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CN101522614B - 作为阿片样物质受体的拮抗剂或反向激动剂的化合物 - Google Patents

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CN101522614B CN200780037363.0A CN200780037363A CN101522614B CN 101522614 B CN101522614 B CN 101522614B CN 200780037363 A CN200780037363 A CN 200780037363A CN 101522614 B CN101522614 B CN 101522614B
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Abstract

本发明提供作为一种或多种阿片样物质受体上的拮抗剂或反向激动剂的新型化合物、含有该新化合物的药物组合物及它们的制备方法。

Description

作为阿片样物质受体的拮抗剂或反向激动剂的化合物
发明领域
本发明涉及作为一种或多种阿片样物质受体上的拮抗剂或反向激动剂的新型化合物，涉及含有该新化合物的药物组合物，涉及它们的制备方法和它们在治疗中的用途。 
发明背景 
肥胖症是达到全球流行比例的人类医学病症。它是与破坏生活质量和生活方式的其它疾病或病症相关的一种病症。公认肥胖症是糖尿病、高血压和动脉硬化等其它疾病和/或病症的重要危险因子。人们也知道因肥胖症而增加的体重可加重关节(例如膝关节)负担，引起关节炎、疼痛和僵硬。 
因为暴食和肥胖症有这些问题，所以许多人都对减轻体重和/或维持健康体重感兴趣。 
已经知道，拮抗性结合阿片样物质受体的能力可用于治疗与肥胖症无关的许多其它疾病或病症，包括药物和/或物质成瘾、抑郁症、阿片制剂过量、过敏性肠综合征、精神分裂症、强迫症、脓毒性休克、恶心、呕吐和中风。该能力也可用于治疗肥胖症。已经知道阿片样物质受体在控制食物摄取和食物选择上起作用(参见例如Bodnar，R.J.，载于Peptides，25，(2004)，第697页)。已经知道阿片样物质受体的拮抗剂或反向激动剂在肥胖大鼠中能减轻体重。 
因此，目前需要新的阿片类拮抗剂用于治疗肥胖症、肥胖症相关疾病和/或病症、以及与肥胖症无关的上述疾病和/或病症。 
发明概述 
本发明提供下式I或式Ia的化合物及其盐、溶剂合物或生理功能衍生物： 
Figure G2007800373630D00021
式I                                           式Ia
其中： 
环A选自芳基、5元杂芳基和6元杂芳基，前提条件是在式I中，当(i)环A为吡啶基，(ii)环B为苯基，和(iii)E在环A与环B连接键的间位时，D与环B的连接键在环A与环B连接键的对位，而在式Ia中，环A与四氢异喹啉基(tetrahydroisoqinolyl)环在碳6或碳7上连接； 
环B选自芳基、5元杂芳基和6元杂芳基； 
D为-CH2-、-O-或-CH(CH3)-，前提条件是D不在环A与B连接键相邻的原子上与环B连接； 
E选自-C(O)NH2、-C(O)NHC1-3烷基、-C(O)NH(C1-3烷基)芳基、-NHC(O)C1-3烷基、5元杂环、6元杂环、5元杂芳基和6元杂芳基，前提条件是在式I中，E不与环A和B连接键相邻的原子连接； 
R1和R2独立选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-C1-3烷基、-OC1-3烷基、-C1-3氟烷基、-OC1-3氟烷基；m和n各自独立地为0、1或2； 
J为化学键或C1-4亚烷基； 
R3选自-H、C1-12烷基、C3-10环烷基、烷氧基羰基、芳基烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基烷基、环烯基、C2-12氟烷基和杂烷基； 
R4选自C3-12烷基、C3-10环烷基、芳基烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基烷基、环烯基、C3-12氟烷基和杂烷基；或 
R3和R4可结合在一起形成取代或未取代的5-7元环。 
本发明也提供药物组合物，其包含式I或式Ia的化合物、其盐、溶剂合物或生理功能衍生物和一种或多种赋形剂。 
本发明还提供包括给予哺乳动物(尤其是人)药物组合物的治疗方法，所述组合物包含(i)式I或式Ia的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理功能衍生物和(ii)至少一种赋形剂或载体，其中所述治疗是用于选自以下的疾病或病症：肥胖症、糖尿病、高血压、抑郁症、焦虑症、药物成瘾、物质成瘾或其组合。优选的疾病或病症是肥胖症。 
还提供用于制备式I或式Ia的化合物、其盐、溶剂合物和生理功能衍生物的方法。 
发明详述 
在式I和Ia中，环A选自芳基、5元杂芳基和6元杂芳基，前提条件是在式I中，当(i)环A为吡啶基，(ii)环B为苯基，和(iii)E在环A与环B连接键的间位时，D与环B的连接键在环A与环B连接键的对位。优选在式I和Ia中，环A选自苯基、噻吩基、呋喃基、噁唑基和吡啶基。其中，优选环A为苯基或吡啶基；最优选环A为苯基。在式Ia中，环A与四氢异喹啉基环通过碳6或碳7连接。 
式I的环B选自芳基、5元杂芳基和6元杂芳基。优选在式I中，环B选自苯基、噻吩基、呋喃基和吡啶基。其中，优选环B为苯基或吡啶基；最优选环B为苯基。 
在式I的一个实施方案中，环A和环B都选自苯基和吡啶基。在式I中，更优选环A和环B都为苯基。在式I的一个优选的实施方案中，环A和环B都为苯基，而环B被氟或氯等卤素取代一次或两次。 
在式I中，D为-CH2-、-O-或-CH(CH3)-，前提条件是D不在环A与环B连接键相邻的原子上与环B连接。也就是说，D不在环A与环B连接键的邻位上与环B连接。优选在式I中，D为-CH2-或-O-。 
式I和Ia的E选自-C(O)NH2、-C(O)NHC1-3烷基、-C(O)NH(C1-3烷基)芳基、-NHC(O)C1-3烷基、5元杂环、6元杂环、5元杂芳基和6 元杂芳基，前提条件是E不与环A和B连接键相邻(即“邻”位)的碳原子连接。优选在式I和式Ia中，E选自-C(O)NH2、咪唑烷基、咪唑烷二酮基、咪唑基、咪唑啉酮基、三唑基、三唑啉酮基、吡啶基及它们的互变异构体。最优选在式I和式Ia中，E为C(O)NH2或三唑基。 
在式I和Ia中，R1和R2独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-C1-3烷基、-OC1-3烷基、-C1-3氟烷基、-OC1-3氟烷基。优选R1和R2独立选自-F、-Cl、-CH3、-CF3和-OCH3。在[R1]n和[R2]m中，m和n各自独立地为0、1或2。 
式I中的J为化学键或C1-4亚烷基。优选在式I中，D为-CH2-，J为化学键或C1-2亚烷基。在式I的一个实施方案中，当D为-CH2-时，则J为化学键或C1-2亚烷基。而且，优选在式I中，当D为-O-时，则J为C2-3亚烷基。 
在式I中，R3选自-H、C1-12烷基、C3-10环烷基、烷氧基羰基、芳基烷基、杂环基、杂环烷基(heterocycloalkyl)、杂芳基烷基、环烯基、C2-12氟烷基和杂烷基。R3可以是取代或未取代的。 
式I和Ia中的R4选自C3-12烷基、C3-10环烷基、芳基烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基烷基、环烯基、C3-12氟烷基和杂烷基。R4可以是取代或未取代的。优选在式I中，R3为-H。优选同时在式I和式Ia中，R4选自芳基甲基、芳基乙基、杂芳基甲基、杂芳基乙基、C4-10烷基、环烯基、环烷基、杂环基甲基和杂环基乙基；例如但不限于3-氟苯基乙基、3-氟苄基、2-三氟甲基苄基、2-三氟甲氧基苄基、4-三氟甲基苄基、4-氟苄基、3-甲氧基苯基乙基、3-噻吩基甲基、2-噻吩基乙基、4，4-二甲基环己基、3，3-二甲基环己基、2-茚满基、5-氰基-2-茚满基、5-甲氧基-2-茚满基、5-氟-2-茚满基、4-氟-2-茚满基、4-甲氧基-2-茚满基、4-甲氧基-2-茚满基、4，8-二氟-2-茚满基、5，6-二氟-2-茚满基、5，6-二甲氧基-2-茚满基、2-甲基-2-茚满基、环己基甲基、环己基乙基、4，4-二氟环己基、1-环己烯基甲基、1-环己烯基乙基、环辛基、环庚基甲基、3-甲基丁基、金刚烷基、吗啉代乙基、哌啶基乙基、4-叔丁基环 己基、3，3，5，5-四甲基环己基、3，5-二氟苄基、3，5-二氟苯基乙基、2-二苯基甲基(2-diphenylmethyl)、甲氧基乙基、二甲氨基乙基、3-吡啶基乙基、3-吡啶基甲基和苯氧基乙基。其中，优选R4选自2-茚满基、5-氟-2-茚满基、4，4-二甲基环己基、环己基乙基、环己基甲基、2-噻吩基乙基、3-氟苯基乙基、3-甲基丁基和4，4-二氟环己基。 
或者，在式I中，R3和R4可结合在一起形成取代或未取代的5-7元环，包括但不限于以下环：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吖庚因基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基和吡咯烷基。 
尤其优选的式I化合物选自： 
(1)4′-{[(4，4-二甲基环己基)氨基]甲基}-3-联苯甲酰胺； 
(2)4′-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)甲基]-3-联苯甲酰胺； 
(3)N-{[3′-(1H-咪唑-2-基)-4-联苯基]甲基}-2，3-二氢-1H-茚-2-胺； 
(4)4′-{[(4，4-二甲基环己基)氨基]甲基}-2-氟-3-联苯甲酰胺； 
(5)4′-{[(4，4-二甲基环己基)氨基]甲基}-2-甲基-3-联苯甲酰胺； 
(6)4′-{[(4，4-二甲基环己基)氨基]甲基}-2′-(三氟甲基)-3-联苯甲酰胺； 
(7)3′-氟-4′-({[(2S)-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氨基}甲基)-3-联苯甲酰胺； 
(8)1-{4′-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)甲基]-3-联苯基}-2，4-咪唑烷二酮； 
(9)N-{[3′-(1H-咪唑-2-基)-4-联苯基]甲基}-4，4-二甲基环己胺； 
(10)N-{[3，5-二氟-3′-(1H-咪唑-2-基)-4-联苯基]甲基}-2，3-二氢-1H-茚-2-胺； 
(11)N-{[3，5-二氟-3′-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-4-联苯基]甲基}-4，4-二甲基环己胺； 
(12)N-{[3，5-二氟-3′-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-4-联苯基]甲基}-2，3-二氢-1H-茚-2-胺；和 
(13)2′-氯-4′-{[(4，4-二甲基环己基)氨基]甲基}-3-联苯甲酰胺， 
包括它们的盐、溶剂合物和生理功能衍生物。这些指定化合物的优选 盐是柠檬酸盐、磷酸盐或盐酸盐(一盐和二盐)。也优选这些化合物及其盐的互变异构体。 
最优选的化合物是N-{[3，5-二氟-3′-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-4-联苯基]甲基}-2，3-二氢-1H-茚-2-胺或其盐。特别优选N-{[3，5-二氟-3′-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-4-联苯基]甲基}-2，3-二氢-1H-茚-2-胺的柠檬酸盐、磷酸盐或一盐酸盐或二盐酸盐。 
在式Ia中，环A通过碳6或碳7与四氢异喹啉基环连接，E、R1、R2和R4如同式I中的描述。优选环A与四氢异喹啉基环的连接点是通过式Ia中的碳6。 
提供药物组合物，其包含(i)式I或式Ia的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理功能衍生物和(ii)至少一种载体(也称为赋形剂或稀释剂)，优选药学上可接受的载体。 
此外，提供包括给予哺乳动物(尤其是人)药物组合物的治疗(包括预防)方法，所述组合物包含(i)式I或式Ia化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理功能衍生物和(ii)至少一种载体(赋形剂或稀释剂)。还提供治疗(包括预防)方法，其包括给予哺乳动物(尤其是人)式I或式Ia的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理功能衍生物。 
本发明的一方面包括用作活性治疗物质的本发明化合物(其盐、溶剂合物或功能性衍生物)。 
本发明的另一方面包括式I或式Ia的化合物、其盐、溶剂合物或功能性衍生物，用于治疗(包括预防)肥胖症、糖尿病、高血压、抑郁症(重症和/或双相)、焦虑症、药物成瘾和/或物质成瘾。在这些病症/疾病中，优选肥胖症。 
本发明的再一方面包括式I或式Ia的化合物、其盐、溶剂合物或功能性衍生物在制备用于治疗(包括预防)肥胖症、糖尿病、高血压、抑郁症(重症和/或双相)、焦虑症、药物成瘾和/或物质成瘾的药物中的用途。在这些病症/疾病中，优选肥胖症。 
也提出了制备式I或式Ia的化合物、其盐、溶剂合物和生理功能 衍生物的方法。 
术语按其可接受的含义来使用。以下定义用于说明而非限制所限定的术语。 
本文所用的术语“烷基”是指优选具有1-12个碳原子的直链或支链烷基，其可以是未取代或取代的，多重取代(multiple degrees ofsubstitution)包括在本发明内。本文所用的“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、异戊基、正戊基等及其取代形式。 
本文所用的术语“亚烷基”是指优选具有1-10个碳原子的直链或支链二价烷基。本文所限定的亚烷基可以是未取代或取代的，多重取代包括在本发明内。本文所用的“亚烷基”的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基等及其取代形式。 
本文所用的术语“环烷基”是指未取代或取代的单环或多环非芳族饱和环，其任选包括亚烷基连接基(alkylene linker)，环烷基可通过该连接基连接。示例性的“环烷基”包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等及其未取代和取代形式。本文所用的术语“环烷基”包括未取代和取代的稠合多环烃饱和环系和芳环系，即具有小于非累积双键最大数目的多环烃，例如其中饱和烃环(例如环戊环)与芳环(在本文中为“芳基”，例如苯环)稠合而形成例如茚满等基团。 
本文所用的术语“环烯基”是指含有一个或多个碳-碳双键的未取代和取代的非芳环，其任选包括亚烷基连接基，环烯基可通过该连接基连接，多重取代包括在本发明内。示例性的“环烯基”包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等及其取代形式。 
本文所用的术语“杂环”或“杂环基”是指含有一个或多个杂原子的未取代和取代的单环或多环非芳族环系。优选的杂原子包括N、O和/或S，包括N-氧化物、硫氧化物和二氧化物。优选的环是3-12元环，它可以是完全饱和的或者具有一种或多种不饱和度。多重取代 包括在本定义内。这样的环可任选与一个或多个其它“杂环”环或环烷基环稠合。“杂环”基的实例包括但不限于四氢呋喃基、吡喃基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑烷二酮基、咪唑烷酮基及其各种互变异构体。 
本文所用的术语“杂环基烷基”是指与如本文定义的烷基连接的如本文定义的杂环。 
本文所用的术语“芳基烷基”是指与如本文定义的烷基连接的如本文定义的芳基。
本文所用的术语“杂烷基”是指如本文定义的烷基，其中烷基的一个或多个碳原子被杂原子置换。优选的杂原子包括N、O和/或S，包括N-氧化物、硫的氧化物和硫的二氧化物。 
本文所用的术语“芳基”是指未取代和取代的苯环。多重取代包括在本定义内。“芳基”的实例包括但不限于苯基、苄基、联苯基等及其取代衍生物。 
本文所用的术语“杂芳基”是指未取代和取代单环5-7元芳环。这些杂芳基环含有一个或多个杂原子，例如氮、硫和/或氧原子，其中N-氧化物、硫氧化物和二氧化物是可允许的杂原子取代物。多重取代包括在本定义内。本文所用的“杂芳基”的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基等及其取代形式。 
本文所用的术语“杂芳基烷基”是指与如本文定义的烷基连接的如本文定义的杂芳基。 
本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选各卤素当存在时各自为氟或氯。 
本文所用的术语“氟烷基”是指被至少一个氟原子取代的如本文定义的烷基。本发明所用的支链或直链“氟烷基”的实例包括但不限于独立地被一个或多个氟取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基 和叔丁基。术语“氟烷基”应当包括全氟烷基等取代基。 
本文所用的术语“烷氧基”是指基团-ORa，其中Ra为如上定义的烷基。 
本文所用的术语“烷氧基羰基”是指基团-C(O)ORa，其中Ra为如本文定义的烷基。 
本文所用的术语“硝基”是指基团-NO2。 
本文所用的术语“氰基”是指基团-CN。 
本文所用的术语“叠氮基”是指基团-N3。 
本文所用的术语“酰基”是指基团-C(O)Rb，其中Rb为烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自如本文定义。 
本文所用的术语“氧代”是指基团＝O。 
术语“元”(及其变体)在杂环基、杂芳基、杂芳族基团、芳基和芳族基团的情况下是指构成环的总原子，即碳原子和杂原子(例如N、O和S)。因此，6元杂环的一个实例是哌啶；6元杂芳基的一个实例是吡啶；6元芳基环的一个实例是苯。 
本文所用的术语“任选”是指随后描述的事件可能发生或不发生，并且包括发生的事件和不发生的事件。 
并且，在本说明书全文所用的短语“任选取代”或其变体是指可随意选择的取代，包括具有一个或多个取代基的多重取代。该短语不应解释为本文所描述和描绘的取代的重复。示例性的任选取代基包括酰基；烷基；烷基磺酰基；烷氧基；烷氧基羰基；氰基；卤素；卤代烷基；羟基；氧代；硝基；芳基，其可进一步被以下基团取代：酰基、烷氧基、烷基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基或硝基；杂芳基，其可进一步被以下基团取代：酰基、烷氧基、烷基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基或硝基；或-N(R*)2；R*当每次出现时独立选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基，其中所述芳基或杂芳基当每次出现时都可被一个或多个以下基团取代：酰基、烷氧 基、烷基、烯基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基或硝基，或者两个R*可结合在一起构成环，任选具有额外杂原子(例如N、O、S等)，任选具有一种或多种不饱和度，并且任选进一步被酰基、烷氧基、烷基、卤素或卤代烷基取代。 
式I和式Ia化合物可结晶成不止一种形式，该特征称为多晶现象，所述多晶型形式(“多晶型物”)落入式I和式Ia的范围内。多晶现象通常是响应温度、压力或这两者的改变而发生的。多晶现象也可由结晶过程的变异而产生。多晶型物可通过本领域已知的不同物理特性来区分，例如X射线衍射模式、溶解度和熔点。 
某些式I和式Ia化合物可以立体异构体形式存在(例如它们可含有一个或多个不对称碳原子或可表现出顺-反异构现象)。各立体异构体(对映体和非对映体)及其混合物都包括在本发明范围之内。本发明也覆盖作为其异构体混合物的以式I和式Ia为代表的化合物的各异构体，其中一个或多个手性中心是倒转的。可制备某些式I和式Ia化合物作为区域异构体(regioisomer)。本发明覆盖区域异构体以及各化合物的混合物。同样，可以理解，式I和式Ia的化合物可以并非式子中所示的互变异构体形式存在并且这些形式也包括在本发明范围之内。应当知道，本发明包括以上限定的特定基团的所有组合和亚群。本发明的范围包括立体异构体混合物以及富含纯化对映体或对映体/非对映体的混合物。本发明的范围还包括以式I和式Ia为代表的化合物的各异构体及其任何全部或部分平衡的混合物。本发明也包括以该式子为代表的化合物的各异构体及其异构体混合物，其中一个或多个手性中心是倒转的。 
通常，本发明的式I和式Ia化合物的盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”所包括的盐是指本发明化合物的无毒盐。本发明化合物的盐可包括酸加成盐。一般而言，盐是由药学上可接受的无机酸和有机酸生成的。合适的酸式盐的更具体的实例包括马来酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、fumic acid salt、乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、甲酸盐、乳酸盐、aleic acid salt、酒石酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐(palmoic acid salt)、丙二酸盐、羟基马来酸盐、苯乙酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、萘-2-磺酸盐(naphthaliene-2-sulfonic acid salt)、苯磺酸盐、羟基萘甲酸盐、氢碘酸盐、苹果酸盐、teroic acid salt、单宁酸盐等。 
其它代表性的盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰氨苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、马来酸一钾、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双氢萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐和戊酸盐。 
非药学上可接受的其它盐可用于本发明化合物的制备，应当认为它们构成本发明的其它方面。这些盐，例如草酸盐和三氟乙酸盐，其本身并不是药学上可接受的，可用作本发明化合物及其药学上可接受的盐的制备中的中间体。 
本文所用的术语“溶剂合物”是指由溶质(在本发明中，是式I和式Ia的化合物或其盐或生理功能衍生物)和溶剂的可变化学计量组成的络合物。对于本发明的目的，这样的溶剂不应干扰溶质的生物活性。合适溶剂的非限制性实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选所用的溶剂是药学上可接受的溶剂。最优选所用的溶剂是水，溶剂合物是水合物。 
本文所用的术语“生理功能衍生物(physiologically functional derivative)”是指本发明化合物的任何药学上可接受的衍生物，其在给予哺乳动物后能够(直接或间接地)提供本发明化合物或其活性代谢物。这样的衍生物(例如酯和酰胺)是本领域技术人员显而易见的，而无需过多实验。参考文献可参见Burger’s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery，第5版，第1卷：Principles and Practice，其中生理功能衍生物的相关内容通过引用结合到本文中。 
式I和式Ia化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物和生理功能衍生物的制备方法是本领域公知的。参见例如Burger’s MedicinalChemistry and Drug Discovery，第5版，第1卷：Principles and Practice。 
本文所用的术语“有效量”是指例如由研究人员或临床医师所确定的药物或药剂在组织、系统、动物或人体中引发生物反应或药物反应的量。术语“治疗有效量”是指与未接受所述量的相应受试者相比，导致改善治疗、治愈、预防或减轻疾病、障碍或副作用、或降低发病率的任何量。该术语的范围也包括有效增加正常生理功能的量。对于治疗用途，治疗有效量的式I和式Ia的化合物及其盐、溶剂合物和生理功能衍生物可以原始化学品形式给药。另外，活性成分可以药物组合物形式存在。 
本文所用的术语“治疗”包括预防并且是指减轻特定病症、消除或减少病症的一种或多种症状、延缓或消除病症进程以及在先前已患病或已确诊的患者或受试者中预防或延缓病症的复发。通常以同样或类似于给予已患病患者的方式给药，而进行预防(或防止或延缓疾病发作)。 
因此，本发明还提供药物组合物(在本文中也称为“药物制剂”)，其包含有效量的式I或式Ia的化合物、其盐、溶剂合物或生理功能衍生物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂(包括载体和/或稀释剂)。式I和式Ia的化合物、其盐、溶剂合物和生理功能衍生物如本文所述。载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的，也就是说应与制剂的其它成分相容并且对药物组合物的接受者无害。 
根据本发明的另一方面，也提供制备药物制剂的方法，包括将式I或式Ia的化合物、其盐、溶剂合物或生理功能衍生物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。 
本发明化合物的治疗有效量取决于多个因素。例如，接受者的物种、年龄和体重、需要治疗的准确病症及其严重程度、制剂的特性和给药途径是要考虑的全部因素。治疗有效量最终应当由主治医师或兽医判断。无论如何，通常用于治疗虚弱病人的式I或式Ia化合物(其盐、溶剂合物或衍生物)的有效量范围应为0.1-100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天。更通常的有效量范围应为1-10mg/kg体重/天。对于70kg成年哺乳动物，每天的实际用量通常为70-700mg。每天以单剂量给予该量或每天以分次剂量(例如2、3、4、5或更多次)给予该量，使总日用量相同。按照式I或式Ia化合物(其盐、溶剂合物或衍生物)本身的有效量比例可确定其盐、溶剂合物或生理功能衍生物的有效量。类似剂量应当适于治疗(包括预防)本文所述的其它病症。 
药物制剂可以单位剂量形式存在，每一单位剂量中含有预定量的活性成分。作为非限制性实例，这样的单位可含有0.5mg至1g式I或式Ia的化合物(或其盐、溶剂合物或衍生物)，取决于所治疗病症、给药途径和患者的年龄、体重和状况。优选的单位剂型是含有本文上述的活性成分日用量或分次剂量、或其合适部分的那些。可通过药学领域众所周知的任何方法来制备这样的药物制剂。 
药物制剂可供任何合适途径给药，例如通过口服(包括口腔含化或舌下)、直肠、鼻腔、局部(包括口腔含化、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径。可通过药学领域已知的任何方法来制备这样的制剂，例如通过将活性成分与载体或赋形剂结合在一起。在本发明中优选口服途径。 
供口服给药用的药物制剂可以呈离散单位形式，例如胶囊剂或片剂；粉剂或颗粒剂；溶液剂或混悬剂，其各自含有水性或非水性液体；可食用的泡沫剂或起泡剂(whips)；或水包油液体乳剂或油包水液体乳 剂。例如，对于口服给予的片剂或胶囊剂形式而言，活性药物组分可与口服无毒的药学上可接受的惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)混合。通常，可通过将化合物磨成合适的精细颗粒并与合适药物载体(例如淀粉或甘露醇等可食用的碳水化合物)混合而制备粉剂。也可含有矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。 
可通过制备粉末、液体或悬液型混合物并包入明胶或某些其它合适外壳材料中，制备胶囊剂。可将胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇等助流剂和润滑剂加入到混合物中，然后包胶囊。也可加入琼脂、碳酸钙或碳酸钠等崩解剂或增溶剂，以改善药物在胶囊被摄入后的利用度。此外，当需要或必要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺到混合物中。合适粘合剂的实例包括淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型所用的润滑剂包括例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。 
通过例如制备粉末混合物、制粒或预压片(slugging)，加入润滑剂和崩解剂并压制成片剂，而制备片剂。可通过将化合物适当粉碎后与如上所述的稀释剂或基质混合，而制备粉末混合物。任选组分包括粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻滞剂(例如石蜡)、吸收促进剂(例如季盐)和/或吸收剂(例如皂土、高岭土或磷酸二钙)。粉末混合物可与粘合剂(例如糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶浆(acadia mucilage))或者纤维素或聚合材料溶液进行湿法制粒，然后加压过筛。作为制粒的替代方法，粉末混合物可通过制片机加工，结果是形成不完美的团块，然后击块制成颗粒。可通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油，使颗粒润滑以防粘到压片机的冲模上。在将润滑的混合物压制成片剂。本发明化合物也可与自由流动的惰性载体混合后直接压制成片剂，而无需通过制粒或预压片步骤。可提供 由虫胶密封衣、糖衣或聚合材料以及蜡抛光衣组成的透明或不透明的保护性包衣材料。这些包衣材料中可添加染料以区别不同的单位剂量。 
溶液剂、糖浆剂和酏剂等口服液体剂可呈剂量单位形式，使给定量含有预定量的化合物。可通过例如将化合物溶于合适矫味的含水溶液中而制备糖浆剂，通过使用无毒含酒精溶媒来制备酏剂。通常通过将化合物分散于无毒溶媒中来制备混悬剂。也可添加增溶剂和乳化剂，例如乙氧基化异硬脂醇(ethoxylated isostearyl alcohol)和聚氧乙烯山梨醇醚；防腐剂；矫味添加剂，例如薄荷油或天然甜味剂、糖精或其它人工甜味剂等。 
如果合适的话，将可适于口服给药用的剂量单位制剂微胶囊化。也可通过例如将颗粒材料包入或植入聚合物、蜡等中，将制剂制成供延长或持续释放用。 
也可将化合物与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基-天冬酰胺苯酚(aspartamidephenol)、或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸(polyethyleneoxidepolylysine)。此外，化合物可与一类生物可降解聚合物偶联，用于达到药物的控制释放；例如，聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。 
适于经皮给药用的药物制剂可以是离散的贴剂，以在一段延长的时间周期内保持与接受者的表皮密切接触。例如，可通过以下文献所述的离子电渗，自贴剂中递送活性成分：Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)，其中所述递药系统的相关内容通过引用结合到本文中。 
适于局部给药用的药物制剂可以配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气溶胶或油剂。 
