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CN101754746B - 干粉药物 - Google Patents

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CN101754746B CN200880025012.2A CN200880025012A CN101754746B CN 101754746 B CN101754746 B CN 101754746B CN 200880025012 A CN200880025012 A CN 200880025012A CN 101754746 B CN101754746 B CN 101754746B
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Abstract

本发明涉及干粉药物，特别是涉及提供改善的细粒级分的药物。制备可吸入干粉药物的方法，其包括步骤：(i)基于空气动力学粒径，将微粒活性成分分级，(ii)回收至少一个级分的微粒活性成分和(iii)将回收的级分与载体混合，以提供可吸入的干粉药物。还描述了干粉药物本身。

Description

干粉药物
发明领域
本发明涉及干粉药物，特别涉及提供改善的吸入特性的药物。
发明背景
通常将可吸入药物配制成干粉并使用干粉吸入器(DPI)来传送。它们通过嘴吸入并进入肺中。将药物预先装载至吸入器中，或填充至胶囊中，例如，明胶胶囊或薄膜包装。可以在“Pharmaceutics-Thescience of dose form design”(制药学-剂型设计科学)，第二版，M.E.Aulton编辑，Churchill Livingston，2002，第31章)中找到DPI的实例。
药物通常是用于治疗呼吸道疾病如哮喘和COPD的那些。合适药物的实例包括抗过敏药(例如，色甘酸盐、酮替芬和奈多罗米)、抗炎类固醇(例如，倍氯米松二丙酸盐、氟替卡松、布地奈德、氟尼缩松、环索奈德、曲安奈德和糠酸莫米他松)；支气管扩张药，如：β2-激动剂(例如，非诺特罗、福莫特罗、吡布特罗、瑞普特罗、舒喘灵、沙美特罗和特布他林)、非选择性β-刺激剂(例如，异丙基肾上腺素)和黄嘌呤支气管扩张药(例如，茶碱、氨茶碱和胆茶碱)；和抗胆碱药(例如，异丙托溴铵、氧托溴铵和噻托溴铵)。
使用常规技术(例如，喷磨机)将药物微粉化，以产生用于吸入的合适粒径，其通常在5μm或更小直径范围内。由于它们的静电、内聚和粘合的特性，通过微粉化产生的高能量颗粒易于具有差的流动性。为了改善流动性，将药物与较大的惰性赋形剂的载体颗粒(通常为乳糖)混合。粗粒载体通常具有数量级大于微粉化药物的粒径，通常为20-100μm的直径。优选的载体是粗粒乳糖，优选具有63-90μm直径的粒径。
吸入时，在吸入器中产生的湍气流引起载体颗粒和药物颗粒的解聚作用。较大的载体颗粒对咽喉有影响，而一部分较小的药物颗粒被带入呼吸道中。然而，必须在药物颗粒与载体的粘附之间找到平衡，以提供合适的流动性和随后在吸入时药物从载体的解吸附作用。配方设计师必须考虑所有因素，包括药物和载体两者的化学和物理(粒径、形状、密度、表面粗糙度、硬度、含水量、堆积密度等)性质。在药物呈现为包括两种或多种不同活性成分的组合产品的情况中，药物和载体之间的相互作用进一步复杂化。此外，可吸入药物通常使用细粒惰性颗粒，如细粒乳糖，以促进药物和载体的解聚作用。认为细粒载体占据了载体表面上的结合位点，导致药物和粗粒载体之间较弱的相互作用，其促进了解聚作用。
