间体用反相制备型HPLC进一步纯化，使用乙腈∶水梯度洗脱(50∶50至100∶0，含0.05％三氟乙酸作为调节剂)。将含4-(甲氧基)-2-[({3-[(甲氧基)羰基]苯基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯的级分合并，减压浓缩。在浓缩期间发生部分环化，得到4-(甲氧基)-2-[({3-[(甲氧基)羰基]苯基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯和3-[5-(甲氧基)-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基]苯甲酸甲酯的混合物。将其溶在0.05％的三氟乙酸/乙腈中，减压除去溶剂。将该混合物反复溶解在0.05％三氟乙酸/乙腈中并随后浓缩，直到约85-90％转化成3-[5-(甲氧基)-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基]苯甲酸甲酯。将此不纯的异二氢吲哚酮溶在二氯甲烷中，溶液用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到0.359g 3-[5-(甲氧基)-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基]苯甲酸甲酯和4-(甲氧基)-2-[({3-[(甲氧基)羰基]苯基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯的比例为85∶15的混合物。向0.342g该混合物加入二氯甲烷(10mL)，将溶液在冰水中冷却。在氮气氛和搅拌下向该冷溶液中慢慢加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)(5mL，5mmol)。将反应混合物搅拌1小时，撤除冰水浴。室温下搅拌反应混合物5.5小时。在室温和氮气氛下向反应混合物中加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)(2mL，2mmol)并伴以搅拌。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物的ES-LCMS分析指示其为3-(5-羟基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)苯甲酸甲酯和3-(5-羟基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)苯甲酸的约1∶1混合物。将反应混合物倒入冰水中并将该含水混合物过滤，得到固体。用甲醇淋洗烧瓶，将甲醇洗液与过滤得到的固体合并。减压除去溶剂，向固体中加入甲醇。减压除去溶剂，向固体中加甲苯。加入甲苯和共蒸发再进行2次，得到0.23g 3-(5-羟基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)苯甲酸甲酯和3-(5-羟基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)苯甲酸的混合物，为浅棕色固体。向3-(5-羟基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)苯甲酸甲酯和3-(5-羟基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)苯甲酸的这一混合物(0.23g)中加入甲醇，然后向该悬浮液中慢慢加入亚硫酰氯(0.25mL)。在氮气氛下将该反应混合物搅拌加热回流3小时，冷却至室温后浓缩得到固体。向该固体中加甲苯，减压除去溶剂，得到0.23g(从2-(溴甲基)-4-(甲氧基)苯甲酸甲酯算起为24％)3-(5-羟基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)苯甲酸甲酯，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.34(s，1H)，8.50(s，1H)，8.10(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.59(d，J＝8Hz，1H)，7.55(t，J＝8Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.89(dd，J＝8,2Hz，1H)，4.94(s，2H)，3.86(s，3H).ES-LCMS m/z 284(M+H)+.
44d)3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基]苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643902041
在室温和氮气氛下，向3-(5-羟基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)苯甲酸甲酯(0.102g，0.36mmol)、[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)4-异噁唑基]甲醇(按照Maloney，P.R.等2000 J.Med.Chem.43：2971-2974中所述的通用步骤制备)(0.102g，0.36mmol)、三苯膦(0.092g，0.35mmol)和二氯甲烷(10mL)的混合物在搅拌下慢慢加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.07mL，0.36mmol)。21小时后，将浑浊的反应混合物过滤，滤液吸附在硅胶上。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至70∶30)，得到油状物。将产物溶在二氯甲烷中，将溶液浓缩。残留物再次溶于二氯甲烷，将溶液浓缩，得到0.074g(37％)3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基]苯甲酸甲酯，为浑浊的油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.37(m，1H)，8.20(s，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.50(m，1H)，7.41(d，J＝8Hz，2H)，7.33(m，1H)，6.85-6.93(m，2H)，4.83(s，2H)，4.81(s，2H)，3.94(s，3H)，3.35(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.44(d，J＝7Hz，6H).ES-LCMS m/z 551(M+H)+.
44e)3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基]苯甲酸
Figure GPA00001037643902051
在室温和氮气氛下，向3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基]苯甲酸甲酯(0.074g，0.13mmol)在1，4-二氧六环(5mL)中的溶液于搅拌下加入氢氧化锂(1N)(0.28mL，0.28mmol)。17小时后，向反应混合物中加入氢氧化锂(1N)(0.2mL，0.2mmol)，室温下继续搅拌27小时。向该反应混合物中加入氢氧化锂(1N)(0.1mL，0.1mmol)，继续搅拌6小时。将反应混合物浓缩，粗产物分配在水(8mL)、乙酸乙酯(8mL)和硫酸氢钠饱和溶液(0.4mL)中。分离有机相，用水(4mL)洗，随后用氯化钠饱和溶液(4mL)洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到0.05g 3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基]苯甲酸，为白色固体。1HNMR指示存在少量脂族杂质。将一部分产物(30mg)用制备型反相HPLC进一步纯化，用含0.05％三氟乙酸作为调节剂的乙腈∶水梯度洗脱(50∶50至100∶0)，得到4.6mg分析样品。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.06(br s，1H)，8.45(s，1H)，8.07(dm，J＝8Hz，1H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.62(m，3H)，7.54(d，J＝7Hz，1H)，7.52(d，J＝7Hz，1H)，7.08(d，J＝2Hz，1H)，6.90(dd，J＝8,2Hz，1H)，4.94(s，2H)，4.93(s，2H)，3.47(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.33(d，J＝7Hz，6H).ES-LCMS m/z 537(M+H)+.
实施例45：3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-3-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]苯甲酸
Figure GPA00001037643902061
45a)7-(甲氧基)-1，4-二氢-3H-2-苯并吡喃-3-酮
Figure GPA00001037643902062
此化合物按照R.J.Spangler等描述的通用步骤(1997 J.Org.Chem.42：2989-2996)加以修改制得。将3-甲氧基苯乙酸(3.05g，18.4mmol)、甲醛(37％水溶液)(4.5mL，60mmol)、盐酸(12N)(1mL)和冰乙酸(12mL)混合，在室温和氮气氛下搅拌溶液5天。将反应混合物倒入水(80mL)中，用氯仿(3×30mL)萃取该含水混合物。将有机萃取液合并，小心地用5％碳酸氢钠洗(常常放出二氧化碳)，随后用饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到浅黄色油状物。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到1.27g(38％)7-(甲氧基)-1，4-二氢-3H-2-苯并吡喃-3-酮，为无色油状物，它在放置时固化成白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.15(d，J＝8Hz，1H)，6.82(dd，J＝8,3Hz，1H)，6.77(d，J＝2Hz，1H)，5.25(s，2H)，3.81(s，3H)，3.67(s，2H).
45b)[2-(溴甲基)-5-(甲氧基)苯基]乙酸乙酯
在室温和氮气氛下，向7-(甲氧基)-1，4-二氢-3H-2-苯并吡喃-3-酮(1.26g，7.07mmol)、甲醇(0.9mL，22.2mmol)和甲苯(50mL)的混合物于搅拌下慢慢地逐滴加入亚硫酰溴(0.70mL，9.1mmol)。在加亚硫酰溴期间，反应混合物的温度保持低于30℃。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后小心地倒入过量的20％碳酸氢钠溶液中(放出二氧化碳！)，将混合物搅拌10分钟。将停止反应的反应混合物转移到分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷萃取，各次的有机萃取液分别用水洗，将洗过的有机萃取液合并，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到液体。该产物溶在二氯甲烷中，将溶液浓缩，得到1.73g(90％)[2-(溴甲基)-5-(甲氧基)苯基]乙酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.28(d，J＝8Hz，1H)，6.78(m，2H)，4.57(s，2H)，3.80(s，3H)，3.77(s，2H)，3.70(s，3H).
45c)3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-3-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]苯甲酸甲酯
将[2-(溴甲基)-5-(甲氧基)苯基]乙酸乙酯(0.84g，3.08mmol)、3-氨基苯甲酸甲酯(0.553g，3.66mmol)、三乙胺(0.90mL，6.5mmol)和甲苯(25mL)在圆底烧瓶中混合，并在氮气氛下于90℃加热搅拌48小时。将反应混合物过滤，滤液浓缩得到油状物(1.48g)。向此油状物中加入甲苯(30mL)和三乙胺(0.9mL)。将溶液在氮气氛和搅拌下于90℃加热48小时。将反应混合物浓缩成油状物，溶在甲苯中，减压除去溶剂得到油状物。将该油状物再次溶于甲苯，减压除去溶剂得到油状物(1.25g)。LCMS分析指示该油状物主要是未环化的中间体3-[({4-(甲氧基)-2-[2-(甲氧基)-2-氧乙基]苯基}甲基)氨基]苯甲酸甲酯。向3-[({4-(甲氧基)-2-[2-(甲氧基)-2-氧乙基]苯基}甲基)氨基]苯甲酸甲酯(1.18g)中加入对甲苯磺酸-水合物(0.16g)和甲苯(50mL)。将该反应混合物在氮气氛和搅拌下于100℃加热16小时，然后分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和溶液中。分层后将有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩后得到1.14g粗制的3-[6-(甲氧基)-3-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]苯甲酸甲酯，为橙色油状物。在氮气和搅拌下，向粗制的3-[6-(甲氧基)-3-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]苯甲酸甲酯(1.14g)在二氯甲烷(75mL)中的冰水冷却的溶液慢慢加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)(15mL，15mmol)。撤除冰水浴，反应混合物在室温下搅拌3.5小时，然后倒入冰水中，将该混合物分配在二氯甲烷和水中。分离有机相，用饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到0.528g粗制的3-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)苯甲酸甲酯，为撖榄绿色的无定形固体。将3-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)苯甲酸甲酯(粗品)(0.147g)、[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲醇(按照Maloney，P.R.等2000 J.Med.Chem43：2971-2974中所述的通用步骤制备)(0.133g，0.46mmol)、三苯膦(0.124g，0.47mmol)、偶氮二羧酸二异丙基(0.095mL，0.48mmol)和甲苯混合，将反应混合物在微波反应器中于80℃加热1500秒。将反应混合物吸附在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至0∶100)，得到0.041g(从[2-(溴甲基)-5-(甲氧基)苯基]乙酸甲酯算起为8.5％)3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-3-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]苯甲酸甲酯，为无定形固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.94(m，2H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.42(m，2H)，7.33(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，6.68(dd，J＝8,2Hz，1H)，6.62(m，1H)，4.78(s，2H)，4.75(s，2H)，3.91(s，3H)，3.69(s，2H)，3.34(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.43(d，J＝7Hz，6H).ES-LCMS m/z 565(M+H)+.
45d)3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-3-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]苯甲酸
Figure GPA00001037643902091
将3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-3-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]苯甲酸甲酯(0.041g，0.073mmol)、氢氧化锂(1N)(0.15mL，0.15mmol)、四氢呋喃(2mL)和甲醇(1mL)混合，在搅拌下于微波反应器中在100℃加热500秒。将反应混合物浓缩，粗产物分配在乙酸乙酯(10mL)、水(4mL)和硫酸氢钠饱和溶液(0.1mL)中。分离有机相，依次用水(4mL)和饱和氯化钠溶液(4mL)洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到油状物。该粗产物加到硅胶柱上，用快速色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，得到不纯的产物。将该不纯的产物再次加到硅胶柱上用快速色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇梯度洗脱(100∶0至95∶5)，随后用甲醇洗脱，得到不纯的产物。该不纯的产物最后用反相制备型HPLC纯化，使用含0.05％三氟乙酸的乙腈∶水梯度洗脱(50∶50至100∶0)，得到0.0024g(6％)3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-3-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]苯甲酸，为浅黄色无定形固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.08(br s，1H)，7.85(m，1H)，7.79(d，J＝8Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.49-7.57(m，3H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，6.75(d，J＝2Hz，1H)，6.63(dd，J＝8,2Hz，1H)，4.79(s，4H)，3.62(s，2H)，3.43(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.32(d，J＝7Hz，6H).HRMS C29H25Cl2N2O5 m/z 551.1135(M+H)+ 计算值；551.1138(M+H)+ 实验值.
实施例46：5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基}-1H-吲哚
Figure GPA00001037643902101
46a)5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚
在室温和氮气氛下，向5-羟基吲哚(0.142g，1.07mmol)、[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲醇(按照Maloney，P.R.等2000 J.Med.Chem.43：2971-2974中描述的通用步骤制备)(0.30g，1.05mmol)、三苯膦(结合PS聚合物，1mmol/g)(1.2g，1.2mmol)和二氯甲烷(20mL)的混合物中于搅拌下逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.23mL，1.17mmol)。将反应混合物搅拌2天，在室温下放置8天。将反应混合物过滤，树脂用二氯甲烷洗。将滤液浓缩，得到金黄色油状物。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶二氯甲烷梯度洗脱(100∶0至50∶50)，得到0.128g(30％)5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚，为白色无定形固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.03(br s，1H)，7.39(m，2H)，7.30(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.22(d，J＝9Hz，1H)，7.17(brt，J＝3Hz，1H)，6.98(d，J＝2Hz，1H)，6.71(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.42(m，1H)，4.75(s，2H)，3.34(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.40(d，J＝7Hz，6H).ES-LCMS m/z 401(M+H)+.
46b)4-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲腈
Figure GPA00001037643902111
氢化钠(60％油分散体)(0.016g，0.4mmol)用己烷洗。向洗过的氢化钠中加入N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。在室温和氮气氛下，向搅拌着的氢化钠悬浮液中慢慢地逐滴加入5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚(0.124g，0.31mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液。将反应混合物搅拌几分钟，加入α-溴对甲苯基腈(0.073g，0.37mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温和氮气氛下搅拌4天，然后浓缩得到油状物。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至75∶25)，得到无色的油状物。将其溶于甲苯，将溶液减压浓缩得到油状物。将其溶于甲苯，将溶液减压浓缩得到油状物。将其溶于甲苯，将溶液浓缩，得到0.12g(75％)4-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲腈。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.56(d，J＝8Hz，2H)，7.38(m，2H)，7.30(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.09(d，J＝8Hz，2H)，7.08(d，J＝3Hz，1H)，7.00(d，J＝2Hz，1H)，6.96(d，J＝9Hz，1H)，6.68(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.45(d，J＝2Hz，1H)，5.32(s，2H)，4.74(s，2H)，3.31(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.38(d，J＝7Hz，6H).ES-LCMS m/z 516(M+H)+.