对于眼部或口腔和皮肤等其它外部组织的治疗，可使用的制剂为局部软膏剂或乳膏剂。当配制成软膏剂时，可将活性成分与石蜡或与 水可混溶的软膏基质一起使用。或者，可将活性成分与水包油乳膏剂基质或油包水基质一起配制成乳膏剂。 
适于眼部局部给药用的药物制剂包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或悬于合适载体、尤其是水性溶剂中。 
适于口腔局部给药用的药物制剂包括糖锭剂、软锭剂和漱口剂。 
适于鼻腔给药的、载体为固体的药物制剂包括粗粉剂，其粒径范围例如为20-500微米。粉剂可以鼻吸方式给予，即将装有粉剂的容器凑近鼻子，从中通过鼻通道快速吸入粉剂。适于鼻腔喷雾给药或滴鼻剂给药的、载体为液体的合适制剂包括活性成分的水性或油性溶液剂。 
适于通过吸入给药的药物制剂包括精细颗粒的粉或雾，其可通过采用不同类型的计量加压气溶胶、雾化吸入器或吹入器而产生。 
适于直肠给药用的药物制剂可以是栓剂或灌肠剂。 
适于阴道给药用的药物制剂可以是阴道栓剂、阴道塞(tampons)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。 
适于胃肠外给药用的药物制剂包括水性和非水性无菌注射用溶液剂以及水性和非水性无菌混悬剂，前者可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者血液等渗的溶质；后者包含悬浮剂和增稠剂。制剂可以呈单位剂量或多剂量容器(例如密封安瓿和小瓶)形式，并可贮存于冷冻干燥(冻干)条件，只需要在临用前加入无菌液体载体，例如注射用水。可自无菌粉针剂、颗粒剂和片剂制备临用的注射用溶液剂和混悬剂。 
除了以上特别提到的成分之外，制剂还可包含本领域常规的所述制剂类型相关的其它试剂。例如，适于口服给药用的制剂可包含矫味剂或着色剂。 
本发明的化合物、其盐、溶剂合物或生理功能衍生物可单用或于其它治疗药联用。式I或式Ia的化合物和其它药物活性剂可一起给予或分别给予，当分别给予时，可以任何顺序同时给予或序贯给予。可 以选择式I或式Ia化合物和其它药物活性剂的用量和给药的相对时间，以得到所需联合疗效。式I或式Ia化合物(其盐、溶剂合物或生理功能衍生物)与其它治疗化合物或治疗剂的联用可通过同时给予以下(1)和(2)来进行：(1)包含这两种化合物的一种药物组合物；或(2)单独的药物组合物，其各自包含一种化合物。或者，联用可以序贯方式分别给予，其中先给予一种治疗剂，再给予第二种，或反之亦然。这样的序贯给药可以是紧接着给予，也可隔一段时间再给予。 
本发明的化合物可用于治疗各种障碍和病症，因此，本发明的化合物可用于与各种其它合适治疗药联合用于治疗(包括预防)肥胖症和/或相关疾病、障碍或病症。更具体地讲，本发明包括治疗(包括预防)肥胖症。与肥胖症相关的其它障碍、病症和/或疾病可包括糖尿病、抑郁症(重症和双相)、焦虑症、高血压、药物和物质成瘾以及动脉硬化。 
本发明一方面包括式I或式Ia的化合物(其盐、溶剂合物或生理功能衍生物)与至少一种选自至少一种治疗剂或治疗药物的其它药物联合用于治疗肥胖症、糖尿病、高血压和动脉硬化。具体地讲，式I或式Ia的化合物(其盐、溶剂合物或生理功能衍生物)可与至少一种选自以下的药物联合用于治疗肥胖症：人睫状神经营养因子、CB-1拮抗剂或反向激动剂(例如利莫那班)、神经递质重摄取抑制剂(例如西布曲明、安非他酮或安非他酮HCl、雷达法辛)、脂酶抑制剂(例如奥利司他)、MC4R激动剂、5-HT2c激动剂、生长素释放肽受体拮抗剂、CCK-A受体激动剂、NPY Y1拮抗剂、PYY3-36活化剂和PPAR活化剂。 
可通过包括众所周知的标准合成方法在内的各种不同方法来制备本发明化合物。以下给出说明性的通用合成方法，并在工作实施例中制备出具体的本发明化合物。 
本领域技术人员将会知道式(I)化合物是否存在立构中心。因此，本发明包括所有可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括各个对映体。当需要化合物为单一对映体时，可通过立体有择合成，拆分最终产物或任何常规中间体，或通过本领域已知的手性色 谱方法，得到所需单一对映体。最终产物、中间体或原料的拆分可通过本领域已知的任何合适方法进行。参见例如E.L.Eliel，S.H.Wilen和L.N.Mander，Stereochemistry of Organic Compounds(Wiley-Interscience，1994)，其中立体化学相关部分通过引用结合到本文中。 
式I和式Ia化合物的制备方法
在下列每个合成描述 中，当根据合成化学的基本原理认为有必要时，都要使用敏感基团或活性基团的保护基。按照有机合成标准方法对保护基进行操作(T.W.Green和P.G.M.Wuts(1999)ProtectingGroups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons，其中保护基相关部分通过引用结合到本文中)。在化合物合成的方便的时候，用本领域技术人员显而易见的方法除去这些基团。对方法以及反应条件及其执行顺序的选择应与式I和式Ia化合物的制备相一致。 
在下列所有合成描述中，除非另有说明，否则环A、环B、D、E、J、R1、R2、R3、R4、m和n等变量都如式I和式Ia所述。 
合成式I和式Ia化合物的通用方法 
通用方法1：式II与式III间用N亲核取代/置换X而形成键。 
式II                      式III                                    式I 
可用式III化合物的N亲核置换式II化合物的X，制备式I化合物。在式II中，X是合适的离去基团，例如卤原子(例如氯、溴或碘)、三氟甲磺酸基团或甲苯磺酸基团。在合适的有机溶剂(例如MeOH、EtOH或乙腈)中，有或无促进剂(例如NaI)，在室温至160℃的温度下，用常规或微波加热而发生反应。当NHR3R4为盐(例如HCL或三氟乙 酸盐)时，将碱(例如Et3N或(iPr)2NEt)加入到反应混合物中。可自常规供应商例如Aldrich处购得式III化合物，或可由有机化学领域技术人员自市售原料适当地制备式III化合物。可通过涉及式IV化合物的铃木(Suzuki)反应，用或不用额外的合成操作，用有机化学领域技术人员已知方法容易地制备式II化合物。 
通用方法2：式IV与式V间形成键。 
Figure G2007800373630D00191
式IV                式V                                  式I 
可使X为离去基团(例如卤素或三氟甲磺酸基)的式IV化合物与Z为硼酸酯(boronate)、硼酸、卤素或三氟甲磺酸酯且R3可为保护基的式V化合物反应，制备式I化合物，R3保护基可在随后的单独步骤中脱去。在铃木(Suzuki)反应条件下，在合适的有机溶剂例如乙腈中，在合适催化剂例如(Ph3P)4Pd或PdCl2(dppf)存在下，并且在无机碱例如Na2CO3存在下，加或不加水，在室温至100℃的温度范围内发生反应。 
通用方法3：如最后步骤中碱性胺的脱保护一样，使式VI的N与R4间的键断开。 
Figure G2007800373630D00192
式VI                                               式I 
可自式VI化合物容易地制备式I化合物，这可按照通用方法2所述的类似方法(其中式V的R3目前是合适保护基(即Boc))来完成。然后用已知文献方法来脱去保护基，得到R3为-H的式I化合物。 
通用方法4：通过NHR3的还原性烷基化使式VII与酮或醛间形成键 
式VII                                           式I 
Figure G2007800373630D00202
在合适溶剂例如MeOH或CH2Cl2中，在还原剂例如氰基硼氢化钠、(三乙酰氧基)硼氢化钠或PS-BH3CN存在下，有或无乙酸，在室温至50℃的温度下，通过用酮或醛的还原性烷基化，自式VII化合物制备式I化合物。有时发现最好在合适溶剂例如苯或甲苯中，在回流温度下，在迪安-斯达克(Dean-Stark)条件下，然后加入还原剂，使R3为H的式VII化合物与酮或醛反应。在该步骤中，R5和R6可一起形成酮；或者当R5为氢时，R5和R6可形成醛。 
Figure G2007800373630D00203
式VIIa                                                  式Ia
可用所述的还原性烷基化条件类似方式制备式Ia化合物。可通过X为离去基团(例如卤素或三氟甲磺酸基)的式IV化合物与Z例如为硼酸酯、硼酸、卤素或三氟甲磺酸酯的适当取代的四氢异喹啉衍生物之间的铃木(Suzuki)偶联反应，制备式VIIa化合物，并且R3可以是保护基，该保护基随后可以在单独步骤中脱去。在铃木(Suzuki)反应条件下，在合适的有机溶剂例如乙腈中，在合适的催化剂例如(Ph3P)4Pd或PdCl2(dppf)存在下，并且在无机碱例如Na2CO3存在下，加或不加水， 在室温至100℃的温度范围内发生反应。 
Figure G2007800373630D00211
式IV                                                      式VIIa 
通用方法5：通过还原性烷基化使式IX与式III间形成键 
Figure G2007800373630D00212
式IX                      式III                                       式I 
在还原剂例如NaCN(BH)3、NaBH(OAc)3或PS-BH3CN存在下，在合适的有机溶剂例如MeOH或二氯甲烷中，有或无乙酸，在室温至50℃的温度范围内，使式IX化合物与式III化合物反应，制备D为CH2且J为化学键的式I化合物。有时发现最好在合适溶剂例如苯或甲苯中，在回流温度下，用迪安-斯达克(Dean-Stark)条件，然后加入还原剂，使式IX化合物与式III化合物反应。 
通用方法6：通过官能团互变，使式X的Y变为E。可通过腈水解为甲酰胺(Y＝CN，E＝CONH2)或酯氨解为甲酰胺(Y＝CO2R，E＝CONH2)，制备式I化合物。 
                                                          式I 
式X 
通用方法7：自Y为适当保护的杂芳基或杂环基的式X化合物上脱去保护基。用已知文献方法，通过脱去保护基(即POM、SEM或Boc)，自式X化合物容易地制备式I化合物。可用本文所述的方法或通过有机化学领域技术人员已知的合成方法制备式X化合物。 
实验部分： 
在Agilent 1100系列仪器上，用Phenomenex Luna 5微米C18柱(150X 21.1mm)进行反相色谱。梯度为50％→90％乙腈(其中含0.1％三氟乙酸)/含0.1％三氟乙酸的水。在ISCO Sg 100c combiflash系统上进行正相色谱。 
中间体A-1-1：3′-羟基-4-联苯甲酰胺
Figure G2007800373630D00221
Δ＝加热 
将4-苯甲酰胺硼酸(1.0g，0.006mol)、3-溴苯酚(1.0g，0.006mol)和30ml 0.4M Na2CO3的30ml乙腈的混合物用氮气脱气10分钟。加入四(三苯基膦)合钯(0.04g，0.03mmol)，将混合物放入90℃油浴中预热。2.5小时后，通过硅藻土过滤热的反应混合物并通过真空浓缩至一半体积。残余物用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物萃取。合并的有机萃取物经干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到3′-羟基-4-联苯甲酰胺(褐色固体)。(M+H)214，tR 1.8分钟(LC/MS方法A)。该产物无需进一步纯化就可使用。 
表A：式II中间体的合成 
Figure G2007800373630D00231
Figure G2007800373630D00241
Figure G2007800373630D00251
注释1：用DME作为溶剂，替代乙腈。 
注释2：按照类似于A-1-1的方式，用5-氯-2-噻吩甲酸乙酯和(3-{[2，2-二(乙氧基)乙基]氧基}苯基)硼酸的混合物来制备2)(按照以下文献的方法来制备：Dack，Kevin Neil；Fray，Michael Jonathan；Whitlock，Gavin Alistair；Lewis，Mark Llewellyn；Thomson，Nicholas Murray：WO 2000/074681)。 
式II化合物
Figure G2007800373630D00252
式II 
实施例II-1：3′-[(2-氯乙基)氧基]-4-联苯甲酰胺和3′-[(2-溴乙基)氧基]-4-联苯甲酰胺
Figure G2007800373630D00253
向3个单独的微波管中加入等量3′-羟基-4-联苯甲酰胺(中间体A-1-1)(1.0g，0.005mol)、1-溴-2-氯乙烷(2.8g，0.02mol)和碳酸钾(2.8g，0.02mol)与乙醇(2.2ml)和水(1.8ml)的混合物，放入150℃微波炉，直到经LC/MS测定反应完成。合并小管中的内容物，用乙酸乙酯和水稀释。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到3′-[(2-氯乙基)氧基]-4-联苯甲酰胺和3′-[(2-溴乙基)氧 基]-4-联苯甲酰胺(灰白色固体)。LC/MS表明该产物是氯乙氧基化合物((M+H)276，2.34分钟(LC/MS方法A))和溴乙氧基化合物((M+H)320，tR 2.42分钟))的混合物，比例分别为～81％/19％。该产物无需进一步纯化就可使用。 
实施例II-2：3′[(2-氯乙基)氧基]-4-联苯甲酰胺
Figure G2007800373630D00261
按照实施例A-1-1所述的类似方式，用4-苯甲酰胺硼酸和3-溴苯基2-氯乙醚的混合物制备标题化合物。(M+H)276，tR 2.32分钟(LC/MS方法A)。 
实施例II-3：4’-[(2-氯乙基)氧基]-3-联苯甲酰胺和4’-[(2-溴乙基)氧基]-3-联苯甲酰胺
Figure G2007800373630D00262
类似于实施例II-1，用4’-羟基-3-联苯甲酰胺(中间体D-1-1)制备标题化合物的混合物。得到氯乙氧基化合物((M+H)276，tR 2.35分钟(LC/MS方法A))和溴乙氧基化合物((M+H)320，tR 2.44分钟)，比例分别为～84％/16％。 
实施例II-4：4’-[(2-氯乙基)氧基]-3-联苯甲酰胺
Figure G2007800373630D00263
按照类似于实施例A-1-1的方式，用3-苯甲酰胺硼酸和4-溴苯基2-氯乙醚的混合物以及PdCl2(dppf)·CH2Cl2替代Pd(PPh3)4的DME，制备标题化合物。所需产物用EtOH重结晶或者用硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯)纯化。(LC/MS方法A)tR 2.33分钟，m/z 276(M+H)。 
实施例II-5：3’-[(2-氯乙基)氧基]-3-联苯甲酰胺和3’-[(2-溴乙基)氧基]-3-联苯甲酰胺
Figure G2007800373630D00271
类似于实施例II-1，用3’-羟基-3-联苯甲酰胺(中间体H-1-1)制备标题化合物的混合物。得到氯乙氧基化合物((M+H)276，tR 2.38分钟(LC/MS方法A))和溴乙氧基化合物((M+H)320，tR 2.45分钟(LC/MS方法A))，比例分别为～65％/35％。 
实施例II-6：4’-[(2-氯乙基)氧基]-4-联苯甲酰胺和4’-[(2-溴乙基)氧基]-4-联苯甲酰胺
Figure G2007800373630D00272
类似于实施例II-1，用4’-羟基-4-联苯甲酰胺(中间体J-1-1)制备标题化合物的混合物。褐色固体进行LC/MS表明该产物是氯乙氧基化合物((M+H)276，tR 2.47分钟(LC/MS方法A))和溴乙氧基化合物((M+H)320，tR 2.54分钟(LC/MS方法A))的混合物，比例分别为～74％/26％。 
实施例II-7：3’-[(2-氯乙基)氧基]-2-甲基-4-联苯甲酰胺和3’-[(2-溴乙基)氧基]-2-甲基-4-联苯甲酰胺
类似于实施例II-1，用3’-羟基-2-甲基-4-联苯甲酰胺(中间体L-1-2)制备标题化合物的混合物。LC/MS表明该产物是氯乙氧基化合物((M+H)290.2，tR 2.42分钟(LC/MS方法A))和溴乙氧基化合物((M+H)334，tR 2.50分钟(LC/MS方法A))的混合物，比例分别为～73％/27％。 
实施例II-8：3’-[(2-氯乙基)氧基]-2-甲基-4-联苯甲酰胺
Figure G2007800373630D00282
将3’-羟基-2-甲基-4-联苯甲酰胺(1.65g，0.007mol.中间体L-1-2)、对甲苯硫酸2-氯乙酯(2-chloroethyl-p-toluenesulfate)(1.88g，0.008mol)和碳酸钾(1.11g，0.008mol)与乙腈(25ml)的混合物加热回流40小时。反应混合物经真空浓缩除去乙腈。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。乙酸乙酯相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到3’-[(2-氯乙基)氧基]-2-甲基-4-联苯甲酰胺(白色固体)。(M+H)290，tR 2.49分钟(LC/MS方法B)。 
实施例II-9：3’-[(2-氯乙基)氧基]-2-氟-4-联苯甲酰胺和3’-[(2-溴乙基)氧基]-2-氟-4-联苯甲酰胺
Figure G2007800373630D00283
类似于实施例II-1，用2-氟-3’-羟基-4-联苯甲酰胺(中间体N-1-2)制备标题化合物的混合物。LC/MS表明该产物是氯乙氧基化合物 ((M+H)294，tR 2.41分钟(LC/MS方法A))和溴乙氧基化合物((M+H)338，2.49分钟(LC/MS方法A))的混合物，比例分别为～65％/35％。 
实施例II-10：5’-[(2-氯乙基)氧基]-2’-氟-4-联苯甲酰胺和5’-[(2-溴乙基)氧基]-2’-氟-4-联苯甲酰胺
类似于实施例II-1，用2’-氟-5’-羟基-4-联苯甲酰胺(中间体O-1-1)制备标题化合物的混合物。LC/MS表明该产物是氯乙氧基化合物((M+H)294，tR 2.38分钟(LC/MS方法A))和溴乙氧基化合物((M+H)338，tR 2.45分钟(LC/MS方法A))的混合物，比例分别为～74％/26％。 
实施例II-11：3’-[(3-氯丙基)氧基]-4-联苯甲酰胺和3’-[(3-溴丙基)氧基]-4-联苯甲酰胺
Figure G2007800373630D00292
类似于实施例II-1，用3′-羟基-4-联苯甲酰胺(中间体A-1-1)和1-溴-3-氯丙烷制备标题化合物的混合物。LC/MS表明该产物是氯丙氧基化合物((M+H)290，tR 2.57分钟(LC/MS方法A))和溴丙氧基化合物((M+H)334，tR 2.62分钟(LC/MS方法A))的混合物，比例分别为～75％/25％。 
实施例II-12：6-{3-[(2-氯乙基)氧基]苯基}-3-吡啶甲酰胺
Figure G2007800373630D00301
按照类似于实施例II-8的方式，用6-(3-羟基苯基)-3-吡啶甲酰胺(中间体HH-1-1)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.95(t，2H)4.38(t，2H)7.05(d，1H)7.40(t，1H)7.60(br，1H)7.75(m，2H)8.10(d，1H)8.20(br，1H)8.28(d，1H)9.05(s，1H)。 
实施例II-13：5-{4-[(2-氯乙基)氧基]苯基}-3-吡啶甲酰胺
按照类似于实施例II-8的方式，用5-(4-羟基苯基)-3-吡啶甲酰胺(中间体JJ-1-1)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.95(t，2H)4.35(t，2H)7.10(d，2H)7.60(s，1H)7.75(d，2H)8.12(s，1H)8.40(s，1H)8.92(s，1H)8.98(s，1H)。 
实施例II-14：5-{4-[(2-氯乙基)氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800373630D00303
在5℃，向氯化铵(2.12g，39.6mmol)的10ml甲苯悬浮液中滴加19.8ml 2M三甲基铝的甲苯溶液。混合物在室温下搅拌2小时，加入5-(4-羟基苯基)-2-噻吩甲酸乙酯(中间体KK-1-1)(1.98g，7.03mmol)。所得混合物在55-60℃加热15小时，冷却至5℃并用乙醇(10ml)猝灭。真空除去所有溶剂，残余物用80ml 0.5M HCl溶液处理。过滤收集黄色固体，用水洗涤并风干(1.64g)。将所得产物加入到对甲苯磺酸2-氯乙酯(4.07ml，22.5mmol)和碳酸钾(3.11g，22.5mmol)的100ml乙腈的混 合物中。加热回流40小时后，过滤反应混合物以除去固体，真空浓缩至干，通过硅胶柱色谱法纯化(用己烷和EtOAc)，得到标题化合物(浅黄色固体)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.90(t，2H)，4.28(t，2H)7.00(d，2H)7.39(m，2H)7.60(m，3H)7.90(s，1H)；(M+H)282，tR 2.28分钟(LC/MS方法A)。 
实施例II-15：5-{3-[(2-氯乙基)氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800373630D00311
步骤1：5-{3-[(2-氧代乙基)氧基]苯基}-2-噻吩甲酸乙酯 
将5-(3-{[2，2-二(乙氧基)乙基]氧基}苯基)-2-噻吩甲酸乙酯(中间体KK-2-3)(1.41g，3.87mmol)溶于20ml氯仿并冷却至0℃。加入5ml50％三氟乙酸水溶液。所得混合物在室温下搅拌15小时，再在65℃搅拌6小时，冷却，用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠溶液中和。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(10-50％乙酸乙酯的己烷)，得到标题化合物(白色结晶状固体)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，3H)，4.38(q，2H)4.63(s，2H)6.85(m，1H)7.24-7.38(m，4H)7.77(s，1H)，9.90(s，1H)。 
步骤2：5-(3-羟基苯基)-2-噻吩甲酰胺 
将5-{3-[(2-氧代乙基)氧基]苯基}-2-噻吩甲酸乙酯(1.3g，4.48mmol)、2N氢氧化锂水溶液(5ml，10mmol)和四氢呋喃(10ml)的混合物加热回流12小时。冷却反应混合物，真空浓缩以除去四氢呋喃，用2N HCl酸化至pH1-2，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将固体残余物(0.75g)溶于无 水四氢呋喃(15ml)中并冷却至0℃。一次性加入(氯亚甲基)二甲基氯化铵(Aldrich，0.52g，4mmol)。将混合物在0℃搅拌4小时。加入预冷(0℃)的28％氢氧化铵水溶液(2.5ml)和水(2.5ml)的混合物，反应混合物在室温下搅拌。真空除去四氢呋喃，残余物用乙酸乙酯萃取3次。合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(80％乙酸乙酯的己烷)，得到标题化合物(褐色固体)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.75(d，1H)7.01(s，1H)7.08(d，1H)7.20(t，1H)7.40(m，2H)7.65(d，1H)7.97(br.，1H)9.62(s，1H)；(M+H)220，tR 1.78分钟(LC/MS方法A)。 
步骤3：5-{3-[(2-氯乙基)氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺 
将5-(3-羟基苯基)-2-噻吩甲酰胺(0.31g，1.41mmol)、对甲苯磺酸2-氯乙酯(1.327g，5.65mmol)和碳酸钾(0.782g，5.65mmol)的20ml乙腈加热回流15小时。反应混合物经真空浓缩，并用硅胶柱色谱法纯化(50-80％乙酸乙酯的己烷)，得到标题化合物(白色固体)。 
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm 3.95(t，2H)4.40(t，2H)6.68(br.，1H)7.00(d，1H)7.28-7.40(m，3H)7.50(d，1H)7.72(d，1H)。 
实施例II-16：2-{3-[(2-氯乙基)氧基]苯基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺
Figure G2007800373630D00321
按照类似于实施例II-8的方式，用2-(3-羟基苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺(中间体LL-1-3)制备标题化合物。(M+H)283，tR 2.34分钟(LC/MS方法A)。 
实施例II-17：2-{4-[(2-氯乙基)氧基]苯基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺
Figure G2007800373630D00331
步骤1：2-(4-羟基苯基)-1，3-噻唑-4-甲酸 
将4-羟基苯硫代甲酰胺(1.53g，10mmol)和氢氧化钾(1.50g，26.8mmol)溶于60ml水和15ml甲醇的混合物中。在室温下滴加溴丙酮酸(1.67g，10mmol)的10ml甲醇溶液。所得混合物加热回流1.5小时，冷却至室温，倒入100ml水中，用0.2N HCl溶液调节至pH2。将混合物放入冰箱15小时。过滤得到标题化合物(褐色固体)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.82(d，2H)，7.78(d，2H)，8.37(s，1H)，10.05(s，1H)，13.00(s，1H)。 
步骤2：2-(4-羟基苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺 
将2-(4-羟基苯基)-1，3-噻唑-4-甲酸(0.835g，3.77mmol)溶于20ml无水四氢呋喃中并冷却至0℃。一次性加入(氯亚甲基)二甲基氯化铵(0.58g，4.53mmol)。混合物在0℃搅拌5小时。加入28％氢氧化铵水溶液(5ml)，反应混合物在室温下搅拌15小时。真空除去有机溶剂，残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸钠溶液之间分配。分离有机层，水相用乙酸乙酯萃取2次。合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-10％甲醇的二氯甲烷)，得到标题化合物(浅褐色固体)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.83(d，2H)7.60(s，1H)7.80(m，3H)8.12(s，1H)10.05(s，1H)；(M+H)221，tR 1.69分钟(LC/MS方法A)。 
步骤3：2-{4-[(2-氯乙基)氧基]苯基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺 
按照类似于实施例II-8的方式，用2-(4-羟基苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺，得到标题化合物(黄色固体)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.82(t，2H)4.30(t，2H)5.68(s，   1H)7.00(d，2H)7.28(s，1H)7.90(d，2H)8.09(s，1H)。 
式III化合物
Figure G2007800373630D00341
式III 
实施例III-1：4，4-二甲基环己胺盐酸盐：
Figure G2007800373630D00342
按照类似于以下文献所述方法来制备：Johnston，T.P.；McCaleb，G.S.；Opliger，P.S.；Laster，W.R.；Montgomery J.A.J.Med.Chem.1971，14(7)，600。 
步骤1：4，4-二甲基环己酮 
在室温下，在15psi中，使4，4-二甲基-2-环己烯-1-酮(5.5g)和10％Pd/C(0.25g，湿，迪高沙E101型(Degussa type E101))与EtOAc(50ml)的混合物氢化3小时。混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩滤液，得到标题化合物(无色固体)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.07(s，6H)，1.65(t，J＝7Hz，4H)，2.35(t，J＝7Hz，4H)。 
步骤2：4，4-二甲基环己酮肟 
在室温下，向4，4-二甲基环己酮(3.0g，0.024mole)和羟胺盐酸盐(2.2g，0.031mole)与乙醇(15ml)和水(20ml)的溶液中滴加碳酸钠(3.3g，0.031mol)的水(10ml)溶液。混合物加热回流3小时，冷却至室温，真空除去乙醇。含水残余物用乙酸乙酯萃取几次，合并的萃取液经MgSO4干燥和真空浓缩，得到标题化合物(白色固体)，无需进一步纯化就可使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 0.93(s，6H)，1.28(t，J＝6.6Hz，2H)，1.35(t，J＝6.6Hz，2H)，2.11(t，J＝6.6Hz，2H)，2.36(t，J＝6.6Hz，2H)，10.12(s，1H)。 
步骤3：4，4-二甲基环己胺盐酸盐 
在50psig H2下，用帕尔(Parr)氢化装置使4，4-二甲基环己酮肟(3.0g，0.021mole)和阮内2800镍(0.8g，在水中的浆状物)在乙醇(100ml)中的混合物氢化。氢气吸收停止后，混合物通过硅藻土过滤。向滤液中加入HCl的Et2O溶液(50ml 1M溶液)，混合物经真空浓缩。残余物用乙醚研磨，过滤收集固体，用乙醚洗涤并风干，得到标题化合物(白色固体)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 
Figure G2007800373630D00351
0.86(s，3H)，0.87(s，3H)，1.19(m，2H)，1.36(m，2H)，1.48(m，2H)，1.70(m，2H)，2.87(m，1H)，7.93(br.s，3H)。 
实施例III-2：[(4，4-二甲基环己基)甲基]胺盐酸盐
Figure G2007800373630D00352
步骤1：(4，4-二甲基亚环己基)甲基甲醚 