已经提出了几种方法来改善药物的传送。例如，已经提出吸入器的改进来促进药物的解聚作用。例如，参见US6,871,646，US6,748,947和US5,503,144。颗粒自身也是可以得到改进的，例如，改进形状或表面光洁度。还提出了精确混合干粉制剂的方法，以改善药剂均匀性、可靠性和分散性，参见WO2004/017918。
然而，本领域仍然需要进一步改善干粉药物的物理特性，特别是改善FPF的技术。
因此，本发明提供了制备可吸入干粉药物的方法，其包括步骤：(i)基于空气动力学粒径将微粒活性成分分级，(ii)回收至少一个级分的微粒活性成分和(iii)将回收的级分与载体混合，以提供可吸入的干粉药物。
本发明还提供通过上述方法获得的可吸入干粉药物；以及含有微粒活性成分和载体的可吸入干粉药物，其中将微粒活性成分基于空气动力学粒径预先分级。
因此，本申请人发现了可以通过在配制前将药物分级来产生改进的药物。分级在之前只是对于分析目的才考虑的技术。
现在将参考以下附图来描述本发明，其中图1表示了表4-15所列样品的制备示意图。
本发明的方法包括提供微粒活性成分，其通常已经使用标准技术微粉化。然后基于空气动力学粒径将药物分级，并将有限量的收集的级分用于形成干粉药物。
通过将气流中的微粒药物带入合适的装置中来实现分级。将气溶胶通过逐渐变细的喷射器和收集板。颗粒碰撞收集板并可以收集。医学气溶胶的分级是公知技术，但迄今为止该技术只用于粒径分析。
已经研发了几种方法用于粒径的分析。可以使用如放射性标记这样的技术来测定体内的微粒分布。然而，考虑到预测在患者体内的影响，更常见地，使用体外方法来测量粒径。一种这样的技术包括使用阶式碰撞取样器和空气采集器的分级。
阶式碰撞取样器包括一连串逐渐变细的喷射器和收集板，使得当颗粒以已知的流速通过碰撞取样器而移动时，根据气溶胶的质量平均空气动力学粒径(MMAD)而对它们分级。用粘合剂处理收集板以粘住微粒。多极液体空气采集器以相似的原理工作，但倾向于具有湿的玻璃收集板。两者都列于USP和Ph.Eur.中，用于分析医学气溶胶中的粒径。
优选使用Next Generation Pharmaceutical Impinger(NGI)进行本发明中所用的分级。对于更多的详细内容，参见V.A.Marple等“Next Generation Pharmaceutical Impactor.Part1：Design”J.Aerosol Med.2003；16：283-299和V.A.Marple等“Next GenerationPharmaceutical Impactor.Part2：Archival calibration”J.Aerosol Med.2003；16：301-324。在Ph.Eur.中描述了在60L/min流速下的NGI阶段截留直径，如表1中所示。
表1.NGI阶段截留直径
  阶段   上限(μm)   下限(μm)
  S1   ＞8.06   8.06
  S2   8.06   4.46
  S3   4.46   2.82
  S4   2.82   1.66
  S5   1.66   0.94
  S6   0.94   0.55
  S7   0.55   0.34
  S8   0.34   -
本发明干粉药物中所用的级分将取决于活性成分的性质。然而，可以回收所需的一种或多种级分，并且将微粒活性成分的至少一种级分用作干粉。回收的一种或几种级分优选取自在60±5L/min的流速下测定的具有7.0-9.0μm截留上限和2.5-3.0μm截留下限的一个或几个阶段。更优选，截留下限是在60±5L/mi n的流速下测定的4.0-6.0μm。更优选，截留上限是8.0μm，截留下限是2.8μm，更优选，截留下限是4.4μm，是在60±5L/mi n的流速下测定的。