46c)5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基}-1H-吲哚
Figure GPA00001037643902112
将4-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基}甲基]苯甲腈(0.113g，0.22mmol)、1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)、叠氮化钠(0.03g，0.46mmol)和三乙胺盐酸盐(0.042g，0.31mmol)混合，并在氮气氛下于150℃搅拌加热3小时(注：此反应在防爆屏障后进行)。将反应混合物在氮气氛下于室温下放置过夜，然后用水(10mL)稀释，用1N盐酸将含水反应混合物的pH调节至约1(石蕊试纸)。酸性的水相用乙酸乙酯萃取2次。将有机萃取液合并，用氯化钠饱和溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到棕色液体。将该粗产物施加在硅胶柱上，用快速色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇梯度洗脱(100∶0至90∶10)，得到棕色油状的不纯产物。该不纯的产物用反相制备型HPLC纯化，使用含0.05％三氟乙酸作为调节剂的乙腈∶水梯度洗脱(50∶50至100∶0)，干燥后得到0.0345g(28％)5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基}-1H-吲哚，为米色无定形固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.92(d，J＝8Hz，2H)，7.59(m，2H)，7.51(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.46(d，J＝3Hz，1H)，7.30(d，J＝8Hz，2H)，7.22(d，J＝9Hz，1H)，6.96(d，J＝2Hz，1H)，6.51(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.34(d，J＝3Hz，1H)，5.43(s，2H)，4.74(s，2H)，3.35(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.26(d，J＝7Hz，6H).ES-LCMS m/z 557(M-H)-.
实施例47：2-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基}甲基}-1，3-噁唑-4-羧酸
Figure GPA00001037643902121
47a)2-(二氯甲基)-4，5-二氢-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯
Figure GPA00001037643902131
此化合物按照S.A.Hermitage等，2001 Org.proc.Res.Devel.5：37-44中描述的通用步骤制备。向甲醇(10mL)中加入甲醇钠(25％重量甲醇溶液)(1.15mL，5mmol)。将该甲醇钠溶液在丙酮/冰浴中冷却至-15℃(浴温)，并在氮气氛和搅拌下于30分钟内慢慢地逐滴加入二氯乙腈(4mL，50mmol)。在加二氯乙腈期间保持反应混合物的温度低于-3℃。将反应混合物在冷却下搅拌20分钟，经由粉末加料漏斗加入DL-丝氨酸甲酯盐酸盐(8.9g，57mmol)，接着加甲醇(8mL)。将反应混合物在搅拌下慢慢温热至室温过夜。向反应混合物中加水(16mL)和二氯甲烷(30mL)。将混合物转移到分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷(16mL)萃取，将有机萃取液合并，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到8.58g(从二氯乙腈算起，粗产率81％)2-(二氯甲基)-4，5-二氢-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.28(s，1H)，4.92-4.87(m，1H)，4.77-4.72(m，1H)，4.68-4.64(m，1H)，3.82(s，3H).
47b)2-(氯甲基)-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯
Figure GPA00001037643902132
此化合物按照S.A.Hermitage等(2001 Org.proc.Res.Devel.5：37-44)描述的通用步骤加以修改后制备。在氮气氛和搅拌下，向冰水冷却的2-(二氯甲基)-4，5-二氢-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯(8.45g，40.3mmol)在甲醇(8mL)中的溶液慢慢地逐滴加入甲醇钠(25％重量甲醇溶液)(9.2mL，40.2mmol)。在开始加入甲醇钠溶液之后约5分钟，停止加入并将冰水浴换成丙酮/冰浴，再恢复加入甲醇钠溶液。在加入甲醇钠溶液期间，保持反应混合物的温度低于10℃。一旦加完甲醇钠溶液之后，即将丙酮/冰浴换成冰水浴，并使反应混合物在氮气氛和搅拌下慢慢地温热至室温。将反应混合物分配在二氯甲烷(25mL)和水(15mL)中。分层，水相用二氯甲烷(15mL)萃取。将有机萃取液合并，用饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到7.01g粗制的棕橙色油状物。将该粗产物(7.0g)溶在甲苯(16mL)中，在室温下加入樟脑磺酸(1.25g，5.4mmol)。将反应混合物在氮气氛下于70℃加热搅拌1小时，然后在室温下放置过夜。反应混合物用碳酸钾(10％w/v)(10mL)洗，分层，有机相用水(15mL)洗。分层后，将水相洗液合并，用甲苯(20mL)洗。将有机萃取液合并，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到棕色油状粗产物。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至70∶30)，得到2.44g(自二氯乙腈起，28％)2-(氯甲基)-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.25(s，1H)，4.63(s，2H)，3.92(s，3H).ES-LCMS m/z 176(M+H)+.
47c)2-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯
将氢化钠(60％油分散体)(0.083g，2.08mmol)用己烷洗，向洗过的氢化钠加入N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。在氮气氛和室温下，向搅动着的氢化钠悬浮液中慢慢加入5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚(按照实施例46a所述的通用步骤制备)(0.705g，1.76mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液。将反应混合物搅拌10分钟，于5分钟内慢慢加入2-(氯甲基)-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯(0.31g，1.77mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。将反应混合物在氮气氛和室温下搅拌21小时，加水，将混合物分配在乙酸乙酯和水中。分相后，水相用乙酸乙酯萃取，将有机相合并，依次用水和饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到金黄色油状物。该油用快速色谱法在硅胶上纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至50∶50)，得到0.166g 2-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯，为白色无定形固体，及0.122g吲哚起始物。1H NMR指示存在少量杂质。该物质使用前不作进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09(s，1H)，7.38(m，2H)，7.29(m，2H)，7.15(d，J＝3Hz，1H)，6.95(d，J＝2Hz，1H)，6.73(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.41(d，J＝3Hz，1H)，5.36(s，2H)，4.72(s，2H)，3.90(s，3H)，3.32(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.38(d，J＝7Hz，6H).ES-LCMS m/z540(M+H)+.
[注：上述的后处理反应混合物的水相，根据ES-LCMS测定，含有2-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1，3-噁唑-4-羧酸。该水相的pH用10％柠檬酸调节至约2-3(石蕊试纸)，用乙酸乙酯萃取2次。将有机萃取液合并，依次用水和饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到油状物。该油用快速色谱法在硅胶上部分纯化，用二氯甲烷和甲醇洗脱，得到约0.08g不纯的2-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1，3-噁唑-4-羧酸。]
47d)2-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1，3-噁唑-4-羧酸
向2-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯(0.166g，0.31mmol)在四氢呋喃(8mL)和甲醇(4mL)中的溶液于搅拌下加入氢氧化钠(1N)(0.65mL，0.65mmol)。将反应混合物在氮气氛和室温下搅拌19小时。减压除去四氢呋喃和甲醇，用水(5mL)稀释该含水混合物。用10％柠檬酸将含水混合物的pH调节至约3(石蕊试纸)，用乙酸乙酯萃取2次。将有机萃取液合并，用水洗，然后用氯化钠饱和溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到0.158g(98％)2-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1，3-噁唑-4-羧酸，为白色无定形固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.08(br s，1H)，8.63(s，1H)，7.60(m，2H)，7.51(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.37(d，J＝2Hz，1H)，7.27(d，J＝9Hz，1H)，6.94(d，J＝3Hz，1H)，6.55(dd，J＝9,3Hz，1H)，6.32(d，J＝3Hz，1H)，5.55(s，2H)，4.74(s，2H)，3.38(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.27(d，J＝7Hz，6H).HRMSC26H22Cl2N3O5 m/z 526.0937(M+H)+ 计算值；526.0930(M+H)+ 实验值.
实施例48：5-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}-2-甲基苯甲酸
Figure GPA00001037643902161
48a)5-(溴甲基)-2-甲基苯甲酸
Figure GPA00001037643902162
此化合物按照修改过的Paul Soumendu等(2003 Eur.J.Org.Chem.128-137)所述方法制备。向多聚甲醛(1.2g，40mmol)、邻甲基苯甲酸(2.0g，14.7mmol)和磷酸(85％)(0.29mL)的混合物加入溴化氢(33％乙酸溶液)(7mL)。将反应混合物在氮气氛下于115℃加热并搅拌过夜。撤除油浴，将反应混合物在氮气氛下于室温下放置5天，然后倒入冰水中，将混合物过滤，得到米色固体。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至50∶50)，得到1.23g 5-(溴甲基)-2-甲基苯甲酸，为白色固体，1H NMR指示该产物的纯度约为87摩尔％，使用前不再纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.08(d，J＝2Hz，1H)，7.49(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，4.50(s，2H)，2.64(s，3H).ES-LCMS m/z 227(M-H)-.
48b)5-(溴甲基)-2-甲基苯甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure GPA00001037643902171
此化合物按照修改过的Paul Soumendu等(2003 Eur.J.Org.Chem.128-137)所述方法制备。在室温和氮气氛下，向5-(溴甲基)-2-甲基苯甲酸(1.16g)在环己烷(40mL)和二氯甲烷(40mL)中的溶液加入三氯乙酰亚氨酸叔丁酯(1.7mL，0.5mmol)在环己烷(5mL)中的溶液。在搅拌下向反应混合物中慢慢地逐滴加入三氟化硼乙醚化物(0.15mL，1.18mmol)。2小时后，薄层色谱指示反应未完全。将反应混合物再搅拌45分，加入三氯乙酰亚氨酸叔丁酯(0.80mL，4.5mmol)在环己烷(2mL)中的溶液，接着逐滴加入三氟化硼乙醚化物(0.05mL，0.40mmol)。将反应混合物搅拌1.5小时，借助二氯甲烷，用5％碳酸氢钠(100mL)洗。分离有机相，用饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩后得到白色固体。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至90∶10)，得到0.527g 5-(溴甲基)-2-甲基苯甲酸1，1-二甲基乙基酯，为透明无色的油状物。1H NMR指示该产物纯度约为80摩尔％。将不纯的产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至98∶2)，得到0.485g 5-(溴甲基)-2-甲基苯甲酸1，1-二甲基乙基酯，为无色透明的油。1H NMR指示产物纯度约为81摩尔％。产物在使用前不作进一步的纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.82(d，J＝2Hz，1H)，7.39(dd，J＝8,2Hz 1H)，7.19(d，J＝8Hz，1H)，4.48(s，2H)，2.55(s，3H)，1.59(s，9H).
48c)5-[(5羟基-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-甲基苯甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure GPA00001037643902181
将氢化钠(60％油分散体)(0.078g，1.95mmol)用己烷洗，加入N，N-二甲基甲酰胺(4mL)。在室温和氮气氛下，向搅拌下的该悬浮液慢慢加入5-苄氧基吲哚(0.398g，1.78mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液。在搅拌下向反应混合物中加入5-(溴甲基)-2-甲基苯甲酸1，1-二甲基乙基酯(约81摩尔％)(0.477g)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温和氮气氛下搅拌过夜，然后分配在水和乙酸乙酯中。分离有机相，用饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到橙色油状物。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至90∶10)，得到0.57g 2-甲基-5-({5-[(苯甲基)氧]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸1，1-二甲基乙基酯，为无色透明的油状物。1H NMR指示该2-甲基-5-({5-[(苯甲基)氧]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸1，1-二甲基乙基酯的纯度约为82摩尔％。将2-甲基-5-({5-[(苯甲基)氧]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸1，1-二甲基乙基酯(约82摩尔％)(0.57g)在乙酸乙酯(20mL)和乙醇(20mL)中的溶液与10％碳载钯(Degussa型；50％重量水)(0.12g)混合。将装有反应混合物的烧瓶抽空并充入氮气共2次，然后抽空和用气囊充入氢气。将反应混合物在氢气氛下于室温搅拌24小时后经硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗滤垫。将滤液浓缩得到油状物。用反相制备型HPLC将该油纯化，使用乙腈∶水梯度洗脱(30∶70至100∶0)，其中含0.05％三氟乙酸作为调节剂。六次HPLC中每次都产生一个UV主峰。第一次HPLC的UV峰的收集包括了三个级分。将第一次HPLC的这3个级分独立地浓缩，分配在乙酸乙酯和水中，有机相用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到三份油状物。这三份油状物的1H NMR分析指示，与第一次HPLC的UV峰对应的所有三个级分都含有不纯的产物。将其余5次HPLC的级分合并，浓缩，分配在乙酸乙酯和水中。分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，共得到0.193g油状的粗产物。将该油在ChiralpakAS-H手性柱上纯化，在3000psi和40℃使用流速为2mL/min的二氧化碳∶甲醇(92∶8)洗脱，得到0.09g(自邻甲基苯甲酸起为1.8％)5-[(5-羟基-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-甲基苯甲酸1，1-二甲基乙基酯，为油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.67(d，J＝2Hz，1H)，7.12(d，J＝2Hz，1H)，7.09(m，2H)，7.04(d，J＝3Hz，1H)，6.97(dd，J＝8,2Hz，1H)，6.74(dd，J＝9,3Hz，1H)，6.41(d，J＝3Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.44(br s，1H)，2.51(s，3H)，1.56(s，9H).
48d)5-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}-2-甲基苯甲酸
Figure GPA00001037643902191
在室温和氮气氛下，向5-[(5-羟基-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-甲基苯甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.09g，0.27mmol)、[3-(2，6-二氮苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲醇(按照Maloney，P.R等，2000 J.Med.Chem.43：2971-2974中所述的通用步骤制备)(0.078g，0.27mmol)、三苯膦(聚苯乙烯键合，2.1mmol/g)(0.181g，0.38mmol)和二氯甲烷(6mL)的混合物于搅拌下慢慢加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.075mL，0.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天，过滤，用二氯甲烷洗PS树脂。将滤液浓缩，得到金黄色的油状物。该油在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至75∶25)，得到不纯的金黄色油状物。该不纯的油状物在硅胶上用第二根快速柱纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至80∶20)，得到0.155g不纯的5-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}-2-甲基苯甲酸1，1-二甲基乙基酯。在搅拌下向冰水冷却的5-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}-2-甲基苯甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.155g)粗品在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入三氟乙酸(1mL)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。AP-LCMS指示反应未进行完全。继续搅拌反应混合物，其间使冰水浴在室温下慢慢温热2小时。将反应混合物浓缩，残留物溶在甲苯中。减压除去甲苯，得到棕色油状物。该油在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(75∶25至50∶50)，得到不纯的产物。该不纯产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇梯度洗脱(100∶0至99∶1至98∶2)，得到不纯的产物。将不纯的产物用反相制备型HPLC纯化，使用乙腈∶水梯度洗脱(50∶50至100∶0)，以0.05％三氟乙酸作为调节剂，得到0.0031g(自5-[(5羟基-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-甲基苯甲酸1，1-二甲基乙基酯算起，2.1％)的5-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}-2-甲基苯甲酸，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.81(br s，1H)，7.59(m，3H)，7.51(dd，J＝9，7Hz，1H)，7.42(d，J＝3Hz，1H)，7.20(d，J＝9Hz，1H)，7.18(s，2H)，6.93(d，J＝2Hz，1H)，6.50(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.30(d，J＝3Hz，1H)，5.33(s，2H)，4.73(s，2H)，3.36(七重峰，J＝7Hz，1H)，2.42(s，3H)，1.25(d，J＝7Hz，6H).ES-LCMS m/z 549(M+H)+.