在0℃，向甲氧基甲基三苯基氯化鏻(35.5g，0.104mol)的THF(400ml)混合物中加入正丁基锂(n-BuLi)(33.1ml 2.8M的己烷溶液；0.095mol)。混合物在0℃搅拌30分钟，冷却至-78℃，滴加4，4-二甲基环己酮(10.0g，0.079mol)的THF(100ml)溶液。在-78℃过1小时后，将混合物缓慢升温至0℃，用饱和氯化铵(400ml)和乙酸乙酯(100ml)稀释，在室温下搅拌48小时。分离各层，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物用己烷研磨，过滤除去固体，真空浓缩滤液。残余物溶于二氯甲烷(40ml)，加入PS-TsNHNH2(8g；约3.7mmol/g)和乙酸(2滴)，将混合物在室温下搅拌24小时。过滤除去树脂并洗涤(CH2Cl2，MeOH，CH2Cl2)。合并的滤液/洗涤液经真空浓缩，得到(4，4-二甲基亚环己基)甲基甲醚(油状物)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.91(s，6H)；1.27(m，5H)；1.95(m，2H)；2.18(m，2H)；3.52(s，3H)。 
步骤2：4，4-二甲基环己烷甲醛 
将(4，4-二甲基亚环己基)甲基甲醚(6.7g，0.043mol)的含6M HCl(水溶液)(60ml)的THF(200ml)溶液在室温下搅拌24小时。反应混合物用乙醚、己烷、盐水和水的混合物稀释。分离混合物，水相用乙醚萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到4，4-二甲基环己烷甲醛(黄色油状物)，无需进一步纯化就可使用。 
步骤3：[(4，4-二甲基环己基)甲基](苯基甲基)胺 
将4，4-二甲基环己烷甲醛(6.6g，0.047mol)、苄胺(5.0g，0.047mol)和乙酸(1ml)的甲醇(60ml)溶液在室温下搅拌30分钟。一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(10.0g，0.047mol)，将混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物经真空浓缩，再在二氯甲烷和水之间分配。有机相用盐水洗涤，加入硅胶，真空浓缩混合物。残余物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH)，得到[(4，4-二甲基环己基)甲基](苯基甲基)胺(白色固体)。(M+H)232，1.76分钟(LC/MS方法B)。 
步骤4：[(4，4-二甲基环己基)甲基]胺盐酸盐 
在50psi H2下，用帕尔氢化装置将[(4，4-二甲基环己基)甲基](苯基甲基)胺(4.37g，0.019mol)和10％Pd/C(50％(重量)的水)(0.75g)在乙醇(100ml)中的混合物氢化24小时，再通过硅藻土过滤。向滤液中加入HCl的Et2O溶液(30ml 1M溶液)，真空浓缩混合物。残余物用Et2O研磨，过滤、洗涤(Et2O)并干燥，得到[(4，4-二甲基环己基)甲基]胺盐酸盐(白色固体)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.83(s，3H)；0.86(s，3H)；1.11(m，4H)；1.33(m，2H)；1.46(m，1H)；1.53(m，2H)；2.64(br s，2H)；7.91(br s，3H)。 
实施例III-3：外消旋3，3-二甲基环己胺盐酸盐
Figure G2007800373630D00371
按照类似于实施例III-1步骤2-3的方式，自3，3-二甲基环己酮制备标题化合物，除了未表征中间体肟之外。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.85(s，3H)；0.90(s，3H)；0.97-1.16(m，3H)；1.29(brd，1H)；1.34-1.46(m，1H)；1.53-1.63(m，2H)；1.90(br d，1H)；3.05(m，1H)；7.99(br s，3H)。 
实施例III-4：[(1S)-3，3-二甲基环己基]胺盐酸盐和[(1R)-3，3-二甲基环己基]胺盐酸盐
Figure G2007800373630D00372
步骤1：外消旋-(3，3-二甲基环己基)氨基甲酸苯基甲酯 
在冰浴温度下，向(3，3-二甲基环己基)胺盐酸盐(10.0g，0.060mol)和N，N-二异丙基乙胺(15.8g，0.12mol)的乙腈(125ml)溶液中滴加氯甲酸苄酯(11.4g，0.067mol)的乙腈(25ml)溶液。混合物搅拌过夜，逐渐升至环境温度并真空浓缩。残余物在乙酸乙酯/5％柠檬酸溶液之间分配，分离各层。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，吸附到硅胶上并通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/己烷)，得到标题化合物(无色油状物)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.85(s，6H)，0.92-1.02(m，3H)，1.25(d，1H)，1.36-1.52(m，3H)，1.76(br.d，1H)，3.36-3.44(m，1H)，4.96(s，2H)，7.10(d，1H)，7.27-7.36(m，5H)。 
步骤2：[(1S)-3，3-二甲基环己基]氨基甲酸苯基甲酯和[(1R)-3，3-二甲基环己基]氨基甲酸苯基甲酯 
通过超临界流体色谱法(CO2/EtOH，分别为75∶4g/分钟，在140bar，40℃)，在30mm Chiralpak AS柱上将外消旋-(3，3-二甲基环己基)氨基甲酸苯基甲酯(11.2g)分离成对映体。先期洗脱的对映体：1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm：0.85(s，6H)，0.93-1.01(m，3H)，1.25(d，1H)，1.33-1.52(m，3H)，1.75(br d，1H)，3.35-3.44(m，1H)，4.96(s，2H)，7.08(d，1H)，7.25-7.35(m，5H)。后期洗脱的对映体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.85(s，6H)，0.92-1.01(m，3H)，1.25(d，1H)，1.33-1.52(m，3H)，1.75(br dl 1H)，3.36-3.44(m，1H)，4.96(s，2H)，7.08(d，1H)，7.26-7.35(m，5H)。将[(1R)-3，3-二甲基环己基]氨基甲酸酯的实测振动圆二色性(VCD)谱与计算(从头计算(ab initio))VCD谱进行比较表明，后期洗脱的对映体具有(R)-构型。 
步骤3：[(1S)-3，3-二甲基环己基]胺盐酸盐和[(1R)-3，3-二甲基环己基]胺盐酸盐 
以[(1S)-3，3-二甲基环己基]胺盐酸盐的制备为代表。将[(1S)-3，3-二甲基环己基]氨基甲酸苯基甲酯(1.0g，4.0mmol)和10％Pd/C(0.15g)的10ml MeOH在H2气氛中搅拌24小时并通过硅藻土过滤。向滤液中加入HCl的Et2O溶液(2.5ml 1M溶液)，让混合物在室温下老化过夜，然后真空浓缩。残余物用Et2O研磨，过滤收集固体，洗涤(Et2O)并真空干燥，得到标题化合物(白色固体)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.89(s，3H)，0.93(s，3H)，1.00-1.17(m，3H)，1.33(br.d，1H)，1.38-1.49(br.q，1H)，1.58-1.63(m，2H)，1.92(br d，1H)，3.06-3.14(m，1H)，7.86(s，3H)。按照以上用于[(1S)-3，3-二甲基环己基]胺盐酸盐的所述方法，自[(1R)-3，3-二甲基环己基]氨基甲酸酯得到[(1R)-3，3-二甲基环己基]胺盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.85(s，3H)，0.90(s，3H)，0.96-1.14(m，3H)，1.29(br.d，1H)，1.35-1.45(br q.，1H)，1.53-1.61(m，2H)，1.89(br d，1H)，3.02-3.09(m，1H)，7.88(s，3H)。 
实施例III-5：3，3，5，5-四甲基环己胺盐酸盐
Figure G2007800373630D00381
按照类似于实施例III-1步骤2-3的方式，自3，3，5，5-四甲基环己 酮制备标题化合物，除了中间体肟未表征之外。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.89(s，6H)；0.96(s，6H)；0.92-1.12(m，3H)；1.22(brd，1H)；1.67(br s，2H)；3.24(m，1H)；8.01(br s，3H)。 
实施例III-6：异己胺氢溴酸盐
Figure G2007800373630D00391
步骤1：2-(4-甲基戊基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮 
在室温下，向1-溴-4-甲基戊烷(5.0g，0.030mol)的DMF(20ml)溶液中一次性加入邻苯二甲酰亚胺钾(5.9g，0.032mol)。在室温下搅拌1小时后，将混合物在55℃加热16小时。将氯仿(30ml)加入到反应混合物中，所得混合物倒入水(100ml)中。水相用氯仿萃取，合并的有机相用0.25M NaOH(水溶液)和水洗涤。有机相经干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到2-(4-甲基戊基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(浅黄色油状物)。(M+H)232，2.80分钟(LC/MS方法A)。 
步骤2：异己胺氢溴酸盐 
将2-(4-甲基戊基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(6.5g，0.028mol)的48％溴化氢水溶液(10ml)和乙酸(25ml)溶液加热回流28小时。热的反应混合物用水(40ml)稀释，在冰浴中冷却，在室温下老化18小时。过滤分离沉淀的固体，滤液经真空浓缩。来自滤液的残余物用水研磨，过滤分离不溶性固体，真空浓缩滤液。来自滤液的残余物用乙醚研磨，过滤收集固体，用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物(米色固体)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.84(d，3H)；0.96(s，3H)；1.16(m，2H)；1.50(m，3H)；2.73(m，2H)；7.68(br s，3H)。 
实施例III-7：2-环己基乙胺盐酸盐：
Figure G2007800373630D00392
在55psi H2下，在室温下，用帕尔氢化装置将2-(1-环己烯基)乙胺(5.60g)和10％Pd/C(0.6g，湿，迪高沙E101型)在60ml甲醇中的混合物氢化5小时。混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩滤液。残余物溶于CH2Cl2(5ml)，加入HCl的Et2O溶液(3ml 1M溶液)。过滤收集固体，得到标题化合物(白色固体)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.85(m，2H)，1.02-1.36(m，5H)，1.41(m，2H)，1.55-1.76(m，4H)，2.75(m，2H)，7.90(br，3H)。 
实施例III-8：(2-环己基-2，2-二氟乙基)胺盐酸盐
步骤1：环己基(氧代)乙酸乙酯 
向镁屑(2.20g，90.32mmol)的THF(100ml)悬浮液中加入环己基溴(9.27ml，75.27mmol)。混合物用超声处理(注释1)30分钟，将上清液滗入加液漏斗中，在-10℃在1小时内加入到草酸二乙酯(22.0g，146.14mmol)的THF(240ml)溶液中。30分钟后，将10％HCl(75ml)加入到混合物中，搅拌15分钟。分离各层，水层用Et2O(100ml)萃取。合并的有机相经洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(澄清油状物)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.15-1.40(m，5H)1.56-1.94(m，8H)2.97-3.05(m，1H)4.30(q，J＝7.32Hz，2H)。 
注释1：采用常规超声清洁浴。 
步骤2：环己基(二氟)乙酸乙酯 
在-5℃，向环己基(氧代)乙酸乙酯(2.94g，15.95mmol)的5mlCH2Cl2溶液中加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(deoxo-fluor；5.0ml，27mmol)的5ml CH2Cl2。加入EtOH(0.185ml，0.78mmol)，在环境温度下将混合物搅拌16小时，然后倒入冰中。分离各层，水层用CH2Cl2 (10ml)萃取。合并的有机相经洗涤(饱和NaHCO3，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(澄清油状物)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.13-1.37(m，5H)1.48-1.85(m，8H)1.98-2.08(m，1H)4.30(q，J＝7.08Hz，2H)。 
步骤3：2-环己基-2，2-二氟乙酰胺 
在环境温度下，环己基(二氟)乙酸乙酯(2.63g，12.75mmol)的EtOH(6ml)溶液用无水氨吹扫15分钟。将混合物密封在压力管中静置过夜。真空除去挥发物，固体残余物用二氯甲烷-己烷重结晶，得到标题化合物(蜡状固体)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.13-1.37(m，5H)1.48-1.85(m，8H)1.98-2.08(m，1H)4.30(q，J＝7.08Hz，2H)。 
步骤4：(2-环己基-2，2-二氟乙基)胺盐酸盐 
在环境温度下，在氮气中，向2-环己基-2，2-二氟乙酰胺的20mlTHF溶液中加入甲硼烷-四氢呋喃络合物(56ml，56mmol)。将混合物加热回流18小时，冷却至环境温度，缓慢加入MeOH并同时搅拌。将混合物加热回流30分钟，冷却并真空浓缩。加入HCl水溶液(5ml，6M)，在回流下将混合物短暂加热(约1分钟)并冷却。用饱和NaHCO3将混合物pH调节至约10，混合物用CH2Cl2萃取(×2)。合并的萃取液经干燥(Na2SO4)和真空浓缩。残余物溶于EtOH并用无水HCl流短暂吹扫(约1分钟)。过滤收集沉淀的固体并风干，得到标题化合物(白色固体)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.25(m，5H)1.56-1.65(m，1H)1.67-1.81(m，4H)1.87-1.98(m，1H)3.35(t，J＝16.4Hz，2H)8.37(br.s，2H)。 
实施例III-9：5，6-二氟-2，3-二氢-1H-茚-2-胺(及其相应的盐酸盐)
Figure G2007800373630D00411
步骤1：5，6-二氟-2，3-二氢-1H-茚-1-酮 
在20分钟内向3，4-二氟苯基丙酸(30.45g；163.6mmol)和2滴DMF的CH2Cl2(200ml)溶液中加入草酰氯(41.4g，327mmol)。将所得溶液搅拌24小时并真空浓缩(chased 1×PhMe，约100ml)。残余物溶于CS2(300ml)，冷却至0℃，在10分钟内加入AlCl3(76.4g，573mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后加热回流4小时。冷却至室温后，将溶液小心倒入碎冰中，分离二硫化碳层，水层用EtOAc萃取。合并的有机相经干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(白色固体)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(t，1H，J＝8.0Hz)，7.24(t，1H，J＝6.6Hz)，3.09(t，2H，J＝5.5Hz)，2.72-2.69(m，2H)。 
步骤2：5，6-二氟-2，3-二氢-1H-茚-2-胺 
在40℃，向5，6-二氟-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(4.60g，27.4mmol)的MeOH(90ml)溶液中加入亚硝酸异戊酯(4.17g，35.6mmol)，再加入浓HCl(2.7ml)。加热45分钟后，将溶液冷却至室温并加入水。过滤收集沉淀的固体，用水充分清洗，得到3.97g浅橙色固体。将固体溶于HOAc(100ml)中，加入浓HCl(8ml)，再加入10％Pd/C(1.07g)。在50psi H2中，用帕尔氢化装置将混合物氢化24小时，再通过硅藻土床过滤(CHCl3洗涤)。真空浓缩滤液，残余物溶于水。水溶液用固体K2CO3碱化，用CHCl3萃取(3次)，合并的萃取液经干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物(褐色油状物)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95(t，2H，J＝8.9Hz)，3.83(m，1H)，3.10(dd，2H，J＝15.8和6.8Hz)，2.60(dd，2H，J＝15.8和5.0Hz)；(M+H)170，0.68分钟(LC/MS方法A)。 
以上油状物溶于Et2O(约5ml)并加入HCl的二噁烷(4ml 4M溶液)。沉淀的固体用Et2O研磨，过滤收集，得到相应的盐酸盐。 
实施例III-10：外消旋5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-胺(及其相应的盐酸盐)
Figure G2007800373630D00431
在40℃，在3分钟内向5-氟-1-茚满酮(10.0g；66.7mmol)的MeOH溶液中滴加亚硝酸正丁酯(13.2ml；113mmol)，然后加入浓HCl(10ml)，其滴加速度使内部温度保持在55℃以下。将混合物搅拌30分钟并真空浓缩。残余物用EtOAc和饱和NaHCO3稀释，过滤并分离各层。水层用EtOAc萃取，合并的有机相经洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到7.59g橙色固体。将固体溶于HOAc/H2SO4(分别是250ml/12.5ml)，加入10％Pd-C(4.5g；湿，迪高沙E101型)，在50psi H2下，用帕尔氢化装置将混合物氢化18小时。混合物通过硅藻土过滤(H2O洗涤)，部分浓缩至含水混合物，加入1N NaOH将混合物pH调节至约11。混合物用CHCl3萃取(×5)，合并的有机相经洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物(琥珀色油状物)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.69(br.s，2H)，2.53(m，2H，重叠溶剂)，2.99(m，2H)，3.69(五重峰，J＝6.2Hz，1H)，6.89(部分分辨的ddd，J＝9.8，～7.7，2.5Hz，1H)，6.99(部分分辨的dd，J＝9.3，～2.3Hz，1H)，7.16(部分分辨的dd，J＝8.3，5.6Hz，1H)。 
从胺的游离碱的类似制备方法中，通过将约2.5当量HCl的二噁烷(4M溶液)加入到无水氯仿萃取物中，然后浓缩，得到相应的盐酸盐(无色固体)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.84-3.07(m，2H)，3.25(td，J＝17.12，7.67Hz，2H)，3.91-4.09(m，1H)，6.94-7.06(m，1H)，7.08-7.15(m，J＝9.44，9.15，1.05，1.05Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.20，5.35Hz，1H)，8.40(br.s.，3H)。 
实施例III-11：(2S)-和(2R)-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐
Figure G2007800373630D00432
步骤1：外消旋-氨基甲酸(5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基)苄酯 
在室温下，向5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-胺(5.79g；38.3mmol；以上实施例III-9)和饱和Na2CO3(200ml)的混合物中加入氯甲酸苄酯(6.9ml；46mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，用EtOAc萃取(×3)。合并的有机相经洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(灰白色固体)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.77(m，2H)，3.12(m，2H)，4.29(app.sext.，J＝7.1Hz，1H)，5.02(s，2H)，6.94(m，1H)，7.03(部分分辨的dd，J＝9.2，～2.4Hz，1H)，7.19(部分分辨的dd，J＝8.2，5.5Hz，1H)，7.28-7.40(m，5H)，7.64(d，J＝6.8Hz，1H)。 
步骤2：将外消旋-氨基甲酸(5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基)苄酯拆分成氨基甲酸[(2S)-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基]苄酯和氨基甲酸[(2R)-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基]苄酯 
通过超临界流体色谱法(MeOH/CO2 17∶83，总流速90g/分钟，在140bar，33℃)，在AD-H制备柱(30mm ID x 25mm，5μm粒径)上将外消旋-氨基甲酸(5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基)苄酯分离成各个对映体。从柱上洗脱的色谱带在215nm处检测到。 
通过将氨基甲酸[(2S)-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基]苄酯的实测振动圆二色性(VCD)谱与计算(从头计算)VCD谱进行比较，得出以上所得对映体的绝对构型。发现从上述手性分离先期洗脱的对映体具有与从头计算所用的(S)-构型模型相同的相对符号的VCD带，因此认为是(S)-构型。相比之下，发现后期洗脱的对映体具有与从头计算所用的(S)-构型模型相反的相对符号的VCD带，因此认为是(R)-构型。 
步骤3：(S)-和(R)-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐 
以(S)-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备为代表。向氨基甲酸[(2S)-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基]苄酯(2.26g；7.93mmol)的EtOAc/EtOH(40ml ea)溶液中加入10％Pd/C(0.85g，湿，迪高沙E101型)。将混合物在H2气氛下搅拌5小时，再通过0.45μm PTFE膜滤器过滤。将HCl 的二噁烷(5ml 4M溶液)加入到滤液中，将全部内容物浓缩至干，得到标题化合物(黄褐色固体)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.97(m，2H)，3.24(m，2H)，4.00(m，1)，7.01(m，1H)，7.13(部分分辨的dd，J＝9.2，～2.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.4，5.4Hz，1H)，8.40(br.s，2H)。(M+H)152，tR 0.73分钟(LC/MS方法C)。用类似方式制备(R)-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐；1H NMR谱和LC/MS保留时间与那些(S)-异构体相同。 
实施例III-12：外消旋2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-甲腈盐酸盐
步骤1：(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯 
向(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-基)胺氢溴酸盐(5.61g；19.1mmol；按照以下文献制备：Prashad，M；Hu，B.；Har，D.；Repic，O.；Blacklock，T.；Acemoglub，M.Adv.Synth.Catal.2001，343(5)，461)的CH2Cl2(40ml)浆液中一次性加入Et3N(5.8ml；42mmol)。将混合物搅拌15分钟，一次性加入(Boc)2O(4.58g；21mmol)并继续搅拌。2小时后，将全部内容物吸附到最小量的硅胶上并通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到5.94g标题化合物(无色固体)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.39(s，9H)，2.73(m，2H)，3.08(m，2H)，4.20(app.sext，J＝7.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19(br.d，J＝6.8Hz，1H)，7.30(部分分辨的dd，J＝8.0，～1.9Hz，1H)，7.38(m，1H)ppm。 
步骤2：(5-氰基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯 
对装有(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(3.0g，9.26mmol；以上步骤1)、dppf(645mg，1.16mmol)、Pd2dba3(532mg，0.58mmol)、ZnCN2(1.50g，12.8mmol)和水的50ml DMF的烧瓶抽气/回填充氮气(×4)，并在110℃搅拌21小时。冷却后，混合物用饱和NH4Cl 稀释，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液经洗涤(水3次，盐水)，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余油状物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(s，1H)，7.45(d，1H，J＝7.9Hz)，7.28(d，1H，J＝7.7Hz)，4.69(br.s，1H)，4.47(br.s，1H)，3.33-3.25(m，2H)，2.86-2.80(m，2H)，2.79(s，9H)。 
步骤3：2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-甲腈盐酸盐 
在室温下，向(5-氰基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(1.85g，7.18mmol)的二噁烷(30ml)溶液中加入HCl的二噁烷(18ml4.0M溶液；72mmol)。混合物搅拌约18小时，用乙醚稀释。过滤收集固体，用乙醚充分漂洗，得到标题化合物(黄褐色固体)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.65(s，1H)，7.59(d，1H，J＝7.9Hz)，7.46(d，1H，J＝7.9Hz)，4.14(m，1H)，3.51-3.43(m，2H)，3.10-3.04(m，1H)。 
实施例III-13：外消旋5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐
Figure G2007800373630D00461
步骤1：(2Z)-5-(甲氧基)-1H-茚-1，2(3H)-二酮2-肟 
在40℃，向5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(1.0g，6.2mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入亚硝酸正丁酯(0.8ml，6.25mmol)，再加入浓HCl(0.6ml)。反应物搅拌30分钟，过滤收集沉淀的固体，风干，无需进一步纯化就可使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.60(br.s，2H)3.86(s，3H)6.99(dd，J＝8.54Hz，2.2Hz，1H)7.12(d，J＝1.71Hz，1H)7.66(d，J＝8.55Hz，1H)12.45(s，1H)。 
步骤2：5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐 
向(2Z)-5-(甲氧基)-1H-茚-1，2(3H)-二酮2-肟(0.96g，5.02mmol)的HOAc/浓H2SO4(分别是25ml/2ml)溶液中加入10％Pd/C(0.200g，湿)，在室温下，在50psi H2中，用帕尔氢化装置将混合物氢化7小时，用 硅藻土过滤(2×10ml MeOH洗涤)。滤液经部分浓缩，碱化至约pH12，全部内容物用CH2Cl2萃取(2×100ml)。合并的有机相经干燥(Na2SO4)并浓缩至约100ml。剩余溶液用无水HCl吹扫(约1分钟)，老化15分钟，再浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.84-2.98(m，2H)，3.09-3.24(m，2H)，3.75(s，3H)，3.92(br.s，1H)，6.73(dd，J＝8.3，2.44Hz，1H)，6.83(d，J＝2.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.1Hz，1H)，8.40(br.s，2H)。 
实施例III-14：外消旋4-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐
按照以上实施例III-13步骤1-2所述方法，自4-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.84-2.98(m，2H)，3.10-3.27(m，2H)，3.75(s，3H)，3.95(br.s，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，6.84(d，J＝7.3Hz，1H)，7.16.(t，J＝7.8Hz，1H)，8.31(br.s，2H)。 
实施例III-15：5，6-二(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐
Figure G2007800373630D00472
按照以上实施例III-13步骤1-2所述方法，自5，6-二(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.84-2.98(m，2H)，3.10-3.27(m，2H)，3.75(s，3H)，3.95(br.s，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，6.84(d，J＝7.3Hz，1H)，7.16(t，J＝7.8，Hz，1H)，8.31(br.s，2H)。 