回收的微粒活性成分级分中的微粒优选具有1.0至5.0μm，更优选1.5至4.5μm，最优选2.0至3.5μm的空气动力学粒径。可以根据Ph.Eur.方法在60±5L/mi n的流速下测量空气动力学粒径。因为已经将微粒分级，基本上所有的微粒将具有落入上述范围内的空气动力学粒径。“基本上所有”的意思是已经将微粒分级，使得它们落入该范围内，而且也在所用分级方法的固有极限内。通常，90％，更优选95％的微粒将落入该范围内。
然后将回收的级分与载体，如粗粒乳糖组合，以提供可吸入的干粉药物。
该方法可以进一步包括以下步骤：将一种或多种更多的微粒成分基于空气动力学粒径来分级，回收一种或多种更多微粒成分的至少一个级分，并将回收的一个或几个级分与可吸入干粉药物混合物。一种或多种更多的微粒成分选自更多的微粒活性成分和微粒细粒载体，如细粒乳糖。一种或多种更多的微粒成分优选具有1.0至5.0μm，更优选1.5至4.5μm，最优选2.0至3.5μm的空气动力学粒径。
微粒活性成分可以是以上讨论那些中的任何一种。
本发明还提供了含有在此所述药物的胶囊和含有在此所述胶囊或药物的干粉吸入器。
通过实例，现在将参照活性成分沙美特罗萘酸酯(SX)和丙酸氟替卡松(FP)来描述本发明。
将沙美特罗萘酸酯(SX)的微粉化样品(获自Vamsi Labs Ltd，马哈拉施特拉邦，印度)；丙酸氟替卡松(FP)(获自Coral Drugs Ltd，新德里，印度)；细粒乳糖(FL)(获自Friesland Foods Domo，兹沃勒，荷兰)通过干粉进料器(Malvern Instruments Ltd，Worcestershire，UK)以50L/min的流速将这些喷雾至NGI中(MSPCorporation，Shoreview，MN，USA)，并选择了慢的粉末进料速率(标记2)
进料器使用两个反向的喷气器以分开微粒和破碎聚集物。将NGI连接真空泵，并将流速设定为60L/min。将干粉进料器的粉末出口对准NGI的USP喉，使粉末直接流入碰撞取样器中。
使用预-分离器来分离粗颗粒和聚集物，但没有将液体置于预-分离器中，以允许在运行后可以回收固体微粒。相似地，没有将涂层应用至NGI的收集杯，以允许可以回收和重新利用沉积的粉末。
将实验运行1min，然后停止粉末进料，并切断真空泵。然后从每个NGI阶段回收沉积物，并且检测NGI阶段的喷嘴，以确保没有阻塞。然后将实验重新开始，再持续1min的时间段，直至回收足量的粉末。
然后将回收的粉末转移至玻璃瓶中，并存储在含有硅胶的干燥器中，直至需要时。
按照欧洲药典中所述的计算60L/min下的NGI阶段截留直径，并显示于以上的表1中。
由此获得的沙美特罗萘酸酯(SX)和丙酸氟替卡松(FP)的粒径列于表2和表3中。
表2.丙酸氟替卡松(“FP”)，Malvern，n＝6
  阶段   D0.1   D0.5   D0.9   跨度
  S1   1.01   2.56   6.06   1.77
  S2   1.00   2.49   5.28   1.72
  S3   0.95   2.20   4.51   1.62
  S4   0.86   1.89   3.72   1.52
  S5   0.73   1.61   3.22   1.55
  S6   0.65   1.28   2.95   1.79
  S7   -   -   -   -
  S8   -   -   -   -
  微粉化FP   1.23   3.57   7.43   1.74
表3.沙美特罗萘酸酯(“SX”)，Malvern，n＝6
  阶段   D0.1   D0.5   D0.9   跨度
  S1   0.69   1.99   6.08   2.70
  S2   0.69   1.87   5.73   2.69
  S3   0.68   1.78   4.61   2.23