实施例49：6-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1-吡啶羧酸
Figure GPA00001037643902211
49a)6-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1-吡啶羧酸甲酯
Figure GPA00001037643902212
将氢化钠(60％油分散体)(0.027g，0.675mmol)用己烷洗，加入N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。在室温和氮气氛下，向搅拌中的氢化钠悬浮液中慢慢加入5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚(按照实施例46a所述的通用步骤制备)(0.224g，0.56mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。将反应混合物搅拌5分钟，慢慢加入6-(溴甲基)-2-吡啶羧酸甲酯(0.131g，0.57mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温和氮气氛下搅拌3.5小时，然后分配在乙酸乙酯和水中。分离水层，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液合并，依次用水和饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到油状物。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至50∶50)，得0.10g(32％)6-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1-吡啶羧酸甲酯，为白色无定形固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.84(t，J＝8Hz，1H)，7.59(m，2H)，7.51(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.43(d，J＝3Hz，1H)，7.17(d，J＝9Hz，1H)，6.96(d，J＝2Hz，1H)，6.84(d，J＝8Hz，1H)，6.50(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.36(d，J＝3Hz，1H)，5.50(s，2H)，4.74(s，2H)，3.87(s，3H)，3.37(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.26(d，J＝7Hz，6H).ES-LCMS m/z 550(M+H)+.
49b)6-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1-吡啶羧酸
Figure GPA00001037643902221
在室温和氮气氛下，向搅动的6-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1-吡啶羧酸甲酯(0.10g，0.18mmol)在四氢呋喃(4mL)和甲醇(2mL)中的溶液加入氢氧化钠(1N)(0.36mL，0.36mmol)。将反应混合物搅拌19小时。减压除去甲醇和四氢呋喃，向该含水混合物中加水(3mL)。用10％柠檬酸将含水混合物的pH调节至大约3(石蕊试纸)。用乙酸乙酯萃取该酸性含水混合物，分层，用乙酸乙酯萃取水相。将有机萃取液合并，依次用水(5mL)和氯化钠饱和溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩后得到无定形固体。该固体在50℃下高真空干燥，得到0.092g(95％)6-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1-吡啶羧酸，为浅黄色无定形固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.22(br s，1H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)，7.81(t，J＝8Hz，1H)，7.59(m，2H)，7.51(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.45(d，J＝3Hz，1H)，7.20(d，J＝9Hz，1H)，6.96(d，J＝2Hz，1H)，6.84(d，J＝8Hz，1H)，6.50(dd，9,2Hz，1H)，6.35(d，J＝3Hz，1H)，5.49(s，2H)，4.74(s，2H)，3.37(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.26(d，J＝7Hz，6H).HRMS C28H24Cl2N3O4 m/z 536.1144(M+H)+ 计算值；536.1134(M+H)+ 实验值.
实施例50：3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-3-基]甲基}苯甲酸
Figure GPA00001037643902231
50a)3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-3-基]甲基}苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643902232
在室温和氮气氛下，向5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚(按照实施例46a所述的通用步骤制备)(0.504g，1.26mmol)、三氟甲磺酸锌(II)(0.277g，0.76mmol)、碘化四丁铵(0.239g，0.65mmol)和甲苯(5mL)的混合物中于搅拌下加入N，N-二异丙基乙胺(0.24mL，1.38mmol)。将反应混合物搅拌约20分钟，加入3-溴甲基苯甲酸甲酯(0.148g，0.65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌23小时，向其中加入饱和氯化铵溶液、水和乙酸乙酯。分层，将有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到油状物。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至50∶50)，得到0.212g(59％)3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-3-基]甲基}苯甲酸甲酯，为粘稠的油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96(s，1H)，7.87(m，2H)，7.42(d，J＝8Hz，1H)，7.37-7.27(m，4H)，7.18(d，J＝9Hz，1H)，6.87(d，J＝2Hz，1H)，6.80(d，J＝2Hz，1H)，6.69(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.69(s，2H)，4.06(s，2H)，3.89(s，3H)，3.27(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.36(d，J＝7Hz，6H).ES-LCMSm/z 549(M+H)+.
50b)3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-3-基]甲基}苯甲酸
在室温和氮气氛下，向3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-3-基]甲基}苯甲酸甲酯(0.21g，0.38mmol)在四氢呋喃(6mL)和甲醇(3mL)中的溶液于搅拌下加入氢氧化钠(1N)(0.90mL，0.90mmol)。将反应混合物搅拌25小时，向其中加入氢氧化钠(1N)(0.5mL，0.5mmol)。在室温和氮气氛下搅拌31小时后，减压除去反应混合物中的四氢呋喃和甲醇，向形成的含水混合物中加水(5mL)。用10％柠檬酸将该含水混合物pH调节至2附近(石蕊试纸)。此酸性的含水相用乙酸乙酯(10mL)萃取。分层，水相用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液合并，用水(5mL)洗，随后用氯化钠饱和溶液(5mL)洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到无定形固体。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇梯度洗脱(100∶0至98∶0)，干燥后得到0.136g(67％)米色无定形固体形式的3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-3-基]甲基}苯甲酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.83(s，1H)，10.70(s，1H)，7.79(s，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.49(m，2H)，7.36(t，J＝8Hz，1H)，7.12(d，J＝9Hz，1H)，7.10(d，J＝2Hz，1H)，6.75(d，J＝2Hz，1H)，6.49(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.68(s，2H)，3.99(s，2H)，3.33(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.22(d，J＝7Hz，6H).HRMS C29H25Cl2N2O4 m/z535.1191(M+H)+ 计算值；535.1190(M+H)+ 实验值.
实施例51：2-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸
51a)2-(二氯甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯
Figure GPA00001037643902252
此化合物按照S.A.Hermitage等(2001 Org.proc.Res.Devel.5：37-44)所述的通用步骤制备。向10mL甲醇中加入甲醇钠(25％重量的甲醇溶液(1.15mL，5mmol)。将该甲醇钠溶液在丙酮/冰浴中冷却至-15℃(浴温)，在氮气氛和搅拌下于35分钟内慢慢地逐滴加入二氯乙腈(4mL，50mmol)。将反应混合物在冷却下搅拌20分钟，经由粉末加料漏斗加入L-半胱氨酸甲酯盐酸盐(9.8g，57mmol)，随后加8mL甲醇。将反应混合物在搅拌下慢慢温热至室温过夜。向其中加水(17mL)和二氯甲烷(32mL)。将混合物转移至分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷(30mL)萃取。将有机萃取液合并，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到9.4g(自二氯乙腈起为82％)2-(二氯甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯，为油状物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.49(s，1H)，5.18(m，1H)，3.83(s，3H)，3.64-3.77(m，2H).
51b)2-(氯甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯
Figure GPA00001037643902261
此化合物按照S.A.Hermitage等(2001 Org.proc.Res.Devel.5：37-44)所述方法加以修改制备。在氮气氛和搅拌下，向用丙酮/冰冷却到-10℃至-15℃的2-(二氯甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯(9.4g)在甲醇(10mL)中的溶液于45分钟内慢慢地逐滴加入甲醇钠溶液(25％w/w甲醇溶液)。撤除丙酮/冰浴，将反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加二氯甲烷(30mL)和水(17mL)。将混合物转移至分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷(17mL)萃取。将有机萃取液合并后浓缩，得到的棕色油状物迅速固化成棕色固体。该粗产物用快速色谱法在硅胶上纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(75∶25至50∶50)，得到5.9g(62％，自二氯乙腈起)2-(氯甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22(s，1H)，4.88(s，2H)，3.95(s，3H).
51c)2-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯
将氢化钠(60％油分散体)(0.089g，2.2mmol)用己烷洗，加入N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。在室温和氮气氛下，向搅动着的氢化钠悬浮液中慢慢地逐滴加入5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚(按照实施例46a所述的通用步骤制备)(0.7g，1.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液。将加液漏斗用N，N-二甲基甲酰胺(1mL)淋洗，淋洗液加到反应混合物中。将反应混合物搅拌10分钟，向其中慢慢地逐滴加入2-(氯甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯(0.35g，1.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液。在氮气氛下将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水使反应停止，将含水的混合物分配在水和乙酸乙酯中。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。第二次用乙酸乙酯萃取形成乳状液，将该乳状液在室温下放置3天。分层，将有机层合并，用硫酰镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到棕橙色液体。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至50∶50)，得到0.491g橙色液体。1H NMR指示该产物含有N，N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷。产物是约64％重量的2-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯，使用前不再纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04(s，1H)，7.38(m，2H)，7.30(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.14(d，J＝3Hz，1H)，7.11(d，J＝9Hz，1H)，6.98(d，J＝2Hz，1H)，6.71(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.46(d，J＝3Hz，1H)，5.59(s，2H)，4.74(s，2H)，3.96(s，3H)，3.31(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.38(d，J＝7Hz，6H).ES-LCMS，m/z 556(M+H)+.
51d)2-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸
Figure GPA00001037643902271
在搅拌下向2-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯(64％)(0.49g，0.56mmol)在四氢呋喃(10mL)和甲醇(5mL)中的溶液加入氢氧化钠(1N)(2.2mL，2.2mmol)。将反应混合物在室温和氮气氛下搅拌17小时。减压除去四氢呋喃和甲醇，各含水的残留物中加水(5mL)。用10％柠檬酸将含水混合物的pH调节至约2-3(石蕊试纸)。该酸性的含水混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取，分层，有机相用水(5mL)洗，随后用氯化钠饱和溶液(6mL)洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩和干燥，得到0.233g(76％)2-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸，为浅黄色无定形固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.02(s，1H)，8.27(s，1H)，7.60(m，2H)，7.51(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.44(d，J＝2Hz，1H)，7.28(d，J＝9Hz，1H)，6.96(d，J＝2Hz，1H)，6.55(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.36(d，J＝2Hz，1H)，5.71(d，2H)，4.75(s，2H)，3.38(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.26(d，J＝7Hz，6H).HRMS C26H22Cl2N3O4S m/z 542.0708(M+H)+ 计算值；542.0703(M+H)+ 实验值.
实施例52：3-{[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-3-基]甲基}苯甲酸
Figure GPA00001037643902281
52a)3-({6-[(苯甲基)氧]-1H-吲哚-3-基}甲基)苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643902282
在搅拌下向6-苄氧基吲哚(0.435g，1.95mmol)、三氟甲磺酸锌(II)(0.448g，1.23mmol)、碘化四丁铵(0.362g，0.98mmol)和甲苯(8ml)的混合物中逐滴加入N，N-二异丙基乙胺(0.36mL，2.07mmol)。将反应混合物在室温和氮气氛下搅拌20分钟，加入3-溴甲基苯甲酸甲酯(0.229g，1mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水，乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液，分层，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到橙色油状物。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至60∶40)，得到0.195g(53％)3-({6-[(苯甲基)氧]-1H-吲哚-3-基}甲基)苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.66(s，1H)，7.81(s，1H)，7.73(d，J＝8Hz，1H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.43-7.33(m，5H)，7.28(m，1H)，7.21(d，J＝9Hz，1H)，7.03(d，J＝2Hz，1H)，6.88(d，J＝2Hz，1H)，6.64(dd，J＝9,2Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.03(s，2H)，3.78(s，3H).
52b)3-[(6-羟基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643902291
将3-({6-[(苯甲基)氧]-1H-吲哚-3-基}甲基)苯甲酸甲酯(0.18g，0.49mmol)在乙酸乙酯(8mL)和乙醇(4mL)中的溶液加到10％碳载钯(Dagussa型；50％重量水)(0.046g)中。将parr瓶抽空并充入氮气2次，然后抽空并充入氢气至50psi。将反应混合物在氢气氛下于parr瓶中摇荡24小时，然后经硅藻土垫过滤，滤垫依次用乙酸乙酯和乙醇洗。将滤液浓缩，粗产物溶在乙酸乙酯中，溶液经硅藻土垫过滤，滤垫用乙酸乙酯洗。将滤液浓缩得到橄榄绿色油状物。该粗产物在冷冻室中储存2天，然后溶在二氯甲烷中，将溶液浓缩。粗产物溶在二氯甲烷中，将溶液浓缩，得到0.144g(104％)粗制的3-[(6-羟基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯甲酸甲酯，为橄榄绿色无定形固体。此产物使用前不再纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.44(s，1H)，8.82(s，1H)，7.80(s，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.38(t，J＝8Hz，1H)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.66(d，J＝2Hz，1H)，6.42(dd，J＝8,2Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.78(s，3H).ES-LCMS m/z 282(M+H)+.
52c)3-{[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-3-基]甲基}苯甲酸
Figure GPA00001037643902301
在搅拌下向3-[(6-羟基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯甲酸甲酯(0.14g，0.5mmol)、[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲醇(按照Maloney，P.R.等，2000 J.Med.Chem.43：2971-2974中所述的通用步骤制备)(0.154g，0.54mmol)、三苯膦(聚苯乙烯键合，3mmol/g)(0.173g，0.52mmol)和二氯甲烷(10mL)的混合物中逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.10mL，0.51mmol)，接着加入二氯甲烷(2mL)。将反应混合物在室温和氮气氛下搅拌过夜。过滤，用二氯甲烷洗树脂。将滤液浓缩，得到黄绿色油状物。该粗产物在硅胶上用快速色谱法部分纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至50∶50)，得到0.183g粗制的3-{[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-3-基]甲基}苯甲酸甲酯，为黄色油状物。该产物直接使用，不作进一步纯化。向粗制的3-{[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-3-基]甲基}苯甲酸甲酯(0.18g)在四氢呋喃(6mL)和甲醇(3mL)中的溶液加入1N氢氧化钠(1.3mL，1.3mmol)。将反应混合物在室温和氮气氛下搅拌过夜。减压除去四氢呋喃和甲醇，向含水残留物中加水(5mL)。用10％柠檬酸将含水混合物的pH调节至大约2(石蕊试纸)。用乙酸乙酯萃取该酸性的含水混合物。分离有机相，依次用水(5mL)和饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到黄色油状物。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至50∶50)，随后用反相制备型HPLC纯化，用乙腈∶水梯度洗脱(50∶50至100∶0)，使用0.05％三氟乙酸作为调节剂，得到0.027g(自3-({6-[(苯甲基)氧]-1H-吲哚-3-基}甲基)苯甲酸甲酯起为10％)3-{[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-3-基]甲基}苯甲酸，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.82(brs，1H)，10.61(br s，1H)，7.76(s，1H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.49(m，2H)，7.34(t，J＝8Hz，1H)，7.13(d，J＝9Hz，1H)，7.02(m，1H)，6.73(d，J＝2Hz，1H)，6.36(dd，J＝9，2Hz，1H)，4.73(s，2H)，4.00(s，2H)，3.38(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.27(d，J＝7Hz，6H).HRMS C29H25Cl2N2O4 m/z 535.1191(M+H)+ 计算值；535.1195(M+H)+ 实验值.