实施例III-16：2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐
Figure G2007800373630D00481
步骤1：2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯 
在0℃，在15分钟内，向二异丙胺(2.06ml，14.6mmol)的THF(14ml)溶液中滴加正丁基锂溶液(5.55ml 2.5M溶于丙烷的溶液；14.6mmol)。同时在N2下，制备2-甲基-1-茚满酮(2.03g，13.9mmol)的THF(10ml)溶液并冷却至-78℃。30分钟后，将以上LDA溶液冷却至-78℃并在15分钟内通过双头针(double-ended needle)滴加到上述茚满酮溶液中。将混合物搅拌30分钟并加入氰基甲酸甲酯(1.32ml，16.7mmol)。将混合物搅拌40分钟，逐渐升温至约-20℃，用饱和NH4Cl猝灭并用Et2O萃取(2×25ml)。合并的有机相经洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化就可使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.52(s，3H)，3.00(d，J＝17.3Hz，1H)，3.67-3.73(m，4H)，7.41(t，J＝7.57Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.63(m，1H)，7.79(d，J＝7.57Hz，1H)。 
步骤2：2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯 
在50psi H2下，用帕尔氢化装置，使2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯(2.04g，9.99mmol)和10％Pd/C(0.200g；湿)在HOAc/浓H2SO4(分别是22ml/2ml)中的混合物氢化4小时。混合物通过硅藻土过滤(2x MeOH洗涤)，滤液通过真空部分浓缩。残余物用饱和Na2CO3中和，全部内容物用EtOAc萃取(2×25ml)。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.35(s，3H)，2.81(d，J＝15.6Hz，2H)，3.47(d，J＝15.6Hz，2H)，3.71(s，3H)，7.12-7.23(m，4H)。 
步骤3：2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸 
向2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯(1.80g，9.46mmol)的THF/水/MeOH(分别是4ml/1ml/1ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(1.19g， 28.4mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌4小时，用1N HCl酸化至pH3并用Et2O萃取(2×25ml)。合并的有机相经洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物(白色固体)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.39(s，3H)，2.83(d，J＝15.9Hz，2H)，3.50(d，J＝15.9Hz，2H)，7.12-7.23(m，4H)。 
步骤4：(2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸苯基甲酯 
在0℃，向2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸(0.200g，1.14mmol)和三乙胺(0.17ml，1.2mmol)的苯(2ml)溶液中加入二苯氧基磷酰叠氮(0.257g，1.19mmol)。将混合物搅拌15分钟，加入苯甲醇(0.123ml，1.19mmol)，反应物加热回流16小时。冷却后，混合物用10％HCl稀释，用乙酸乙酯萃取(2×25ml)。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.55(s，3H)，2.98(d，J＝15.9Hz，2H)，3.28(d，J＝15.9Hz，2H)，7.12-7.18(m，4H)，7.29-7.37(m，5H)。 
步骤5：(2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)胺盐酸盐 
在40psi H2下，用帕尔氢化装置将(2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸苯基甲酯(0.271g；0.963mmol)和10％Pd/C(0.050g，湿)在EtOH(2ml)中的混合物氢化4小时并通过硅藻土过滤。滤液浓缩至油状物，溶于乙酸乙酯，冷却至-70℃，用无水HCl吹扫直到饱和。将混合物搅拌1小时，浓缩至干，得到标题化合物(白色固体)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.56(s，3H)，3.17(br.s，4H)，7.19-7.29(m，4H)。 
式IV化合物
Figure G2007800373630D00491
式IV 
实施例IV-1：3-溴-4-甲基苯甲酰胺
Figure G2007800373630D00501
在0℃，在N2下，向3-溴-4-甲基苯甲酸(2.53g，85％纯度；10mmol)的CH2Cl2(20ml)浆液中加入草酰氯(0.91ml；10.5mmol)，再滴加DMF(0.04ml；0.5mmol)。将混合物在0℃搅拌5分钟，在室温下搅拌15分钟，然后在N2下加热回流1小时。冷却混合物，倒入NH4OH(30ml；约30％NH3)中。过滤收集沉淀的固体并通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(无色固体)。LC/MS(方法A)tR 2.05分钟；m/z214，216(M+H，Br同位素)。 
通过类似于实施例IV-1的方法，自合适羧酸制备下列化合物。 
表B：自苯甲酸合成式IV化合物 
Figure G2007800373630D00502
Figure G2007800373630D00511
注释1色谱纯化步骤被省略。 
注释2用4当量草酰氯在室温下3小时而制得酰氯。 
注释3可从不同来源(例如Ryan Scientific，Inc.，Mt.Pleasant，SC，USA)购得5-溴-2-甲基苯甲酸。 
注释4用草酰氯/DMF的酸活化被省略；采用市售可得的3-溴苯甲酰氯(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，USA)。 
实施例IV-8：3-溴-5-氯苯甲酰胺
Figure G2007800373630D00512
在室温下，向3-溴-5-氯苯甲酸(2.88g；12.2mmol；注释1)和吡啶(1.04ml；12.8mmol)的MeCN(100ml)溶液中一次性加入(Boc)2O(3.47g；15.9mmol)。混合物老化30分钟，一次性加入(NH4)2CO3。在室温下搅拌约16小时后，真空除去挥发物。残余物在EtOAc/水之间分配，并分离各层。水层用EtOAc萃取(×2)，合并的有机相经洗涤(10％HCl，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化 (EtOAc/己烷)，得到标题化合物(无色固体)。LC/MS(方法A)tR 1.65分钟；m/z 234，236(M+H，Br同位素)。 
注释1：自Biofine InternationalInc.(Blaine，WA，USA)购得3-溴-5-氯苯甲酸。 
按照类似于实施例IV-8的方法，自合适羧酸制备下列化合物。 
表C：自苯甲酸和(NH4)2CO3制备式IV化合物 
注释1吡啶加入到羧酸和(Boc)2O的溶液中。 
注释2色谱纯化步骤被省略。 
注释3按照以下文献的方法，自市售可得的3-溴-2-氯甲苯制备3-溴-2-氯苯甲酸：Liedholm，B.Acta Chem.Scand.B Org.Chem.Biochem.1984，B38(8)，713。 
实施例IV-14：3-溴-2-甲氧基苯甲酰胺
Figure G2007800373630D00531
步骤1：3-溴-2-羟基苄腈 
在70℃，向邻氰基苯酚(0.595g；5.00mmol)和二异丙胺(0.060ml；0.40mmol)的PhMe(50ml)溶液中一次性加入NBS(0.980g；5.50mmol)。将混合物搅拌2小时，再加入另一份NBS(0.089g；0.5mmol)并持续加热直到观察到原料消失(TLC)。冷却混合物，用EtOAc稀释，洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。希望通过快速色谱法(EtOAc/己烷)拆分两种反应产物，但不成功；因此将产物的混合物溶于DMF(10ml)中，加入K2CO3(2.07g；15.0mmol)和MeI(0.47ml；7.5mmol)，再将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水中，用Et2O萃取(×3)。合并的有机相经洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(无色固体)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.97(s，3H)，7.26(app.t，J＝7.9Hz，1H)，7.86(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)。将以上所得产物与用N-甲基苄胺(0.08当量)替代以上二异丙胺催化剂的类似反应所得产物合并。 
步骤2：3-溴-2-甲氧基苯甲酰胺 
在0℃，在2分钟内，向3-溴-2-甲氧基苯甲酰胺(0.933g；4.40mmol)和K2CO3(0.304g；2.2mmol)的DMSO(10ml)浆液中滴加H2O2(0.5ml 30wt％溶液；～4.8mmol)。移去冷却浴，将混合物在室温下搅拌3天，倒入水中，过滤收集沉淀的固体。滤液用3×EtOAc萃取，合并的有机相经洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物与上述沉淀的 固体合并，全部内容物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(无色固体)。LC/MS(方法A)tR 1.88分钟；m/z 230，232(M+H，Br同位素)。 
按照类似于实施例IV-14步骤2的方法，自合适苄腈制备下列化合物。 
表D：通过相应苄腈制备式IV化合物 
Figure G2007800373630D00541
实施例IV-18：2-溴-1，3-噻唑-4-甲酰胺
Figure G2007800373630D00542
步骤1：2-溴-1，3-噻唑-4-甲酸 
将2-溴-1，3-噻唑-4-甲酸甲酯(4.2g，18.9mmol)、THF(120ml)和1N氢氧化锂(50ml)的混合物在70℃加热1小时。真空除去有机溶剂。残余水溶液冷却至0-5℃，用1N HCl溶液酸化至pH1。过滤得到标题化合物(白色固体)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.43(s，1H)13.30(s，1H)。 
步骤2：2-溴-1，3-噻唑-4-甲酰胺 
在0℃，向2-溴-1，3-噻唑-4-甲酸(3.82g，18.4mmol)和催化量的DMF与CH2Cl2(100ml)的悬浮液中缓慢加入亚硫酰氯(14ml 2M的CH2Cl2溶液)。所得混合物在室温下搅拌12小时，然后加热回流1小时。将混合物真空浓缩至干。所得白色固体溶于乙酸乙酯，加入到预冷(0℃)9-10％氢氧化铵水溶液(90ml)中，在0℃搅拌1小时。分离有机层，水相用乙酸乙酯萃取2次。合并的乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到标题化合物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.60(s，1H)，7.82(s，1H)，8.22(s，1H)。 
实施例IV-1：4-碘-3-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure G2007800373630D00551
步骤1：4-碘-3-(甲氧基)苯甲酸甲酯 
向3-羟基-4-碘苯甲酸(3.0g，0.011mol)的丙酮(50ml)溶液中一次性加入碳酸钾(3.9g，0.028mol)。滴加硫酸二甲酯(3.5g，0.028mol)，将混合物加热回流过夜。真空浓缩混合物，残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩，得到4-碘-3-(甲氧基)苯甲酸甲酯(黄色油状物)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 3.83(s，3H，Me)，3.87(s，3H，Me)，7.30(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H，Ar)，7.40(d，J＝1.7Hz，1H，Ar)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H，Ar)。 
步骤2：4-碘-3-(甲氧基)苯甲酸 
将4-碘-3-(甲氧基)苯甲酸甲酯(3.25g，0.011mol)、氢氧化钠(0.48g，0.012mol)和水(30ml)与甲醇(30ml)的混合物在65℃油浴中加热3小时。混合物经真空浓缩，除去甲醇，含水残余物在冰浴中冷却。加入浓HCl水溶液，直到pH为酸性，在冰浴温度下搅拌混合物。过滤所得固体，用水洗涤并干燥，得到4-碘-3-(甲氧基)苯甲酸(白色固体)，无需进一步纯化就可使用。LC/MS(方法A)tR 2.35分钟；m/z 279(M+H)。 
步骤3：4-碘-3-(甲氧基)苯甲酰胺 
在室温下，将草酰氯(5.1g，0.04mol)滴加到4-碘-3-(甲氧基)苯甲酸(2.9g，0.01mol)和DMF(3滴)与二氯甲烷(60ml)的混合物中。3小时后，混合物经真空浓缩。残余物溶于二氯甲烷(30ml)中，在冰浴温度下将该溶液滴加到浓氢氧化铵(40ml)中。混合物在室温下搅拌过夜。混合物通过真空部分浓缩，含水残余物用乙酸乙酯萃取。有机萃取液经洗涤(饱和Na2CO3，盐水)，干燥(硫酸钠)并真空浓缩，得到4-碘-3-(甲氧基)苯甲酰胺(白色固体)，无需进一步纯化就可使用。LC/MS(方法A)tR1.95分钟；m/z 278(M+H)。 
实施例IV-20：三氟甲烷磺酸4-(氨基羰基)-2-氯苯酯
Figure G2007800373630D00561
步骤1：碳酸4-(氨基羰基)-2-氯苯酯1，1-二甲基乙酯 
向3-氯-4-羟基苯甲酸(4.0g，0.022mol)和吡啶(0.8ml)的乙腈(50ml)溶液中一次性加入二碳酸二叔丁酯(9.6g，0.044mol)，再一次性加入碳酸氢铵(3.5g，0.044mol)，将混合物在环境温度下搅拌18小时。反应混合物经真空浓缩，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。乙酸乙酯相用5％ 碳酸氢钠水溶液、0.1N HCl和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到碳酸4-(氨基羰基)-2-氯苯酯1，1-二甲基乙酯(粘稠黄色油状物)，无需进一步纯化就可使用。LC/MS(方法A)tR 2.25分钟；m/z(M+H)272。 
步骤2：3-氯-4-羟基苯甲酰胺 
将碳酸4-(氨基羰基)-2-氯苯酯1，1-二甲基乙酯(6.86g，0.025mol)和4N HCl的二噁烷溶液(50ml)与二噁烷(30ml)的混合物加热回流4小时。冷却反应混合物，过滤收集沉淀的固体，得到3-氯-4-羟基苯甲酰胺(白色固体)，无需进一步纯化就可使用。LC/MS(方法E)tR 0.88分钟；m/z 172(M+H)。 
步骤3：三氟甲烷磺酸4-(氨基羰基)-2-氯苯酯 
在冰浴温度下，向3-氯-4-羟基苯甲酰胺(3.3g，0.019mol)和吡啶(3.0g，0.038mol)与二氯甲烷(30ml)的混合物中滴加三氟甲烷磺酸酐(5.9g，0.021mol)。让混合物升温至环境温度过夜。反应混合物经洗涤(水，盐水)，通过硫酸钠塞干燥并真空浓缩，得到三氟甲烷磺酸4-(氨基羰基)-2-氯苯酯(浅黄色固体)，无需进一步纯化就可使用。LC/MS(方法B)tR 2.48分钟；m/z 304(M+H)。 
式IV化合物(杂环)
实施例IV-21：2-(3-溴苯基)-1H-咪唑
Figure G2007800373630D00571
步骤1：3-溴苯亚氨甲酸(carboximidoate)甲酯盐酸盐 
在0℃，间溴苄腈(1.82g；10mmol)的MeOH(20ml)溶液用HCl气体吹扫30分钟，给反应瓶塞上塞子，放入冰箱(约5℃)中老化3小 时。混合物用N2吹扫以除去过量HCl，真空浓缩(2×PhMe chase)并在高真空度下干燥约45分钟，得到标题化合物(无色固体)，可直接用于以下步骤2。LC/MS(方法A)tR 0.81分钟，m/z 214，216(M+H，Br同位素)。 
步骤2：N-[2，2-二(乙氧基)乙基]-3-溴苯甲脒(carboximidamide) 
在0℃，向3-溴苯亚氨甲酸甲酯盐酸盐(以上步骤1)的MeOH(10ml)溶液中一次性加入[2，2-二(乙氧基)乙基]胺(1.74ml；12mmol)，让混合物逐渐升温至室温(过夜)。混合物经真空浓缩，在CH2Cl2/1MNaOH之间分配并分离各层。水层用CH2Cl2萃取(×2)，合并的有机相经洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(浅褐色油状物)，可直接用于以下步骤3。LC/MS(方法A)tR 1.25分钟，m/z 315，317(M+H，Br同位素，4％)，223，225(M+H-2EtOH，Br同位素，100％)。 
步骤3：2-(3-溴苯基)-1H-咪唑 
将N-[2，2-二(乙氧基)乙基]-3-溴苯甲脒(2.85g；9.04mmol；以上步骤2)的HCO2H(15ml)溶液在80℃加热1小时，然后真空浓缩(2×PhMechase)。残余物通过快速色谱法纯化(MeOH/NH4OH/CH2Cl2)，得到标题化合物(浅粉红色固体)。LC/MS(方法A)tR 1.19分钟，m/z 223，225(M+H，Br同位素)。 
实施例IV-22：2-(4-溴苯基)-1H-咪唑
Figure G2007800373630D00581
按照制备实施例IV-21所述，自对溴苄腈制备标题化合物，除了用重结晶(i-PrOH)和快速色谱法(EtOAc/己烷)的组合进行标题化合物的纯化之外。LC/MS(方法A)tR 1.25分钟，m/z 223，225(M+H，Br同位素)。 
实施例IV-23：3-(3-溴苯基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-1，2，4-三唑和5-(3-溴苯基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-1，2，4-三唑
Figure G2007800373630D00591
步骤1：3-(3-溴苯基)-1H-1，2，4-三唑 
在0℃，向3-溴苯亚氨甲酸甲酯盐酸盐(实施例IV-21步骤1；0.541g；2.18mmol)的吡啶(3ml)浆液中加入甲酰肼(formic hydrazide)(0.157g；2.62mmol)溶液。给烧瓶塞上塞子并逐渐升温至室温(过夜)，然后倒入水(～20ml)中。过滤收集沉淀的固体，滤液用EtOAc萃取(×3)。合并的萃取液经洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将所得残余物与以上沉淀合并，全部内容物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(无色固体)。LC/MS(方法A)tR 2.49分钟，m/z 224，226(M+H，Br同位素)。 
步骤2：3-(3-溴苯基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-1，2，4-三唑和5-(3-溴苯基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-1，2，4-三唑
在0℃，在2分钟内，向经己烷洗涤的NaH(0.085g 60wt％的矿物油悬浮液；～2.1mmol)的DMF(3ml)的浆液中滴加3-(3-溴苯基)-1H-1，2，4-三唑(0.238g；1.06mmol；以上步骤1)的DMF(1ml)溶液。混合物搅拌30分钟后滴加SEM-Cl(0.22ml；1.27mmol)。将混合物逐渐升温至室温(过夜)，倒入水中，用EtOAc萃取(×3)。合并的有机相经洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到2种区域异构的N-保护的三唑。先期洗脱的 区域异构体是无色胶状物；后期洗脱的区域异构体是无色蜡状固体(先后的比例～2∶5)。先期洗脱的异构体1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.02(s，9H)，0.95-1.05(m，2H)，3.77-3.86(m，2H)，5.51(s，2H)，7.39(t，J＝7.94Hz，1H)，7.65(ddd，J＝8.07，2.01，0.98Hz，1H)，7.89(ddd，J＝7.71，1.65，0.98Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.12(app.t，J＝1.87Hz，1H)。后期洗脱的异构体1H NMR(400MHz，CDCl3)d ppm 0.01(s，9H)，0.93-1.00(m，2H)，3.66-3.73(m，2H)，5.53(s，2H)，7.33(t，J＝7.94Hz，1H)，7.54(ddd，J＝7.94，2.05，1.07Hz，1H)，8.06(ddd，J＝7.76，1.52，1.07Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.31(app.t，J＝1.78Hz，1H)。 
实施例IV-24：2，2-二甲基丙酸[3-(3-溴苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]甲酯
Figure G2007800373630D00601
步骤1：3-(3-溴苯基)-1H-1，2，4-三唑(替代制备) 
在室温下制备3-溴苯甲酰胺(77.4g；387mmol)的DMF-DMA(150ml)浆液，加热至80℃达5小时。冷却混合物，倒入冰水(～2L)中，在室温下搅拌2小时。过滤收集沉淀的固体并用水(3×500ml)和己烷(2×200ml)洗涤，滤饼在滤器上风干。 
在室温下(加入时的内部温度室温→～40℃)，将以上固体加入到肼的一水合物(18.0ml；370mmol)的乙酸(500ml)溶液中。将混合物搅拌5分钟并加热至90℃90分钟。冷却混合物，经真空部分浓缩至约100ml。将混合物倒入冰水(～3L)中并搅拌1小时。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，滤饼在滤器上风干过夜。所得固体用苯重结晶，得到标题化合物(无色固体)。LC/MS(方法E)tR 0.61分钟，m/z 224，226(M+H Br同位素)。 
步骤2：2，2-二甲基丙酸[3-(3-溴苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]甲酯 
将3-(3-溴苯基)-1H-1，2，4-三唑(58.5g；261mmol；以上步骤1)、无水K2CO3(43.2g；313mmol)和新戊酸氯甲酯(45ml；313mmol)的无水MeCN(250ml)浆液加热至80℃(注释1)1小时。冷却混合物，过滤收集固体，滤液经真空浓缩。滤液的残余物与过滤的固体合并，全部内容物与水一起搅拌约20分钟。过滤收集固体，用水洗涤(×3)，用MeOH/水重结晶，得到标题化合物(无色固体)。LC/MS(方法E)tR 0.88分钟，m/z 338，340(M+H，Br同位素)。 
按照类似于实施例IV-25的方法，自合适苯甲酰胺制备下列化合物。 
表E：自相应的苯甲酰胺制备式IV化合物 
Figure G2007800373630D00611
Figure G2007800373630D00621
注释1在某些情况下，将反应混合物倒入水中后，通过溶剂萃取比重结晶更容易方便地分离出苯甲酰胺加合物和DMF-DMA(步骤1)。 
注释2步骤1的N-H三唑产物无需重结晶可直接用于步骤2。 
注释3步骤2的N-烷基化三唑产物可通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷) 
注释4仅步骤2(N-烷基化)；Cs2CO3替代K2CO3。5-(3-溴苯基)-1H-吡唑可得自市售来源(例如Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，USA)。 
实施例IV-33：2，2-二甲基丙酸[4-(3-溴苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲酯
Figure G2007800373630D00631
在室温下，向1-溴-3-乙炔基苯(0.430g；2.38mmol；注释1)和2，2-二甲基丙酸叠氮基甲酯(0.391g；2.49mmol；注释2)与t-BuOH/水(分别是3.5ml/3.0ml)的混合物中加入CuSO4·5H2O/水(0.030g/0.5ml)溶液，再一次性加入抗坏血酸钠(0.141g；0.71mmol)。将混合物在室温下搅拌25小时，用水稀释，用EtOAc萃取(×3)。合并的有机相经洗涤(5％NH4OH，水，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物(黄褐色固体)，无需进一步纯化就可使用。LC/MS(方法B)2.77分钟，m/z338，340(M+H，Br同位素)。 
注释1可按照以下文献的方法得到1-溴-3-乙炔基苯：Wettergren，J；Minidis，A.Tetrahedron.Lett.2003，44(41)，7611。 
注释2可按照以下文献的方法得到2，2-二甲基丙酸叠氮基甲酯：Loren，J； 
Figure G2007800373630D00632
A.；Fokin，V.；Sharpless，K.B.Synlett 2005，18，2847。 
实施例IV-34：3-(3-溴苯基)-5-异噁唑胺
Figure G2007800373630D00641
向3-(3-溴苯基)-3-氧代丙腈(1.12g；5.00mmol；注释1)的EtOH(20ml)溶液中加入羟胺盐酸盐(1.74g；25mmol)和NaOAc(2.46g；30mmol)的水(20ml)溶液。混合物加热回流1小时，冷却并真空浓缩。残余物在1N NaOH中打浆，用Et2O萃取(×1)。有机层经洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物(浅黄色固体)，无需进一步纯化就可使用。LC/MS(方法B)2.21分钟，m/z 239，241(Br同位素)。 
实施例IV-35：1-(3-溴苯基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮
Figure G2007800373630D00642
将1-溴-3-异氰酸基苯酯(1.0ml，8.01mmol)和[2，2-二(甲氧基)乙基]胺(0.86ml，8.01mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液在室温下搅拌16小时。所得溶液经真空浓缩，残余物溶于CH3CN(10ml)和H2O(3ml)的混合物中。加入TFA(3ml)，将所得溶液在室温下搅拌4小时。溶液经真空浓缩，残余物溶于EtOAc，再用饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤。有机层再经干燥(Na2SO4)，真空浓缩，残余物用EtOAc重结晶，得到1-(3-溴苯基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(白色固体)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.60(d，J＝3.0Hz，1H)，7.03(d，J＝3.0Hz，1H)，7.34-7.36(m，2H)；7.70-7.72(m，1H)，8.06(s，1H)，10.39(br s，1H)。 
中间体IV-36：4-(3-溴苯基)-2-(三苯甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮 
Figure G2007800373630D00651
步骤1：4-(3-溴苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮 
将3-溴苯胺(1.0ml，9.18mmol)、肼基甲酸甲酯(788mg，8.75mmol)、原甲酸三乙酯(0.96ml，8.75mmol)和TsOH(25mg)与MeOH(20ml)的混合物在65℃搅拌3小时。冷却至室温后，加入NaOMe(1.47g，26.2mmol)，混合物在室温下搅拌16小时。真空浓缩后，残余物溶于EtOAc和H2O中，再用1N HCl酸化。水相用EtOAc萃取，合并的有机相用H2O洗涤，再用1N NaOH萃取2次。合并的NaOH萃取液用浓HCl酸化并老化5分钟。过滤收集所得固体，用H2O洗涤并干燥，得到4-(3-溴苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(白色固体)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.42-7.46(m，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.43(s，1H)，12.03(s，1H)。 
步骤2：4-(3-溴苯基)-2-(三苯甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮 
将4-(3-溴苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(250mg，1.04mmol)和NaH(50mg 60％的矿物油分散体，1.25mmol)与DMF(3ml)的混合物在室温下搅拌30分钟。向溶液中加入1，1′，1″-(氯甲烷三苯甲基)三苯(1，1′，1″-(chloromethanetriyl)tribenzene)(305mg，1.09mmol)，所得混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到4-(3-溴苯基)-2-(三苯甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(浅黄色泡沫状物)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22-7.31(m，15H)，7.40-7.42(m，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.60(s，1H)。 