  S4   0.66   1.54   3.93   2.21
  S5   0.64   1.36   3.47   2.08
  S6   0.63   1.17   3.23   2.23
  S7   0.60   1.10   3.11   2.28
  S8   0.58   0.97   2.19   1.65
  微粉化SX   0.74   2.20   5.09   1.98
直径(D0.1、D0.5和D0.9)的精确值对于两种活性成分是不同的，因为不同的密度将导致不同的空气动力学粒径。已经将阶段2和4突出显示，因为这些级分将用于以下所列的实施例中。
获得粗粒乳糖并干筛以获得通常用于DPI制剂中的63至90μm的级分。将样品过筛三次以最小化所需范围外的微粒的含量。
选择从NGI的阶段2和4回收的细粒药物和乳糖样品，用于进一步的实验，因为它们都具有1至5μm之间的MMAD值，并因此认为适于深肺沉积。它们也广泛存在于在可购得的DPI制剂中所用的范围中。
图1中用示意图显示了混合顺序。将每种样品在几何学上以1∶15(w/w)比例与粗粒乳糖混合，以制备初步混合物。该混合过程包括将等量的药物和粗粒乳糖称重至20mL玻璃瓶中。然后使用Whirlimixer(Fisons Scientific Equipment，Leicester，UK)将其中的样品混合1min。然后将等重的粗粒乳糖加入小瓶的内含物中并按所述的将样品混合1min(总的为四个阶段)。一旦已经加入了所需含量的粗粒乳糖，将内含物在Turbula混合机(Messrs Bachofen AG，巴塞尔，瑞士)混合30min。
通过精确称重10个样品(每个含有2-3mg)，然后使用量筒将其溶解于10mL中来证实混合物的均匀性。然后使用确认的HPLC方法来定量内含物。对于所有混合物，RSD＜2％。
确认的HPLC方法中所用的HPLC工具是SpectraPHYSICS(商标)系统(Thermoseparation Products Inc.，加利福尼亚，USA)，其包含泵(P1000)、自动取样器(AS1000)和UV检测仪(UV1000)。所用的柱是ThermoQuest(Cheshire，UK)海波西尔柱(C18，4.6mm，5μm，25cm)。移动相是各自比例为75∶25的甲醇和pH4(±0.01)的0.2％醋酸铵缓冲液的混合物。流速为1.00mL/min，并且温度为40℃。使用设定在228nm波长的UV检测仪进行检测。
使用初步混合物来获得下个混合阶段中的所有样品，以确保它们相等。
加入每个制剂中的细颗粒的总百分比保持恒定在3％，以避免由药物与载体比例变化引起的变化性。因此，样品含有：0.5％A和2.5％B，各自为1.5％，或2.5％A和0.5％B，其中A和B为SX-S2、SX-S4、FP-S2、FP-S4、FL-S2或FL-S4。还制得了其中B为粗粒乳糖的样品，以研究细颗粒在制剂中的作用-与其性质无关。
然后从初步混合物获得合适的量(取决于比例)，然后使用Whirlimixer混合1min。然后如上所述，将粗粒乳糖在几何学上加入。如上所示，进行混合确认，并且对于所有混合物，RSD值为＜2％。
对于每种最终的混合物(含有0.5、1.5或2.5％药物)，制备20个硬明胶胶囊(大小3，Meadow Laboratories Ltd，Romford，Essex，UK)，每个含有30mg(±1mg)，并用于沉积研究。
沉积研究中所用的装置是Aerolizer(Novartis Pharma，巴塞尔，瑞士)，并且所用的碰撞取样器为60L/min流速的NGI。将收集杯涂覆并使用以上的HPLC方法回收样品。