实施例53：(3R)-1-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]羰基}-3-吡咯烷羧酸
Figure GPA00001037643902311
53a)(3R)-3-吡咯烷羧酸甲酯盐酸盐
Figure GPA00001037643902312
在室温和氮气氛下，向搅动的(3R)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}-3-吡咯烷羧酸(1.03g，4.8mmol)在甲醇(25mL)中的溶液逐滴加入亚硫酰氯(1mL，13.7mmol)。将反应混合物回流2小时，然后在室温下冷却，浓缩后将粗产物溶在二氯甲烷中。将溶液浓缩，得到0.792g(100％)(3R)-3-吡咯烷羧酸甲酯盐酸盐，为米色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.93(m，2H)，3.74(s，3H)，3.58(br s，2H)，3.42(br s，2H)，3.26(m，1H)，2.36-2.25(m，2H).
53b)(3R)-1-(1H-咪唑-1-基羰基)-3-吡咯烷羧酸甲酯
在室温和氮气氛下，向(3R)-3-吡咯烷羧酸甲酯盐酸盐(0.78g，4.71mmol)和1，1’-羰基二咪唑(0.83g，5.1mmol)在二氯甲烷(15mL)中的浑浊混合物中于搅拌下逐滴加入三乙胺(1.4mL，10mmol)。室温下搅拌反应混合物19小时。用水(2×10mL)洗反应混合物，将有机相用硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩后得到浅黄色油状物，它在放置时固化，得到0.89g(85％)(3R)-1-(1H-咪唑-1-基羰基)-3-吡咯烷基羧酸甲酯，为米色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.43(s，1H)，7.42(s，1H)，7.20(s，1H)，3.94-3.85(m，2H)，3.81-3.70(m，5H)，3.21(m，1H)，2.30(m，2H).
53c)(3R)-1-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]羰基}-3-吡咯烷羧酸甲酯
Figure GPA00001037643902322
在室温和氮气氛下，向氢化钠(60％油分散体)(0.084g，2.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的悬浮液于搅拌下慢慢加入5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚(实施例46a)(0.647g，1.61mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液。室温下搅拌反应混合物20分钟，然后在冰水浴中冷却，在搅拌下向其中慢慢加入(3R)-1-(1H-咪唑-1-基羰基)-3-吡咯烷羧酸甲酯(0.416g，1.86mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液。将反应混合物在冷却下搅拌10分钟。撤除冰水浴，将反应混合物搅拌2.5小时，然后分配在水和乙酸乙酯中。分离有机相，用水洗，然后用氯化钠饱和溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到橙色油。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至50∶50)，得到0.484g(54％)(3R)-1-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]羰基}-3-吡咯烷羧酸甲酯，为无定形固体。1H NMR指示存在少量杂质。该物质使用前不再纯化。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.66(d，J＝9Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.32(m，2H)，6.91(d，J＝3Hz，1H)，6.77(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.45(d，J＝3Hz，1H)，4.75(s，2H)，3.85(m，2H)，3.76-3.63(m，2H)，3.73(s，3H)，3.34(七重峰，J＝7Hz，1H)，3.14(五重峰，J＝7Hz，1H)，2.23(q，J＝7Hz，2H)，1.40(d，J＝7Hz，6H).ES-LCMS m/z 556(M+H)+.
53d)(3R)-1-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]羰基}-3-吡咯烷羧酸
Figure GPA00001037643902331
在室温和搅拌下，向(3R)-1-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]羰基}-3-吡咯烷羧酸甲酯(0.46g，0.827mmol)在四氢呋喃(20mL)和甲醇(10mL)中的溶液加入氢氧化钠(1N)(0.92mL，0.92mmol)。将反应混合物在室温和氮气氛下搅拌18小时，然后浓缩，向残留物中加水(5mL)。用10％柠檬酸将含水混合物的pH调节至大约3(石蕊试纸)。该酸性的含水混合物用乙酸乙酯萃取，有机萃取液依次用水(10mL)和饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到白色无定形固体。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇梯度洗脱(100∶0至98∶2)，得到0.283g(63％)(3R)-1-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]羰基}-3-吡咯烷羧酸，为白色无定形固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.56(br s，1H)，7.60(m，3H)，7.52(m，2H)，6.98(d，J＝2Hz，1H)，6.62(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.47(d，J＝3Hz，1H)，4.79(s，2H)，3.66(d，J＝7Hz，2H)，3.54(t，J＝7Hz，2H)，3.42(七重峰，J＝7Hz，1H)，3.09(五重峰，J＝7Hz，1H)，2.17-1.99(m，2H)，1.29(d，J＝7Hz，6H).HRMS C27H26Cl2N3O5 m/z 542.12440(M+H)+ 计算值；542.12443(M+H)+ 实验值.
实施例54：3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸
Figure GPA00001037643902341
54a)1-{[2，2-双(甲氧基)乙基]硫代}-4-溴苯
此化合物按照T.Tsuri等(2003 J.Med.Chem.46：2446-2455)所述方法加以修改制备。向冰水冷却的甲醇钠(25％w/w甲醇溶液，8mL，35mmol)和甲醇(16mL)的溶液，在氮气氛和搅拌下，分批加入4-溴噻吩(6.0g，31.7mmol)。向此冷的反应混合物中逐滴加入溴乙醛缩二甲醇(4.2mL，35.5mL)。撤除冰水浴，将反应混合物加热回流3.5小时。撤除油浴，将反应混合物在室温下冷却，然后浓缩，用冷水将残留物稀释。该含水混合物用乙醚萃取，有机萃取液用水洗，然后用饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到金黄色油状物。粗产物用真空蒸馏法纯化，在0.2mm收集92-94℃的3.6g 1-{[2，2-双(甲氧基)乙基]硫代}-4-溴苯为浅黄色液体。留在蒸馏瓶内的橙色液体经1HNMR测定是1-{[2，2-双(甲氧基)乙基]硫代}-4-溴苯，提供]，另外2.5g目标产物，总产量为6.1g(69％)1-{[2，2-双(甲氧基)乙基]硫代}-4-溴苯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39(d，J＝9Hz，2H)，7.24(d，J＝9Hz，2H)，4.50(t，J＝6Hz，1H)，3.35(s，6H)，3.08(d，J＝5Hz，2H).
54b)5-溴-1-苯并噻吩
Figure GPA00001037643902351
此化合物按照修改过的T.Tsuri等(2003 J.Med.Chem.46：2446-2455)所述方法制备。将氯苯(38mL)和多磷酸(11.4g)混合并在氮气氛和搅拌下加热回流，向反应混合物中逐滴加入1-{[2，2-双(甲氧基)乙基]硫代}-4-溴苯(6.1g，22mmol)在氯苯(12mL)中的溶液。将反应混合物加热回流过夜，撤除油浴，将反应混合物在室温下冷却。倒走上清液，剩余的残留物用甲苯洗2次。将倒走的溶液合并和浓缩，得到深棕-橙色液体。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至98∶2)，得到2.54g 5-溴-1-苯并噻吩。1H NMR指示存在少量杂质。还得到了没有上述杂质的另外0.50g 5-溴-1-苯并噻吩，于是总产量为3.0g(64％)5-溴-1-苯并噻吩。将两批5-溴-1-苯并噻吩合并，使用前不再纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96(s，1H)，7.73(d，J＝9Hz，1H)，7.47(d，J＝5Hz，1H)，7.43(d，J＝9Hz，1H)，7.27(d，J＝5Hz，1H).
54c)5-(甲氧基)-1-苯并噻吩
Figure GPA00001037643902352
向5-溴-1-苯并噻吩(3.0g，14.1mmol)中加入甲醇(32mL)，随后加入甲醇钠(25％w/w甲醇溶液)(32mL，140mol)和溴化铜(I)(0.201g，1.4mmol)。在氮气氛和搅拌下将反应混合物加热回流1.5小时。使反应混合物在室温下冷却，加入铜粉(0.087g，1.37mmol)。将反应混合物加热回流18小时，并在室温下搅拌6小时。将大约1mL反应混合物过滤，滤液浓缩，残留物分配在水和乙醚中。分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到油状物。该油状物的1H NMR指示反应约完成15％。将反应混合物加热回流5天，然后在室温下冷却和浓缩。向该粗产物中依次加入冰水和乙醚。分离有机相，依次用水和饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到的橙色液体迅速固化成棕色固体。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至96∶4)，得到油状物，它在放置时固化。将该油状物溶于二氯甲烷，溶液浓缩后得到油状的1.48g(64％)5-(甲氧基)-1-苯并噻吩，它固化形成白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.73(d，J＝9Hz，1H)，7.44(d，J＝5Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.00(dd，J＝9,2Hz，1H)，3.87(s，3H).
54d)3-[5-(甲氧基)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯
Figure GPA00001037643902361
在氮气氛下向干冰/丙酮冷却的5-(甲氧基)-1-苯并噻吩(1.48g，9mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液于搅拌下加入正丁基锂(2.5M己烷溶液)(4.0mL，10.4mmol)。将溶液在冷却下搅拌15分钟，向该反应混合物中于搅拌下逐滴加入硼酸三异丙酯(2.4mL，10.4mmol)。撤除干冰/丙酮浴，将反应混合物在室温下温热1小时，然后分配在1N盐酸和乙酸乙酯中。分离有机相，用水洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到浅棕色固体。该固体用乙醚∶己烷(1∶1)湿磨，得到1.12g粗制的[5-(甲氧基)-1-苯并噻吩-2-基]硼酸[ES-LCMS m/z 207(M-H)-]，为浅灰色固体。该物质使用前不再纯化。将3-碘苯甲酸乙酯(1.3mL，7.7mmol)、[5-(甲氧基)-1-苯并噻吩-2-基]硼酸(粗品)(1.1g)、四(三苯膦)合钯(0)(0.246g，0.21mmol)、碳酸钠(2M)(6mL，12mmol)和甲苯(25mL)混合，反应混合物在氮气氛下加热回流3.5小时。撤除油浴，将反应混合物在室温下放置过夜，然后加热回流3小时。在室温下冷却并分配在乙酸乙酯和水中。分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到液体。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至90∶10)，得到0.21g(从5-(甲氧基)-1-苯并噻吩算起为7.4％)3-[5-(甲氧基)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯，为金黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.37(s，1H)，8.00(d，J＝8Hz，1H)，7.86(d，J＝8Hz，1H)，6.69(d，J＝9Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.49(t，J＝8Hz，1H)，7.25(s，1H，重叠CDCl3)，6.99(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.42(q，J＝7Hz，2H)，3.88(s，3H)，1.43(t，J＝7Hz，3H).
54e)3-(5-羟基-1-苯并噻吩-2-基)苯甲酸乙酯
Figure GPA00001037643902371
在氮气氛和搅拌下，向冰水冷却的3-[5-(甲氧基)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯(0.21g，0.67mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液慢慢地逐滴加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)(2.8mL，2.8mmol)。将反应混合物在冷却下搅拌2小时，然后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取该含水混合物。分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到棕色固体。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至90∶10)，得到0.064g(32％)3-(5-羟基-1-苯并噻吩-2-基)苯甲酸乙酯，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.50(s，1H)，8.21(s，1H)，8.01(d，J＝8Hz，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.74(d，J＝9Hz，1H)，7.61(t，J＝8Hz，1H)，7.19(d，J＝2Hz，1H)，6.87(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.35(q，J＝7Hz，2H)，1.34(t，J＝7Hz，3H).ES-LCMS m/z 297(M-H)-.
54f)3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸
在室温和氮气氛下，向3-(5-羟基-1-苯并噻吩-2-基)苯甲酸乙酯(0.063g，0.21mmol)、[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲醇(按照Maloncy，P.R.等2000 J.Med.Chem.43：2971-2974中所述的通用步骤制备)(0.063g，0.22mmol)、三苯膦(聚苯乙烯树脂键合，3mmol/g)(0.083g，0.25mmol)和二氯甲烷(10mL)的混合物中于搅拌下逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.050mL，0.25mmol)。14小时后，向反应混合物中加入二氯甲烷(8mL)，在室温下再继续搅拌27小时。将反应混合物过滤，树脂用二氯甲烷洗。将滤液浓缩，得到金黄色油状物。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至80∶20)，得到0.065g 3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯。1H NMR指示该产物含有杂质。它在使用前不作进一步的纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.34(s，1H)，8.00(d，J＝8Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，7.63(d，J＝9Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.40(m，2H)，7.31(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，6.83(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.42(q，J＝7Hz，2H)，3.35(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.42(t，J＝7Hz，3H)，1.42(d，J＝7Hz，6H).ES-LCMS m/z 566(M+H)W.
54g)3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸
Figure GPA00001037643902382
在搅拌下向3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸乙酯(0.065g)在四氢呋喃(3mL)和甲醇(1.5mL)中的溶液加入氢氧化钠(1N)(0.13mL，0.13mmol)。将反应混合物在室温于氮气氛下搅拌8小时。向反应混合物中加入氢氧化钠(1N)(0.13mL，0.13mmol)，在室温下搅拌20小时。将反应混合物浓缩，向残留物中加水(5mL)。用10％柠檬酸将含水混合物的pH调节至大约4(石蕊试纸)，用乙酸乙酯萃取该酸性水相。分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到油状的粗产物。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇梯度洗脱(100∶0至95∶5)，得到0.051g不纯的产物。将一部分该物质(0.045g)用反相制备型HPLC纯化，用含0.05％三氟乙酸作为调节剂的乙腈∶水梯度洗脱(30∶70至100∶0)，得到0.032g(自3-(5-羟基-1-苯并噻吩-2-基)苯甲酸乙酯起为32％)3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.25(br s，1H)，8.19(s，1H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，7.78(m，2H)，7.60(m，3H)，7.52(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.27(d，J＝2Hz，1H)，6.79(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.87(s，2H)，3.46(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.32(d，J＝7Hz，6H).HRMS C28H22Cl2NO4S m/z 538.06411(M+H)+ 计算值；538.06418(M+H)+ 实验值.