中间体IV-37：1-(3-溴苯基)-3-(三苯甲基)-2，4-咪唑烷二酮 
Figure G2007800373630D00661
步骤1：1-(3-溴苯基)-2，4-咪唑烷二酮 
将3-溴苯胺(1.0ml，9.18mmol)和异氰酸氯乙酰酯(0.780ml，9.18mmol)的二噁烷(100ml)溶液在室温下搅拌2小时。加入二噁烷(50ml)和DBU(3.40ml，23.0mmol)，将溶液在室温下搅拌16小时。溶液经真空浓缩，残余物溶于EtOAc和H2O。再用1N HCl酸化所得混合物，水相用EtOAc萃取。合并的有机相用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。溶液经真空浓缩，残余物用EtOAc/己烷重结晶，得到1-(3-溴苯基)-2，4-咪唑烷二酮(黄褐色固体)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.42(s，2H)，7.24-7.30(m，2H)，7.50-7.52(m，1H)，7.87(s，1H)，11.27(s，1H)。 
步骤2：1-(3-溴苯基)-3-(三苯甲基)-2，4-咪唑烷二酮 
按照类似于IV-36步骤2的制备方法所述的方式，对标题化合物进行三苯甲基保护。1H NMR(CDCl3)δppm 4.20(s，2H)，7.17-7.22(m，4H)，7.25-7.28(m，8H)，7.46-7.48(m 6H)，7.79(s，1H)。 
中间体IV-38：1-(3-溴苯基)-2-咪唑烷酮 
Figure G2007800373630D00662
在0℃，将1-氯-2-乙基异氰酸基乙烷(1.18ml，13.8mmol)滴加到3-溴苯胺(1.5ml，13.8mmol)的DMF(30ml)溶液中，再在室温下搅拌16小时，然后在70℃搅拌2小时。将溶液冷却至室温，加入1-氯-2-乙基异氰酸基乙烷(0.40ml，4.69mmol)。在室温下搅拌2小时后，溶液用DMF(120ml)稀释，冷却至0℃，分批加入NaH(660mg，60％的矿物油分散体，16.5mmol)。混合物在室温下搅拌64小时，再用EtOAc稀释。用H2O洗涤3次，再用盐水洗涤后，溶液经干燥(Na2SO4)并真空浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到1-(3-溴苯基)-2-咪唑烷酮(白色固体)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.56-3.62(m，2H)，3.88-3.92(m，2H)，5.20(br s，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.49-7.51(m，1H)，7.71(s，1H)。 
中间体IV-39：2-(3-溴苯基)-1，2，5-噻二唑烷1，1-二氧化物 
将SO2Cl2(12.6ml，0.155mol)和2-氯乙胺盐酸盐(3.0g，25.9mmol)的CH3CN(100ml)溶液在75℃搅拌16小时。浓缩溶液，残余物经真空干燥。残余物再用2份各15ml Et2O分别萃取，再在-78℃，将合并的洗涤液滴加到3-溴苯胺(1.70ml，15.5mmol)和TEA(7.20ml，51.7mmol)的Et2O(15ml)溶液中。在室温下搅拌16小时后，混合物用EtOAc稀释，再用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。向残余物中加入DMSO(100ml)和K2CO3(3.60g，26.0mmol)。在室温下搅拌2小时后，将混合物倒入H2O(500ml)中，用EtOAc萃取2次，合并的有机相用H2O和盐水洗涤，然后浓缩。残余物用EtOAc/己烷重结晶，得到2-(3-溴苯基)-1，2，5-噻二唑烷1，1-二氧化物(浅褐色固体)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.48-3.49(m，2H)，3.82-3.85(m，2H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.85(br s， 1H)。 
中间体IV-40：2-(3-溴苯基)异噻唑烷1，1-二氧化物 
Figure G2007800373630D00681
在0℃，向3-溴苯胺(1.0ml，9.18mmol)和TEA(2.60ml，18.5mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入3-氯-1-丙烷磺酰氯(1.40ml，11.5mmol)。在室温下搅拌16小时后，加入3-氯-1-丙烷磺酰氯(1.40ml，11.5mmol)和TEA(2.6ml，18.5mmol)，溶液在室温下搅拌2小时。溶液再用HCl(1.0N，水溶液)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩。残余物再溶于DMF(40ml)中，加入DBU(4.10ml，27.6mmol)。混合物在室温下搅拌64小时。用EtOAc稀释，再用1N HCl和盐水洗涤，然后浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到2-(3-溴苯基)异噻唑烷1，1-二氧化物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.50-2.54(m，2H)，3.37(t，J＝7.5Hz，2H)，3.74(t，J＝7.5Hz，2H)，7.22-7.24(m，3H)，7.33(s，1H)。 
式V化合物
Figure G2007800373630D00682
式V 
实施例V-1：(5-溴-2-噻吩基)甲基][2-(3-氟苯基)乙基]胺
向100ml圆底烧瓶中加入5-溴-2-噻吩甲醛(0.24ml，2mmol)、[2-(3-氟苯基)乙基]胺(0.29ml，2.2mmol)、HOAc(0.12ml，1mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g，6mmol)和1，2-二氯乙烷(10ml)。反应物在室温下搅拌过夜，用H2O猝灭，用CH2Cl2萃取3次。混合物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。LC/MS(方法A)tR 1.54分钟；m/z 315(M+H)。 
用类似于实施例V-3的方法，自合适的杂芳醛和胺制备下列实施例化合物。 
表F：自相应的杂芳醛制备式V化合物 
Figure G2007800373630D00691
Figure G2007800373630D00701
实施例V-8：{2-[(4-溴苯基)氧基]乙基}(4，4-二甲基环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2007800373630D00702
步骤1：[(4-溴苯基)氧基]乙腈 
在N2下，将对溴苯酚(2.61g；15.1mmol)、溴乙腈(1.11ml；15.9mmol)和Cs2CO3(7.40g；22.7mmol)与无水MeCN(25ml)的混合物在80℃加热过夜。冷却混合物，通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。残余物溶于最少量的EtOAc/己烷，并通过短的硅胶垫过滤(EtOAc/己烷洗脱液)，得到标题化合物(无色蜡状固体)，无需进一步纯化就可使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.75(s，2H)，6.88(m，2H)，7.46(m，2H)。 
步骤2：{2-[(4-溴苯基)氧基]乙基}胺 
在0℃，在5分钟内，向[(4-溴苯基)氧基]乙腈(3.07g；14.5mmol；以上步骤1)的无水THF(10ml)溶液中滴加BH3·DMS(18.1ml 2M THF 溶液；36.2mmol)。混合物加热回流1.5小时，冷却，缓慢加入2M HCl(约50ml)。酸性混合物用Et2O萃取(×2)，将萃取液放在一旁。将NaOH颗粒加入到含水残余物中，直到约pH14，全部内容物用Et2O萃取(×3)。合并的碱性混合物萃取液经洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到第一批标题化合物(浅黄色液体)。保留的Et2O萃取液(来自酸性混合物)经真空浓缩，残余物在15wt％NaOH(水溶液)中加热至接近回流达15分钟，冷却，用CH2Cl2萃取(×3)。合并的有机相经洗涤(盐水)和真空浓缩。残余物在4M HCl中打浆，过滤除去不溶物。滤液用Et2O萃取(×2)，通过加入NaOH颗粒将pH调节至约pH14，用Et2O萃取(×5)。合并的碱性混合物的萃取液经洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到第二批标题化合物，将其与第一批合并。LC/MS(方法D)1.15分钟，m/z 216(M+H，79Br)，218(M+H，81Br)。 
步骤3：{2-[(4-溴苯基)氧基]乙基}(4，4-二甲基环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯 
在室温下，向{2-[(4-溴苯基)氧基]乙基}胺(1.89g；8.74mmol；以上步骤2)、4，4-二甲基环己酮(1.10g；8.74mmol；实施例III-1步骤1)和HOAc(0.50ml)的MeOH(50ml)溶液中一次性加入NaBH3CN(0.549g；8.74mmol)，混合物在室温下搅拌。当{2-[(4-溴苯基)氧基]乙基}胺消耗后(注释1)，真空除去挥发物，残余物在1M NaOH/CH2Cl2之间分配。分离各层，水层用CH2Cl2萃取(×2)。合并的有机相经洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残余物溶于CH2Cl2(40ml)和Et3N(1.22ml；8.74mmol)中，加入(Boc)2O(1.91g；8.74mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液。13小时后，混合物用CH2Cl2稀释，洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(无色蜡状固体)。LC/MS(方法A)3.42分钟，m/z 426，428(M+H，Br同位素，11-12％)，326，328([M-Boc]+H，Br同位素，96-100％)。 
注释1通过LC/MS监控反应进程；必要时，加入HOAc(～1当量)和少量NaBH3CN(0.1-0.25当量)和4，4-二甲基环己酮(0.05当量)，使胺消耗掉。 
按照实施例V-8步骤3所述方法，并采用下表所注明的任何重要的修改，自合适胺和4，4-二甲基环己酮(III-1步骤1)制备下列实施例化合物。 
表G：通过相应的胺和酮的还原性烷基化制备式V化合物 
Figure G2007800373630D00731
注释1：在实施例条件下，6小时内未观察到N-Boc氨基甲酸酯的形成。反应按照实施例V-8步骤3进行后处理，标题化合物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)。 
注释2：使用2-氨基茚满盐酸盐和4-溴苯甲醛。将胺盐酸盐与等摩尔(浓度)量的Et3N(溶于1∶1THF/MeOH中)混合，然后加入到醛中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，9H)，2.87-3.03(m，4H)，4.41(br.s.，2H)，4.71(br.s.，1H)，6.99-7.26(m，4H)，7.44-7.61(m，2H)。 
实施例V-14：[2-(3-溴苯基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2007800373630D00732
在室温下，向2-溴苯乙胺(2.0g，0.01mol)的乙腈溶液中一次性加入二碳酸二叔丁酯(2.1g，0.01mol)。在室温下搅拌72小时后，反应混合物经真空浓缩，残余物溶于乙酸乙酯。溶液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到[2-(3-溴苯基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(黄色油状物)。LC/MS(方法A)tR 2.73分钟；m/z 300(M+H)。 
实施例V-15：{2-[(4-溴-3-甲基苯基)氧基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2007800373630D00741
在0℃，在15分钟内，向4-溴-3-甲基苯酚(0.187g；1.00mmol)、N-Boc氨基乙醇(0.39ml；2.5mmol)和PPh3(0.655g；2.5mmol)的无水PhH(5ml)溶液中滴加DIAD(0.49ml；2.5mmol)。混合物在室温下搅拌16小时，用Et2O稀释，洗涤(2×饱和Na2CO3，2×H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(无色胶状物)，其静置时固化。LC/MS(方法A)tR2.95分钟，m/z 330，332(M+H，Br同位素，2％)，352，354(M+Na，Br同位素，40-43％)，230，232([M-Boc]+H，Br同位素，100％)。 
实施例V-16：6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2007800373630D00742
步骤1：1，2，3，4-四氢-6-异喹啉醇氢溴酸盐 
按照以下文献所述方法，在2个步骤中，自间甲氧基苯乙胺合成标题化合物，除了在3-甲氧基苯乙胺经Bischler-Naperalski环化成为中间体6-(甲氧基)-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮的过程中，用氯甲酸乙酯替代氯甲酸甲酯之外：Sall，D.J.；Grunewald，G.L.J.Med.Chem.1987，30，2208。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.90(t，J＝6.2Hz，2H)，3.32(m，2H)，4.13(t，J＝4.6Hz，2H)，6.59(d，J＝2.2Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，9.00(br.s，2H)。 
步骤2：6-羟基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙酯 
在室温下，向1，2，3，4-四氢-6-异喹啉醇氢溴酸盐(1.29g；5.63mmol；以上步骤1)和Et3N(3.13ml；22.5mmol)的CH2Cl2(30ml)和THF(5ml)的浆液中加入(Boc)2O(2.46g；11.3mmol)的THF(20ml)溶液。混合物在室温下搅拌72小时并真空浓缩。残余物溶于CH2Cl2中，用H2O洗涤。含水洗涤液用CH2Cl2反萃取(×2)，合并的有机相经洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残余物溶于CH2Cl2(30ml)中，加入哌啶(30ml)，将混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。残余物溶于EtOAc中，洗涤(3×H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残余物重新溶于EtOAc中，经洗涤(2×1M KHSO4，H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(无色胶状物)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(s，9H)，2.76(t，J＝5.9Hz，2H)，3.61(br.t，J＝5.8Hz，2H)，4.49(s，2H)，5.58(br.s，1H)，6.63(未分辨的d，1H)，6.68(br.d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)。 
步骤3：6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙酯 
在0℃，在2分钟内，向6-羟基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙酯(0.146g；0.586mmol)和Et3N(0.17ml；1.2mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中滴加Tf2O(0.11ml；0.67mmol)。将混合物搅拌过夜，逐渐升温至室温，用CH2Cl2稀释，经洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(无色胶状物)，其缓慢固化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(s，9H)，2.87(t，J＝5.7Hz，2H)，3.66(br.t，J＝5.5Hz，2H)，4.59(s，2H)，7.04-7.12(m，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)。 
实施例V-17(u23368-24-1)：7-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2007800373630D00761
按照实施例V-16所述方法，自4-甲氧基苯乙胺获得标题化合物，除了在N-保护期间用(Boc)2O(步骤2)：实施例V-17中用1∶1EtOH/1MNaOH作为溶剂；省略Et3N之外；在室温下搅拌1小时后，反应物经真空浓缩，残余物用2M KHSO4酸化，用EtOAc萃取，干燥并真空浓缩，直接得到中间体7-羟基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙酯(黄褐色固体)。7-羟基-中间体(u22816-72-3)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(s，9H)，2.63(未分辨的t，2H)，3.49(未分辨的t，2H)，4.38(br.s，2H)，6.51(br.s，1H)，6.57(br.d，J＝7.9Hz，1H)，6.93(d，J＝7.9Hz，1H)，9.21(br.s，1H)。7-三氟甲磺酸酯(标题化合物)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(s，9H)，2.85(t，J＝5.5Hz，2H)，3.66(t，J＝5.4Hz，2H)，4.59(s，2H)，7.03(未分辨的d，1H)，7.07(部分分辨的dd，Jortho＝8.5Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)。 
实施例V-18：(4，4-二甲基环己基)(2-{[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氧基}乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2007800373630D00762
将{2-[(4-溴苯基)氧基]乙基}(4，4-二甲基环己基)氨基甲酸酯(0.529g；1.24mmol；以上实施例V-8)、二硼酸二频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(0.439g；1.86mmol)、KOAc(0.365g；3.72mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.030g；0.037mmol)与无水DMSO(5ml)的混合物用N2吹扫5分钟，再在N2下加热至80℃。过16.5小时后，冷却混合物，倒入H2O并用EtOAc萃取(×3)。合并的有机相经洗涤(H2O，盐 水)，干燥(Na2SO4)，吸附到少量硅胶上并通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(无色胶状物)。LC/MS(方法A)tR 3.50分钟，m/z474(M+H，26％)，374([M-Boc]+H，100％)。 
实施例V-19：(4，4-二甲基环己基){[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2007800373630D00771
按照实施例V-18所述方法，自[(4-溴苯基)甲基](4，4-二甲基环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(实施例V-11)合成标题化合物。LC/MS(方法A)tR 3.48分钟，m/z 444(M+H，19％)，466(M+Na，100％)。 
实施例V-20：6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2007800373630D00772
按照实施例V-18所述方法，自6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙酯(实施例V-16)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.28(s，12H)，1.42(s，9H)，2.78(t，J＝6.1Hz，2H)，3.54(t，J＝6.0Hz，2H)，4.50(br.s.，2H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45(d，J＝1.4Hz，2H)。 
实施例V-21：5-溴-N-(4，4-二甲基环己基)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺
Figure G2007800373630D00781
在N2下，通过注射器向5-溴-1-茚满酮(0.449g；2.13mmol)和4，4-二甲基环己胺(2.24mmol；注释1)浆液中加入Ti(OiPr)4(0.94ml；3.2mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，加入NaBH3CN(0.134g；2.13mmol)的EtOH(5ml)溶液，再继续搅拌4小时。加入水，全部内容物通过硅藻土垫过滤(洗涤2×EtOH，2×THF)。合并的滤液和洗涤液经真空浓缩，残余物溶于CH2Cl2并在1N NaOH中搅拌1小时。分离各层，水层用CH2Cl2萃取(×2)，合并的有机相经洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物溶于MeOH/THF/HOAc(分别是15ml/3ml/0.3ml)，加入NaBH3CN(0.134g；2.13mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。17小时后，混合物经真空浓缩，在CH2Cl2/1N NaOH之间分配，分离各层。水层用CH2Cl2萃取(×2)，合并的有机相经洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷；注释2)，得到标题化合物(浅黄色糖浆状物)。LC/MS(方法A)tR1.79分钟；m/z 322，324(M+H，Br同位素)。 
注释1：通过在饱和Na2CO3/Et2O之间分配，干燥有机层(经Na2SO4)并真空浓缩，自等摩尔(浓度)量的盐酸盐(实施例III-1步骤1)得到4，4-二甲基环己胺，然后可使用。 
注释2：胺-官能化硅胶(Teledyne Isco目录号68-2203-102)用于纯化。 
实施例V-22：{4-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)甲基]-3，5-二氟苯基}硼酸
Figure G2007800373630D00782
将2，3-二氢-1H-茚-2-胺(0.780ml，5.99mmol)、(3，5-二氟-4-甲酰基苯基)硼酸(1.0g，5.99mmol)和乙酸(0.710ml，12.0mmol)与THF(12ml)的混合物在室温下搅拌1小时。向所得溶液中加入NaBH(OAc)3(3.81g，18.0mmol)，混合物在室温下搅拌16小时。混合物用EtOAc稀释，然后用饱和Na2CO3洗涤。合并的各层经过滤，滤饼用H2O和EtOAc洗涤，得到{4-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)甲基]-3，5-二氟苯基}硼酸(米色玻璃状物)。LC/MS(方法A)tR 0.48分钟；m/z 304(M+H)。 
式VI化合物 
Figure G2007800373630D00791
式VI 
实施例VI-1：(2-{[4′-(乙酰基氨基)-4-联苯基]氧基}乙基)(4，4-二甲基环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2007800373630D00792
在室温下，将{2-[(4-溴苯基)氧基]乙基}(4，4-二甲基环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.085g；0.20mmol；实施例V-8)、[4-(乙酰基氨基)苯基]硼酸(0.040g；0.22mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.005g；0.006mmol)、Na2CO3(2ml 2M溶液)和DME(2ml)的混合物用N2吹扫10分钟，在80°加热1小时(直到根据LC/MS判断芳基溴已消耗完)。冷却后，混合物在EtOAc/H2O之间分配，分离各层，水层用EtOAc萃取(×2)。合并的有机相经洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓 缩。残余物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(浅黄色固体)。LC/MS(方法A)tR 3.29分钟，m/z 481(M+H，53％)，381([M-Boc]+H，100％)。 
按照实施例VI-1所述方法，并采用下表所注明的任何重要的修改，自合适芳基卤化物/三氟甲磺酸酯和芳基硼酸/酯制备下列实施例化合物。 
表H：式IV或V化合物经Suzuki偶联反应制备式VI化合物 
Figure G2007800373630D00821
Figure G2007800373630D00831
Figure G2007800373630D00841
注释1：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.86(s，3H)，0.88(s，3H)，1.13-1.74(m，17H)，3.42-4.10(m，1H)，4.35-4.54(m，2H)，5.74(br.s，1H)，6.19(br.s，1H)，7.30-7.36(m，2H)，7.51(app.t，J＝7.7Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.75(m，2H)，8.06(br.s，1H)。 
实施例VI-15：(4，4-二甲基环己基)(2-{[3′-(1，2，4-噁二唑-3-基)-4-联苯基]氧基}乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2007800373630D00851
步骤1：{2-[(3′-氰基-4-联苯基)氧基]乙基}(4，4-二甲基环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯 
将间氰基苯基硼酸(0.086g；0.59mmol)、{2-[(4-溴苯基)氧基]乙基}(4，4-二甲基环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.250g；0.59mmol；实施例V-8)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2，2M Na2CO3(4ml)和DME(4ml)的混合物用N2吹扫5分钟，然后加热至80℃5小时。冷却后，混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，洗涤液用EtOAc反萃取(×2)。合并的有机相经洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)，吸附到最少量硅胶上并通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(无色胶状物)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(s，3H)，0.94(s，3H，部分重叠0.92)，1.21-1.87(m，17H)，3.45-3.63(m，2H)，3.88(br.s，1H)，4.10(br.s，2H)，7.00(m，2H)，7.49(m，2H)，7.52(d，J＝7.8Hz，1H；部分重叠7.49)，7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77(部分分辨的ddd，Jortho＝7.8Hz，1H)，7.82(未分辨的dd，1H)。 
步骤2：(4，4-二甲基环己基)(2-{[3′-(1，2，4-噁二唑-3-基)-4-联苯基]氧基}乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯 
在室温下，向{2-[(3′-氰基-4-联苯基)氧基]乙基}(4，4-二甲基环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.125g；0.279mmol；以上步骤1)的EtOH(2.5ml)溶液中加入羟胺溶液(0.25ml 50wt％水溶液)。混合物在室温下搅拌70小时，真空除去挥发物(1×PhMe chase)。残余物溶于原甲酸三甲酯(2ml)，加入TsOH·H2O(0.0025g；0.013mmol)，混合物在密封管中在100℃加热1小时。冷却后，将混合物吸附到少量硅胶上并通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(无色胶状物)。LC/MS (方法A)tR 3.34分钟，m/z 492(M+H，5％)，514(M+Na，100％)，392([M-Boc]+H，53％)。 
实施例VI-16：(4，4-二甲基环己基)[(3′-{[(2-苯基乙基)氨基]羰基}-4-联苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2007800373630D00861
步骤1：4′-[((4，4-二甲基环己基){[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)甲基]-3-联苯甲酸甲酯 