将每个胶囊置于Aerolizer中，并按照指示刺破。然后通过提供封口的合适橡胶接管将装置连接NGI的USP喉。然后将连接NGI的真空泵启动4秒钟，使4L通过装置。每次运行启动总共5个胶囊(150mg)。测量了质量平均空气动力学直径(MMAD)，几何标准偏差(GSD)和小于3和5μm的细粒分数(FPF)。MMAD和GSD各自提供了集中趋势和分布，而药物的FPF是低于给定粒径的颗粒与吸入器放射出的总质量相比的比例的测量。获得大FPF的技术在本领域中是可获得的，但主要使用了药物的微粉化。
结果列于以下的表4-18中。
表4.SX-S2，1.5％+粗粒乳糖，1.5％
表5.SX-S2，1.5％+FL-S2，1.5％
表6.SX-S2，1.5％+FL-S4，1.5％
表7.SX-S2，1.5％+FP-S2，1.5％
表8.SX-S2，1.5％+FP-S4，1.5％
表9.SX-S4，1.5％+FP-S2，1.5％
表10.SX-S4，1.5％+FP-S4，1.5％
表11.SX-S4，1.5％+FL-S2，1.5％
表12.SX-S4，1.5％+FL-S4，1.5％
表13.FP-S2，1.5％+FL-S4，1.5％
表14.FP-S4，1.5％+FL-S4，1.5％
表15.FP-S4，1.5％+FL-S2，1.5％
表16.SX-UF1.5％
表17.FP-UF1.5％
表18.FP-S21.5％
表19提供了表4-18中所示实验中所用的成分以及括号中所示平均FPF＜5μm的概括。
表19.平均FPF＜5μm的概括
  表   组成(FPF＜5μm)
  T4   SX-S2(25.60)
  T5   SX-S2+FL-S2(30.90)
  T6   SX-S2+FL-S4(24.57)(20.81)
  T7   SX-S2+FP-S2(28.65(20.81))
  T8   SX-S2+FP-S4(28.65)(20.35)
  T9   SX-S4+FP-S2(14.97)(10.42)
  T10   SX-S4+FP-S4(15.35)(10.42)
  T11   SX-S4+FL-S2(24.57)
  T12   SX-S4+FL-S4(24.80)
  T13   FP-S2+FL-S4(13.86)
  T14   FP-S4+FL-S4(8.02)
  T15   FP-S4+FL-S2
  (12.74)
  T16   SX-UF(9.24)
  T17   FP-UF(4.40)
  T18   FP-S2(7.03)
提供了表4作为对照实验，其中单独测试了沙美特罗萘酸酯(SX-S2)，即，只在粗粒乳糖存在下，而没有其他细颗粒。平均FPF＜5 μm为25.60。表5显示了SX-S2和细粒乳糖(FL-S2)的组合产生了30.90的较高FPF＜5μm也可以看到FPF＜3μm的相似提高。预期了该结果，因为本领域已知混合细粒乳糖将增加药物自身的FPF。不希望受到理论的束缚，将理解细粒乳糖粘附在粗粒乳糖的表面上，降低了药物的粘附，由此使更多的药物在吸入时变成无载体。
因此，预期较细级别的乳糖(较低MMAD)将提供FPF更进一步的改善。然而，表6显示相同级别的沙美特罗萘酸酯(SX-S2)与较细的乳糖(FL-S4)的组合-碰撞取样器较大的级分是较小粒径-导致24.57降低的FPF＜5μm因此，本申请人已经出人意料地发现了限制粒径最小值以及最大值将改善FPF。
通过比较表14和15可以对丙酸氟替卡松(FP-S4)进行相同的观察，这两个表显示了降低细粒乳糖的粒径(FL-S2至FL-S4)降低了丙酸氟替卡松的FPF＜5μm(从12.74至8.02)。
通过将微粉化但未分级的沙美特罗萘酸酯(SX-UF)和微粉化但未分级的丙酸氟替卡松(FP-UF)与分级的沙美特罗萘酸酯(SX-S2)和分级的丙酸氟替卡松(FP-S2)比较，可以在更大的接触中看到这种作用。表16显示了SX-UF的FPF＜5μm为9.24，而表3显示了SX-S2的FPF＜5 μm为25.60。相似地，比较表17和18显示了FP-UF的FPF＜5μm为4.40，而FP-S2的FPF＜5μm为7.03。