实施例55：(3S)-1-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]羰基}-3-吡咯烷羧酸
Figure GPA00001037643902391
55a)(3S)-3-吡咯烷羧酸甲酯盐酸盐
在室温和氮气氛下，向搅动的(3S)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}-3-吡咯烷羧酸(1.0g，4.6mmol)在甲醇(25mL)中的溶液逐滴加入亚硫酰氯(1.63g，13.7mmol)。将反应混合物加热回流2小时后，在室温下冷却。将反应混合物浓缩得到0.766g(100％)(3S)-3-吡咯烷羧酸甲酯盐酸盐，为油状物，它在放置时固化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.91(m，2H)，3.76(s，3H)，3.59(br s，2H)，3.49(br s，2H)，3.28(br s，1H)，2.33(br s，2H).
55b)(3S)-1-(1H-咪唑-1-基羰基)-3-吡咯烷羧酸甲酯
Figure GPA00001037643902401
在室温和氮气氛下，向(3S)-3-吡咯烷羧酸甲酯盐酸盐(0.765g，4.6mmol)、1，1’-羰基二咪唑(0.83g，5.1mmol)和二氯甲烷(15mL)的混合物于搅拌下加入三乙胺(1.4mL，10mmol)。将反应混合物在室温下搅拌23小时，用水(2×10mL)洗，有机相用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到0.75g(73％)(3S)-1-(1H-咪唑-1-基羰基)-3-吡咯烷羧酸甲酯，为油状物，它在放置时固化，形成米色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00(s，1H)，7.33(s，1H)，7.08(s，1H)，3.92-3.82(m，2H)，3.79-3.65(m，2H)，3.74(s，3H)，3.17(五重峰，J＝7Hz，1H)，2.27(q，J＝7Hz，2H).
55c)(3S)-1-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]羰基}-3-吡咯烷羧酸甲酯
Figure GPA00001037643902411
在室温和氮气氛下，向氢化钠(60油分散体)(0.038g，0.95mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的悬浮液于搅拌下逐滴加入5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚(按照实施例46a)描述的通用步骤制备(0.326g，0.81mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后在冰水浴中冷却10分钟。向冷却的反应混合物中逐滴加入(3S)-1-(1H-咪唑-1-基羰基)-3-吡咯烷羧酸甲酯(0.198g，0.89mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。撤除冰水浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后分配在水和乙酸乙酯中。分层，有机相用水洗，然后用饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到粗产物。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至50∶50)，得到油状物。将该油状物溶于二氯甲烷，浓缩后将产物溶在二氯甲烷中，再浓缩，得到0.086g(根据回收到的起始物，产率为23％)(3S)-1-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]羰基}-3-吡咯烷羧酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65(d，J＝9Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.30(m，2H)，6.91(d，J＝2Hz，1H)，6.77(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.45(d，J＝3Hz，1H)，4.75(s，2H)，3.88-3.79(m，2H)，3.76-3.62(m，2H)，3.72(s，3H)，3.34(七重峰，J＝7Hz，1H)，3.13(五重峰，J＝7Hz，1H)，2.23(q，J＝7Hz，2H)，1.40(d，J＝7Hz，6H).ES-LCMS m/z 556(M+H)+.
55d)(3S)-1-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]羰基}-3-吡咯烷羧酸
Figure GPA00001037643902421
室温下向(3S)-1-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]羰基}-3-吡咯烷羧酸甲酯(0.086g，0.15mmol)在四氢呋喃(4mL)和甲醇(2mL)中的溶液加入1N氢氧化钠(0.17mL，0.17mmol)。将反应混合物在室温和氮气氛下搅拌18小时，浓缩后向残留物中加水(5mL)。用10％柠檬酸将水溶液的pH调节至3左右(石蕊试纸)。该酸性的水相用乙酸乙酯(10mL)萃取，有机萃取液用水(5mL)洗，随后用氯化钠饱和溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩形成油状物。将该油状物溶在二氯甲烷中，浓缩后得到所要的产物。1H NMR指示产物中含有杂质。该不纯的产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇梯度洗脱(100∶0至98∶2)，干燥后得到0.063g(78％)(3S)-1-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]羰基}-3-吡咯烷羧酸，为无定形的白色粉末。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.56(br s，1H)，7.60(m，3H)，7.52(m，2H)，6.98(d，J＝2Hz，1H)，6.62(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.47(d，J＝4Hz，1H)，4.79(s，2H)，3.66(d，J＝7Hz，2H)，3.54(t，J＝7Hz，2H)，3.42(七重峰，J＝7Hz，1H)，3.09(五重峰，J＝7Hz，1H)，2.17-1.99(m，2H)，1.29(d，J＝7Hz，6H).HRMS C27H26Cl2N3O5 m/z542.12440(M+H)+ 计算值；542.12439(M+H)+ 实验值.
实施例56：3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-2-基]苯甲酸
Figure GPA00001037643902422
56a)5-[(苯甲基)氧]-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure GPA00001037643902431
在搅拌下向5-苄氧基吲哚(5.3g，23.7mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.055g，0.45mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液分批加入二碳酸二叔丁酯(5.65g，25.9mmol)。最后一批二碳酸二叔丁酯借助二氯甲烷加入到反应混合物中。将反应混合物在氮气氛和室温下搅拌过夜，用1N盐酸(30mL)洗，分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩形成油状物。为诱发结晶，向该产物中加入己烷，但产物未能结晶。减压除去己烷，粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至50∶50)，得到1.76g 5-[(苯甲基)氧]-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯及4.9g的一批5-[(苯甲基)氧]-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯，后者含有不到5％的二碳酸二叔丁酯杂质，总产量6.66g(87％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.90(d，J＝9Hz，1H)，7.61(d，J＝4Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.37(t，J＝7Hz，2H)，7.29(m，1H)，7.20(d，J＝3Hz，1H)，6.99(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.60(d，J＝4Hz，1H)，5.1(s，2H)，1.59(s，9H).ES-LCMS m/z 324(M+H)+.
56b){1-{[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}-5-[(苯甲基)氧]-1H-吲哚-2-基}硼酸
Figure GPA00001037643902432
向5-[(苯甲基)氧]-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(1.76g，4.8mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液加入硼酸三异丙酯(2.2mL，9.5mmol)。将溶液在氮气氛下于冰水浴中搅拌，并在20分钟内分批加入二异丙基氨基化锂(在庚烷/四氢呋喃/乙苯中的2M溶液)(4mL，8mmol)。旋动该反应混合物以促进混合，然后在冷却下搅拌45分钟。于5分钟内向反应混合物中加入二异丙基氨基化锂(在庚烷/四氢呋喃/乙苯中的2M溶液)(0.8mL，1.6mmol)，旋动该冷的反应混合物以促进混合，然后搅拌75分钟。向反应混合物中加盐酸(1N)(50mL)，用乙酸乙酯萃取此含水混合物。有机萃取液用水洗，随后用饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到2.03g(100％){1-{[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}-5-[(苯基甲基)氧]-1H-吲哚-2-基}硼酸，为棕色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.15(s，2H)，7.93(d，J＝9Hz，1H)，7.44(d，2H)，7.37(m，2H)，7.30(m，1H)，7.15(d，J＝2Hz，1H)，6.94(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.51(s，1H)，5.09(s，2H)，1.56(s，9H).
56c)2-{3-[(乙氧基)羰基]苯基}-5-[(苯甲基)氧]-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure GPA00001037643902441
向{1-{[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}-5-[(苯甲基)氧]-1H-吲哚-2-基}硼酸(1.13g，3.08mmol)、3-碘苯甲酸乙酯(0.34mL，2mmol)和四(三苯膦)合钯(0)(0.126g，0.11mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(35mL)中的溶液加入碳酸钠(2M)(4mL，8mmol)。将反应混合物在氮气氛下搅拌和加热回流4小时，然后在室温下冷却，分配在水和乙酸乙酯中。分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到油状物。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至70∶30)，得到油状物。将该油溶在二氯甲烷中，溶液浓缩后得到产物。将产物溶于乙酸乙酯，取一半浓缩，得到0.42g 2-{3-[(乙氧基)羰基]苯基}-5-[(苯甲基)氧]-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯，总产量为0.84g(89％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.99(d，J＝9Hz，1H)，7.95(m，2H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，7.58(t，J＝8Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.37(m，2H)，7.31(m，1H)，7.21(d，J＝3Hz，1H)，7.03(dd，J＝9,3Hz，1H)，6.72(s，1H)，5.13(s，2H)，4.32(q，J＝7Hz，2H)，1.30(t，J＝7Hz，3H)，1.23(s，9H).ES-LCMS m/z 494(M+Na)+.
56d)2-{3-[(乙氧基)羰基]苯基}-5-羟基-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
向2-{3-[(乙氧基)羰基]苯基}-5-[(苯甲基)氧]-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.42g，0.89mmol)在乙酸乙酯(20mL)和乙醇(10mL)中的溶液加入10％碳载钯(Degussa型；50％重量水)(0.103g)。将烧瓶抽空并注入氮气，重复三次，抽空并用气囊注入氢气。将反应混合物在氢气氛下于室温搅拌4小时，然后经硅藻土垫过滤，滤垫用乙酸乙酯洗2次。将滤液在室温下放置过夜后浓缩，得到无定形的米色固体。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至60∶40)，得到0.25g(74％)2-{3-[(乙氧基)羰基]苯基}-5-羟基-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.23(s，1H)，7.95-7.87(m，3H)，7.73(d，J＝8Hz，1H)，7.57(t，J＝8Hz，1H)，6.91(d，J＝2Hz，1H)，6.79(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.66(s，1H)，4.32(q，J＝7Hz，2H)，1.30(t，J＝7Hz，3H)，1.22(s，9H).ES-LCMS m/z 404(M+Na)+.
56e)5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-{3-[(乙氧基)羰基]苯基}-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure GPA00001037643902461
在室温和搅拌下，向2-{3-[(乙氧基)羰基]苯基}-5-羟基-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.25g，0.655mmol)、[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲醇(按照Maloney，P.R.等，2000 J.Med.Chem.43：2971-2974中所述的通用步骤制备)(0.197g，0.088mmol)和三苯膦(0.184g，0.704mmol)在甲苯(20mL)中的混合物逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.14mL，0.69mmol)。将反应混合物在氮气氛下于室温搅拌19小时，然后浓缩，粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至60∶40)，得到油状的产物。将产物溶于二氯甲烷，溶液减压浓缩。向产物中加入二氯甲烷，将溶液浓缩，得到0.186g(44％)5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-{3-[(乙氧基)羰基]苯基}-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.95(d，J＝8Hz，1H)，7.89(m，2H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.62-7.50(m，4H)，7.01(d，J＝2Hz，1H)，6.74(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.66(s，1H)，4.83(s，2H)，4.32(q，J＝7Hz，2H)，3.44(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.30(m，9H)，1.21(s，9H).ES-LCMS m/z 649(M+H)+.
50f)3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-2-基]苯甲酸
Figure GPA00001037643902462
向5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-{3-[(乙氧基)羰基]苯基}-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.162g，0.25mmol)在1，4-二氧六环(2mL)和乙醇(2mL)中的溶液加入氢氧化钠(1N)(3.2mL，3.2mmol)。将浑浊的反应混合物在氮气氛下于60℃加热5小时后在室温下放置过夜，然后部分浓缩，向残留物中加水(5mL)。用10％柠檬酸将水相的pH调节到2左右(石蕊试纸)。该酸性含水混合物用乙酸乙酯萃取，分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩形成油状物。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至0∶100)，得到0.0229g(18％)的3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-2-基]苯甲酸，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.10(br s，1H)，11.53(br s，1H)，8.34(s，1H)，8.03(d，J＝8Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.53(m，2H)，7.19(d，J＝9Hz，1H)，6.92(d，J＝2Hz，1H)，6.80(d，J＝2Hz，1H)，6.52(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.77(s，2H)，3.41(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.29(d，J＝7Hz，6H).HRMS C28H23Cl2N2O4 m/z 521.10294(M+H)+ 计算值；521.10292(M+H)+ 实验值.
实施例57：3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]苯甲酸
Figure GPA00001037643902471
57a)2-溴-6-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮
Figure GPA00001037643902472
在氮气氛和搅拌下，向溴化铜(II)(16.6g，74.3mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的悬浮液于回流下在25分钟内逐滴加入6-甲氧基-1-二氢化茚酮(6.2g，38.2mmol)在氯仿(50mL)中的溶液。将反应混合物加热回流1小时。撤除油浴，将反应混合物在室温下放置过夜，过滤，滤出的米色固体用氯仿洗。将滤液浓缩得到浑浊的液体粗产物。向其中加乙酸乙酯，将该浑浊溶液加在硅胶柱上，用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到所要的产物。将该产物溶于乙醇，溶液浓缩后得到8.6g(93％)2-溴-6-(甲氧基)-2，3二氢-1H-茚-1-酮，为浅棕色固体。1H NMR指示产物中含有6-甲氧基-1-二氢化茚酮(约5％重量)。该产物使用前不作进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.33(m，1H)，7.25(m，2H)，4.66(dd，J＝7，3Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.76(dd，J＝18,7Hz，1H)，3.34(dd，J＝18,3Hz，1H).AP-LCMS m/z 241(M+H)+.
57b)2-溴-6-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酚
Figure GPA00001037643902481
在室温和搅拌下，向2-溴-6-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(8.54g，35.4mmol)在乙醇(50mL)中的浑浊混合物于20分钟内分批加入硼氢化钠(0.77g，20.4mmol)。室温下搅拌反应混合物15分钟，然后倒入水中，用氯仿萃取该含水混合物。分离有机相，在硫酸镁上干燥，过滤，将滤液浓缩得到浅黄色固体。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用二氯甲烷洗脱，得到5.14g(60％)2-溴-6-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酚，为黄棕色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.15(d，J＝8Hz，1H)，6.99(d，J＝2Hz，1H)，6.84(dd，J＝8,2Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.81(s，3H)，3.40-3.26(m，2H)，2.42(br s，1H).
57c)2-溴-5-(甲氧基)-1H-茚
Figure GPA00001037643902482
将2-溴-6-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酚(5.1g，21mmol)、对甲苯磺酸-水合物(0.65g，3.4mmol)和甲苯(150mL)混合，并在氮气氛下搅拌加热回流。使用Dean-Stark分水器除去反应混合物中的水。2小时后，撤除油浴，将反应混合物在室温下放置3天，然后分配在甲苯和饱和碳酸钾溶液中。分离有机相，用水洗，在用水洗时各相不易彼此分离。向混合物中加乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液。分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到的棕色液体在放置时部分固化。该粗产物在硅胶上用快速色谱法部分纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至80∶20)，得到3.34g 2-溴-5-(甲氧基)-1H-茚，为白色固体。1H NMR指示存在多种杂质。该不纯的产物使用前不作进一步的纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24(m，1H)，6.87(s，1H)，6.86(d，J＝2Hz，1H)，6.72(dd，J＝8,2Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.54(s，2H).