将装有隔膜密封的回流冷凝器并装入[(4-溴苯基)甲基](4，4-二甲基环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.988g；2.49mmol；实施例V-11)、{3-[(甲氧基)羰基]苯基}硼酸(0.493g；2.74mmol)、Pd(OAc)2(0.0028g；0.012mmol)和2-(2′，6′-二甲氧基联苯基)二环己基膦(S-Phos；0.010g；0.025mmol)的烧瓶反复几次抽气并回填充入N2。通过穿过冷凝器隔膜的注射器加入PhMe/EtOH(4∶1(体积)，7.5ml)和2M Na2CO3，将所得混合物加热回流2小时(直到观察到芳基溴消耗掉)。冷却后，将混合物倒入EtOAc/水中，全部内容物通过0.45μm PTFE膜滤器过滤并分离各层。水层用EtOAc萃取，合并的有机相经洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(无色胶状物/糖浆状物)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.85(s，6H)，1.07-1.79(m，18H)，3.89(s，3H)，4.42(br.s.，2H)，7.36(d，J＝8.03Hz，2H)，7.62(t，J＝7.85Hz，1H)，7.67(d，J＝8.03Hz，2H)，7.95(t，J＝6.96Hz，2H)，8.18(s，1H)。 
步骤2：4′-[((4，4-二甲基环己基){[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-甲基]-3-联苯甲酸 
将4′-[((4，4-二甲基环己基){[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-氨基)甲基]-3-联苯甲酸甲酯(0.850g；1.88mmol)、LiOH·H2O(0.395g；9.40mmol)、水(2ml)和THF(20ml)的混合物加热回流24小时，冷却并真空浓缩。残余物在EtOAc/1N KHSO4之间分配，分离各层，有机层用EtOAc萃取(×2)。合并的有机相经洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物(无色泡沫状物)。LC/MS(方法E)tR 0.77分钟；m/z 464(M-H)。 
步骤3：(4，4-二甲基环己基)[(3′-{[(2-苯基乙基)氨基]-羰基}-4-联苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯 
向4′-[((4，4-二甲基环己基){[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-甲基]-3-联苯甲酸(0.100g；0.23mmol)的DMF(2ml)溶液中加入DIEA(0.035ml；0.25mmol)和HATU(0.095g；0.25mmol)。让溶液在室温下老化5分钟，再加入苯乙胺(0.031ml；0.25mmol)。45分钟后，混合物在EtOAc和半饱和Na2CO3之间分配，分离各层，水层用EtOAc萃取(×2)。合并的有机相经洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(无色胶状物)。LC/MS(方法E)tR 1.19分钟；m/z 541(M+H)。 
按照实施例VI-16步骤3所述的方法，自4′-[((4，4-二甲基环己基){[(1，1-二甲基乙基)氧基]-羰基}氨基)甲基]-3-联苯甲酸(实施例VI-16步骤2)和合适的胺制备下列化合物。 
表I：来自实施例VI-16步骤2的酰胺偶联反应的式VI化合物 
Figure G2007800373630D00881
实施例VI-20：2，3-二氢-1H-茚-2-基{[3′-(1H-咪唑-4-基)-4-联苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
步骤1：2，3-二氢-1H-茚-2-基[(3′-甲酰基-4-联苯基)-甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯 
按照实施例VI-16步骤1所述方法，自[(4-溴苯基)甲基]2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(实施例V-13)和3-甲酰基苯基硼酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(s，9H)，3.00(d，J＝8.56Hz，4H)，4.51(br.s.，2H)，7.06-7.19(m，4H)，7.34(d，J＝8.03Hz，2H)，7.69(t，J＝7.67Hz，1H)，7.72-7.77(m，2H)，7.86-7.91(m，1H)，8.01-8.06(m，1H)，8.19-8.24(m，1H)，10.10(s，1H)。 
步骤2：2，3-二氢-1H-茚-2-基[(3′-{4-[(4-甲基苯基)-磺酰基]-4，5-二氢-1，3-噁唑-5-基}-4-联苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯 
在室温下，向2，3-二氢-1H-茚-2-基[(3′-甲酰基-4-联苯基)-甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.188g；0.44mmol)和TosMIC(0.086g；0.44mmol)的EtOH溶液中加入NaCN(0.002g；0.04mmol)。混合物搅拌30分钟，用水稀释，用EtOAc萃取(×3)。合并的有机相经洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物(无色胶状物)，无需进一步纯化就可使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(s，9H)，2.41(s，3H)，2.99(d，J＝8.38Hz，4H)，4.50(br.s.，2H)，5.65(dd，J＝5.98，1.69Hz，1H)，5.96(d，J＝5.89Hz，1H)，7.07-7.18(m，5H)，7.25(部分分辨的dd，J＝7.85Hz，1H)，7.28-7.34(m，2H)，7.40(未分辨的dd，1H)，7.46-7.52(m，3H)，7.57-7.64(m，2H)，7.68(dd，J＝8.03，1.25Hz， 1H)，7.74(d，J＝1.25Hz，1H)，7.83-7.90(m，2H)。 
步骤3：2，3-二氢-1H-茚-2-基{[3′-(1H-咪唑-4-基)-4-联苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯 
将2，3-二氢-1H-茚-2-基[(3′-{4-[(4-甲基苯基)-磺酰基]-4，5-二氢-1，3-噁唑-5-基}-4-联苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.260g；0.418mmol)和NH3的MeOH(5ml 7M溶液)的混合物密封在压力管中，在90℃加热。51小时后，真空除去挥发物，将新配的NH3的MeOH加入到残余物中，再继续加热15小时。冷却后，全部内容物吸附到最少量硅藻土上并通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(无色膜状物)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.42(s，9H)，2.94-3.18(m，J＝15.87，15.79，15.79，8.20Hz，4H)，4.48(br.s.，2H)，4.65-5.22(br.m，1H)，7.13(s，6H)，7.24(m，2H)，7.36(s，1H)，7.39-7.51(m，3H)，7.54-7.60(m，2H)，7.64-7.71(m，3H)，7.96(br.s.，1H)。 
式VII化合物
Figure G2007800373630D00901
式VII 
式VII中间体
中间体I-VII-1：(2-{[3′-(氨基羰基)-2-甲基-4-联苯基]氧基}乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2007800373630D00902
{2-[(4-溴-3-甲基苯基)氧基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.102g，0.31mmol；实施例V-15)、3-(氨基羰基)苯基硼酸(0.056g；0.34mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.0075g；0.01mmol)、DME(2ml)和2M Na2CO3(2ml)的混合物通过用N2吹扫而脱气(5-10分钟)，然后在80℃搅拌5.5小时。冷却后，混合物用EtOAc稀释，洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(无色泡沫状物)。LC/MS(方法A)2.59分钟，m/z 371(M+1，2％)，392(M+Na，53％)，271([M-Boc]+H，100％)。 
按照I-VII-1所述方法，并采用下表所注明的任何重要的修改，自合适芳基卤化物/三氟甲磺酸酯和芳基硼酸/硼酸酯制备下列中间体。 
表J：式VII化合物的中间体 
Figure G2007800373630D00911
Figure G2007800373630D00921
注释1用1∶1乙腈/0.4M Na2CO3替代DME/2M Na2CO3。用Pd(PPh3)4替代PdCl2(dppf)·CH2Cl2。 
注释2省略色谱纯化。 
注释3用4∶1PhMe/EtOH替代DME。 
注释4用2-(2′，6′-二甲氧基联苯基)二环己基膦(S-Phos)/Pd(OAc)2替代PdCl2(dppf)·CH2Cl2。 
注释5(I-VII-2)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，9H)；2.75(t，J＝7.3Hz，2H)；3.19(m，2H)；6.91(t，J＝5.5Hz，1H)；7.20(d，J＝7.51，1H)，7.38(m，2H)，7.53(m，2H)，7.72(d，J＝8.2，2H)，7.92(d，J＝8.4，2H)，8.01(br.s，1H)。 
注释6(I-VII-3)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(s，9H)，1.50-1.61(qd，2H)，1.78(br.d，2H)，2.71-2.77(br.m，3H)，4.01-4.09(br.d，2H)，7.25(d，1H)，7.36-7.40(m，2H)，7.52-7.56(m，2H)，7.73(d，2H)，7.93(d，2H)，8.00(s，1H)。 
注释7(I-VII-4)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.40(s，9H)，2.82(td，J＝15.1，7.0Hz，2H)，3.16(td，J＝14.3，7.7Hz，2H)，4.26(app.sext，J＝7.0Hz，1H)，7.21(d，J＝6.6Hz，1H)，7.29(d，J＝7.7Hz，1H)，7.43(br.s.，1H)，7.46- 7.54(m，2H)，7.55(s，2H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝7.7Hz，1H)，8.07-8.15(m，2H)。 
中间体I-VII-9：6-[3-(氨基羰基)苯基]-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2007800373630D00941
将3-(氨基羰基)苯基硼酸(0.663g；4.0mmol)、6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙酯(1.28g；3.35mmol；实施例V-16)的DMF(10ml)溶液用N2吹扫10分钟，加入K3PO4(1.7g；8.0mmol)和Pd(PPh3)4(0.193g；0.17mmol)，将混合物在100℃搅拌2小时。冷却后，将混合物倒入水中，用EtOAc萃取(×3)。合并的有机相经洗涤(H2O，盐水)和干燥(Na2SO4)。通过过滤，从水层中收集残余固体，风干，溶于热EtOH中，与干燥的EtOAc萃取液合并。全部内容物都吸附到最少量硅胶上并通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(无色固体)。LC/MS(方法B)2.69分钟；m/z 297([M-C4H8]+H，70％)，253([M-Boc]+H，74％)。 
中间体I-VII-10：7-[4-(氨基-羰基)苯基]-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2007800373630D00942
按照I-VII-9所述方法，自7-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙酯(实施例V-17)和4-(氨基羰基)-苯基硼酸制备标题化合物。黄褐色固体；LC/MS(方法A)2.62分钟；m/z 353 (M+H，75％)，297([M-C4H8]+H，100％)。 
注释也可采用类似于I-VII-1的常规双相条件制备中间体I-VII-9和I-VII-10，然而，就我们而言，证明上述无水条件对四氢异喹啉(THiQ)三氟甲磺酸盐的收率更高。 
式VII化合物
实施例VII-1：4′-[(2-氨基乙基)氧基]-2′-甲基-3-联苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure G2007800373630D00951
在室温下，向(2-{[3′-(氨基羰基)-2-甲基-4-联苯基]氧基}乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.090g；0.24mmol；I-VII-2)和Et3SiH(0.1ml；0.6mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中一次性加入TFA(1ml)。将混合物老化2小时，真空浓缩，得到标题化合物(浅黄色胶状物)，无需进一步纯化就可使用。LC/MS(方法A)1.18分钟，m/z 271(M+H)。 
实施例VII-2：3′-(2-氨基乙基)-4-联苯甲酰胺
Figure G2007800373630D00952
在室温下，向{2-[4′-(氨基羰基)-3-联苯基]乙基}-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(1.81g，0.005mol)的CH2Cl2(50ml)溶液中一次性加入三氟乙酸(15ml)。1小时后，混合物在冰浴中冷却，加入1M K2CO3(200ml)和氯仿。水相用乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿的混合物萃取几次。通过过滤收集残余固体，得到标题化合物(白色固体)；LC/MS(方法A)1.04分钟；m/z 241(M+H)。合并的有机萃取物经干燥(Na2SO4)和真空浓缩， 得到额外批次的标题化合物(与以上收集的固体合并)。该产物无需进一步纯化就可使用。 
实施例VII-3：3′-(4-哌啶基)-4-联苯甲酰胺盐酸盐
Figure G2007800373630D00961
将4-[4′-(氨基羰基)-3-联苯基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.95g，0.0025mol；I-VII-3)和4N HCl的二噁烷(5ml)与二氯甲烷(5ml)的混合物在环境温度下搅拌3小时。过滤收集所得固体，用二氯甲烷、乙醚洗涤并风干，得到标题化合物(白色固体)，无需进一步纯化就可使用。LC/MS(方法A)1.17分钟；m/z 281(M+H)。 
实施例VII-4：3-(1，2，3，4-四氢-6-异喹啉基)苯甲酰胺
Figure G2007800373630D00962
在室温下，向6-[3-(氨基羰基)苯基]-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙酯(0.725g；2.20mmol；I-VII-9)和Et3SiH(0.88ml；5.5mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液中一次性加入TFA(10ml)。混合物老化3小时并真空浓缩(2×PhMe chase)。残余物在饱和Na2CO3/CHCl3之间分配(注释1)，分离各层，水层用CHCl3萃取(×4)。合并的有机相经洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物(无色固体)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.76(t，J＝5.7Hz，2H)，2.96(t，J＝5.8Hz，2H)，3.87(s，2H)，7.11(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40-7.48(m，3H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.78(ddd，J＝7.7，1.8，1.1Hz，1H)，7.82(ddd，J＝7.8，1.4，1.3Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.12(t，J＝1.6Hz，1H)。 
注释1在用CHCl3萃取期间加入少量MeOH，以便溶解固体残 余物。 
实施例VII-5：3-(2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)苯甲酰胺
Figure G2007800373630D00971
按照实施例VII-4所述方法，自{5-[3-(氨基-羰基)苯基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(I-VII-4)制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.71(br.s.，2H)，2.55-2.69(m，2H)，3.00-3.14(m，2H)，3.68-3.77(m，1H)，7.28(d，J＝7.7Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.46(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.77(app.ddd，J＝7.8，1.8，1.1Hz，1H)，7.82(app.ddd，J＝7.8，1.7，1.2Hz，1H)，8.10(br.s.，1H)，8.12(t，J＝1.7Hz，1H)。 
实施例VII-6：3′-(2-氨基乙基)-3-联苯甲酰胺
Figure G2007800373630D00972
按照实施例VII-4所述方法，自{2-[3′-(氨基羰基)-3-联苯基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(I-VII-8)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.43(br.s.，2H)，2.68-2.75(m，2H)，2.79-2.85(m，2H)，7.23(d，J＝7.7Hz，1H)，7.39(app.t，J＝7.8Hz，1H)，7.44(br.s.，1H)，7.50-7.56(m，3H)，7.81(app.ddd，J＝7.8，1.8，1.2Hz，1H)，7.85(app.ddd，J＝7.7，1.6，1.1Hz，1H)，8.11(br.s.，1H)，8.14(app.t，J＝1.6Hz，1H)。 
实施例VII-7：4′-(2-氨基乙基)-3-联苯甲酰胺
按照用于中间体I-VII-1的所述方法，自3-(氨基羰基)-苯基硼酸和4-溴苯乙胺制备标题化合物，除了用4∶1PhMe/EtOH作为有机溶剂(替代DME)并省略色谱纯化步骤之外。LC/MS(方法E)0.53分钟；m/z241(M+H)。 
式IX化合物
Figure G2007800373630D00982
式IX 
式IX中间体：
用下列化合物作为式IX化合物的前体，在本文撰写期间还无法方便地从供应商处购得。 
中间体I-IX-1：4-溴-3-甲基苯甲醛
Figure G2007800373630D00983
在-40℃，在5分钟内，向4-溴-3-甲基苄腈(0.975g；5.00mmol)的无水CH2Cl2(7.5ml)溶液中滴加DIBAL-H(7.5ml 1M的己烷溶液；7.5mmol)。混合物在-40℃搅拌30分钟，从冷却浴中移出，在室温下搅拌1小时。将混合物在冰浴中冷却，滴加MeOH猝灭过量氢化物。搅拌20分钟后，加入Rochelle氏盐(饱和水溶液)，混合物在室温下搅 拌过夜，分离各层。水层用CH2Cl2萃取(×2)，合并的有机相经洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(无色固体)(注释1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.49(s，1H)，7.56(dd，J＝8.2Hz，1.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(d，J＝1.7Hz，1H，部分重叠7.72)，9.96(s，1H)。 
注释1标题化合物在空气中静置时会快速氧化为苯甲醛和苯甲酸的混合物。 
中间体I-IX-2：4-溴-2-甲基苯甲醛
Figure G2007800373630D00991
按照实施例I-IX-1所述的方法，自4-溴-2-甲基苄腈制备标题化合物，除了以下条件以外：反应温度为-78℃(替代-40℃)；反应物用MeOH在-78℃(而不是冰浴温度)猝灭，再在-78℃加入6M HCl(而不是饱和Rochelle氏盐)；猝灭后，反应混合物在室温下搅拌30分钟(而不是过夜)。无色油状物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.65(s，3H)，7.45(br.s，1H)，7.51(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，10.22(s，1H)。 
中间体I-IX-3：三氟甲磺酸4-甲酰基-2-(甲氧基)苯酯
Figure G2007800373630D00992
在0℃，在2分钟内，向4-羟基-3-(甲氧基)苯甲醛(0.760g；5.00mmol)和Et3N(1.39ml；10.0mmol)的无水CH2Cl2(10ml)溶液中滴加Tf2O(0.92ml；5.5mmol)。让混合物缓慢升至室温(过夜)，用CH2Cl2稀释，洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过快速色 谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(无色油状物)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.01(s，3H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.57(d，J＝1.7Hz，1H)，9.99(s，1H)。 
中间体I-IX-4(I-17)：三氟甲磺酸2-氯-4-甲酰基苯酯
Figure G2007800373630D01001
按照以上实施例I-IX-3所述的合成方法，自3-氯-4-羟基苯甲醛合成标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.5Hz，1.9Hz，1H)，8.07(d，J＝1.9Hz，1H)，10.01(s，1H)。 
中间体I-IX-5(I-18)：三氟甲磺酸2-氟-4-甲酰基苯酯
Figure G2007800373630D01002
按照以上实施例I-IX-3所述的合成方法，自3-氟-4-羟基苯甲醛合成标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(m，1H)，7.80(m，2H)，10.01(d，J＝1.5Hz，1H)。 
中间体I-IX-6(I-19)：4-碘-3-(三氟甲基)苄腈
Figure G2007800373630D01003
在-10℃，在10分钟内，向4-氨基-3-(三氟甲基)苄腈(5.48g；29.5mmol)的HBF4(50ml；48％)的浆液中分批加入NaNO2(2.24g；32.4mmol)。混合物搅拌30分钟，过滤收集沉淀的固体(注释1)和(不要耽搁)分批加入到KI(7.84g；47.2mmol)的丙酮/水溶液(50ml 40％(体 积)溶液)中。加入10％(重量)Na2S2O3使混合物脱色，过滤收集沉淀，用水洗涤，在PhMe中打浆。将浆液浓缩至干，得到标题化合物(浅橙色固体)，无需进一步纯化就可使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，8.27(d，J＝1.5Hz，1H)，8.37(d，J＝8.1Hz，1H)。 
注释1不让固体在滤器上完全干燥。 
中间体I-IX-7：2-[4-碘-2-(三氟甲基)苯基]-1，3-二氧杂环戊烷
Figure G2007800373630D01011
在-40℃，在5分钟内，向4-碘-2-(三氟甲基)苄腈(1.89g；6.38mmol，注释1)的CH2Cl2(15ml)溶液中滴加DIBAL-H(9.6ml 1.0M的CH2Cl2溶液；9.6mmol)。混合物搅拌30分钟，通过滴加MeOH而猝灭，并从冷却浴中移出。向仍然冷却的混合物中缓慢加入HCl(10ml 6M溶液)，在室温下搅拌30分钟后，分离各层。水层用CH2Cl2萃取(×2)，合并的有机相经洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物溶于PhH(15ml)以及TsOH·H2O(0.12g；0.64mmol)和乙二醇(3.5ml；63mmol)中，用迪安-斯达克榻分水器(Dean-Stark trap)将溶液加热回流2小时以除去水分。冷却后，混合物用溶剂稀释，洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(浅黄色油状物)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm4.00-4.11(m，2H)，4.11-4.24(m，2H)，6.06(s，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99(s，1H)。 
注释1：4-碘-2-(三氟甲基)苄腈可购自多家供应商；例如ApolloScientific Ltd，Bredbury，Stockport，Cheshire，UK。 
中间体I-IX-8：4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基硼酸
Figure G2007800373630D01021
按照实施例V-18所述方法，自2-[4-碘-2-(三氟甲基)苯基]-1，3-二氧杂环戊烷(实施例I-IX-7)制备标题化合物，除了以下例外：在加入亲电试剂之前，芳基碘和i-PrMgCl老化45分钟(而不是30分钟)；用硼酸三甲酯作为亲电试剂(替代2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)；干燥的有机萃取物浓缩至干并用Et2O/己烷研磨(替代快速色谱法)。白色固体。LC/MS(方法A)2.22分钟，m/z 417({2[M-gylcol]-H2O}-H，23％)，217([M-glycol]-H，57％)，189(100％，-ve离子)。 
式IX化合物
实施例IX-1：4′-甲酰基-3-联苯甲酰胺
Figure G2007800373630D01022
将4-溴苯甲醛(2.78g；15.0mmol)、[3-(氨基羰基)-苯基]硼酸(2.72g；16.5mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.306g；0.38mmol)、DME(25ml)和Na2CO3(25ml 2M溶液)的混合物用N2吹扫20分钟并加热回流90分钟(通过LC/MS观察芳基溴的消耗)。冷却后，混合物在EtOAc/H2O之间分配，分离各层，水层用EtOAc萃取(×2)。合并的有机相经洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(黄褐色固体)。LC/MS(方法A)1.91分钟，m/z 226(M+H)。 
按照实施例IX-1所述方法，并采用下表所注明的任何重要的修改，自合适芳基卤化物/三氟甲磺酸酯和芳基硼酸/硼酸酯制备下列实 施例化合物。 
表K：通过Suzuki交叉偶联，自式IV的芳基卤或式IX的中间体制备式IX化合物 
Figure G2007800373630D01031
Figure G2007800373630D01041
Figure G2007800373630D01051
Figure G2007800373630D01071
Figure G2007800373630D01081
Figure G2007800373630D01091
Figure G2007800373630D01101
Figure G2007800373630D01111
Figure G2007800373630D01121
注释1用4∶1(体积)PhMe/EtOH作为有机助溶剂(替代DME)。 
注释2用Pd(PPh3)4作为催化剂(替代PdCl2(dppf)·CH2Cl2)。 
注释3用Pd(OAc)2/S-Phos作为催化剂(替代PdCl2(dppf)·CH2Cl2)。 
注释4用乙腈/0.4M Na2CO3替代DME/2M Na2CO3。 
注释5用K3PO4作为碱且二噁烷作为溶剂替代(Na2CO3/DME)。 
注释6杂环N-脱保护(TFA/CH2Cl2/RT)，紧接着是Suzuki反应。 
注释7在某些情况下，除了预期的标题化合物之外，通过LC/MS还观察到标题化合物的(二甲基)缩醛和/或半缩醛(推测是由MeOH流动相或样品溶剂和TFA流动相添加剂在柱上形成的)。 
注释8(实施例IX-18)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.17(br.s.，3H)，7.71(t，J＝7.67Hz，1H)，7.84-7.88(m，2H)，7.91(ddd，J＝7.71，1.29，1.16Hz，1 H)，8.03-8.12(m，4H)，8.07(d，J＝8.56Hz，3H)，8.28(t，J＝1.61Hz，1H)，10.11(s，1H)，12.62(br.s.，1H) 
注释9(实施例IX-22)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.40(t，J＝7.69Hz，1H)，7.62(ddd，J＝13.37，1.70，1.30Hz，1H)，7.65(dt，J＝17.21，1.70，1.35Hz，1H)，7.68-7.75(m，J＝7.65，7.58，7.58，1.74Hz，3H)，7.84(br.s.，1H)，7.96(t，J＝7.69Hz，1H)，10.27(s，1H) 
注释10以下给出实施例IX-15的替代制备方法。 
实施例IX-15：3′-氟-4′-甲酰基-3-联苯甲酰胺(替代制备)
Figure G2007800373630D01131
在装有磁力搅拌棒的10ml锥底小管中装入3-溴苯甲酰胺(0.200g；1.00mmol；实施例IV-6)、3-氟-4-甲酰基-苯基硼酸(0.185g；1.1mmol)、四正丁基溴化铵(0.323g；1.0mmol)、Pd(OAc)2(0.0011g；0.005mmol)、K2CO3(0.345g；2.5mmol)并用隔膜密封。小管抽空/回填氮气(×3)，通过注射器加入水，将混合物在80℃搅拌2.5小时。冷却后，将混合物倒入水中，用Et2O分层，超声处理约2分钟。过滤收集固体并用Et2O洗涤，得到标题化合物(乳白色固体)，无需进一步纯化就可使用。LC/MS(方法A)2.02分钟；m/z 244(M+H)。 