此外，结合使用时，药物的性质对FPF也具有影响。比较表4和7显示了SX-S2的沉积在FP-S2的存在或不存在下基本相同(25.60与26.60相比的FPF＜5μm)。
然而，将这两种药物结合时，优选使用SX-S2，而不是SX-S4。在这点上，比较表7和9显示了在FP-S2存在下，SX-S2的FPF＜5μm为26.60，但在相同的FP-S2存在下，使用SX-S4时，FPF＜5μm跌至14.97。相似地，比较表8和10显示了在FP-S4存在下，SX-S2也优于SX-S4。这些是出人意料的结果，因为预期越小的粒径(S4超过S2)将导致越高的FPF。
对于细粒乳糖存在下的沙美特罗萘酸酯，可以看到相同的趋势，比较表5和11以及表6和12，其各自比较了FL-S2和FL-S4存在下的SX-S2和SX-S4。
相似地，对于丙酸氟替卡松，也可以看到该趋势。比较表13和14显示了从NGI不同阶段获得的级分S2和S4是不同的。再者，在相同级别的细粒乳糖(FL-S4)的存在下，FP-S2的FPF＜5μm高于较小粒径级别FP-S4的。
比较样品表5和7以及表6和8显示了共同药物/细颗粒的物化特性也是重要的。替代细粒乳糖使用丙酸氟替卡松时，SX-S2和SX-S4的FPF＜5μm降低。此外，比较表7和8以及表9和10显示了丙酸氟替卡松的粒径对沙美特罗萘酸酯的沉积具有最小的影响。
认为沙美特罗萘酸酯的大小影响丙酸氟替卡松的FPF而反之却不然的原因是由于沙美特罗萘酸酯是不太粘的药物。在这种情况下，沙美特罗萘酸酯是不太聚集的并且预期不能得益于更粘的大丙酸氟替卡松聚集物。另一方面，药物之间的任何相互作用使得沙美特罗萘酸酯渗透丙酸氟替卡松簇中，产生了较小的、更松散排列的聚集物。
因此，本发明还提供了含有具有在此所限定粒径的沙美特罗萘酸酯和丙酸氟替卡松的药物。更优选，沙美特罗萘酸酯和丙酸氟替卡松具有1.0至5.0μm，最优选2.0至3.5μm的空气动力学粒径。
对以上所示实施例进行的且落入权利要求范围内的改变是本领域技术人员显而易见的，并且包括在本发明的范围内。

Claims (7)

1.制备可吸入干粉药物的方法，包括步骤：
(i)基于空气动力学粒径，使用新一代药用撞击器将微粒活性成分分级，(ii)回收至少一个级分的微粒活性成分和(iii)将回收的级分与粗粒乳糖载体混合，以提供可吸入的干粉药物；该方法进一步包括以下步骤：基于空气动力学粒径，将一种或多种更多的微粒成分分级，回收至少一个级分的一种或多种更多的微粒成分并将回收的一个或多个级分与可吸入干粉药物混合，其中所述微粒成分选自微粒活性成分和细粒乳糖；
其中所述微粒活性成分为沙美特罗萘酸酯和/或丙酸氟替卡松；和
其中所述回收的级分来自具有7.0-9.0μm的上限截留和4.0-6.0μm的下限截留的一个阶段或几个阶段，截留是在60±5L/min的流速下测定。
2.按照权利要求1中所要求的方法，其中回收的微粒活性成分级分中的颗粒具有1.0至5.0μm的空气动力学粒径。
3.按照权利要求2中所要求的方法，其中回收的微粒活性成分级分中的颗粒具有1.5至4.5μm的空气动力学粒径。
4.按照权利要求3中所要求的方法，其中回收的微粒活性成分级分中的颗粒具有2.0至3.5μm的空气动力学粒径。
5.通过按照权利要求1-4任一项中所要求的方法可获得的可吸入干粉药物。
6.含有按照权利要求5中所要求的药物的胶囊。
7.含有根据权利要求6的胶囊或权利要求5中所要求的药物的干粉吸入器。
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