57d)3-[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643902491
将2-溴-5-(甲氧基)-1H-茚(不纯)(2.14g)、(3-甲氧羰基苯基)硼酸(2.2g，12.2mmol)、碳酸钠(2M)(22mL，44mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(0.54g，0.47mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(75mL)混合，在氮气氛下加热回流和搅拌2小时。撤除油浴，将反应混合物在室温下放置过夜，然后分配在水和乙酸乙酯中。分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到深棕色液体。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至60∶40)，得到1.2g粘稠的金黄色油状物。1H NMR分析指示它是3-[5-(甲氧基)-1H-茚-2-基]苯甲酸甲酯和3-[6-(甲氧基)-1H-茚-2-基]苯甲酸甲酯及杂质的混合物。向3-[5-(甲氧基)-1H-茚-2-基]苯甲酸甲酯和3-[6-(甲氧基)-1H-茚-2-基]苯甲酸甲酯(0.87g)在乙酸乙酯(30mL)和乙醇(15mL)中的溶液加入10％碳载钯(Degussa型；50％重量水)(0.12g)。将烧瓶抽空并充入氮气(3次)，抽空，用气囊充入氢气。将反应混合物在氢气氛下于室温搅拌过夜，经硅藻土垫过滤，滤垫用乙酸乙酯洗2次，然后用乙醇洗。将滤液浓缩，得到黄色油状物。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至80∶20)，得到0.57g(从2-溴-6-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酚起，为21％)3-[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]苯甲酸甲酯，为油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99(s，1H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.36(t，J＝Hz，1H)，7.13(d，J＝8Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.74(dd，J＝8,2Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.80(s，3H)，3.74(五重峰，J＝9Hz，1H)，3.36-3.27(m，2H)，3.09-2.98(m，2H).ES-LCMSm/z 283(M+H)+.
57e)3-(5-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643902501
在氮气氛和搅拌下，向冰水冷却的3-[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]苯甲酸甲酯(0.57g，2mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液逐滴加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)(5mL，5mmol)，将反应混合物在冷却下搅动2.75小时。然后倒入冰水中，用二氯甲烷萃取该水相混合物。分离有机相，依次用水和饱和氯化钠溶液洗。用硫酸镁干燥，过滤，将滤液在室温下放置过夜，然后浓缩成油状物。将粗产物分配在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液中，分离有机相，用饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到油状物。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至50∶50)，得到0.10g(18％)3-(5-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)苯甲酸甲酯，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99(s，1H)，7.89(d，J＝8Hz，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.37(t，J＝8Hz，1H)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.66(dd，J＝8,2Hz，1H)，4.56(br s，1H)，3.91(s，3H)，3.74(五重峰，J＝9Hz，1H)，3.34-3.26(m，2H)，3.07-2.97(m，2H).ES-LCMS m/z 269(M+H)+.
57f)3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643902511
将3-(5-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)苯甲酸甲酯(0.10g，0.36mmol)、碳酸铯(0.28g，0.86mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(6mL)混合，并将反应混合物在氮气氛和搅拌下于65℃加热2小时。撤除油浴，将反应混合物在室温下冷却，向其中加入4-(氯甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)异噁唑(0.112g，0.37mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。将搅拌下的反应混合物在氮气氛下于65℃加热19小时，然后分配在水和乙酸乙酯中。分离有机相，用水洗，随后用饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到油状物。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至60∶40)，得到0.105g(55％)3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]苯甲酸甲酯，为粘稠的油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96(s，1H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.41-7.29(m，4H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.61(dd，J＝8,2Hz，1H)，4.70(s，2H)，3.90(s，3H)，3.70(五重峰，J＝9Hz，1H)，3.35-3.24(m，3H)，3.03-2.95(m，2H)，1.41(d，J＝7Hz，6H).ES-LCMS m/z 558(M+Na)+.
57g)3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]苯甲酸
在搅拌下向3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]苯甲酸甲酯(0.10g，0.19mmol)在四氢呋喃(6mL)和甲醇(3mL)中的溶液加入氢氧化钠(1N)(2.2mL，2.2mmol)，在氮气氛下于65℃加热搅拌3小时，然后在室温下放置过夜。将反应混合物部分浓缩以除去四氢呋喃和甲醇，向残留物中加水，用10％柠檬酸将含水混合物的pH调节至大约3(石蕊试纸)。用乙酸乙酯萃取酸性的水相，分离有机相，依次用水和饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩形成油状物。产物溶在二氯甲烷中，将溶液浓缩，形成的米色无定形固体干燥后得到0.082g(85％)3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]苯甲酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.79(br s，1H)，7.82(s，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.52(m，2H)，7.40(t，J＝8Hz，1H)，7.03(d，J＝8Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.54(dd，J＝8,2Hz，1H)，4.75(s，2H)，3.67(五重峰，J＝8Hz，1H)，3.43-3.38(m，1H)，3.23-3.16(m，2H)，2.90-2.81(m，2H)，1.30(d，J＝7Hz，6H).ES-LCMS m/z 522(M+H)+.
实施例58：3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-茚-2-基]苯甲酸和3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-茚-2-基]苯甲酸
58a)6-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮
Figure GPA00001037643902522
在室温和氮气氛下，向氯化铝(5.3g，39.7mmol)在甲苯中的悬浮液于搅拌下慢慢加入6-甲氧基-1-二氢化茚酮(2.5g，15.4mmol)。用甲苯(25mL)将保留在粉末加料漏斗中的残留的6-甲氧基-1-二氢化茚酮淋洗到反应混合物中。将反应混合物加热回流1小时，然后在室温下冷却，慢慢倒入冰水中。将混合物借助乙酸乙酯转移到分液漏斗中，分层，有机相用水洗2次，接着用饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到1.5g(66％)6-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮，为浅棕色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.72(s，1H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)，7.07(dd，J＝8,3Hz，1H)，6.90(d，J＝3Hz，1H)，2.94(m，2H)，2.58(m，2H).ES-LCMS m/z149(M+H)+.
58b)6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮
在搅拌下向冰水冷却的6-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(1.46g，9.85mmol)、三苯膦(聚苯乙烯树脂结合；3mmol/g)(3.4g，10.4mmol)和[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲醇(按照Maloney，P.R.等在2000 J.Med.Chem.43：2971-2974中所述的通用步骤制备)(2.95g，10.3mmol)在二氯甲烷(50mL)中的悬浮液慢慢加入偶氮二羧酸二异丙酯(2.1mL，10.7mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。撤除冰水浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤，树脂用二氯甲烷洗。将滤液浓缩得到橙色油状物，该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至0∶100)，得到不纯的产物。该不纯产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至40∶60)，得到2.7g(66％)6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮，为粘稠的油，它固化形成白色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39(m，2H)，7.32-7.28(m，2H)，7.08(d，J＝2Hz，1H)，7.02(dd，J＝8,2Hz，1H)，4.73(s，2H)，3.33(七重峰，J＝7Hz，1H)，3.04(m，2H)，2.69(m，2H)，1.42(d，J＝7Hz，6H).ES-LCMS m/z 416(M+H)+.
58c)2-溴-6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮
向回流和搅拌下的溴化铜(II)(1.87g，8.4mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的悬浮液逐滴加入6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(90％)(1.5g，3.2mmol)在氯仿(10mL)中的溶液。将反应混合物加热回流1小时，然后在室温下冷却，过滤，用二氯甲烷洗滤出的固体。将滤液浓缩，得到深绿色油状物。该粗产在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至60∶40)，得到1.1g(69％)2-溴-6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮，为粘稠的无色油状物。将产物在氮气氛下储存在冷冻室内。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39(m，2H)，7.30(m，2H)，7.13(d，J＝2Hz，1H)，7.09(dd，J＝8,3Hz，1H)，4.75(s，2H)，4.63(dd，J＝7,3Hz，1H)，3.73(dd，J＝18,7Hz，1H)，3.32(m，2H)，1.43(d，J＝7Hz，6H).ES-LCMS m/z496(M+H)+.
58d)2-溴-6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2，3-二氢-1H-茚-1-酚
Figure GPA00001037643902551
室温下于10分钟内向2-溴-6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(1.1g，2.22mmol)在乙醇(10mL)中的混合物于搅拌下分批加入硼氢化钠(0.046g，1.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分，然后加水停止反应，用二氯甲烷萃取该含水混合物。分层，水相用二氯甲烷萃取第二次。根据薄层色谱(己烷∶乙酸乙酯(2∶1)结果，第二次的二氯甲烷萃取液中不含大量产物。第一次二氯甲烷萃取液用饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到油状物(0.274g)。上述水相用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯萃取液与前面提到的第二次二氯甲烷萃取液合并，用饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤。将滤液与从早先提到的第一次二氯甲烷萃取液得到的油状物合并，将该溶液浓缩，得到1.07g(97％)2-溴-6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2，3-二氢-1H-茚-1-酚，为粘稠的油状物。将产物在氮气氛下储存在冷冻室内。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40(m，2H)，7.31(m，1H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，6.86(d，J＝2Hz，1H)，6.71(dd，J＝8,2Hz，1H)，4.88(m，2H)，4.71(s，2H)，3.36-3.23(m，3H)，2.38(d，J＝9Hz，1H)，1.41(d，J＝7Hz，6H).ES-LCMS m/z 498(M+H)+.
58e)4-{[(2-溴-1H-茚-5-基)氧]甲基}-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)异噁唑
Figure GPA00001037643902552
将2-溴-6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2，3-二氢-1H-茚-1-酚(1.1g，2.2mmol)、对甲苯磺酸-水合物(0.020g，0.11mmol)和甲苯(30mL)混合，在氮气氛下搅拌并加热回流2小时。用Dean-stark分水器在2小时的回流期间除去反应混合物中的水。定期地向反应混合物中加入甲苯以顶替被Dean-stark除去的水。将反应混合物在室温下冷却后浓缩，粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至90∶10)，得到油状物。将该油溶于二氯甲烷并将溶液浓缩，得到0.27g(26％)4-{[(2-溴-1H-茚-5-基)氧]甲基}-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)异噁唑，为无色油状物。1H NMR指示该产物含有杂质。此物质使用前不作进一步纯化。[注：柱子随即用乙酸乙酯冲洗。向发浑的乙酸乙酯洗脱液中加入甲醇和二氯甲烷，得到红棕色沉淀和透明的黄色溶液的混合物。从沉淀上倒走溶液，将其浓缩，得到0.68g不纯的2-溴-6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2，3-二氢-1H-茚-1-酚，为油状物。]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39(m，2H)，7.31(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.71(d，J＝2Hz，1H)，6.58(dd，J＝8,2Hz，1H)，4.72(s，2H)，3.50(s，2H)，3.32(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.40(d，J＝7Hz，6H).
58f)3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-茚-2-基]苯甲酸和3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-茚-2-基]苯甲酸
Figure GPA00001037643902561
将4-{[(2-溴-1H-茚-5-基)氧]甲基}-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)异噁唑(0.27g，0.56mmol)、3-甲氧羰基苯基)硼酸(0.163g，0.906mmol)、碳酸钠(2M)(1.2mL，2.4mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(0.034g，0.029mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(12mL)混合，在氮气氛和搅拌下加热回流2小时，将反应混合物在室温下冷却，然后分配在水和乙酸乙酯中。分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到油状物。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至80∶20)，得到0.163g 3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-茚-2-基]苯甲酸甲酯和3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-茚-2-基]苯甲酸甲酯的混合物，为粘稠的黄色油状物。该粗制的酯混合物使用前不再纯化。将3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-茚-2-基]苯甲酸甲酯和3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-茚-2-基]苯甲酸甲酯的混合物(0.16g)溶于四氢呋喃(4mL)和甲醇(2mL)中，在室温和氮气氛下向搅动着的该溶液加入1N氢氧化钠(0.3mL，0.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，向其中加入1N氢氧化钠(0.6mL，0.6mmol)，在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩，向残留物中加水(5mL)。用10％柠檬酸将含水混合物的pH调节至约3(石蕊试纸)，用乙酸乙酯萃取该酸性水相。分离有机相，用水洗，随后用饱和氯化钠溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到油状物。该粗产物在硅胶上用快速色谱纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至50∶50)，得到浅棕色固体形式的不纯产物(0.024g)。借助二氯甲烷和甲醇，从旋转蒸发仪的存液弯处得到另一份不纯的产物(0.022g)。将不纯的产物(0.046g)在硅胶上用快速色谱法纯化，使用从100％二氯甲烷开始的二氯甲烷∶甲醇梯度洗脱。产物几乎立即从柱子洗脱。减压除去溶剂，将产物干燥，得到0.0225g(从4-{[(2-溴-1H-茚-5-基)氧]甲基}-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)异噁唑起，产率7.7％)3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-茚-2-基]苯甲酸和3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-茚-2-基]苯甲酸的约1∶1混合物，为浅棕色固体。
HRMS C29H24Cl2NO4 m/z 520.1082(M+H)+ 计算值；520.1077(M+H)+ 实验值.
3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-茚-2-基]苯甲酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.04(br s，1H)，8.14(s，1H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.55-7.46(m，2H)，7.34(s，1H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，6.85(d，J＝2Hz，1H)，6.57(dd，J＝8,2Hz，1H)，4.80(s，2H)，3.76(s，2H)，3.43(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.31(d，J＝7Hz，6H).
3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-茚-2-基]苯甲酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.04(br s，1H)，8.11(s，1H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)，7.79(d，J＝8Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.55-7.46(m，2H)，7.36(s，1H)，7.23(d，J＝8Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.68(dd，J＝8,2Hz，1H)，4.81(s，2H)，3.76(s，2H)，3.43(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.31(d，J＝7Hz，6H).