按照以上实施例IX-15所述方法，并采用下表所注明的任何重要的修改，自合适芳基卤化物/三氟甲磺酸酯和芳基硼酸/硼酸酯制备下列实施例化合物。 
表L：用实施例IX-15的Suzuki反应条件制备式IX化合物 
注释1 4-溴-2，6-二氟苯甲醛可购自多家供应商；例如Apollo Scientific Ltd.，Bredbury，Stockport，Cheshire，UK。按照实施例IX-1所述方法，使用Pd(OAc)2/S-Phos作为催化剂，PhMe/EtOH(4∶1)作为有机助溶剂，也可自3-溴苯甲酰胺(IV-6)和3，5-二氟-4-甲酰基苯基硼酸(Aldrich)制备实施例 IX-39化合物。 
注释2在某些情况下，除了预期的标题化合物之外，通过LC/MS还观察到标题化合物的(二甲基)缩醛和/或半缩醛(推测是由MeOH流动相或样品溶剂和TFA流动相添加剂在柱上形成的)之外。 
注释3 4-溴-2-氯苯甲醛可购自多家供应商；例如Apollo Scientific Ltd.，Bredbury，Stockport，Cheshire，UK。 
实施例IX-45：5-(4-甲酰基苯基)-3-吡啶甲酰胺
Figure G2007800373630D01151
将5-溴烟酰胺(0.201g；1.00mmol)、4-甲酰基苯基硼酸(0.180g；1.2mmol)、Pd(OAc)2(0.0022g；0.010mmol)、S-Phos(0.0082g；0.020mmol)和K2CO3(0.345g；2.5mmol)与正丁醇(3ml)的混合物用氮气吹扫约10分钟，再在80℃加热1小时。冷却后，将混合物倒入水中，用Et2O分层，在室温下超声处理约5分钟。过滤收集固体，将滤饼在滤器上风干，得到标题化合物(无色固体)，无需进一步纯化就可使用。LC/MS(方法A)1.57分钟；m/z 227(M+H)。 
按照实施例IX-45所述方法，并采用下表所注明的任何重要的修改，自合适芳基卤化物/三氟甲磺酸酯和芳基硼酸/硼酸酯制备下列实施例化合物。 
表M：按照IX-45所述的Suzuki交叉偶联条件制备式IX化合物 
Figure G2007800373630D01161
Figure G2007800373630D01171
注释1用K3PO4作为碱(替代K2CO3)，用PhMe作为溶剂(替代正丁醇)，反应温度为90℃(而不是80℃)。 
注释2产物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)。 
注释3加热5小时后再加入另外一份芳基硼酸(0.5当量)。总反应时间为21小时。 
注释4在某些情况下，标题化合物与相应的(二甲基)缩醛同时产生，推测是由 MeOH流动相(或样品溶剂)和痕量酸流动相添加剂(TFA)在柱上形成的。 
实施例IX-54：4′-甲酰基-2′-(三氟甲基)-3-联苯甲酰胺 
Figure G2007800373630D01181
步骤1：4′-氰基-2′-(三氟甲基)-3-联苯甲酰胺 
按照实施例IX-10所述方法，使用Pd(PPh3)4催化剂和PhMe/EtOH(4∶1)作为有机助溶剂，自3-(氨基羰基)苯基硼酸和4-碘-3-(三氟甲基)苄腈(I-IX-6)合成标题化合物。LC/MS(方法A)2.18分钟，m/z 291(M+H)。 
步骤2：4′-甲酰基-2′-(三氟甲基)-3-联苯甲酰胺 
在-78℃，在3分钟内，向4′-氰基-2′-(三氟甲基)-3-联苯甲酰胺(0.239g；1.01mmol；以上步骤1)的CH2Cl2(10ml)溶液中滴加DIBAL-H(2.5ml 1.0M的CH2Cl2溶液；2.5mmol)。15分钟后，加入6M HCl(约5ml)猝灭反应物，从冷却浴中移出，在室温下搅拌20分钟。混合物倒入水中，用CH2Cl2萃取(×3)。合并的有机相通过硅藻土垫过滤，洗涤(饱和NaHCO3，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(无色胶状物)。LC/MS(方法B)2.21分钟，m/z 294(M+H)。 
实施例IX-55：4′-甲酰基-3′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺
Figure G2007800373630D01182
步骤1：4′-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-3′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺 
按照IX-10所述方法，用PhMe/EtOH(4∶1)作为有机助溶剂，自3-(氨基羰基)苯基硼酸和2-[4-碘-2-(三氟甲基)苯基]-1，3-二氧杂环戊烷(I-IX-7)制备标题化合物(无色固体)。LC/MS(方法A)2.38分钟；m/z 338(M+H)。 
步骤2：4′-甲酰基-3′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺 
将4′-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-3′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-3-甲酰胺(0.177g；0.525mmol)加入到HOAc(4ml)和水(1ml)的溶液中，混合物在65℃密封管中搅拌1小时。冷却后，将混合物倒入饱和NaHCO3中，用EtOAc萃取(×3)。合并的有机相经洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化就可使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.55(br.s.，1H)，7.64(t，J＝7.76Hz，1H)，7.98(ddd，J＝7.98，1.38，1.16Hz，1H)，8.02(ddd，J＝7.76，1.87，1.07Hz，1H)，8.18-8.26(m，3H)，8.29(dd，J＝8.03，1.78Hz，1H)，8.31(t，J＝1.69Hz，1H)，10.31(q，J＝1.96Hz，1H) 
实施例IX-56：4′-甲酰基-2-甲基-3′-(三氟甲基)-3-联苯甲酰胺
步骤1：4′-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-3′-(三氟甲基)-3-联苯甲酰胺
按照实施例IX-10所述，用PhMe/EtOH(4∶1)作为有机助溶剂，自3-溴-2-甲基苯甲酰胺(实施例IV-2)和4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基硼酸(I-IX-8)制备标题化合物。LC/MS(方法A)2.36分钟；m/z 351(M+H)。 
步骤2：4′-甲酰基-2-甲基-3′-(三氟甲基)-3-联苯甲酰胺
按照实施例IX-55步骤2所述方法，自4′-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-3′-(三氟甲基)-3-联苯甲酰胺(以上步骤1)制备标题化合物。LC/MS(方法A)2.33分钟；m/z 308(M+H)。 
实施例IX-57：3′-(1H-吡唑-3-基)-4-联苯甲醛
Figure G2007800373630D01201
步骤1：2，2-二甲基-丙酸[3-(4′-甲酰基-3-联苯基)-1H-吡唑-1-基]甲酯 
按照IX-10所述方法，用PhMe/EtOH(4∶1)作为有机助溶剂，自2，2-二甲基丙酸[3-(3-溴苯基)-1H-吡唑-1-基]甲酯(实施例IV-29)和4-甲酰基苯基硼酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.12(s，9H)，6.11(s，2H)，6.99(d，J＝2.50Hz，1H)，7.57(t，J＝7.67Hz，1H)，7.74(ddd，J＝7.85，1.96，1.07Hz，1H)，7.91(ddd，J＝7.76，1.61，1.16Hz，1H)，7.96-8.00(m，3H)，8.01-8.05(m，2H)，8.18(t，J＝1.61Hz，1H)，10.07(s，1H)。 
步骤2：3′-(1H-吡唑-3-基)-4-联苯甲醛 
在室温下，向2，2-二甲基-丙酸[3-(4′-甲酰基-3-联苯基)-1H-吡唑-1-基]甲酯(0.162g；0.45mmol)的1∶1THF/MeOH(5ml总体积)溶液中加入NaOH(1.1ml 1.0M溶液；1.1mmol)。30分钟后，加入HOAc(0.08ml；1.4mmol)，混合物经真空浓缩。残余物在EtOAc/水之间分配，分离各层，有机层经洗涤(饱和NaHCO3，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物重新溶于EtOAc中，洗涤(1M HCl，水，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物(玻璃状半固体)，无需进一步纯化就可 使用。LC/MS(方法A)2.42分钟；m/z 249(M+H)。 
式X化合物
Figure G2007800373630D01211
式X 
式X中间体：
用下列化合物作为式X化合物的前体(其中Y是适当保护的杂芳基或杂环基、氰基或酯)，在本文撰写期间还无法方便地从供应商处购得。 
中间体I-X-1：3′-[1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-4-联苯甲醛和3′-[1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-氧基}甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]-4-联苯甲醛
Figure G2007800373630D01212
将4-甲酰基苯基硼酸(0.110g；0.737mmol)、3-(3-溴苯基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-1，2，4-三唑和5-(3-溴苯基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-1，2，4-三唑(0.236g；0.667mmol，实施例V-23)、Pd(PPh3)4(0.039g；0.033mmol)、2M Na2CO3(0.80ml；1.6mmol)和PhMe/EtOH(4∶1，8ml)的混合物用N2吹扫10分钟，加热回流16小时。冷却后，混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。 含水洗涤液用EtOAc反萃取(×2)，合并的有机相经洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为部分分辨的混合物。LC/MS(方法B)异构体1∶2.97分钟，m/z 380(M+H)。LC/MS(方法B)异构体2∶3.02分钟；m/z 380(M+H)。合并这些区域异构体并作为混合物使用。 
中间体I-X-2：2，2-二甲基丙酸[3-(4′-甲酰基-3-联苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]甲酯
Figure G2007800373630D01221
盛有2，2-二甲基丙酸[3-(3-溴苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]甲酯(0.203g；0.60mmol；实施例IV-24)、4-甲酰基苯基硼酸(0.099g；0.66mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.012g；0.015mmol)并装有磁力搅拌棒的小管，用隔膜密封，抽空/回填N2(×3)。通过穿透隔膜的注射器加入PhMe/EtOH(4∶1，3ml)和2M Na2CO3(0.72ml；1.44mmol)，将混合物在80℃搅拌2.5小时。冷却后，混合物在EtOAc/水之间分配，分离各层。水层用EtOAc萃取(×2)，合并的有机相经洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(无色胶状物/膜状物)。LC/MS(方法A)2.60分钟；m/z364(M+H)。 
按照用于中间体I-X-2的所述方法，并采用下表所注明的任何重要的修改，自合适芳基卤化物/三氟甲磺酸酯和芳基硼酸/硼酸酯制备下列中间体。 
表N：按照类似于I-X-2所述的Suzuki交叉偶联制备式X化合物 
Figure G2007800373630D01231
Figure G2007800373630D01241
Figure G2007800373630D01251
Figure G2007800373630D01261
注释1在一些情况下，除了预期的标题化合物之外，通过LC/MS还观察到标题化合物的(二甲基)缩醛和/或半缩醛；推测是由MeOH流动相或样品溶剂和TFA流动相添加剂在柱上形成的。 
注释2用Pd(OAc)2/S-Phos作为催化剂。以下给出I-X-8的替代制备方法。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(s，9H)，6.21(s，2H)，7.65(app.t，J＝7.94Hz，1H)，7.67-7.72(m，2H)，7.91(app.ddd，J＝7.85，1.96，1.07Hz，1H)，8.13(app.dd，J＝7.94，1.34Hz，1H)，8.34(app.t，J＝1.52Hz，1H)，8.83(s，1H)，10.25(s，1H)。 
注释3使用2当量芳基硼酸。 
注释4 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.20(s，9H)，6.10(s，2H)，7.35(t，J＝7.69Hz，1H)，7.60-7.69(m，2H)，7.74(td，J＝7.51，1.83Hz，1H)，7.84-7.92(m，1H)，8.23(d，J＝8.30Hz，2H)，8.39(s，1H)，10.46(s，1H)。 
注释5(I-X-11)1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.19(s，9H)，6.09(s，2H)，7.36(t，J＝7.69Hz，1H)，7.48(t，J＝7.69Hz，1H)，7.68(t，J＝6.84Hz，1H)，7.88-8.07(m，3H)，8.39(s，1H)，10.44(s，1H)。 
注释6(I-X-12)1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.19(s，9H)，2.28(s，3H)，6.10(s，2H)，7.27-7.39(m，2H)，7.54(td，J＝7.20，1.46Hz，1H)，7.85-7.94(m，1H)，8.02(d，J＝8.06Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.38(s，1H)，10.43(s，1H)。 
注释7(I-X-13)1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.19(s，9H)，6.09(s，2H)，7.09(t，J＝9.16Hz，1H)，7.59(d，J＝6.84Hz，2H)，7.69(td，J＝8.48，6.23Hz，1H)，8.22(d，J＝8.30Hz，2H)，8.38(s，1H)，10.43(s，1H)。 
注释8(I-X-14)1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.19(s，9H)，6.09(s，2H)，7.08(t，J＝9.28Hz，1H)，7.53-7.59(m，2H)，7.73(td，J＝8.48，6.23Hz，1H)，8.14-8.21(m，1H)，8.25(s，1H)，8.39(s，1H)，10.43(s，1H)。 
中间体I-X-9的替代制备：2，2-二甲基丙酸[3-(3′，5′-二氟-4′-甲酰基-3-联苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]甲酯
Figure G2007800373630D01271
在超声浴中，装有PhMe/EtOH(4∶1，50ml)、水(25ml)和NaHCO3(3.78g；45mmol)的混合物的烧瓶用N2吹扫15分钟。一次性加入2，2-二甲基丙酸[3-(3-溴苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]甲酯(5.07g；15.0mmol；实施例IV-24)、3，5-二氟-4-甲酰基-苯基硼酸(3.07g；16.5mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.245g；0.30mmol)，混合物加热回流10小时。冷却后，过滤收集固体，洗涤(Et2O/己烷)，溶于热EtOAc中，立即通过短的硅胶垫过滤(1∶1EtOAc/己烷洗脱液)。自反应混合物中收集的滤液 用水/EtOAc洗涤，分离，水层用EtOAc萃取(×3)。合并的有机相经洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将得自萃取液的残余物溶于热EtOAc，通过硅胶过滤(1∶1EtOAc/己烷洗脱液)，所得滤液与得自粗反应混合物固体的滤液合并。合并的滤液经真空浓缩，得到标题化合物(浅黄色固体)。 
在标题化合物的另一制备方法中，用Pd(OAc)2/S-Phos(0.005当量/0.010当量)作为催化剂，用NaHCO3(3当量)作为碱，用PhMe/水作为溶剂(没有EtOH添加剂)，反应时间3小时/85℃。按照上述方法的类似方式分离出产物I-X-9。 
碱的选择看来是实施例IV-24在典型双相条件下交联的关键参数。在我们看来，NaHCO3对I-X-9的制备来说是有效而可靠的碱。在某些情况下，使用Na2CO3作为碱，导致中止反应；又回到IV-24和I-X-9的混合物，并伴有不同量的脱保护IV-24(即3-溴苯基-1H-1，2，4-三唑)。 
中间体I-X-17：2，2-二甲基丙酸[3-(3′-甲酰基-4-联苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]甲酯
Figure G2007800373630D01281
向2，2-二甲基-丙酸[3-(4-溴苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]甲酯(0.108g，0.32mmol；IV-30)、3-甲酰基苯基硼酸(0.099g，0.66mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.024g，0.029mmol)溶液中加入2M Na2CO3(水溶液)(0.38ml，0.76mmol)。混合物用微波加热(135℃/50分钟)，冷却，在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc萃取，合并的有机萃取物经干燥(Na2SO4)和真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(无色固体)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 
Figure G2007800373630D01282
ppm 1.20(s，9 H)，6.10(s，2H)，7.63(t，J＝7.69Hz，1H)，7.73(d，J＝8.06Hz，2H)，7.90(dd，J＝14.65，7.57Hz，2H)，8.15(m，1H)，8.23(d，J＝8.30Hz，2H)，8.39(s，1H)，10.10(s，1H)。 
按照用于中间体I-X-17的所述方法，并采用下表所注明的任何重要的修改，自合适芳基卤化物/三氟甲磺酸酯和芳基硼酸/硼酸酯制备下列中间体。 
表O：按照类似于I-X-17所述的Suzuki交叉偶联制备式X化合物 
Figure G2007800373630D01291
Figure G2007800373630D01301
注释1(I-X-18)1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.20(s，9H)，6.09(s，2H)，7.25-7.31(m，1H)，7.66(d，J＝8.06Hz，2H)，7.87(m，1H)，8.13(dd，J＝6.47，2.32Hz，1H)，8.21(d，J＝8.30Hz，2H)，8.38(s，1H)，10.43(s，1H)。 
注释2(I-X-19)1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.20(s，9H)，6.10(s，2H)，7.35(t，J＝7.69Hz，1H)，7.65(d，J＝7.32Hz，2H)，7.74(t，J＝6.84Hz，1H)，7.83-7.93(m，1H)，8.23(d，J＝8.30Hz，2H)，8.39(s，1H)，10.46(s，1H)。 
注释3(I-X-20)1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.20(s，9H)，2.33(s，3H)，6.10(s，2H)，7.32(d，J＝8.06Hz，1H)，7.56-7.66(m，2H)，7.82-7.92(m，2H)，8.01(d，J＝8.06Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.38(s，1H)，10.07(s，1H)。 
注释4(I-X-21)1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.20(s，9H)，6.09(s，2H)，7.56(t，J＝7.93Hz，1H)，7.63(t，J＝7.69Hz，1H)，7.85-7.98(m，3H)，8.01(d，J＝8.06Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.39(s，1H)，10.09(s，1H)。 
注释5100℃/10分钟，然后120℃/20分钟。加入额外的硼酸和催化剂，再继续加热，120℃/20分钟，然后135℃/30分钟。 
中间体I-X-22：[(3′-氨基-3，5-二氟-4-联苯基)-甲基]2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2007800373630D01302
步骤1：N-[(3，5-二氟-3′-硝基-4-联苯基)甲基]-2，3-二氢-1H-茚-2-胺 
将{4-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)甲基]-3，5-二氟-苯基}硼酸 (740mg，2.44mmol；实施例V-22)、3-溴硝基苯(495mg，2.44mmol)、PdCl2(dppf)2(100mg，0.12mmol)和Na2CO3(4.90ml，2.0M(水溶液))与DME(10ml)的混合物在80℃搅拌45分钟。混合物用EtOAc稀释，然后通过硅藻土垫和硅胶过滤。滤液用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到N-[(3，5-二氟-3′-硝基-4-联苯基)甲基]-2，3-二氢-1H-茚-2-胺(黄褐色玻璃状物)。LC/MS(方法A)0.62分钟，(m/z)381(70％)，382(100％)。 
步骤2：[(3′-氨基-3，5-二氟-4-联苯基)甲基]2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯 
将N-[(3，5-二氟-3′-硝基-4-联苯基)甲基]-2，3-二氢-1H-茚-2-胺(920mg，2.42mmol；步骤1)、(Boc)2O(630mg，2.90mmol)和三乙胺(1.70ml，12.1mmol)的THF(10ml)溶液在室温下搅拌16小时。溶液用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。向残余物中加入THF(10ml)和Pd/C(100mg)，将混合物在室温下在1大气压的H2下剧烈搅拌45分钟。混合物通过硅藻土和硅胶垫过滤，然后浓缩，得到[(3′-氨基-3，5-二氟-4-联苯基)甲基]2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(黄褐色玻璃状物)。LC/MS(方法A)1.02分钟，(m/z)451(M+1)。 
式X化合物
实施例X-1：4-[5-({[2-(3-氟苯基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-苯甲酸乙酯
Figure G2007800373630D01311
向100ml圆底烧瓶中加入4-(5-甲酰基-2-呋喃基)苯甲酸乙酯(100mg，0.41mmol，市售)、[2-(3-氟苯基)乙基]胺(0.070ml，0.49mmol)、NaBH(OAc)3(261mg，1.23mmol)和DCE(10ml)。反应物在室温下搅拌过夜，用H2O猝灭，用CH2Cl2萃取(×3)。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩，得到150mg 4-[5-({[2-(3-氟苯基)-乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]苯甲酸乙酯(无需进一步纯化就可使用)。LC/MS(方法A)1.97分钟；m/z 368(M+H)。 
按照实施例X-1所述方法，并采用下表所注明的任何重要的修改，自4-(5-甲酰基-2-呋喃基)苯甲酸乙酯和合适的式III化合物制备下列实施例化合物。
表P：自式X中间体经还原性烷基化制备式X化合物 
Figure G2007800373630D01321
实施例X-3：2，2-二甲基丙酸(3-{3′-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)甲基]-4-联苯基}-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲酯
Figure G2007800373630D01322
向2，2-二甲基丙酸[3-(3′-甲酰基-4-联苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]甲酯(0.081g，0.22mmol；I-X-17)和2-氨基茚满(0.045ml，0.35mmol)的1∶1THF/MeOH(2ml)溶液中加入乙酸(0.12ml)和MP-BH3CN(约0.67mmol，注释1)。混合物在室温下搅拌过夜，过滤除去树脂(THF洗涤)，滤液经真空浓缩。残余物在EtOAc/5％Na2CO3之间分配，分离各层，水层用EtOAc萃取。合并的有机相经洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)和真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.20(s，9H)，2.84(dd，J＝15.6，6.4Hz，2H)，3.20(dd，J＝15.6，7.1Hz，2H)，3.68-3.75(m，1H)，3.93(s，2H)，6.09(s，2H)，7.08-7.23(m，4H)，7.31-7.38(m，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，2H)，8.19(d，J＝8.3Hz，2H)，8.37(s，1H)。 
注释1‘MP-BH3CN’＝大孔聚合物-负载型氰基硼氢化三烷基铵(Argonaut Technologies)。 
按照实施例X-3所述方法，并采用下表所注明的任何重要的修改，自合适的式X中间体和式III化合物制备下列实施例化合物。
表Q：具有N-保护杂环的式X中间体经还原性烷基化制备式X化合物 
Figure G2007800373630D01341
Figure G2007800373630D01351
Figure G2007800373630D01361
Figure G2007800373630D01371
Figure G2007800373630D01391
Figure G2007800373630D01401
Figure G2007800373630D01411
Figure G2007800373630D01421
Figure G2007800373630D01431
Figure G2007800373630D01451
Figure G2007800373630D01461
注释1所用的胺盐酸盐与等摩尔(浓度)量的Et3N的THF/MeOH混合，然后使用。 
注释2在某些情况下，尤其是小规模制备，上表所示的式X化合物未表征就进行脱保护步骤(在制备式I的路线中)。 
注释3通过制备型HPLC纯化标题化合物(C-18柱，MeCN/水梯度，含有0.1％TFA添加剂)。 
注释4使用溶液相还原性胺化条件：1,5当量ea胺/胺·HCl-Et3N(注释1)和NaBH(OAc)3，约5％HOAc/CH2Cl2(体积)溶剂，室温。式X产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH)。 
注释5通过快速色谱法纯化，用胺-官能化硅胶(Teledyne-Isco#68-2203-102，EtOAc/己烷)。 
注释6在以下替代制备方法中给出X-33的表征数据。 
注释7用溶液相还原性胺化条件也可制备标题化合物：1.1当量ea胺HCl-Et3N(注释1)和NaBH3CN，约5％HOAc的MeOH(体积)作为溶剂，室温。式X产物通过快速色谱法纯化，用胺-官能化硅胶(Teledyne-Isco#68-2203-102，EtOAc/己烷)。 
注释8用1∶1CH2Cl2/MeOH作为溶剂，替代1∶1THF/MeOH。 
X-33的替代制备：2，2-二甲基丙酸(3-{4′-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-甲基]-3′，5′-二氟-3-联苯基}-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲酯
Figure G2007800373630D01471
将2，2-二甲基丙酸[3-(3′，5′-二氟-4′-甲酰基-3-联苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]甲酯(67.6g；0.17mol；I-X-9)、2-氨基茚满(22.9g；0.17mol；购得游离碱)和HOAc(0.48ml；0.0085mol，注释1)的PhH(350ml)的混合物加热回流，用迪安-斯达克榻分水器以除去水。1.5小时后，真空除去挥发物，残余物溶于CH2Cl2/HOAc(分别是400ml∶25ml)，在室温下加入NaBH(OAc)3(43g；0.203mol)。将混合物搅拌12小时，通过滴加水(250ml)猝灭。将混合物搅拌30分钟，分层。洗涤有机层(饱和NaHCO3，盐水)，通过Na2SO4垫过滤并真空浓缩。残余物用MeOH(250ml)研磨，所得浆液用水(250ml)稀释，在室温下搅拌30分钟。过滤收集固体，用水洗涤。滤饼在滤器上风干过夜，得到标题化合物(灰白色固体)，无需进一步纯化就可使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.1(s，9H)，2.74(dd，J＝15.7，6.1Hz，2H)，3.09(dd，J＝15.8，7.1Hz，2H)，3.54(五重峰，J＝6.6Hz，1H)，3.86(s，2H)，6.21(s，2H)，7.07-7.13(m，2H)，7.15-7.21(m，2H)，7.43-7.52(m，2H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.81(ddd，J＝7.9，1.8，1.1Hz，1H)，8.06(ddd，J＝7.8，1.3，1.2Hz，1H)，8.26(t，J＝1.7Hz，1H)，8.82(s，1H)。 