实施例59：3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸
Figure GPA00001037643902581
59a)3-({5-[(苯甲基)氧]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸甲酯
向一只装有磁搅棒和两个氮气入口的3口圆底烧瓶中加入氢化钠(60％油分散体)(5.1g，0.128mol)。用己烷洗氢化钠，在烧瓶上装上加液漏斗。加液漏斗中装入N，N-二甲基甲酰胺(175mL)，将该溶剂加到氢化钠中。将烧瓶装上温度计，加液漏斗中加入5-苄氧基吲哚(25.3g，0.113mol)在N，N-二甲基甲酰胺(350mL)中的溶液。在室温和氮气氛下，向搅动着的氢化钠悬浮液于2小时内慢慢地逐滴加入5-苄氧基吲哚溶液。在加入5-苄氧基吲哚溶液期间观察到气体放出。将深棕色的反应混合物搅拌10分钟。向反应混合物中于室温和氮气氛下在1小时内逐滴加入3-溴甲基苯甲酸甲酯(28.5g，0.124mol)在N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液。在加入3-溴甲基苯甲酸甲酯期间反应混合物微温至28℃，将其搅拌过夜。在搅拌下向反应混合物中慢慢地逐滴加水(50mL)，然后较快地再加50mL水。在加水期间没有看得见的气体放出，但是反应混合物轻微温热至28℃。将停止反应的反应混合物转移至装有乙酸乙酯(1200mL)和水(1100mL)的分液漏斗中。利用刮匀搅拌该混合物。分离水相，有机相用水(2×500mL)洗，随后用盐水(500mL)洗。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到45.3g油状粗产物。约一半粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至70∶30)，得到6.9g黄色油状的3-({5-[(苯甲基)氧]-1H-吲哚-1-基}甲基}苯甲酸甲酯。剩余的粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至70∶30)，得到另外5.4g黄色油状的3-({5-[(苯甲基)氧]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸甲酯，总产量12.3g(29％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.93(d，J＝8Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.47(d，J＝7Hz，2H)，7.36(m，4H)，7.20(m，2H)，7.13(m，2H)，6.91(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.48(d，J＝3Hz，1H)，5.32(s，2H)，5.09(s，2H)，3.90(s，3H).ES-LCMSm/z 372(M+H)+.
59b)3-[(5-羟基-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643902591
向10％碳载钯(Degussa型，50％重量水)(1.46g)在乙醇(50mL)中的悬浮液加入3-({5-[(苯甲基)氧]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸甲酯(6.9g，18.6mmol)在乙酸乙酯(100mL)中的悬浮液。将圆底烧瓶抽真空并充入氮气2次，然后抽真空并用气囊充入氢气。将反应混合物在室温和氢气下搅拌过夜。18小时后，反应混合物经硅藻土垫过滤。滤垫用乙酸乙酯洗，将滤液浓缩得到粗产物。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇梯度洗脱(100∶0至98∶2)，得到3.4g(66％)3-[(5-羟基-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯，为无色油状物。
1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.93(d，J＝8Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.34(t，J＝8Hz，1H)，7.19(d，J＝8Hz，1H)，7.11(d，J＝3Hz，1H)，7.08(d，J＝9Hz，1H)，7.04(d，J＝2Hz，1H)，6.73(dd，J＝9,3Hz，1H)，6.43(d，J＝3Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.46(br s，1H)，3.89(s，3H).ES-LCMS m/z 282(M+H)+.
59c)3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643902601
向3-[(5-羟基-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(3.26g，11.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(26mL)中的溶液加入碳酸铯(5.85g，18mmol)。将该悬浮液在氮气氛下于65℃加热搅拌1小时，然后在室温下放置过夜。将反应混合物在65℃加热，在氮气氛和搅拌下逐滴加入4-(氯甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)异噁唑(4.0g，13.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。将反应混合物在65℃加热过夜，16小时后，将其在室温下冷却，分配在乙酸乙酯和水中。分离有机相，用水洗，然后用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到粗产物。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至60∶40)，得到4.51g(71％)3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.92(d，J＝8Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.26-7.38(m，4H)，7.16(d，J＝8Hz，1H)，7.09(d，J＝2Hz，1H)，7.04(d，J＝9Hz，1H)，6.98(d，J＝2Hz，1H)，6.66(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.41(d，J＝3Hz，1H)，5.29(s，2H)，4.73(s，2H)，3.88(s，3H)，3.31(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.38(d，J＝7Hz，6H).ES-LCMS m/z 549(M+H)+.
59d)3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸
Figure GPA00001037643902611
向3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(4.3g，7.8mmol)在四氢呋喃(100mL)和甲醇(50mL)中的溶液加入1N氢氧化钠(16mL，16mmol)，将反应混合物在氮气下于65℃加热搅拌1小时，然后部分浓缩，向含水残留物中加水(100mL)。用1N盐酸(约12mL)将含水混合物的pH调节至约2(石蕊试纸)。向此酸性的含水混合物中依次加入乙酸乙酯和1N盐酸(约4mL)。分离有机相，用水(100mL)洗，然后用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到粗产物。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(75∶25至60∶40)，得到3.1g(74％)3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸，为白色无定形固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.91(br s，1H)，7.77(d，J＝7Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.58(m，2H)，7.50(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.42(d，J＝3Hz，1H)，7.39(t，J＝8Hz，1H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，7.21(d，J＝9Hz，1H)，6.94(d，J＝2Hz，1H)，6.50(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.31(d，J＝3Hz，1H)，5.40(s，2H)，4.73(s，2H)，3.36(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.25(d，J＝7Hz，6H).ES-LCMS m/z 535(M+H)+.
实施例60：3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]苯甲酸
Figure GPA00001037643902621
60a){2-[3-(甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酸乙酯
Figure GPA00001037643902622
在氮气氛和搅拌下，向冰水冷却的3-甲氧基苯乙胺(2.4mL，16.5mmol)和三乙胺(2.6mL，18.7mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液慢慢加入氯甲酸乙酯(1.8mL，18.8mmol)。将反应混合物在冷却下搅拌1.5小时，然后依次用水、1N盐酸和盐水洗。分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到3.37g黄色油状的{2-[3-(甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酸乙酯。该粗产物使用前不再纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.22(t，J＝8Hz，1H)，6.77(m，2H)，6.73(s，1H)，4.65(br s，1H)，4.10(q，J＝7Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.43(m，2H)，2.78(t，J＝7Hz，2H)，1.22(t，J＝7Hz，3H).
60b)6-(甲氧基)-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮
Figure GPA00001037643902631
将{2-[3-(甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酸乙酯(3.36g)和多磷酸(12.67g)混合，将反应混合物在氮气氛下于120℃加热2小时。撤除油浴，将反应混合物在室温下冷却，加水，用乙酸乙酯萃取该水溶液二次。将有机萃取液合并，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到粗产物，为发粘的棕色固体。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度(100∶0至0∶100)，得到1.49g(自3-甲氧基苯乙胺起产率为51％)6-(甲氧基)-3，4-二羟基-1(2H)-异喹啉酮，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01(d，J＝9Hz，1H)，6.87(dd，J＝9,3Hz，1H)，6.71(d，J＝2Hz，1H)，6.26(br s，1H)，3.85(s，3H)，3.57(t，J＝7Hz，2H)，2.98(t，J＝7Hz，2H).
60c)3-[6-(甲氧基)-1-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]苯甲酸乙酯
Figure GPA00001037643902632
将6-(甲氧基)-3，4-二氢-1-(2H)-异喹啉酮(0.319g，1.8mmol)、3-碘苯甲酸乙酯(0.62mL，3.68mmol)、碘化铜(I)(0.044g，0.23mmol)、碳酸钾(0.247g，1.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)混合，反应混合物在氮气下于150℃加热搅拌28小时，然后分配在水和乙酸乙酯中。分层，水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到金黄色液体。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至50∶50)，得到0.32g(55％)3-[6-(甲氧基)-1-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]苯甲酸乙酯，为无色透明的油状物。
1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.10(d，J＝9Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，7.63(d，J＝8Hz，1H)，7.46(t，J＝8Hz，1H)，6.89(dd，J＝9,2Hz，1H)，6.73(d，J＝2Hz，1H)，4.38(q，J＝7Hz，2H)，4.01(t，J＝6Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.12(t，J＝6Hz，2H)，1.38(t，J＝7Hz，3H).ES-LCMS m/z 326(M+H)+.
60d)3-(6-羟基-1-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)苯甲酸
在氮气和搅拌下，向3-[6-(甲氧基)-1-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]苯甲酸乙酯(0.315g，0.97mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰水冷却的溶液慢慢加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)(6mL，6mmol)。撤除冰水浴，将反应混合物在氮气氛和室温下搅拌。4小时后，ES-LCMS分析指示反应混合物既含有3-(6-羟基-1-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)苯甲酸甲酯，也含有3-(6-羟基-1-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)苯甲酸。将反应混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。分层，水相用二氯甲烷萃取。将有机萃取液合并，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤，滤液在室温下放置过夜。将滤液浓缩，得到0.058g残留物。残留物的ES-LCMS分析显示许多个UV峰，包括与3-(6-羟基-1-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)苯甲酸甲酯和3-(6-羟基-1-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)苯甲酸相应的峰。将从上述处理步骤中得到的水相和盐水顺序地经过同一个玻璃砂漏斗过滤，得到白色固体。将滤出的固体用水洗，溶在甲醇中。将该甲醇溶液过滤，滤液浓缩，得到0.186g(68％)3-(6-羟基-1-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)苯甲酸，为浅棕色固体。ES-LCMS m/z 284(M+H)+。
60e)3-(6-羟基-1-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643902642
在室温和氮气下，向3-(6-羟基-1-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)苯甲酸(0.186g，0.66mmol)在甲醇(10mL)中的悬浮液于搅拌下慢慢滴加亚硫酰氯(0.14mL，1.92mmol)，将反应混合物加热回流2.5小时，然后浓缩，向残留物中加甲苯。减压除去溶剂，向残留物中再加甲苯。减压除去溶剂得到油状的粗产物，它在放置时部分固化。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(50∶50至0∶100)，得到0.17g(87％)3-(6-羟基-1-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)苯甲酸酯，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.05(d，J＝8Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，7.47(t，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，6.69(s，1H)，4.00(t，J＝6Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.10(t，J＝6Hz，2H).ES-LCMS m/z 298(M+H)+.
60f)3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]苯甲酸甲酯
Figure GPA00001037643902651
在室温和氮气氛下，向3-(6-羟基-1-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)苯甲酸甲酯(0.17g，0.57mmol)、[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲醇(按照Maloney P.R.等，2000 J.Med.Chem.43：2971-2974中所述的通用步骤制备)(0.196g，0.68mmol)、三苯膦(聚苯乙烯结合，2.1mmol/g)(0.324g，0.68mmol)和二氯甲烷(8mL)的混合物于搅拌下慢慢加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.14mL，0.71mmol)。将反应混合物搅拌4天后过滤。用二氯甲烷洗树脂，将滤液浓缩得到黄色油状物。该粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(100∶0至50∶50)，得到油状产物。将该产物溶于二氯甲烷并浓缩，重复三次，得到0.209g(65％)3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]苯甲酸甲酯，为白色无定形固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.02(d，J＝9Hz，1H)，7.99(m，1H)，7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.62(d，J＝9Hz，1H)，7.46(t，J＝8Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.33(dd，J＝9,7Hz，1H)，6.75(dd，J＝9,3Hz，1H)，6.59(d，J＝2Hz，1H)，4.79(s，2H)，3.97(t，J＝6Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.34(七重峰，J＝7Hz，1H)，3.06(t，J＝6Hz，2H)，1.43(d，J＝7Hz，6H).ES-LCMSm/z 565(M+H)+.
60g)3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]苯甲酸
Figure GPA00001037643902661
向3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]苯甲酸甲酯(0.204g，0.36mmol)在四氢呋喃(8mL)中的溶液加入甲醇(4mL)和氢氧化锂(1N)(0.74mL，0.74mmol)。将反应混合物在微波反应器中于100℃加热50秒，然后浓缩，粗产物分配在乙酸乙酯(50mL)、水(20mL)和饱和硫酸氢钠溶液(0.5mL)中。分离有机相，依次用水(20mL)和盐水(20mL)洗，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩。在滤液于旋转蒸发仪上浓缩期间，圆底烧瓶中的一部分溶液暴沸到存液弯中。将存液弯中和圆底烧瓶中的溶液分别浓缩。圆底烧瓶内的溶液浓缩后的产物溶于甲醇，将该甲醇溶液浓缩，产物在60℃于高真空下干燥，得到0.71g3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]苯甲酸，为白色无定形固体。将存液弯中的溶液浓缩得到粘稠的油状物，该粘稠的油状物在四氢呋喃中溶解和浓缩二次，得到0.106g3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]苯甲酸，为白色无定形固体，总产量0.177g(89％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.09(br s，1H)，7.88(m，1H)，7.77(m，2H)，7.62(m，2H)，7.57(m，1H)，7.53(dd，J＝9,7Hz，1H)，7.47(t，J＝8Hz，1H)，6.77(m，1H)，6.74(dd，J＝9,2Hz，1H)，4.88(s，2H)，3.91(t，J＝6Hz，2H)，3.46(七重峰，J＝7Hz，1H)，3.01(t，J＝6Hz，2H)，1.33(d，J＝7Hz，6H).HRMSC29H25Cl2N2O5 m/z 551.11350(M+H)+ 计算值；551.11348(M+H)+ 实验值.
生物实施例61：FXR辅因子结合试验
测定配体介导的辅因子肽相互作用，以定量确定配体与核内受体类法尼醇X受体(FXR)的结合性。该方法测定推定的配体调节纯化的细菌表达的FXRα配体结合域(LBD)和基于类固醇受体辅激活蛋白-1(SRC-1)的残基676-700(含LXXLL域-2，其中L是亮氨酸，X代表任何其它氨基酸(LCD2)，676-700)的合成的生物素化肽之间相互作用的能力。所使用的SRC-1肽的序列与Iannone，M.A.等，2001 Cytometry44：326-337中公布的相同，其中N-端是生物素化的(B)，C端是酰胺化的。相关复合物用时间分辨荧光法(TRF)检测。纯化的FXR的LBD用生物素标记，然后与化学计量数量的别藻蓝蛋白(APC)标记的链霉亲和素(Molecular Probes)混合。然后将生物素化肽与1/2化学计量数量的铕标记的链霉亲和素(Wallac Inc.)混合。每一种均用5倍过量的生物素封阻并使其平衡15分钟。将等摩尔数量的受体和肽混合在一起并且平衡至少30分钟，然后加入浓度变化的或恒定的欲测亲和性的样品。平衡后用荧光分析仪定量测定时间分辨的荧光信号。从荧光与所加的试验化合物的浓度的关系图估计试验化合物的亲和性。
FXR的基态水平：在不加配体的情形观察肽形成。促进复合物形成的配体引起时间分辨荧光信号与浓度有关地增加。对单体FXR和对FXR：肽复合物的结合正好相等的化合物预期不会有信号变化，而优先与单体受体结合的配体预期会造成观察信号与浓度有关地减小。
方法和材料
前期准备：人的类法尼醇X受体α配体结合域
人FXRα配体结合域(FXRα LBD)以氨基结尾的聚组氨酸标记的融合蛋白的形式表达在大肠肝菌菌株BL 21(DE3)中。表达是在异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)可诱导的T7启动子的控制之下。将编码此重组蛋白的DNA亚克隆到pRSET-A表达载体(Invitrogen)中。人FXRα LBD的编码序列由Genbank存取号U 68233(氨基酸237至472)获得。
10升发酵批料在含0.1mg/mL氨苄青霉素的Rich PO4培养基中于25℃生长12小时，冷却至9℃，在该温度保持36小时直到密度OD600＝14。在此细胞密度下，加入0.25mM IPTG，在9℃进行诱导24小时，至最终的OD600＝16。离心(20分钟，3500g，4℃)收取细胞，浓缩的细胞浆在磷酸缓冲盐水(PBS)中于-8℃储存。
受体配体结合域的纯化
通常，将30-40g细胞浆(相当于2-3升发酵料)重新悬浮在200-250mL Tris缓冲盐水(TBS)，pH 7.2(25mM三羟甲基氨基甲烷(Tris)，150mM氯化钠)中。使细胞通过弗氏压碎器3次进行裂解，离心除去细胞碎片(30分，20000g，4℃)。澄清的上层液体经过预过滤器过滤，加入TBS，pH 7.2，500mM咪唑以使咪唑的最终浓度为50mM。将此裂解液加到柱子(6×8cm)上，柱内填充着Sepharose[负载Ni++]螯合树脂(Pharmacia)并与TBS pH 7.2/50mM咪唑预平衡。在用平衡缓冲液洗到基线吸收度之后，用一倍柱体积的含90mM咪唑的TBS pH 7.2洗柱子。FXRα LBD用365mM咪唑直接洗脱。汇集柱级分，对照含0.5mM EDTA和5mM DTT的TBS，pH 7.2进行渗析。渗析过的蛋白样品用Centri-prep 10K(Amicon)浓缩，并使用填充Sepharose S-75树脂(Pharmacia)并与含0.5mM乙二胺四乙酸(EDTA)和5mM二硫苏糖醇(DTT)的TBS，pH 7.2预平衡的柱子(3×90cm)进行尺寸排阻层析。
FXR的生物素化
将纯化的FXRα LBD利用PD-10凝胶过滤柱脱盐/缓冲交换到PBS[100mM Na2PO4，pH 7.2，150mM NaCl]中。将FXRα LBD在PBS中稀释至大约60μM，并加入在最小体积的PBS中的5倍摩尔过量的NHS-LC-生物素(Pierce)。将此溶液在室温下温和地混合和培养30分钟。加入2000倍摩尔过量的Tris-HCl，pH 8使生物素化修饰反应停止。修饰过的FXRα LBD对照缓冲液渗析，更新4次，每次至少40倍体积的PBS，其中含5mM DTT，2mM EDTA和2％蔗糖。然后对生物素化的FXRα LBD进行质谱分析，以确定生物素化试剂修饰的程度。一般来说，约95％的蛋白质有至少一个生物素化位点，整个生物素化程度遵循多位点(从0到4)的正态分布。
链霉亲和系-(铕螯合物)-SRC1：链霉亲和素-(APC)-FXR复合 物的制备
生物素化的SRC-1(LCD2，676-700)肽和1/2化学计量数量的链霉亲和素缀合的铕螯合物在含10mM DTT的试验缓冲液中培养至少30分钟。第二份化学计量数量的生物素化FXR和链霉素缀合APC在含10mM DTT的试验缓冲液中培养至少30分钟。然后每份溶液均用5倍摩尔过量的生物素封阻，并平衡至少30分。将标记的受体和辅因子混合并再次平衡至少30分钟，加到化合物板上，利用例如Titertek Multidrop384加到化合物板中。
材料：
试验缓冲液：50mM 3-(N-吗啉基)丙磺酸(MOPS)pH 7.5，50mMNaF，50μM 3-[(3-胆酰胺丙基)二甲铵基]-1-丙磺酸盐(CHAPS)，0.1mg/mL Fraction 5无脂肪酸牛血清白蛋白，1mM乙二胺四乙酸(EDTA)。在用于试验之前的即刻，将固体DTT加到试验缓冲液中至最终浓度为10mM。
BSA，不含脂肪酸
DTT
NaF
铕标记的链霉亲合素：(Wallac CR28-100)
384孔板
方法：
实验细节：
将试验化合物和对照物在DMSO中系列稀释，并取0.1μl预定浓度的溶液加到384孔板中。
在要试验的各孔中，向0.1μl试验化合物和对照物中加入预先制备的FXR-APC和铕标记的SRC1的溶液，使最终试验体积为10μl。
将板在室温下培养至少1小时，在荧光分析仪中利用例如WallacViewlux Imager或Wallac Victor Multilabel计数器，以时间分辨模式测定荧光信号。
数据整理：
对于每种浓度的试验化合物，各试验孔的结果均按公式(1)计算，表达成对照样的百分数C：
C = 100 * F sample - F basal F std - F basal - - - ( 1 )
其中Fsample是特定的样品孔中观察到的信号，Fstd是在对照激动剂存在下观察到的信号，Fbasal是在配体不存在时观察到的计数率。对于Fstd和Fbasal，使用的数值是每个板上包括的相应的对照孔的平均值。结果报道在下面表1中。在表1中，+代表pEC50为5-5.99；++表示pEC50为6-6.99，+++表示pEC50大于7。
表1
  样品   活性(pEC50)   样品   活性(pEC50)
  1   ++   31   ++
  2   +   32   ++
  3   ++   33   ++
  4   +   34   ++
  5   ++   35   ++
  6   +   36   ++
  7   ++   37   ++
  8   ++   38   ++
  9   ++   39   +
  10   ++   40   ++
  11   ++   41   +
  12   ++   42   +
  样品   活性(pEC50)   样品   活性(pEC50)
  13   ++   43   ++
  14   ++   44   ++
  15   ++   45   +
  16   ++   46   +++
  17   ++   47   ++
  18   ++   48   ++
  19   ++   49   ++
  20   ++   50   +
  21   ++   51   ++
  22   ++   52   ++
  23   ++   53   ++
  24   ++   54   +++
  25   ++   55   ++
  26   ++   56   ++
  27   ++   57   ++
  28   ++   58   ++
  29   ++   59   ++
  30   ++   60   ++

Claims (31)

1.一种式(I)化合物或其可药用的盐：
Figure FPA00001037643800011
其中：
环A是苯基或含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其中该苯基或杂芳基被R1取代，并进一步任选地被一或二个独立选自C1-6烷基、卤素和卤烷基的取代基取代；
R1选自-CO2H，-C(O)NH2，-CO2烷基，-CH2CH2CO2H，-CH2CH2CO2烷基，-NHC(O)CH3，-N(C(O)CH3)2，-N(SO2CF3)2，-OCF3和酸性等效基团(例如-NHSO2CF3或
Figure FPA00001037643800012
)；
Z1是-CH2-，-CO-，-NH-，-S-，-SO-，或-SO2-；
a是0或1；
环B选自以下基团：
Figure FPA00001037643800013
Figure FPA00001037643800021
Z2是-O-，-S-，-CH2-或-N(R5)-，其中R5是H或烷基；
R6选自烷基，2，2，2-三氟乙基，C3-6环烷基，烯基，-C3-6环烯基和氟代C3-6环烷基；
R7是-C1-3亚烷基-；
Z3是-O-，-S(O)c-或-NH-，其中c是0、1或2；
d和e都是0，或者d是1和e是0或1；和
环D选自C3-6环烷基和式D-i、D-ii、D-ii、D-iv或D-v部分
Figure FPA00001037643800022
其中
n是0，1，2或3；
各R8相同或不同，独立地选自卤素，烷基，烯基，-O-烷基，卤烷基，羟基取代的烷基，和-OCF3；
R9是-O-，-NH-或-S-。
2.权利要求1的化合物，其中环A是A-i：
其中：
Y1选自CR2，N；
Y2选自CR2，N；和
R2选自H，C1-6烷基，卤素和卤烷基。
3.权利要求1的化合物，其中环A是
Figure FPA00001037643800032
该环被R1取代，并任选地进一步被C1-6烷基、卤素或卤烷基取代。
4.权利要求1的化合物，其中环A是A-iii：
Figure FPA00001037643800033
其中Y3选自O、S或NH；Y4选自CH或N。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R1是-CO2H。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中a是0。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中环B是B-iv：
Figure FPA00001037643800034
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中环B是
Figure FPA00001037643800041
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Z2是-O-。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R6是烷基，2，2，2-三氟乙基或C3-6环烷基。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R6是异丙基。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中d和e都是0。
13.权利要求1-11中任一项的化合物，其中d是1，R7是亚甲基或亚乙基。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中环D是一个式D-i部分
Figure FPA00001037643800042
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中环D是一个式D-i部分，n是2或3，各R8相同或不同，独立地选自卤素和烷基。
16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中n是2。
17.权利要求1-16中任一项的化合物，其中环D是一个式D-i部分，n是2，各R8相同，代表卤素或烷基。
18.权利要求1-14中任一项的化合物，其中n是1、2或3，各R8相同或不同，独立地选自卤素和烷基。
19.一种化合物，选自：
3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸；
3-[(5-{[(5-(1-甲基乙基)-3-{[(2，4，6-三氟苯基)氧]甲基}-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸；
3-[(5-{[(5-(1-甲基乙基)-3-{[(2，4，6-三氯苯基)氧]甲基}-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸；
3-{[5-({[3-{[(2，6-二氯苯基)氨基]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸；
3-{[5-(([3-{[(2，6-二溴苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸；
3-[{5-[({5-(1-甲基乙基)-3-[(1，3-噻唑-2-基硫代)甲基]-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸；
3-[(5-{[5-(1-甲基乙基)-3-{2-[(三氟甲基)氧]苯基}-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸；
3-{[6-({[3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸；
4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸；
3-{[5-([[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]羰基}苯甲酸；
3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯甲酸；
5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-{[3-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基}-1H-吲哚；
4-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸；
3-{[5-({[3-{[(2，6-二氯4-氟苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸；
3-{[5-({[3-{[(2，6-二氯苯基)氧]甲基}-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸
4-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸；
5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-3-吡啶羧酸；
6-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-吡啶羧酸；
5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-吡啶羧酸；
4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-吡啶羧酸；
2-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-4-吡啶羧酸；
4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯甲酸；
1-{3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯基}甲胺；
3-{4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯基}丙酸；
6-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-3-吡啶羧酸；
5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-噻吩羧酸；
N-{3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯基}-1，1，1-三氟-N-[(三氟甲基)磺酰]甲磺酰胺；
N-乙酰基-N-{3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯基}乙酰胺；
N-{3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯基}-1，1，1-三氟甲磺酰胺；
N-{3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯基}乙酰胺；
3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-{[(6-{3-[(三氟甲基)氧]苯基}-2-萘基)氧]甲基}异噁唑；
N-{4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯基}乙酰胺；
N-{4-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯基}-1，1，1-三氟甲磺酰胺；
3-[7-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯甲酸；
2-氯-5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯甲酸；
5-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]-2-氟苯甲酸；
3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸；
3-[2-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基]苯甲酸；
3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2-萘基]苯甲酸；
3-(2-{2-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]乙基}-1，3-苯并噁唑-5-基)苯甲酸；
3-{[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-萘基]氨基}苯甲酸；
3-[(2-{2-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]乙基}-1，3-苯并噁唑-7-基)氨基]苯甲酸；
3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯甲酸；
3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}苯甲酸；
3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基]苯甲酸；
3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-3-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]苯甲酸；
5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-{[4-(1H)-四唑-5-基)苯基]甲基}-1H-吲哚；
2-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1，3-噁唑-4-羧酸；
5-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}-2-甲基苯甲酸；
6-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}-2-吡啶羧酸；
3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-3-基]甲基}苯甲酸；
2-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸；
3-{[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-3-基]甲基}苯甲酸；
(3R)-1-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]羰基}-3-吡啶烷羧酸；
3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸；
(3S)-1-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]羰基}-3-吡咯烷羧酸；
3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-2-基]苯甲酸；
3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]苯甲酸；
3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-茚-2-基]苯甲酸；
3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-茚-2-基]苯甲酸；
3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸；
3-[6-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-氧代-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]苯甲酸；
以及它们的可药用盐。
20.3-[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸或其可药用盐。
21.3-{[5-({[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸或其可药用盐。
22.一种药物组合物，其中含有权利要求1至21中任一项的化合物及可药用的载体或稀释剂。
23.一种治疗需要治疗的对象中的肥胖症的方法，包括对该治疗对象施用治疗有效量的权利要求1-22中任一项的化合物。
24.一种治疗需要治疗的对象中的糖尿病的方法，包括对该治疗对象施用治疗有效量的权利要求1-22中任一项的化合物。
25.一种治疗需要治疗的对象中选自代谢综合症、淤胆性肝病、器官纤维变性和肝纤维变性的病症的方法，包括向该治疗对象施用治疗有效量的权利要求1-22中任一项的化合物。
26.一种治疗需要治疗的对象中糖尿病的方法，包括向该治疗对象施用治疗有效量的3-[5-({3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲基}氧)-1-苯并噻吩-2-基]苯甲酸或其可药用盐或溶剂化物。
27.制备权利要求1-22中任一项的化合物的方法，包括以下步骤：
式(II)化合物
Figure FPA00001037643800091
与式(XLII)化合物反应，制备式(I)化合物
其中：
a是0；
Z2是-O-，-NH-或-S-；
X2是氯，碘，溴，三氟甲磺酸基，甲苯磺酸基，硝基苯磺酸基，苯磺酸基或甲磺酸基，(优选氯)；
R1是-CO2烷基，-CH2CH2CO2烷基，-NHC(O)CH3或-OCF3；
所有其它变量均与以上对式(I)定义的相同。
28.用于治疗的权利要求1-22中任一项的化合物。
29.用于在需要治疗的对象中治疗病症的权利要求1-22中任一项的化合物，该病症选自肥胖症、糖尿病、代谢综合症、淤胆性肝病、器官纤维变性和肝纤维变性。
30.权利要求1-22中任一项的化合物制备药物的用途，该药物用于在治疗对象中治疗选自肥胖症、糖尿病、代谢综合症、淤胆性胆病、器官纤维变性和肝纤维变性的病症。
31.含有权利要求1-22中任一项的化合物的药物组合物，该组合物用于治疗选自糖尿病、代谢综合症、淤胆性肝病和肝纤维变性的病症。
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