注释1TsOH·H2O(0.05当量)也用于催化上述I-X-9与式III化合物之间的亚胺形成，其具有相同功效。 
制备式I化合物的通用方法1： 
实施例1：3′-({2-[(4，4-二甲基环己基)氨基]乙基}氧基)-4-联苯甲酰胺盐酸盐 
Figure G2007800373630D01481
将3′-[(2-氯乙基)氧基]-4-联苯甲酰胺和3′-[(2-溴乙基)氧基]-4-联苯甲酰胺(实施例II-1)(0.15g)、4，4-二甲基环己胺盐酸盐(0.13g，0.8mmol)(按照以下文献所述而制备：J.Med.Chem.1971，14，第600-614页)和三乙胺(0.14g，1.35mmol)与甲醇(2ml)的混合物放入160℃微波炉中，直到通过LC/MS监测反应完成。将反应混合物倒入乙酸乙酯中，用5％Na2CO3(水溶液)洗涤几次。将硅胶加入到有机相中，所得混合物经真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化。合并含有所需产物的流分并真空浓缩。将残余物溶于乙醇，加入1.0N HCl的Et2O直到变为酸性，加入乙醚直到变浑浊，让其在室温下静置。过滤所得固体，用乙醚洗涤并干燥，得到3′-({2-[(4，4-二甲基环己基)氨基]乙基}氧基)-4-联苯甲酰胺盐酸盐(灰白色固体)。(M+H)367，1.83分钟(LC/MS方法A)。 
按照通用方法1的实施例1所述方法，并采用下表所注明的任何重要的修改，自合适的式II卤化物和相应的式III胺制备下列实施例化合物。 
表1：自式II化合物制备式I化合物 
Figure G2007800373630D01491
Figure G2007800373630D01501
Figure G2007800373630D01511
Figure G2007800373630D01531
Figure G2007800373630D01541
Figure G2007800373630D01581
Figure G2007800373630D01591
Figure G2007800373630D01601
Figure G2007800373630D01611
Figure G2007800373630D01621
Figure G2007800373630D01631
Figure G2007800373630D01641
Figure G2007800373630D01651
Figure G2007800373630D01661
Figure G2007800373630D01671
Figure G2007800373630D01681
Figure G2007800373630D01691
Figure G2007800373630D01701
Figure G2007800373630D01711
Figure G2007800373630D01721
Figure G2007800373630D01741
注释1：在某些情况下，通过该方法制备的最终化合物需要纯化。这些化合物通过RP-HPLC纯化(C18柱，MeCN/H2O梯度，其中含TFA添加剂)，得到最终化合物(为TFA盐)。 
注释2：使所得盐变为游离碱。 
注释3：有时，促进剂例如NaI，Bu4NI可用于促进反应。 
注释4：通过在隔膜密封管中以30分钟间隔进行微波加热(90-100℃，220W，带空气冷却)而进行反应，直到原料消耗掉。 
制备式I化合物的通用方法2：
实施例112：4-[5-({[2-(3-氟苯基)乙基]氨基}甲基)-2-噻吩基]苯甲酰胺 
Figure G2007800373630D01761
向5ml锥底小管中加入[(5-溴-2-噻吩基)甲基][2-(3-氟苯基)乙基]胺(210mg，0.67mmol，中间体V-1)、(4-氨基羰基苯基)硼酸(110mg，0.67mmol)、PdCl2(PPh3)2(49mg，0.07mmol)、K3PO4(426mg，2.0mmol)和DME/H2O(3/1，4ml)。将反应混合物放入微波炉中，在100℃加热30分钟。混合物通过硅胶塞过滤并通过RP-HPLC纯化(C18柱，MeCN/H2O梯度，其中含TFA添加剂)，得到23mg 4-[5-({[2-(3-氟苯基)乙基]氨基}甲基)-2-噻吩基]苯甲酰胺三氟乙酸盐。(M+H)355，1.43分钟(LC/MS方法A)。 
表2：自式V化合物得到式I化合物 
Figure G2007800373630D01771
Figure G2007800373630D01781
注释1：在偶联反应中，用Na2CO3作为碱，替代K3PO4。 
注释2：替代HPLC纯化步骤，在ISCO胺-官能化硅胶柱上进行色谱纯化，使用己烷/EtOAc洗脱化合物。再加入HCl并浓缩得到HCl盐。 
制备式I化合物的通用方法3：
实施例123：N-[4’-({2-[(4，4-二甲基环己基)氨基]乙基}氧基)-4-联苯基]乙酰胺三氟乙酸盐 
在室温下，向(2-{[4’-(乙酰基氨基)-4-联苯基]氧基}乙基)(4，4-二甲基环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.0624g；0.13mmol；中间体VI-1)和Et3SiH(0.060ml；0.37mmol；≥2.5当量)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入TFA(1ml)。混合物老化3小时并浓缩至干，得到标题化合物(无色固体)(参见注释1)。(LC/MS方法A)1.83分钟，m/z 381(M+H，游离碱)。 
注释1)在某些情况下，通过该方法制备的最终化合物需要纯化。这些化合物通过RP-HPLC纯化(C18柱，MeCN/H2O梯度，其中含有TFA添加剂)，得到最终化合物(为TFA盐)。 
表3：自式VI化合物得到式I化合物 
Figure G2007800373630D01792
Figure G2007800373630D01801
Figure G2007800373630D01811
Figure G2007800373630D01821
Figure G2007800373630D01831
Figure G2007800373630D01841
注释1：也可按照通用方法X(TFA盐)和通用方法Y(HCl盐)所述制备标题化合物。 
注释2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.91(s，6H)，1.2(app.T，J＝12.5Hz，2H)，1.43(app.D，J＝13.1Hz，2H)，1.55(app.D，J＝12.2Hz，2H)，1.88(app.D，J＝11.1Hz，2H)，2.06(s，3H)，3.04(br.s，1H)，4.27(br.s，2H)，7.09(m，2H)，7.26(d，J＝7.2Hz，1H)，7.34(app.T，J＝7.6Hz，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.90(s，1H)，8.66(br.s，1H)，10.03(s，1H)。(N.B.：失去CH2信号假定是被水峰掩盖)。 
注释3：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.91(s，6H)，1.22(app.t，J＝13.0Hz，2H)，1.44(app.d，J＝13.0Hz，2H)，1.55(app.q，J＝12.4Hz，2H)，1.88(app.d，J＝11.2Hz，2H)，3.04(m，1H)，4.29(未分辨的t，2H)，7.13(m，2H)，7.65(app.t，J＝7.8Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，7.99(d，J＝7.5Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.52-8.84(br.s，2H)，9.73(s，1H)(N.B.：失去CH2信号假定是被水峰掩盖)。 
制备式I化合物的通用方法4：
实施例143：4′-({2-[(4，4-二甲基环己基)氨基]乙基}氧基)-2′-甲基-3-联苯甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure G2007800373630D01851
向4′-[(2-氨基乙基)氧基]-2′-甲基-3-联苯甲酰胺三氟乙酸盐(0.105g；0.273mmol；中间体VII-1)和4，4-二甲基环己酮(0.038g；0.30mmol；III-1的中间体步骤1)的MeOH/CH2Cl2/HOAc(3ml；1∶1MeOH/CH2Cl2，其中含5％HOAc)溶液中加入Et3N(0.040ml；0.27mmol)，再加入PS-BH3CN(0.32g；约4.2mmol/g；约1.35mmolBH3CN)。混合物在室温下用定轨摇床搅拌过夜，过滤除去树脂。滤液经真空浓缩，残余物通过RP-HPLC纯化(C18柱，MeCN/H2O梯度，其中含有TFA添加剂)，得到标题化合物(无色泡沫状物)。(LC/MS方法C)2.24分钟，m/z381(M+1，游离碱)。 
按照上述实施例所述的类似方式，并采用下表中具体实施例所提供的注释和备注，制备下列化合物。 
表4：自式VII化合物制备式I化合物 
Figure G2007800373630D01871
Figure G2007800373630D01881
Figure G2007800373630D01891
Figure G2007800373630D01901
Figure G2007800373630D01911
Figure G2007800373630D01921
注释1PS-BH3CN＝聚合物-负载型氰基硼氢化三烷基铵(novabiochem A30113)。 
注释2用常规还原剂(1.1当量NaBH3CN)的THF/MeOH/HOAc(分别为5∶2∶0.5)来制备。搅拌3天后，所得混合物经真空浓缩，在CH2Cl2/1M NaOH之间分配。分离各层，水层用CH2Cl2萃取(×2)，合并的有机相经洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)。将HCl(约4当量，4M的二噁烷溶液)加入到含有所需产物的柱洗脱液中，得到标题化合物(乳白色固体)。也可自I-VII-9(无需与VII-4分离)(比较注释3)制备标题化合物相应的TFA盐。 
注释3式VII的脱保护形式未表征。得自Boc保护基酸解(TFA/Et3SiH/CH2Cl2)的VII的粗制TFA盐或者与等摩尔(浓度)量的Et3N混合，或者进行碱性 水法后处理(CHCl3/饱和Na2CO3)，得到粗制式VII，可直接用于还原性烷基化。 
注释4用′MP-BH3CN′(Argonaut Technologies 800407)作为还原剂(替代′PS-BH3CN′)，用含约5％HOAc的MeOH/THF作为溶剂(替代MeOH/CH2Cl2/HOAc)。 
注释5在该反应中也可产生某些二烷基化产物。 
注释6用标准的还原性烷基化试剂三乙酰氧基硼氢化钠(1.5-3当量)和(1-3当量)醛制备胺(VII-2)。 
注释7进行碱萃取后处理，有机相用HCl的Et2O或二噁烷处理，过滤沉淀，得到标题化合物(为HCl盐)。 
注释8替代HPLC纯化，粗产物通过硅胶色谱法纯化(用EtOAc/MeOH)，然后用CH2Cl2/己烷重结晶。 
制备式I化合物的通用方法5：
按照通用方法5的程序制备式I化合物
实施例170：3′-({[(4，4-二甲基环己基)甲基]氨基}甲基)-2-甲基-4-联苯甲酰胺盐酸盐 
Figure G2007800373630D01931
将3′-甲酰基-2-甲基-4-联苯甲酰胺(0.15g，0.63mmol；实施例IX-23)、4，4-二甲基环己基甲胺盐酸盐(0.28g，1.6mmol；实施例III-1)和乙酸(4滴)与甲醇的混合物在室温下搅拌30分钟。一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.34g，1.6mmol)，将混合物在室温下搅拌72小时。加入水(10ml)，混合物在室温下搅拌2小时。混合物经真空浓缩以除去甲醇，残余物溶于乙酸乙酯和5％Na2CO3(水溶液)的混合物中。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，加入硅胶，混合物经真空浓缩。 
残余物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH)。所得游离碱产物溶 于乙腈，过滤，加入HCl(1M的Et2O溶液)直到变浑浊，让其在室温下静置。过滤收集沉淀的固体，用Et2O洗涤并风干，得到标题化合物(白色固体)。LC/MS(方法A)1.90分钟；m/z 365(M+H)。 
实施例171：2：4′-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)甲基]-3-联苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure G2007800373630D01941
在室温下，向4′-甲酰基-3-联苯甲酰胺(0.056g；0.25mmol；实施例IX-1)的MeOH/CH2Cl2/HOAc(5％(体积)HOAc的1∶1MeOH/CH2Cl2，3ml)溶液中加入2-氨基茚满(0.375mmol；注释1)，再加入PS-BH3CN(0.30g；参见注释2)。混合物搅拌过夜，过滤除去树脂，滤液经真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(C-18柱，MeCN/H2O梯度，其中含有0.1％TFA添加剂)，得到最终化合物(无色固体)(注释3)。LC/MS(方法A)1.58分钟，m/z 343(M+H，57％)，210([M-氨基茚满]+H，100％)。 
注释12-氨基茚满盐酸盐与等摩尔(浓度)量的Et3N/CH2Cl2混合，再与IX-1混合。 
注释2′PS-BH3CN′＝聚合物-负载型氰基硼氢化三烷基铵试剂(novabiochem A30113)。使用过量的PS-BH3CN(est.3-5当量BH3CN，以苯甲醛原料计)。 
注释3用类似于以下实施例172的溶液相条件，也可制备标题化合物(为HCl盐)。 
实施例172：4′-{[(4，4-二甲基环己基)氨基]甲基}-3-联苯甲酰胺盐酸盐
Figure G2007800373630D01951
将4′-甲酰基-3-联苯甲酰胺(0.576g；2.56mmol；实施例IX-1)、4，4-二甲基环己胺(0.390g；3.07mmol；注释1)和TsOH·H2O(0.049g；0.26mmol)与PhH(15ml)的混合物加热回流过夜，用迪安-斯达克榻分水器除去水分。冷却后，真空除去挥发物，残余物溶于2.5％HOAc/MeOH(20ml)，一次性加入NaBH3CN(0.17g；2.8mmol)。混合物在室温下搅拌约1小时(注释2)。混合物经真空浓缩，残余物在CH2Cl2/1M NaOH之间分配，分离各层。有机层经洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(C-18柱，MeCN/H2O梯度，其中含有0.1％TFA添加剂)；将含所需产物的洗脱液倒入EtOAc/饱和Na2CO3中，分离各层，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将HCl(1ml 4M的二噁烷溶液)加入到无水萃取液中，混合物经真空浓缩，得到标题化合物(无色固体)(注释3)。LC/MS(方法A)2.06分钟，m/z 337(M+H)。 
注释1实施例III-1在使用前经游离碱化，即在Et2O和饱和Na2CO3之间分配，分离各层，有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。 
注释2一个等分试样的反应混合物在45分钟后表现出完全转化。 
注释3按照通用方法3，也可将标题化合物制备成TFA盐。 
通过通用方法5制备式I化合物
按照以下给出的代表性实施例之一的类似方式，并采用下表所注明的任何重要的修改，自合适的式IX和III化合物制备下列实施例化合物。从商业来源容易购得的式III化合物未列入表中。 
表5：自式IX化合物制备式I化合物 
Figure G2007800373630D01961
Figure G2007800373630D01981
Figure G2007800373630D02001
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Figure G2007800373630D02081
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Figure G2007800373630D02311
Figure G2007800373630D02321
注释1用′MP-BH3CN′聚合物-负载型氰基硼氢化物(Argonaut Technologies p/n800407)作为还原剂(约3当量BH3CN)，用THF/MeOH/HOAc混合物(约5％HOAc的1∶1THF/MeOH)作为溶剂。 
注释2产物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，用胺-官能化硅胶(Teledyne-Iscop/n 68-2203-102)。将HCl溶液(4M的二噁烷溶液)加入到含所需产物的柱洗脱液中，全部内容物经真空浓缩，得到HCl盐。 
注释3用NaBH3CN(1.2当量)作为还原剂，用THF/MeOH/HOAc(约5％HOAc的1∶1THF/MeOH)作为溶剂。 
注释4粗制反应物滤液经浓缩后，用CH2Cl2研磨并在60℃真空干燥过夜，得到标题化合物(为游离碱)。 
注释5当反应产物不能通过色谱与杂质分离的情况下，将粗制残余物经历标准N-Boc保护条件(Boc2O/Et3N/CH2Cl2)。再将所得氨基甲酸酯通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，溶于CH2Cl2中，用HCl/二噁烷处理，脱保护，得到标题化合物(为HCl盐)。 
注释6所用的胺盐酸盐与Et3N混合后使用。 
注释7将经过水法后处理(Na2CO3/EtOAc)而得到的粗制残余物溶于二噁烷并用HCl/Et2O处理。将上清液滗出，沉淀的固体风干，得到标题化合物(为HCl盐)。 
制备式I化合物的通用方法6：
通用方法6：2，5-取代呋喃的制备
实施例311：4-[5-({[2-(3-氟苯基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]苯甲酰胺的制备 
Figure G2007800373630D02331
向50ml密封管中加入4-[5-({[2-(3-氟苯基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]苯甲酸乙酯(100mg，0.27mmol，实施例X-1)、2.0M MeOH/NH3(20ml)和KCN(30mg)。反应混合物在125℃搅拌过夜。粗制混合物在RP-制备型HPLC上进行纯化，得到3mg 4-[5-({[2-(3-氟苯基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]苯甲酰胺。(M+1)339.23，1.42分钟(LC/MS方法A)。 
按照通用方法6实施例所述的类似方式，用相应的胺制备下列化 合物。 
表6：自式X化合物通过氨解制备式I化合物 
通用方法7：式X化合物脱保护成为式I化合物
实施例313：N-{[4′-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-联苯基]甲基}-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐 
Figure G2007800373630D02342
向2，2-二甲基丙酸(3-{3′-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)甲基]-4-联苯基}-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲酯(0.084g，0.17mmol，实施例X-3)的EtOH(1.5ml)溶液中加入4.37M NaOMe的MeOH溶液(0.08ml，0.35mmol)。混合物在室温下搅拌50分钟。加入1.2M浓HCl的EtOH溶液(1.2ml)，将混合物在80℃加热1小时。冷却反应混合物，用水稀释，加入饱和Na2CO3(水溶液)碱化至pH10。混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物溶于CH2Cl2和MeOH中，加入4N HCl的二噁烷溶液(0.2ml)。搅拌15分钟后，过滤沉淀，用CH2Cl2洗涤并干燥，得到标题化合物(无色固体，0.057g，89％)。(M+H)367，1.74分钟(LC/MS方法B)。 
表7：自式X化合物通过N-脱保护制备式I化合物 
Figure G2007800373630D02351
Figure G2007800373630D02361
Figure G2007800373630D02371
Figure G2007800373630D02391
Figure G2007800373630D02401
Figure G2007800373630D02421
Figure G2007800373630D02431
Figure G2007800373630D02451
注释1：通过反相色谱法纯化(CH3CN/H2O/TFA)。 
注释2：搅拌1小时后，粗产物也可直接从反应物中分离为二盐酸盐。然后用EtOH/HCl(水溶液)重结晶。 
LC/MS方法A (标准电喷雾方法)：用电喷雾+/-电离扫描范围100-1000m/z和DAD检测范围220-400nm的质谱确认峰特征。Phenomenex Luna柱4.6mm×2cm，粒径3um，环境温度。溶剂流速2ml/分钟。梯度开始为10％MeOH，在3分钟内线性增加至100％MeOH，维持100％MeOH 1分钟，使总色谱时间为4分钟。2ul样品注射。含水流动相中含有0.1％(体积)甲酸，MeOH中含有0.075％(体积)甲酸。 
LC/MS方法B(标准APCI方法)：用APCI+/-电离扫描范围100-1000m/z和DAD检测范围220-400nm的质谱确认峰特征。Phenomenex Luna柱4.6mm×2cm，粒径3um，环境温度。溶剂流速2ml/分钟。梯度开始为10％MeOH，在3分钟内线性增加至100％MeOH，维持100％MeOH 1分钟，使总色谱时间为4分钟。2ul样品注射。含水流动相中含有0.1％(体积)甲酸，MeOH中含有0.075％(体积)甲酸。 
LC/MS方法C(极性APCI方法)：用APCI+/-电离扫描范围100-1000m/z和DAD检测范围220-400nm的质谱确认峰特征。Phenomenex Luna柱4.6mm×2cm，粒径3um，环境温度。溶剂流速2ml/分钟。梯度开始为2％MeOH，在1分钟内线性增加至26％MeOH，然后在2分钟内从26％MeOH线性增加至100％MeOH，维持100％MeOH 1分钟，使总色谱时间为4分钟。2ul样品注射。含水流动相中含有0.1％(体积)甲酸，MeOH中含有0.075％(体积)甲酸。 
LC/MS方法D(极性电喷雾方法)：用电喷雾+/-电离扫描范围100-1000m/z和DAD检测范围220-400nm的质谱确认峰特征。Phenomenex Luna柱4.6mm×2cm，粒径3um，环境温度。溶剂流速2ml/分钟。梯度开始为2％MeOH，在1分钟内线性增加至26％MeOH，然后在2分钟内从26％MeOH线性增加至100％MeOH，维持100％MeOH 1分钟，使总色谱时间为4分钟。2ul样品注射。含水流动相中含有0.1％(体积)甲酸，MeOH中含有0.075％(体积)甲酸。 
LC-MS方法E(标准电喷雾快速质谱法)：电喷雾+电离扫描范围100-800m/z，DAD检测范围总计220-400nm。Waters Acquity UPLC柱2.1mm×5cm，粒径1.7um，温度40摄氏度。溶剂流速1ml/分钟。梯度开始为6％ACN，在0.57分钟内线性增加至70％ACN；然后从 0.57分钟到1.06分钟线性增加至99％ACN，维持99％ACN直到1.5分钟，使总色谱时间为1.5分钟。1.5ul样品注射。含水流动相中含有0.1％(体积)甲酸，ACN中含有痕量(体积)甲酸。 
LC-MS方法F(标准APCI快速质谱法)：用APCI+/-电离扫描范围100-1000m/z和DAD检测范围220-400nm的质谱确认峰特征。柱子是Waters Acquity BEH UPLC柱2.1mm×5cm，粒径1.7um，温度25摄氏度。溶剂流速1ml/分钟。梯度开始为6％ACN，在0.57分钟内线性增加至70％ACN；然后从0.57分钟到1.06分钟线性增加至99％ACN，维持99％ACN直到1.5分钟，使总色谱时间为1.5分钟。1.5ul样品注射。含水流动相中含有0.1％(体积)甲酸，ACN中含有痕量(体积)甲酸。 
缩略语
anhyd        无水 
APCI         大气压化学电离 
app.         表观 
BH3·DMS     甲硼烷-二甲硫醚络合物 
(Boc)2O      二碳酸二叔丁酯 
BOC          叔丁氧基羰基 
br.          宽峰 
ca.          大约，约 
cf.          比较 
conc         浓 
Cbz          苄氧基羰基 
DCE          二氯乙烷 
DIBAL-H      二异丁基氢化铝 
DIPEA        二异丙基乙胺 
DMAP         4-二甲氨基吡啶 
DME          1，2-二甲氧基乙烷 
DMF          二甲基甲酰胺 
DMSO         二甲亚砜 
dppf         1，1′-双(二苯基膦)二茂铁 
ESI          电喷雾电离 
Et2O         乙醚 
Et3N         三乙胺 
Et3SiH       三乙基硅烷 
EtOAc        乙酸乙酯 
EtOH         乙醇 
h            小时 
HOAc         乙酸 
in vacuo     在减压下 
KOAc         乙酸钾 
LC/MS        液相色谱-质谱联用 
MeCN         乙腈 
MeOH         甲醇 
min          分钟 
μwave       微波 
N.B.         留心(注意) 
PhH          苯 
PhMe         甲苯 
POM          新戊酰氧基甲基 
PPA          聚磷酸 
PS-BH3CN     (聚苯乙烯基甲基)-氰基硼氢化三甲铵 
PTFE         (聚)四氟乙烯聚合物 
Ra-Ni        阮内镍 
Rochelle氏盐    酒石酸钾钠 
RP-HPLC         反相高压液相色谱 
rt              室温 
sat′d          饱和 
SEM             2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基 
S-Phos          2-(2′，6′-二甲氧基联苯基)二环己基膦 
t-Bu            叔丁基 
tR              在LC/MS仪器上的保留时间 
Tf2O            三氟甲烷磺酸酐 
TFA             三氟乙酸 
THF             四氢呋喃 
TLC             薄层色谱 
TsOH            对甲苯磺酸 
测定本发明化合物的方法
材料 
LEADSeeker WGATM珠和GTPgS35购自安玛西亚生物公司(Amersham Bioscience)(Piscataway，NJ)。GDP，SaponinTM，DAMGOTM，甲硫脑啡肽(Met-Enkephalin)，强啡肽A(Dynorphin A)，NaCl和HEPESTM购自西格玛公司(SIGMA)(St Louis，MO)。MgCl2购自J.T.Baker(Pillipsburg，NJ)。阿片类膜hOPRD、hOPRK和hOPRM在葛兰素史克公司(GlaxoSmithkline)(Harlow，UK)制备。用标准方法，制备表达阿片样物质受体的细胞的细胞膜。收集的细胞沉淀用捣碎机匀浆，再通过低速离心除去细胞核和未破裂细胞。再用两次高速离心，洗涤液用杜恩斯匀浆器(dounce homogenizer)匀浆。将膜贮存于-70℃，至少在6个月内保持稳定。 
测定缓冲液；将20mM HEPES、10mM MgCl2和100mM NaCl溶于实验室级水，用KOH调至pH7.4。 
通过LEADseeker SPA测定的[35S]GTPgammaS结合测定(384孔) 
用测定缓冲液将GTPgS35 1∶900稀释为所需最终测定体积(体积A)的一半。加入相应的标准激动剂甲硫脑啡肽(Met-Enkephalin)(hOPRD)、强啡肽A(Dynorphin A)(hOPRK)或DAMGO(hOPRM)，得到溶液浓度为8x[EC50]，用于4x[EC50]的最终测定浓度(体积A)。将LEADSeeker珠重悬于测定缓冲液中，得到40mg/ml贮液。GDP溶于测定缓冲液中，浓度为1mM。将珠(最终100微克/孔)加入到测定缓冲液中，其在最终测定体积的一半(体积B)中含有皂苷(60微克/ml)。通过涡旋振荡充分混合。将阿片类膜加入到各个相应的体积B中，最终测定浓度为1.5微克/孔(hOPRD)、1.0微克/孔(hOPRK)和1.5微克/孔(hOPRM)。用搅拌片将珠/膜溶液(体积B)持续搅拌30分钟，然后加入到GTPgS35溶液(体积A)中，比例为1∶1。就在将珠/膜溶液加入到GTPgS35溶液之前，将GDP加入到体积B中，浓度为20μM(10μM最终测定浓度)。将珠/膜溶液加入到GTPgS35溶液中，比例为1∶1。用多管移液枪(Multidrop)(TitertekTM)将10微升珠/膜/GTPgS35混合物加入到测定板中。需要搅拌溶液以防珠/膜沉降到底部。将测定板密封，以1000rpm离心2分钟，轻敲侧壁进行搅动，并在室温下孵育5小时。各板再用Viewlux PlusTM成像仪(Perkin Elmer)成像。 
利用该测定方法，可接受的本发明化合物的活性小于30微摩尔浓度(μM)。 

Claims (5)

1.一种化合物，所述化合物是N-{[3，5-二氟-3′-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-4-联苯基]甲基}-2，3-二氢-1H-茚-2-胺
Figure FFW0000009427440000011
或其盐。
2.权利要求1的化合物，其是柠檬酸盐、磷酸盐或一盐酸盐或二盐酸盐。
3.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其盐以及至少一种赋形剂。
4.权利要求3的药物组合物在制备用于治疗肥胖症的药物中的用途。
5.权利要求1的化合物或其盐在制备用于治疗肥胖症的药物中的用途。
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